ORIGINAL ARTICLE Intest Res 2009;7(2):100-104 Clostridium difficile 감염 환자에서의 감염 후 과민성 장 증후군 한양대학교 의과대학 내과학교실 박혜선ㆍ한동수ㆍ현일식ㆍ배중호ㆍ안상봉ㆍ조현석ㆍ김태엽ㆍ은창수ㆍ전용철ㆍ손주현 Postinfectious Irritable Bowel Syndrome after Clostridium difficile Infection Hye Sun Park, M.D., Dong Soo Han, M.D., Yil Sik Hyun, M.D., Joong Ho Bae, M.D., Sang Bong Ahn, M.D., Hyun Seok Cho, M.D., Tae Yeob Kim, M.D., Chang Soo Eun, M.D., Yong Cheol Jeon, M.D., Joo Hyun Sohn, M.D. Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, Guri, Korea Background/Aims: Post-infectious irritable bowel syndrome (PI-IBS) frequently follows bacterial enterocolitis, and there are various reported incidences and clinical courses according to different pathogens. However, there have rarely been any reports regarding the PI-IBS caused by Clostridium difficile infection (CDI). The aims of this study were to evaluate the incidence and the risk factors for developing IBS following CDI. Methods: We recruited 86 patients with CDI from January 2005 to October 2007 and also we recruited a comparative control group of 86 patients who had no previous history of any gastroenterological disease. The bowel symptoms were prospectively evaluated by phone through a set questionnaire. Results: Of all the CDI patients, a total of 41 patients (47.6%) completed the questionnaires, and IBS developed in 8 patients (19.5%), of which 7 patients (87.5%) were the diarrhea type. A total of 51 patients (59.3%) from the control group completed the questionnaires, of which 4 patients (7.8%) developed IBS. Although there was no statistically significant difference (p=0.099), there was a tendency towards a higher incidence of developing IBS in the CDI patients group, as compared to that of the control group. Comparing the group that developed IBS with the group that didn t among the CDI patients, there were no significantly different factors except for a previous admission history before CDI. Conclusions: The incidence of PI-IBS after CDI was 19.5%, and the IBS was predominantly the diarrhea-type. In the future, a large scale study needs to be conducted in order to evaluate the PI-IBS incidence after CDI and the risk factors that predispose patients to such conditions. (Intest Res 2009;7:100-104) Key Words: Irritable Bowel Syndrome; Clostridium difficile Infection 서 감염 후 과민성 장 증후군(post-infectious irritable bowel syndrome, PI-IBS)은 급성 위장관염을 경험한 후 발생하는 과민성 증후군으로, 기질적인 원인 없이 반복적인 복부 불편감, 복통과 배변 습관 변화를 동반 론 하는 만성 장질환이다. 