PG2 PG Course 2015 Fatty Liver Disease (ASH & NASH) 비알코올 지방간질환의 현재 치료법과 개발 중인 치료법들 울산대학교 의과대학 서울아산병원 간센터 소화기내과 김 강 모 Kang Mo Kim Department of Gastroenterology, Asan Liver Center, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Clinical significance of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in Korea will be increasing in the near future according to the improvement of nutrition and changing dietary habits. According to the practice guideline for NAFLD recently introduced by KASL, lifestyle modification including diet control and exercise is a mainstay of treatment for NAFLD. Although drug development for NAFLD has been delayed compared with other liver disease area, a few positive advances are being achieved in NASH patients. Pioglitazone or high dose vitamin E supplement could be used in NASH patients, but long term safety of these medications has to be confirmed in further studies. Metformin, statins and omega-3 are not recommended as a treatment of NASH, but it could be considered as a treatment of combined diabetes or dyslipidemia in NASH patients. Recently obeticholic acid (FXR agonist) and liraglutide (GLP-1R agonist) are showing relatively promising data in clinical trials and could be good candidate for NASH treatment in the future. Bariatric surgery could be considered in NASH patients with morbid obesity or medical treatment failure, but the long term safety and efficacy is not fully confirmed especially in cirrhotic patients. Key words: Nonalcoholic fatty liver disease, Lifestyle modification, Pioglitazone, Vitamin E, Obeticholic acid 서 론 비알코올 지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 유의한 알코올 섭취, 지방간을 초래하는 약물 의 복용, 동반된 다른 원인에 의한 간질환 등이 없으면서 영상의학 검사나 조직검사에서 간 내 지방침착을 보이 는 질환을 말하며 비알코올 지방간(nonalcoholic fatty liver, NAFL)에서 비알코올 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 비알코올 지방간연관 간경변증을 포괄하는 진단이다. 최근 우리나라에서 생활 수준의 향상과 식습관의 변화에 따라 NAFLD의 위험 인자가 되는 비만, 고지혈증, 당뇨병의 유병률이 높아지고 있어서 NAFLD의 유병 률 또한 앞으로 더욱 높아질 것으로 예상되는데 국내에서는 일반 인구집단을 대상으로 한 연구가 제한적인 실 정이지만 건강검진 수진자를 대상으로 초음파검사를 이용하여 진단한 비알코올 지방간질환의 유병률은 16-33%이었다. 1-3 이러한 임상적 중요성에 따라 대한간학회에서는 2013년 6월 우리나라 실정에 맞는 비알코올 지 방간질환 진료가이드라인을 발표하였는데 4 본 연제에서는 이에 근거한 비알코올 지방간질환의 치료에 대해 정 48
