J Korean Diabetes 2015;16:260-268 Vol.16, No.4, 2015 ISSN 2233-7431 김철식 한림대학교성심병원 내분비내과 Recent Advances for Anti-Obesity Agents Chul Sik Kim Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Hallym University Sacred Heart Hospital, Anyang, Korea Abstract Obesity is one of the most significant risk factor for diabetes, cardiovascular disease, malignancy and other chronic diseases. The obesity and its associated conditions is one of the most urgent health concerns worldwide. Lifestyle modifications comprising diet modification, exercise, and behavior therapy are basic to the treatment for obesity. However, it has become apparent that lifestyle modifications alone will not be enough for many patients with obesity. Therefore, apractical approach includes consideration of pharmacotherapeutic options. Until 2012, orlistat was the only approved medication for long-term obesity management. In 2012, lorcaserin and phentermine/topiramate were approved by the USA Food and Drug Administration as new anti-obesity drugs, and in 2014, two additional medications were added, naltrexone/bupropion and liraglutide. This review discusses the different pharmacotherapeutic options for the treatment of obesity. Keywords: Anti-obesity agents, Obesity 서론 비만은 제2형 당뇨병, 고혈압, 심장병, 뇌졸중 등을 유발 할 수 있고 조기 사망과 밀접한 관련이 있을 뿐 아니라, 삶 의 질에도 부정적인 영향을 미칠 수 있다[1]. 20세기 이전 에는 비만은 상당히 드문 질환이었으나[2] 점차 증가하여 Corresponding author: Chul Sik Kim Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Hallym University Sacred Heart Hospital, Anyang, Korea, E-mail: ironeat@gmail.com Received: Nov. 9, 2015; Accepted: Nov. 13, 2015 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright c 2015 Korean Diabetes Association 260 The Journal of Korean Diabetes
김철식 1997년 세계보건기구에서는 비만을 전 세계적으로 매우 중 요한 보건문제로 규정하였다[3]. 2014년도에 전 세계 인구 중 6억 명 이상이 비만에 해당이 되며 이는 16세 이상 인구 의 13%에 해당되는 높은 수치이다[4]. 우리나라의 경우 2011년 국민건강영양조사에 따르면 체 질량지수(body mass index, BMI) 25 kg/m 2 이상의 비 만 유병률은 30세 이상에서 32.0%로 1998년 조사 당시의 26.9%보다 5.1% 증가되어 과거에 비해 많이 증가된 것을 알 수 있다[5]. 우리나라는 최근 들어 비만인구의 급격한 증 가가 예측되는 바, 비만으로 인해 발생 가능한 보건학적 및 사회경제적 문제들이 더욱 커질 전망이다[3,6,7]. 현재 사용되고 있는 비만의 치료법으로는 식사요법, 운동 요법, 행동요법 등 생활습관을 교정하는 방법과 약물치료 및 수술적 치료법 등이 있다. 