1 감염 후 과민성 장 증후군의 발생 빈도는 4-32%이고 2 원인균으로 Campylobacter, Salmonella, Shigella species 등의 세균이 가장 흔하지 만 2-4 바이러스, 5 Giardia lamblia 6 감염 후에도 발생할 수 있다. 병원 내 급성 감염성 설사의 가장 흔한 원인인 접수:2009년 9월 16일 수정:2009년 11월 2일 승인:2009년 11월 18일 연락처:한동수, 경기도 구리시 교문동 249-1 (471-701) 한양대학교 의과대학 구리병원 내과 Tel: 031) 560-2226, Fax: 031) 555-2998 E-mail: hands@hanyang.ac.kr Received:September 16, 2009. Revised:November 2, 2009. Accepted:November 18, 2009. Correspondence to:dong Soo Han, M.D., Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, Hanyang University Guri Hospital, 249-1, Gyomundong, Guri 471-701, Korea Tel: +82-31-560-2226, Fax: +82-31-555-2998 E-mail: hands@hanyang.ac.kr 100
Hye Sun Park, et al:postinfectious Irritable Bowel Syndrome after Clostridium difficile Infection Clostridium difficile infection (CDI)는 2003년 이후 발 생빈도가 빠르게 증가하고 있고 7 주로 입원 환자에서 항생제 사용 후 발생하였지만 최근에는 건강한 성인 이나 항생제 노출력이 없는 경우에도 발생한다. 8 이처 럼 C. difficile은 원내 감염성 설사뿐만 아니라 지역사 회에서 발생하는 감염성 설사의 원인으로 반드시 고 려해야 하고 유병률이 증가하고 있지만 C. difficile 감 염 후 발생한 과민성 장 증후군에 관한 보고는 거의 없는 실정이다. 9 이번 연구는 C. difficile 감염 후 과민성 장 증후군의 발생 빈도와 임상 특징을 파악하고, PI-IBS 발생과 관 련 있는 위험인자들을 알아보고자 하였다. 1. 연구 대상 대상 및 방법 2005년 1월부터 2007년 10월까지 한양대학교 구리 병원에서 CDI로 진단받은 86명과 관상동맥 혈관조영 술을 위해 입원한 심장내과 환자들 중 과민성 장 증후 군을 포함한 기저 소화기 질환이 없고 성별과 나이가 유사한 대조군 86명을 선정하여 2008년 8월부터 2008 년 9월까지 전화 설문을 하였다. CDI 환자군 중 12명 은 사망하였고 33명은 연락이 되지 않아 모두 41명의 환자를 연구 분석에 포함하였다. 대조군은 연락이 되 지 않은 대상(n=35)을 제외한 모두 51명의 환자를 연 구 분석에 포함하였다. 2. 연구 방법 CDI의 진단은 설사가 있는 환자에서 1) C. difficile 독소 A에 대한 enzyme linked fluorescent immunoassay (ELFA)가 양성, 2) 대변 배양 검사에서 C. difficile 양 성, 3) 구불결장경 혹은 대장내시경에서 특징적인 위 막성 장염을 보인 경우, 4) 내시경 생검에서 특징적인 C. difficile 감염 소견을 보인 경우 이 중 한 개 이상이 해당되는 경우로 정의하였다. 10 의무기록을 분석하여 진단 당시 연령, 성별, 기저 질환, 주증상, 설사 정도, 항생제 사용 여부, 항생제의 종류, 항생제 사용 기간, proton pump inhibitor (PPI) 사용 여부, 과거 입원력, 입원 후 발병 기간, 중환자실 입원력, 비위관 사용 유 무를 조사하였다. 또한 CDI의 중증도와 연관이 있는 진단 당시 체온, 수축기 혈압, 백혈구, 알부민, 크레아 티닌 등을 조사하였다. 진단 후 치료 약제와 치료 기 간, 설사의 회복기간, 치료 실패 여부와 약제 변경 여 부, 그리고 합병증 및 재발, 사망 여부 등을 추가로 조 사하였다. 과민성 장 증후군은 진단 6개월 이전에 증상이 시 작되어 적어도 3개월 이상, 매달 적어도 3일 이상 증 상이 있는 환자가 1) 배변 후 복통이나 복부 불편감이 사라지거나, 2)배변 횟수의 변화가 있는 경우, 3) 배변 형태가 변한 경우 중 두 개 이상의 항목이 해당될 때 로 정의하였고 Rome III 기준에 근거하여 전화 설문조 사를 시행하였으며 아형을 분류하였다. 11 3. 통계 분석 통계 분석은 SPSS 13.0 for window (SPSS Inc., Chicago, Il, USA)를 이용하였다. 두 군 사이의 연속 변수 분석은 Mann-Whitney U test를 이용하였고 비연 속 변수 분석은 Fisher s exact test 또는 chi-square test 를 이용하였다. p<0.05인 경우 통계적으로 유의하다 고 판단하였다. 결 1. 