Kang Mo Kim 리하고 최근 비알코올 지방간질환의 치료에 있어서 추가된 연구들을 소개하고자 한다. 대한간학회 가이드라인에 근거한 비알코올 지방간질환의 치료와 최근 추가된 내용들 대한간학회 가이드라인에서 비알코올 지방간질환의 치료는 크게 생활 습관 교정, 약물치료 및 비만수술 (bariatric surgery)의 3가지로 나누어 소개하고 있는데 그 중 식이요법과 운동요법을 포함하는 생활 습관의 교정 이 가장 중요하다. 1. 생활습관 교정 1) 체중 감량 과체중이나 비만(BMI>25.0 kg/m 2 )인 비알코올 지방간질환 환자에서 식이요법 단독 혹은 운동요법을 병행하 는 생활습관 교정은 여러 연구에서 간 내 지방량을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 무작위 대조군 연구에서도 7-10% 이상의 체중 감량은 간 내 지방침착, 염증 및 간세포의 풍선변성 등의 소견을 호전시켰는데 5 체중 감량 이 간효소 수치(aspartate aminotransferase, AST, alanine aminotransferase, ALT)를 감소시키는지에 대해서는 아직 논란이 있다. 체중 감량의 속도로는 1주일에 최대 약 1 kg의 점진적 체중 감소를 목표로 한 연구에서는 NAFLD activity score (NAS)가 유의하게 감소되었지만, 병적 비만 환자를 대상으로 한 연구에서 1주일에 1.6 kg 이상의 급격한 체중 감소는 일부 환자(24%)에서 문맥 염증 및 섬유화를 오히려 악화시켜 갑작스런 체중 감량은 주의가 필요하다. 6 따라서 대한간학회에서는 식이요법 및 운동요법에 의한 체중 감량을 과체중 혹은 비만한 비알코올 지방간질환 환자에서 권고하고 있으며 체중 감량의 정도는 7-10%를 추천하고 있다. 하지만 모든 지방간질환의 병기에서 생활습관 교정에 의해 조직학적 호전을 보일 수 있는가는 향후 더 연구되어야 한다. 2) 식이요법 비알코올 지방간질환의 치료에 있어 식이조절은 매우 중요하며, 총 에너지 섭취량을 줄이는 것이 가장 중요 하다. 7 일반적으로 총 에너지 섭취량 감소는 하루 에너지 섭취 권고량보다 25% 정도 줄여 섭취하는 것을 권고 하는데 한국인 남자 성인의 경우 하루 에너지 섭취 권고량이 약 2,000-2,500 Kcal, 여성의 경우 1,700-2,000 Kcal 임을 감안하였을 때 하루에 400-500 Kcal를 줄이는 것이 적절하다. 이와 더불어 총 에너지 섭취량 외에 도 대량영양소(탄수화물, 지방, 단백질)의 구성비율이 비만 및 비알코올 지방간질환 발생에 중요한 역할을 한다 는 사실이 알려졌는데 탄수화물의 섭취량이 비알코올 지방간질환 환자에서 대사증후군의 동반 여부 및 간 내 염증 정도와 연관이 있다는 보고가 있다. 8,9 또한 우리나라 식품의약품안전평가원의 연구에서 탄수화물 및 과당 의 섭취량이 증가할수록 간효소 수치 및 지방간 유병률이 증가하였는데 저탄수화물 식이교육이 저지방 식이교 육보다 간 내 지방 감소 및 간효소 수치 감소에 효과적이었고 보고하여 대한간학회에서는 서양과 비교하여 탄 수화물 섭취량이 상대적으로 많은 우리나라의 실정을 고려하여 총 에너지 섭취량 감소와 함께 저탄수화물 및 저과당 식이요법을 우선 권고하였다. 하지만 여전히 식이 조절에서 가장 중요한 것은 대량영양소 구성비율이 아니라 총에너지 섭취량의 감소라는 것은 주지하여야 하며 또한 중요한 것이 장기간의 식이 조절의 유지에 있 다. 10,11 49