이 중 생활습관 교정이 우선적 으로 시행되어야 하지만[8], 생활습관을 교정하는 일이 쉽 지 않을 뿐만 아니라, 식사요법, 운동요법만으로 체중을 감 량하는 데는 한계가 있어서, 많은 경우에 약물치료가 필요 하게 된다[9,10]. 비만증 약물치료에 대한 필요성에도 불구하고 많은 약물 이 효과가 부족하거나 심각한 부작용으로 인하여 장기간 사 용으로 사용할 수 있는 약물은 별로 많지 않다. 최근까지 도 항정신병약물, 이뇨제 등의 남용이 문제가 되어 왔고, 교 감신경흥분제인 펜터민(phentermine)과 세로토닌계 약물 인 펜푸루아민(fenfluramine)의 복합제가 체중 감량효과 는 뛰어났으나 심장판막에 부작용을 일으키게 되어 1997 년 사용이 금지되기도 하였다[11]. 또한 canabinoid-1 수 용체 길항제인 리모나반트(rimonabant)도 자살충동의 부 작용으로 시판이 취소되었으며, 여러 비만 신약들이 부작 용 및 부족한 항비만 효과로 인하여 개발이 중단되거나 사 용이 불허되었다. 비교적 안전한 약제로 알려진 시부트라민 (sibutramine)도 심혈관질환 고위험군에서 사용하는 경우 심혈관계 부작용이 높아지는 것으로 나타나 2010년에 사용 이 중지된 바 있다[12]. 비만증 환자에서 치료의 목표로 초기 체중의 약 5~10% 정도를 감량하는 것이 권장되고 있는데 식사조절, 운동요 법 등의 비약물 요법을 한 뒤 3~6개월 후에도 기존 체중의 10%도 감소되지 않으면 약물 치료를 고려한다[13]. 또한 비만 약물치료는 식사조절, 운동요법 및 행동 치료를 함께 시행할 때 최대 효과를 거둘 수 있다[14]. 약물치료의 적응증으로 미국국립보건원에서 제시한 BMI 에 따른 치료 지침에서는 BMI가 30 kg/m 2 이상인 경우, 혹 은 27 kg/m 2 이상이면서 심혈관계질환 고위험군(고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증)이거나 수면 무호흡증이 동반된 경우 약물 요법을 시도할 것을 권고하였다[15]. 대한비만학회의 경우, 아시아-태평양 비만치료 지침에 따른 아시아인의 비 만 기준인 BMI 25 kg/m 2 이상인 경우, 혹은 23 kg/m 2 이상 이면서 위와 같은 합병증이 동반된 경우 약물치료를 고려할 수 있다고 제안하였다[13]. 한편 소아, 임신부, 수유부, 뇌 졸중, 심근경색증, 중증 간장애, 신장애, 정신적 질환을 가 지고 있는 경우에는 비만치료제가 권유되지 않는다. 국내에서 사용 가능한 미국식품의약국 (USA Food and Drug Administration) 승인 비만치료제 시부트라민(sibutramine)이 시장에서 사라진 후 올리스 타트(orlistat)가 장기 사용 가능한 유일한 약제였지만 2012 년에 phentermine/topiramate 병합제(Qsymia )와 로카세 린(lorcaserin)이 미국식품의약국 승인을 받았으며, 2014년 에는 naltrexone/bupropion 병합제(Contrave )와 당뇨병 치료제인 리라글루타이드(liraglutide)가 추가로 비만치료 제로 미국식품의약국 승인을 받았다. 한편 현재까지 국내에 서 사용 가능한 미국식품의약국 승인 비만치료제는 Table 1 과 같다. 1. 교감신경작용제 1970년대부터 사용되었던 약물 계열로서 벤즈헤타민 (benzhetamine), 디에칠푸로피온(diethylpropion), 마진 돌(mazindol), 펜디메트라진(phendimetrazine), 그리고 www.diabetes.or.kr 261
Table 1. USA FDA approved anti-obesity medications in Korea and DEA schedules Generic name DEA schedule Approved use Dosage Orlistat None Long-term 120 mg tid Diethylpropion IV Short-term 25 mg tid Phentermine IV Short-term 15~37.5 mg sid Mazindol IV Short-term 1 mg sid~tid Phendimetrazine III Short-term 35 mg tid Lorcaserin IV Long-term 10 mg sid FDA, Food and Drug Administration; DEA, Drug Enforcement Agency; tid, three times a day; sid: once a day. 