임상 특징 및 감염 후 과민성 장 증후군 발생률 CDI 환자군 86명 중 41명(47.7%), 대조군 86명 중 51명(59.0%)이 전화 설문조사에 응하였다. 환자군과 대조군의 남녀비는 각각 1:1.9, 1:1.4였고 평균 나이 는 58.2±13.1년, 54.9±10.3년으로 두 군 간에 유의한 차이는 없었다. CDI 환자 중 8명(19.5%)에서 C. difficile 감염 후 과민성 장 증후군이 발생하였고, 대조 군은 4명(7.8%)이 발생하였다. CDI 환자군에서 대조 군에 비해 과민성 장 증후군의 발생 빈도는 상대적으 로 높았으나 두 군 간에 유의한 차이는 없었다 Table 1. Clinical Characteristics and Incidence of Irritable Bowel Syndrome in the Two Study Groups CDI Control group group p-value (n=41) (n=51) Age 58.2±13.1 54.9±10.3 NS Male/Female 14:27 21:30 NS IBS all subtypes 8 (19.5%) 4 (7.8%) 0.099 D-IBS 7 (87.5%) 3 (75.0%) 0.225 A-IBS 1 (12.5%) 1 (25.0%) 0.334 D-IBS, irritable bowel syndrome with diarrhea; A-IBS, irritable bowel syndrome with alternating diarrhea and constipation; CDI, Clostridium difficile infection. 과 101
Intest Res : Vol. 7, No. 2, 2009 (p=0.099). 아형에 따라 비교해 보면 설사형 과민성 장 증후군은 환자군에서 7명(87.5%), 대조군에서 3명 (75.0%)이었고 설사-변비 교대형 장 증후군은 각각 1 명이었으며 변비형이나 미분류형에 해당하는 경우는 Table 2. Patient Characteristics of CDI Group Characteristics No. of patients (n=41) Age, median (range) 58.2 (33-74) Female 27 (65.9%) Associated comorbidity Cancer 7 (17.1%) Neurologic disorders 7 (17.4%) Diabetes mellitus 4 (9.8%) Liver cirrhosis 1 (2.5%) Chronic renal failure 1 (2.5%) Antimicrobial exposures Any cephalosporins 21 (80.7%) Any aminoglycosides 12 (46.1%) Any quinolones 6 (23.1%) Antibiotics non-exposure 15 (36.6%) Duration of antimicrobial exposures 17 days Severity of diarrhea (moderate) 25 (61.0%) Clinical symptoms 30 (73.2%) Average duration of stay 19.6 days before diagnosis Average duration of treatment 11.7 days Average recovery time from diarrhea 4.5 days CDI, Clostridium difficile infection. 없었다(Table 1). 2. CDI 환자군의 임상 특징 CDI 환자들이 동반하고 있는 질환은 악성 종양과 뇌혈관 질환이 각각 7예(17.1%)로 가장 많았고 다음 으로 당뇨병, 간경변, 만성 신부전이 있었다. 환자들에 서 사용한 항생제는 다양하고 여러 종류를 복합하여 사용한 경우가 많았다. 사용한 항생제 중 cephalosporin 계열이 21예(80.7%)로 가장 많았고 aminoglycoside 계열이 12예(46.1%)였으며 quinolone 계열은 6예 (23.1%)였다. 진단 전 항생제의 평균 사용 기간은 17 일이었고 항생제를 사용하지 않은 경우도 15예 (36.6%)가 있었다. 임상 증상으로 41예 모두에서 설사 를 동반했고 복통, 발열, 구토 등의 증상이 있었던 환 자는 30예(73.2%)였다. 설사의 평균 회복기간은 4.5일 이었고 평균 치료 기간은 11.7일이었다(Table 2). 