Postgraduate Course 2015 3) 운동요법 운동요법은 그 자체로 인슐린 저항성과 대사증후군 개선에 도움이 된다. 식이요법 없이 운동요법이 간 내 지방량에 미치는 영향을 연구한 연구에서 모두 체중의 변화 없이 운동요법만으로도 영상학적 간 내 지방량이 감소하였다. 12,13 기존의 연구에서 운동요법은 일상적인 활동에 추가되는 유산소 운동이었는데 운동의 종류로는 걷기, 조깅, 수영, 자전거타기 등을 들 수 있고 운동의 강도는 중등도(최대 심박수의 50-70%)를 주로 추천하였 으며 운동 시간은 30-60분씩 일주일에 2번 이상, 최소 6주 이상이었다. 따라서 대한간학회에서도 일주일에 두 번 이상, 최소 30분 이상의 운동을 권유하고 있다. 이후 운동요법에서 추가될 수 있는 내용은 심혈관계 이상에 의해 유산소 운동을 하기 어려운 환자에서 그보다 쉬운 저항 운동(resistance training)을 시행하여 대사 증후군과 지방간질환도 호전시켰다는 내용인데 14-16 유산소 운동에 더해서 저항 운동의 중요성이 향후 부각될 수 있겠다. 4) 체중 감량 약물 장내 리파아제 억제제인 orlistat를 사용한 두 개의 무작위 대조군 연구에서, 한 연구에서는 위약군에 비해 유 의하게 간효소 수치 개선 및 영상학적 간 내 지방량 감소를 가져왔으나, 17 다른 연구에서는 위약군에 비해 추가 적인 체중 감소나 조직학적인 호전을 보이지 않아서 18 비만 치료를 목적으로 생활습관 교정에 더하여 항비만 약물 사용을 일반적으로 추천하기에는 아직 근거가 부족하다. 2. 약물 치료 비알코올 지방간질환의 치료에서 식이요법과 운동요법을 포함하는 생활 습관의 교정이 가장 중요한 것은 사 실이나 식이요법이나 운동요업을 지속적으로 유지하는 것은 실지 임상에서 쉽지 않은 일이며 실패의 위험성이 높다. 따라서 약물 치료에 대한 요구가 꾸준히 있어 왔는데 바이러스성 간질환이나 간세포암에 대한 약물 치료 의 연구 개발에 비해 상대적으로 그 진전이 느린 것이 사실이다. 19 비알코올 지방간질환에 대한 이상적인 약물 은 인슐린 저항성을 개선하고 간 내 염증 기전이나 세포자멸사와 같은 간 손상의 기전을 억제하며 또한 간 섬 유화를 막는 약이 될 것이다. 1) 인슐린 저항성 개선 약물(insulin sensitizers) Thiazolidinediones (TZDs) TZDs (rosiglitazone, pioglitazone)은 PPAR-γ agonist로 지방조직과 근육, 간에서 인슐린 저항성을 개선시키고, 염증을 억제하는 adiponectin의 분비를 촉진하여, 간 내 지방을 감소시키고 간세포의 손상을 호전시키는 것으로 알려져 있다. 당뇨병이 없는 247명의 지방간염 환자를 대상으로 시행한 PIVENS 연구에서 대상 환자들을 pioglitazone (30 mg/일)군, 비타민 E (800 IU/일)군, 대조군으로 나누어 24개월 투약 관찰하였는데 pioglitazone군 은 대조군에 비해 연구의 1차 평가지표인 NAS의 개선을 보였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(34 vs. 19%, P=0.04). 하지만 2차 평가지표인 지방간염의 소실에서는 대조군 21%에 비해 pioglitazone군이 47%로 지방간염 이 없어지는 환자가 대조군에 비해 유의하게 많았다(P=0.001). 20 이를 근거로 대한간학회에서는 Pioglitazone을 조직검사로 확인된 비알코올 지방간염 환자에서 치료제로 사용될 수 있다고 권고하였다 하지만 TZD의 부작용 으로 체중 증가(평균 4.4 kg), 21 하지 부종, 근육 경련, 장기간 사용시 골절, 방광암 위험의 증가와 함께 울혈성 심부전 등이 보고되어 있으므로 적절한 투여 기간이나 치료 용량, 장기간 치료 시 부작용에 대한 연구는 더 필요한 실정임을 명심하여야 한다. 다만 당뇨병이 있는 고령의 환자를 대상으로 장기간 TZDs와 다른 혈당강하 제를 비교한 연구에서 rosiglitazone으로 치료받은 환자에서는 심부전, 급성 심근경색, 사망률이 다른 당뇨약으 로 치료받은 환자보다 높았으나, pioglitazone으로 치료받은 환자에서는 대조군과 차이가 없었다. 22 rosiglitazone 50