펜터민 등이 있으며 남용의 위험이 있는 약제로 분류되어 있으나 실제 그 가능성은 낮다. 과거에 사용되던 암페타민 (amphetamine), 메트암페타민(methamphetamine), 펜메 트라진(phenmetrazine)은 남용의 위험성이 높아 더 이상 사용하지 않는다. 펜터민은 시상하부에서 노르아드레날린 유리를 촉진함으 로써 식욕을 억제한다. 과거 펜푸루아민 또는 덱스펜푸루 아민(dexfenfluramine과 병용 시 원발성 고혈압, 판상 심 장 질환이 보고되었으나, 펜터민 단일제는 이러한 부작용 이 거의 없다. 펜터민과 디에칠푸로피온은 통상 12주 이내 로 사용하는 것으로 허가되었다. 부작용으로서 구갈, 변비, 불면증, 쇠약감, 그리고 혈압상승 등이 있다[16]. 이 계열의 약물은 중등도 이상의 고혈압, 심혈관질환, 갑상선기능항 진 증이 있는 경우에는 투여하지 않는 것이 바람직하다. 펜 디메트라진은 식욕억제 효과가 있는 향정신성약물로 3개월 이내로 사용해야 한다. 이 약물 또한 갑상선 기능이 항진되 어 있거나 심한 고혈압, 녹내장, 심혈관질환 등이 있는 환자 에서는 사용금기이다. 2. 올리스타트(orlistat) 말초에 작용하는 비만치료제로는 리파아제억제제인 올리 스타트가 있다. 올리스타트는 위와 소장의 점막에서 리파 아제를 억제하여 중성지방이 지방산으로 분해되어 장관 내 로 흡수되는 것을 차단함으로써 체중 감량 효과를 나타낸다 [14,16]. 올리스타트는 장관 내 중성지방의 흡수를 약 30% 정도 억제하여 지방제한 식사보다 더 많은 체중 감량 효과 를 유도한다[17]. 올리스타트를 이용한 장기간 연구인 XENDOS (Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects) 연구에 서 1년째(기저체중에 비해 11% 감소 vs. 6% 감소)와 4년째 (기저체중에 비해 6.9% 감소 vs. 4.1% 감소)에 유의한 체 중 감소가 유지되었을 뿐만 아니라 내당능장애에서 당뇨병 으로의 진행 또한 37% 감소되었다[18]. 올리스타트를 1년 이상 투여한 위약대조연구를 메타분석 한 결과에서도 위약과 비교하여 5% 및 10% 이상의 체중 감량 효과를 보인 환자가 21%와 12% 더 많았으며, 혈당 감 소효과 및 저밀도지단백 콜레스테롤 감소 및 수축기 혈압 감소(1.52 mm Hg), 이완기 혈압 감소(1.38 mm Hg)를 보 였다[19]. 올리스타트는 체내로 흡수가 되지 않기 때문에 전신적 인 부작용은 없으나 지용성 비타민의 흡수가 감소될 수 있 다. 대개 혈중 비타민 농도에 영향을 미치지는 않지만 장기 간 복용하는 환자에서는 일반적으로 지용성 비타민의 공급 이 권장된다. 부작용으로 찔끔 지방변(oily spotting), 지방 배출, 빈번한 배변, 대변실금 등이 나타날 수 있는데 이러 한 부작용을 최소화하기 위해서는 식단에서 지방함량의 비 율을 30% 이하로 낮추는 것이 필요하다. 담즙정체성 간염 (cholestatic hepatitis)이 발생할 수 있으나 그 빈도는 지극 히 낮다. 교감신경작용제들에 비해서 장기간 사용이 가능한 262
김철식 약제이다. 았다. 3. 로카세린(lorcaserin) 로카세린은 식욕조절중추인 시상하부에 존재하는 세로 토닌 수용체 5-HT 2C 수용체에 선택적으로 작용하는 약물로 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin, POMC) 뉴런시스템을 활성화시켜서 식욕을 억제하고 체중 감소를 일으킨다[20]. 임상연구에서 대략 1일 칼로리 섭취량 250 kcal 정도를 감소시킬 수 있는 것으로 알려졌다[21]. 예전에 도 펜푸루아민과 덱스펜푸루아민과 같이 이러한 수용체에 작용하는 약제가 있었으나, 체중 감소효과는 우수한 반면 비선택적 약제들로서 5-HT 2B 수용체에도 작용하여 심장판 막질환 발생과의 관련성 때문에 시장에서 사라지게 되었다 [22]. 