3. PI-IBS군과 non PI-IBS군 간의 비교분석 과민성 장 증후군 발생 여부에 따라 CDI 환자군을 분류해 보았을 때 PI-IBS군은 8명이었고 non PI-IBS군 은 33명이었다. PI-IBS군과 Non PI-IBS군의 평균연령 은 각각 60.9세와 57.6세였고 두 군에서 여성은 각각 6명(75.0%), 21명(63.6%)으로 유의한 차이는 없었다. Table 3. Comparison of Clinical Factors between PI-IBS and Non PI-IBS PI-IBS (n=8) Non PI-IBS (n=33) p-value Demographic Age (yr) 60.9 57.6 0.723 Female sex 6 (75.0%) 21 (63.6%) 0.543 Diagnostic modality, anyone following Positive toxin assay 1 (12.5%) 12 (36.3%) 0.199 Positive culture 2 (25.0%) 13 (39.3%) 0.474 Positive endoscopy & biopsy 6 (75.0%) 23 (69.6%) 0.653 Clinical Symptoms 7 (87.5%) 23 (69.6%) 0.308 (e.g., abdominal pain, fever, vomiting) Severity of diarrhea (moderate) 6 (75.0%) 19 (57.4%) 0.365 Diarrhea duration (>4 days) 5 (62.5%) 14 (42.4%) 0.307 Ileus 5 (62.5%) 13 (39.3%) 0.237 Antibiotics exposure 5 (62.5%) 21 (63.6%) 0.952 PPI use 3 (37.5%) 4 (12.1%) 0.087 ICU care 2 (25.0%) 6 (18.2%) 0.662 Admission history before CDI 5 (62.5%) 8 (24.2%) 0.037 PI-IBS, post-infectious irritable bowel syndrome; PPI, proton pump inhibitor; ICU, intensive care unit; CDI, Clostridium difficile infection. 102
Hye Sun Park, et al:postinfectious Irritable Bowel Syndrome after Clostridium difficile Infection 그 외 설사 기간, 중등도 이상의 설사 빈도, 장마비, 동반 증상, 진단방법, 중환자실 입원력 등도 두 군 간 의 차이가 없었다. CDI 발병 전 입원 과거력은 PI-IBS군 에서 5예(62.5%)였고, Non PI-IBS군에서 8예(24.2%)로 PI-IBS군에서 유의하게 높았다(p=0.037)(Table 3). 고 이번 연구에서 C. difficile 감염 후 과민성 장 증후군 의 발생률은 19.5%였고 주로 설사형 과민성 장 증후 군이 많은 양상이었다. 이전에 보고된 국내 연구에서 이질 감염 1년 후 과민성 장 증후군 발생률이 13.9%, 3년 후 14.9%임을 고려했을 때 이번 연구의 C. difficile 감염 후 과민성 장 증후군 발생 빈도가 다소 높았으며 이는 감염 원인균이 다르기 때문으로 생각한다. 12,13 감 염 후 과민성 장 증후군의 발생 위험은 발병 원인에 따라 달라지는데 Salmonella species와 비교하여 Campylobacter 또는 Shigella species는 심한 위장관 점 막손상을 유발하기 때문에 감염 후 과민성 장 증후군 의 발생 빈도가 높았다. 14 C. difficile은 독소 A와 독소 B를 생성하고 장내 단백질을 불활성화시키며 장관 세 포의 cytoskeleton을 파괴하고 세포 손상을 유발시켜 장 점막의 염증 및 세포자멸사를 유도한다. 7 균의 독성을 알 수 있는 설사 기간을 비교해 보면 이질 감염 후 발생한 과민성 장 증후군에서는 설사 기 간이 4일 이상 지속된 예가 33%였던 반면 이번 연구 에서는 62.5%로 높았다. 12 설사 기간이 3주 이상 지속 되는 경우 1주 미만인 경우와 비교하여 감염 후 과민 성 장 증후군 발생률이 11배 이상 증가한다는 사실을 고려해 볼 때, 2 C. difficile 감염으로 심하게 대장 점막 이 손상되고 설사기간이 길어지면서 PI-IBS 발생률이 다른 균주 감염에 비해 비교적 높으며 원인에 대해서 는 추후 연구가 필요할 것이다. 또한 이번 연구에 포함 된 CDI 환자들은 대부분 악성 종양, 신부전, 간경변과 같은 만성질환이나 외과 수술 후 신체적, 심리적인 스 트레스가 많은 병원 내 집단이었기 때문에 감염 후 과 민성 장 증후군 발생에 영향을 주었을 것이다. 한편 C. difficile 감염과 관련된 국외 연구를 살펴보면 감염 3개월 후 과민성 장 증후군의 발생률은 4.3%였고 다 른 균주와 비교하여 발생률이 낮았으며 그 원인으로 는 원인균 자체의 병독성보다는 연구에 포함된 대상 의 평균 연령이 67.7세로 고령의 환자들이 많이 포함 되었기 때문이라고 분석하였다. 9 이번 연구에서 PI-IBS 환자들의 평균 연령은 60.9세로 상대적으로 낮 았기 때문에 발생률이 높았을 것으로 생각하지만, 두 찰 연구 모두 대상 환자수가 적었기 때문에 발생률 차이 에 대해 명확한 의미를 부여하는 것은 어려울 것이다. 감염 후 과민성 장 증후군 환자를 대상으로 한 추적 연구를 보면 임상적으로는 주로 설사형 또는 변비-설 사 교대형을 보이고 원인균에 따른 빈도 차이는 있지 만 C. jejuni 감염 후 발생한 과민성 장 증후군 환자 중 63%에서 무른 변과 급박감을 동반한 설사형이 발 생하였다. 2,15 이번 연구에서도 8명의 C. difficile 감염 후 과민성 장 증후군 환자 중 7명(87.5%)이 무른 변을 동반한 설사형 양상을 보였고 1명(12.5%)이 변비-설 사 교대형으로 나타나 감염 후 발생하는 과민성 장 증 후군은 설사형이 많음을 알 수 있다. 