Kang Mo Kim 은 유럽 및 우리나라 식품의약품안전청에서 부작용 우려에 따라 사용 중지가 권고되었다. Metformin 당뇨병 치료에 사용되는 metformin은 간과 근육에서 인슐린 저항성을 개선하고, 간 내 adenosine monophosphateactivated protein kinase (AMPK)를 활성화시켜 간에서 새로운 지방의 생산을 억제하기 때문에 비알코올 지방간 염의 치료에 도움이 될 것으로 생각되었다. 초기 연구에서는 당뇨병을 동반한 비알코올 지방간질환 환자의 치 료에서 효과가 있었으며 당뇨병이 없는 환자에서도 인슐린 저항성의 개선과 ALT의 정상화를 보였다. 그러나 최근에 발표된 무작위 대조군 연구와 여러 연구에서 대조군에 비해 조직소견이나 간 내 인슐린 저항성, 심지어 는 ALT의 개선에도 도움이 되지 않는다는 보고가 많다. 23 따라서 대한간학회에서는 Metformin을 비알코올 지 방간염의 치료제로 권고하지 않으나, 당뇨병이 있는 비알코올 지방간질환 환자에서 당뇨병의 치료제로 우선 고려할 수 있다고 하였다. 2) 항산화제 비타민 E (vitamin E, alpha-tocopherol) 항산화제인 비타민 E는 지방간염을 악화시키는 산화 스트레스를 감소시켜 간 내 염증을 줄여 주는 것으로 생각되어 사용되었다. 최근 시행된 대규모 무작위 대조군 연구인 PIVENS 연구에서 24개월간의 고용량의 비타 민 E (800 IU/일) 투여는 대조군에 비해 유의하게 높은 간 조직소견 개선 효과를 보였으며(43 vs. 19%, P= 0.001) 20 173명의 소아 지방간염 환자를 대상으로 고용량 비타민 E (800 IU/일)와 metformin (1,000 mg/일), 대조 군의 효과를 비교한 대규모 무작위 대조군 연구인 TONIC 연구에서도 고용량 비타민 E의 투여는 대조군에 비 해 ALT의 개선 효과는 보이지 않았지만, 지방간염이 호전된 환자의 비율을 유의하게 높였다(58 vs. 28%, P= 0.006). 24 하지만 고용량(400 IU/일 이상)의 비타민 E를 장기간 투여할 경우 사망률이 증가된다는 연구 결과가 있으며 25 35,533명의 건강한 남성을 대상으로 비타민 E (400 IU/일)와 셀레늄의 투여 효과를 장기간 비교한 SELECT 연구에서는 비타민 E를 투여한 환자에서 대조약을 투여한 환자에 비해 전립선암의 발생률이 높았다 (HR, 1.17, P=0.008). 26 조직검사로 확인된 비알코올 지방간염 환자에서 고용량의 비타민 E (800 IU/일)는 간 조직소견을 개선하고 지방간염을 호전시켜 치료제로 사용할 수 있으나, 장기간 투여 시 안전성에 대한 우려가 있다. 기타 항산화제 Glutathione 대사와 관련된 N-acetylcysteine (glutathione 전구체), betaine과 지질 산화를 방지하여 항산화 작용 이 기대되는 probucol, viusid, 및 silibinin (milk thistle) 등을 이용한 연구가 진행 중이지만 아직까지 의미 있는 무작위 대조군 연구 결과가 보고되지 않았다. 3) 지질강하 약제 관상동맥질환은 비알코올 지방간질환 환자의 가장 흔한 사망원인이므로 고지혈증이 동반된 비알코올 지방 간질환 환자에서 이에 대한 치료로 statin 제제(hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A reductase inhibitors), fibric acid derivatives (fibrates), niacin, ezetimibe, n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) 등 지질강하제의 사용을 고려할 수 있다. 51
Postgraduate Course 2015 Statins 만성 간질환 환자에서 statin의 사용 시 간 독성이 발생될 가능성이 있지만, 대상성 간질환 환자에서는 유의 할만한 간 독성 발생이 매우 드물기 때문에 비교적 안전하게 사용할 수 있다. Statin을 비알코올 지방간염에 사 용한 유일한 무작위 대조군 연구에서 12개월간 simvastatin 40 mg 복용은 대조군에 비해 간 조직검사에서 지방 증, 괴사염증, 섬유화 모두에서 호전을 보여주지 못하였다. 27 하지만 이 연구는 소규모(16명)의 경증(grade 1, stage 1) 비알코올 지방간염 환자를 대상으로 하였기 때문에 약제의 효과를 입증하기에 한계가 있을 수 있다. Fibrates Clofibrate와 같은 fibric acid derivatives는 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 고지혈증의 치료에 사 용되고 있다. 하지만, 비알코올 지방간염의 치료 효과에 대한 유일한 대조군 연구에서 12개월간의 clofibrate 사 용은 간기능 검사와 조직검사 소견 모두를 호전시키지 못하였다. 28 Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation (n-3 PUFAs) 최근 시행된 메타분석에서 n-3 PUFA는 비알코올 지방간질환 환자에서 유의한 효과를 보이지 못했다. 29 하지 만 고지혈증을 동반한 비알코올 지방간질환 환자 144명을 대상으로 시행한 무작위 대조군 연구에서는 24주 동 안 하루 3회 2 g n-3 PUFA를 복용한 치료군에서 대조군에 비해 유의하게 ALT 및 혈청 지질 수치가 감소되고, 영상학적 지방간 소견이 호전되었다. 30 따라서 n-3 PUFA는 아직 비알코올 지방간염의 치료제로 추천되지는 않 지만, 비알코올 지방간질환 환자에서 고중성지방혈증의 치료약제로 고려할 수 있다. 향후 간 조직검사를 포함 한 비교연구를 통해 그 효과의 입증이 필요하며, n-3 PUFA의 종류, 치료용량 및 기간을 표준화할 수 있는 무작 위 대조군 연구가 필요하다. Ezetimibe Ezetimibe는 장세포와 간세포에서의 콜레스테롤 흡수에 필수적인 Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) 단백질의 강력한 저해인자이다. 고지혈증을 동반한 비알코올 지방간염 환자를 대상으로 ezetimibe 10 mg을 단독 치료 연 구에서 간 섬유화를 제외한 조직학적 소견과 ALT 호전을 보였지만 31 향후 대규모 무작위 대조군 연구가 필요 하다. 4) Pentoxifylline Pentoxifylline은 비선택적 TNF-α 길항제로 비알코올 지방간염의 발병과정에서 중요한 역할을 하는 TNF-α의 분비를 억제함으로써 산화 스트레스와 세포자살을 감소시켜 비알코올 지방간질환의 치료에 도움이 될 것으로 생각되었다. 비알코올 지방간염 환자를 대상으로 12개월간 pentoxifylline을 투여한 두 개의 무작위 대조군 연구 에서, 한 연구에서는 대조군에 비해 ALT 수치의 개선, 풍선변성의 호전, NAS의 호전 등에 있어 유의한 차이를 보이지 않았으나 32 다른 연구에서는 pentoxifylline군에서 대조군에 비해 NAS가 2점 이상 개선된 환자의 비율이 유의하게 높았다(38.5 vs. 13.8%, P=0.036, intention-to-treat 분석). 33 하지만 더 많은 연구 결과가 필요한 실정이다. 5) Ursodeoxycholic acid (UDCA) UDCA를 사용한 4개의 전향적 무작위 대조군 연구 중 34-37 고용량 UDCA (25-35 mg/kg/일)를 사용한 한 연구 에서만 대조군에 비하여 유의한 ALT 수치의 호전이 관찰되었다. 34 비타민 E와 UDCA의 병합 치료 시 ALT 수 치의 정상화와 염증의 호전을 보고하기도 하나 35 이는 소규모의 연구 결과로 UDCA의 효과를 확인하기에는 부 52
Kang Mo Kim 족하다. 따라서 비알코올 지방간염 환자에서 1차 약제로서 통상 용량의 UDCA 단독 치료 효과는 아직 입증되지 않았으며, 고용량의 UDCA 치료 효과도 아직 결론을 내리기 어려워 향후 추가 연구가 진행되어야 할 것이다. 6) 레닌-안지오텐신 길항제(angiotensin-II receptor blockers) 비알코올 지방간질환 환자에서 항고혈압 약제의 효과에 대한 무작위 대조군 연구는 없지만, 레닌-안지오텐 신 길항제는 간성상세포의 세포자살을 촉진시킬 것으로 생각되고 있다. 