한편 대조군에 포함된 과민성 장 증후군 환자에서도 4명 중 3명 (75%)이 설사형으로 나타나 발생 원인에 관계 없이 두 군 간에 유사한 임상 양상을 보였다. 일반적으로 과민성 장 증후군 환자 중 설사형은 약 42%에서 발생 한다. 15 이번 연구에서는 과민성 장 증후군 환자 중 설 사형은 75%로 다른 연구들과 비교하여 높은 비율을 보였는데, 이는 연구 분석에 포함된 대상 환자가 4명 으로 매우 적었기 때문으로 생각한다. 감염 후 과민성 장 증후군의 발생 위험 인자로는 여 성, 원인균, 초기 감염의 중증도, 설사 기간, 심리적인 문제 등 여러 가지가 제시되고 있다. 2 이들 중 특히 감 염 중증도를 간접적으로 파악할 수 있는 설사 기간은 감염 후 과민성 장 증후군 발생에 있어 중요한 독립 위험 인자이다. 2,12,13 그러나 이번 연구에서는 CDI 환 자들 중 과민성 장 증후군이 발생한 군과 발생하지 않 은 군을 비교해 보았을 때 성별, 나이, 설사의 중증도, 설사 기간, 진단방법 등 두 군간에 통계적으로 의미 있는 인자를 발견하지 못했다. 단지 CDI 발병 전 입원 력은 C. difficile 감염 후 과민성 장 증후군이 발생한 군(62.5%)에서 발병하지 않은 군(24.2%)에 비해 의미 있게 높았다(p=0.037). 그 원인에 대해서 이번 연구에 서는 알 수 없었지만 앞으로 대규모 연구를 통해 알아 봐야 할 사항으로 생각한다. 이번 연구의 제한점으로는 단일 기관에서 제한된 인원을 대상으로 시행하였고, 전화 설문을 통해서만 과민성 장 증후군을 진단하였으며, CDI 발병 후 전화 설문이 이루어진 시간 간격이 환자마다 달라서 C. difficile 감염 후 과민성 장 증후군의 진단 시기가 명확 하지 않다는 점 등이다. C. difficile 감염 후 발생하는 과민성 장 증후군의 발생 빈도는 대조군과 비교하여 상대적으로 높았지만 통계적인 유의성은 없었다. 그러나 이번 연구는 C. difficile 감염에 의한 급성 설사 후에도 과민성 장 증후 103
Intest Res : Vol. 7, No. 2, 2009 군의 발생 빈도가 높다는 가능성을 제시한 연구라는 데 의의가 있다. 최근 C. difficile 연관 설사의 빈도가 빠르게 증가하고 있는 상황을 고려해 볼 때 앞으로 C. difficile 감염 후 과민성 장 증후군의 발생 빈도와 위험 인자들에 대한 전향적 대규모 연구가 필요할 것으로 생각한다. 요 목적: 감염 후 과민성 장 증후군은 주로 세균 감염 에 의한 위장관염을 경험한 후 발생하는데, 다양한 균 주에 따른 발병 빈도 및 임상경과가 보고되었다. 그러 나 병원 내 감염균으로 잘 알려져 있는 Clostridium difficile (C. difficile) 감염 후 발생하는 과민성 장 증후 군에 관한 보고는 거의 없는 실정이다. 저자들은 C. difficile 감염 후 과민성 장 증후군의 발생 빈도 및 위 험 인자에 대해 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 2005년 1월부터 2007년 10월까지 한양대학교 구리병 원에서 C. difficile infection (CDI)로 진단 받은 86명과 소화기 질환이 없는 86명의 대조군을 대상으로 전화 설문을 통해 전향적으로 연구하였다. 과민성 장 증후 군의 진단은 Rome III 기준에 근거하였으며, CDI 환자 의 특성 및 여러 임상 양상과 과민성 장 증후군과의 연관성을 조사하였다. 결과: CDI 환자 중 설문에 응답 한 환자는 모두 41명(47.6%)이었고, 과민성 장 증후군 은 8명(19.5%)에서 발생하였으며, 이 중 설사형이 7명 (87.5%)이었다. 대조군 86명 중 51명(59.3%)이 설문에 응답하였고 4명(7.8%)에서 과민성 장 증후군이 발생 하였다. CDI 환자에서 대조군에 비해 과민성 장 증후 군의 발생 빈도는 상대적으로 높았으나, 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.099). CDI 환자 중 과민성 장 증후군이 발생한 군과 발생하지 않은 군을 비교하 였을 때 CDI 발병 전 입원력 외에 두 군 간에 통계적 으로 의미 있는 위험인자는 없었다. 결론: C. difficile 감염 후 발생하는 과민성 장 증후군의 빈도는 19.5% 였으며 주로 설사형이었다. 앞으로 더 많은 환자군을 대상으로 C. difficile 감염 후 과민성 장 증후군의 발생 빈도와 위험 인자들에 대한 연구가 필요할 것으로 생 각한다. 색인단어: 과민성 장 증후군; C. difficile 감염 약 REFERENCES 1. Chaudhary NA, Truelove SC. The irritable colon syndrome. A study of the clinical features, predisposing causes, and prognosis in 130 cases. Q J Med 1962;31:307-322. 