현재 비알코올 지방간염 환자에서 losartan이 간 섬유화에 미치는 효과를 알아보기 위한 3상 연구(FELINE study)가 진행 중이다. 7) 개발 중인 인슐린 저항성 개선 약물(insulin sensitizers) Farnesoid X receptor agonist: obeticolic acid 전통적으로 담즙산은 간에서 cholesterol로부터 합성되어 cholesterol의 항상성 조절 및 제거, 담즙 형성, 식이 지질의 흡수 등의 역할을 하는 것으로 생각되어 왔으나 최근 담즙산과 결합하는 특이적인 핵 수용체(nuclear receptor, farnesoid X receptor, FXR)와 세포막 수용체(membrane receptor, TGR5)가 발견됨으로써 이들 담즙산이 대사 조절과 인슐린 저항성에 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀지고 있다. 친지질성(lipophilic) 담즙산은 FXR과 결합하여 여러 기전에 의해 인슐린 저항성과 간 내 gluconeogenesis를 감소시키고 혈중 triglyceride를 줄이는 것 으로 알려져 있는데 이 FXR의 agonist인 obeticholic acid (OCA)를 이용한 다기관 무작위 대조군 연구가 최근 발표되었다. 간경변이 아닌 비알코올 지방간염 283명을 대상으로 시행된 FLINT 연구에서 72주간의 25 mg OCA 투여는 대조군에 비해 유의하게 높은 간 조직소견 개선 효과를 보였으며(45 vs. 21%, P=0.0002) 치료군 의 35%에서 섬유화의 호전을 보여서(대조군 19%, P=0.004) 중간 분석 후 연구가 조기 종료되었다. 38 본 연구에 서 알려진 OCA의 부작용은 전신가려움증이었지만 한 명을 제외하고 모든 환자에서 치료를 지속할 수 있었다. 향후 장기간 OCA 사용의 효과와 안전성에 대한 추가 연구가 필요하나 좋은 성과가 기대되는 바이다. Incretin mimetics: GLP-1R agonist Incretin은 장에서 분비되는 peptide hormone인 glucagon-like peptide-1 (GLP-1)과 gastric inhibitory peptide (GIP)을 말하며 GLP-1R agonist는 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤 분비를 줄이는 기능 이외에 간에서의 지방 산 분해를 촉진하고 간 내 인슐린 저항성을 줄이며 식욕을 줄이는 기능도 있다. 현재 당뇨 환자에서 사용하도 록 FDA 승인을 받은 liraglutide는 당뇨 환자에서 사용하였을 때 체중 및 혈당 조절과 더불어 ALT의 호전을 보 인다고 보고되었고 간 내 지방량도 감소시키는 경향을 보였다. 39 향후 비알코올 지방간염에서 조직학적 소견을 보이는 지에 대한 추가 연구가 필요한 실정이다. PPAR-α/δ agonist: GFP505 PPAR-α/δ 이중 작용제인 GFP505는 간 내 lipogenesis와 gluconeogenesis를 억제하고 간 내 염증 및 인슐린 저 항성을 개선시킬 수 있다고 알려져 있으며 40 동물 실험에서는 간 내 섬유화도 호전시킨다고 알려져서 41 현재 비알코올 지방간염 환자를 대상으로 2상 연구 중이다. 8) 다른 연구 중인 약제들 언급된 약물 외에 비알코올 지방간질환에 긍정적 효과가 기대되는 약물로는 anti-inflammatory agents (cenicriviroc, a CCR2-CCR5 antagonist), metabolic modulators (aramchol, a fatty acid-bile acid conjugate) 및 antifibrotics (simtuzumab, a humanized, anti-lysyl-oxidase 2 monoclonal antibody) 등이 있으며 현재 연구 중이다. 42 53
Postgraduate Course 2015 3. 비만수술(bariatric surgery) 내과적인 치료에 반응하지 않고 건강을 위협할 만큼의 심한 비만 환자에서 체중 감소를 목적으로 비만수술 이 시행되고 있는데 서구에서는 BMI가 35 kg/m 2 이상이면서 고혈압이나 당뇨병을 동반한 경우, 또는 BMI가 40 kg/m 2 이상인 경우를 비만수술의 적응증으로 하고 있다. 