2. Neal KR, Barker L, Spiller RC. Prognosis in post-infective irritable bowel syndrome: a six year follow up study. Gut 2002;51:410-413. 3. Spiller R, Campbell E. Post-infectious irritable bowel syndrome. Curr Opin Gastroenterol 2006;22:13-17. 4. Marshall JK, Thabane M, Garg AX, Clark WF, Salvadori M, Collins SM. Incidence and epidemiology of irritable bowel syndrome after a large waterborne outbreak of bacterial dysentery. Gastroenterology 2006;131:445-450. 5. Marshall JK, Thabane M, Borgaonkar MR, James C. Postinfectious irritable bowel syndrome after a food-borne outbreak of acute gastroenteritis attributed to a viral pathogen. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:457-460. 6. Hanevik K, Dizdar V, Langeland N, Hausken T. Development of functional gastrointestinal disorders after Giardia lamblia infection. BMC Gastroenterol 2009;9:27. 7. Pepin J, Valiquette L, Alary ME, et al. Clostridium difficileassociated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. CMAJ 2004;171:466-472. 8. Byun TJ, Han DS, Ahn SB, et al. Clinical characteristics and changing epidemiology of Clostridium difficile-associated disease (CDAD). Korean J Gastroenterol 2009;54:13-19. 9. Piche T, Vanbiervliet G, Pipau FG, et al. Low risk of irritable bowel syndrome after Clostridium difficile infection. Can J Gastroenterol 2007;21:727-731. 10. Gerding DN, Johnson S. Clostridium difficile-associated disease, including pseudomembranous colitis. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, eds. Harrison's principles of internal medicine. Volume 1. 17th ed. New York: McGraw-Hill, 2007:818-821. 11. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD, Houghton LA, Mearin F, Spiller RC. Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006;130:1480-1491. 12. Ji S, Park H, Lee D, Song YK, Choi JP, Lee SI. Post-infectious irritable bowel syndrome in patients with Shigella infection. J Gastroenterol Hepatol 2005;20:381-386. 13. Kim HS, Kim MS, Ji SW, Park H. The development of irritable bowel syndrome after Shigella infection: 3 year follow-up study. Korean J Gastroenterol 2006;47:300-305. 14. Connor BA. Sequelae of traveler's diarrhea: focus on postinfectious irritable bowel syndrome. Clin Infect Dis 2005;41 (Suppl 8):577S-586S. 15. Spiller R, Garsed K. Postinfectious irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2009;136:1979-1988. 104