비알코올 지방간염 환자에서 비만수술의 역할에 대 한 두 개의 메타분석에서, 한 연구에서는 간 내 지방량, 염증 및 섬유화의 감소에 효과적이라고 결론을 내린 반면, 43 다른 연구에서는 아직 잘 계획된 무작위 대조군 연구가 없어서 비만수술이 비알코올 지방간염에 효과 적이다라는 결론을 내릴 수 없다고 명시하고 있다. 44 비만수술의 제한점은 급격한 체중 감소에 의한 치명적인 간기능 부전을 유발할 수 있다는 점인데 공장-회장 우회술을 시행한 일부 경우에서만 보고되고 있고, 다른 수 술법을 시행한 경우에는 보고가 없다. 간경변증을 동반한 환자에서의 비만수술은 그 안전성에 있어 아직 이견 이 있으므로 신중한 접근이 필요하고 또한 수술에 따르는 합병증과 장기간에 걸친 영양 부족 문제 등을 종합적 으로 고려하여 치료를 결정하여야 한다. 결 론 생활 수준의 향상과 식습관의 변화에 따라 NAFLD의 임상적 중요성은 증가할 것이며 이에 따라 최근 대한간 학회에서는 비알코올 지방간질환 진료가이드라인을 발표하였다. 이에 따르면 식이요법과 운동요법을 포함하는 생활 습관의 교정이 비알코올 지방간질환의 치료에 있어 가장 중요하며 모든 비알코올 지방간질환 환자에서 우선 시행되어야 한다. 비알코올 지방간염 환자에서 약물치료로 pioglitazone이나 항산화제인 비타민 E를 사용 할 수 있으나 pioglitazone은 적절한 투여 기간이나 치료 용량, 장기간 치료 시 부작용에 대한 연구가 더 필요하 고 비타민 E의 경우에도 장기간 투여 시 안전성에 대한 우려가 있다. Metformin, statin, omega-3 제제는 비알코 올 지방간염의 치료제로 추천되지는 않지만 당뇨병이나 고지혈증이 동반된 비알코올 지방간질환 환자에서 사 용을 고려할 수 있다. Pentoxifylline, UDCA, 레닌-안지오텐신 길항제 등은 아직 추가 연구가 더 필요하다. 최근 obeticholic acid (FXR agonist), liraglutide (GLP-1R agonist) 등이 연구되고 있으며 향후 좋은 결과가 기대된다. 비만수술은 내과적인 치료에 반응하지 않고 건강을 위협할 만큼 심한 비만 환자의 치료를 위해 고려할 수 있지 만 간경변증 환자에서는 안전성이 확립되지 않았고 수술에 따르는 합병증과 장기간에 걸친 영양 부족 문제 등 을 종합적으로 고려하여 치료를 결정하여야 한다. 참고문헌 1. Park SH, Jeon WK, Kim SH, Kim HJ, Park DI, Cho YK, et al. Prevalence and risk factors of non-alcoholic fatty liver disease among Korean adults. J Gastroenterol Hepatol 2006;21:138-143. 2. Bae JC, Cho YK, Lee WY, Seo HI, Rhee EJ, Park SE, et al. Impact of nonalcoholic fatty liver disease on insulin resistance in relation to HbA1c levels in nondiabetic subjects. Am J Gastroenterol 2010;105:2389-2395. 3. Choi SY, Kim D, Kim HJ, Kang JH, Chung SJ, Park MJ, et al. The relation between non-alcoholic fatty liver disease and the risk of coronary heart disease in Koreans. Am J Gastroenterol 2009;104:1953-1960. 4. Korean Association for the Study of the Liver (KASL). KASL clinical practice guidelines: management of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Mol Hepatol 2013 Dec;19(4):325-48. 5. Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, Jackvony E, Kearns M, Wands JR, et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight 54
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