비만 혹은 과체중을 가진 사람에서 52주 동안 생활습관 교정과 함께 로카세린 10 mg 및 위약을 투여한 임상연구 (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management, BLOOM trial)에서 로카세 린 투여군은 5.8 kg, 위약 투여군 은 2.2 kg의 체중 감소를 보였다[23]. BMI 30 kg/m 2 이상의 비만 환자 또는 BMI 가 27 kg/m 2 이상이면서 고위험군인 환자를 포함한 대규모 의 BLOSSOM 연구에서 식사요법과 운동요법에 추가하여 로카세린 10 mg 하루 2회, 10 mg 하루 1회, 그리고 위약군 을 1년간 비교한 연구 결과, 5% 이상 체중 감소를 보인 환 자(각각 47.2%, 40.2%, 25%)와 10% 이상 체중 감소를 보 인 환자 비율(각각 22.6%, 17.4%, 9.7%)이 로카세린 약제 투여군에서 유의하게 높았다[24]. 한편 비만한 제2형 당뇨 병 환자에게 1년간 로카세린 10 mg을 하루 1회, 혹은 2회 투여한 BLOOM-DM (BLOOM-in Diabetes Mellitus) 연 구에서 5% 이상의 체중 감량에 성공한 환자의 비율이 각각 44.7%, 37.5%로 위약군 16.1%에 비하여 유의하게 높았으 며 혈당의 개선도 관찰되었다[25]. 한편 임상에서 가장 흔 히 호소하는 부작용은 두통이며 이외 어지러움, 오심, 피로 감 등이 있으며 심장판막 질환 발생 혹은 악화는 보이지 않 4. 토피라메이트(topiramate)/펜터민(phentermine) 복합 제(Qsymia ) 이 약은 기존의 단기식욕억제제인 펜터민 속방형(instant release) 제제와 간질 및 편두통 등의 신경치료제인 토피라 메이트의 서방형(controlled release) 제제의 복합제이다. 펜터민은 아드레날린성 식욕억제제이며 토피라메이트는 간 질치료 및 편두통의 예방에 사용되는 신경치료제로 비만약 제로서 승인되지는 않았으나 여러 임상연구에서 체중 감소 효과를 보여왔다. 토피라메이트는 포만감 증가, 에너지소비 량 증가, 열량섭취 감소 및 미각이상을 유발하여 체중을 감 소시키는 것으로 알려져 있는데 체중 감소를 일으키는 기 전은 정확히 알려져 있지 않으나 뉴런의 GABA (gammaaminobutyric acid) 수용체를 자극하는 것으로 생각된다 [26]. 이 복합제는 두 약제의 기전상의 시너지 효과를 기대 하고, 부작용 감소를 통한 복용 순응도 증가를 기대한 비만 치료제이다. BMI 35 kg/m 2 이상의 고도비만증 환자에서 이 복합제 를 56주 동안 사용한 Controlled-Release Phentermine/ Topiramate in Severely Obese Adults: A Randomized Controlled Trial (EQUIP) 연구에서 저용량 복합제 (phentermine 3.75 mg/ topiramate 23 mg)를 사용한 군에서는 기저대비 5.1%, 고용량 복합제(phentermine 15 mg/topiramate 92 mg)를 사용한 군에서는 10.9% 의 체중 감량을 보였다[27]. 과체중 및 비만환자를 대상 으로 한 CONQUER 연구에서 1년 동안 중간용량 복합제 (phentermine 7.5 mg/topiramate 46 mg)과 고용량 복합 제를 사용한 결과 각각 8.1 kg과 10.2 kg의 체중 감소가 나 타났는데, 위약군의 1.4 kg 체중 감소에 비하면 유의하게 높 은 수준이었다[28]. 과체중 및 비만한 환자를 대상으로 이 복합제를 2년 동안 투여한 연구에서 위약군, 중간용량 복합제 투여군 및 고용 량 복합제 투여군에서 각각 -1.8%, -9.3%, -10.5%의 체중 www.diabetes.or.kr 263
감소로 지속적인 약물 효과를 보였으며 또한 심혈관질환 위 험인자 개선과 함께 심혈관질환 발생면에서도 안전성을 보 여주었다[29]. 흔한 부작용으로는 입마름, 감각이상, 변비, 불면 등이 있다. 한편 미국식품의약국에서 사용이 허가된 로카세린은 12 주 사용 후 최소 5% 이상의 체중이 감소하지 않으면 사용을 중단하도록 권고하였고, 큐시미아의 경우 12주 사용 후 최 소 3%의 체중이 감소하지 않으면 사용을 중단하거나 약제 의 용량을 증량하도록 권고하였고, 용량 증가 후 12주 후에 도 최소 5%의 체중 감소가 없으면 점차적으로 약제를 중단 하도록 권고하였다. 5. 날트렉손(naltrexone)/부프로피온(bupropion)복합제 (Contrave ) 날트렉손은 마약중독 및 알코올중독치료제이며 부프로피 온은 항우울제이며 금연치료에도 쓰이는 약물로 날트렉손 위약군에 비하여 유의하게 높게 나타났다[31]. 은 오피오이드(opioid) 수용체에 작용하여 시상하부 POMC 뉴런흥분성을 증가시켜서 식욕을 억제하고 체중 감소를 일 으키며 부프로피온은 노르에피네프린 및 도파민의 재흡수 를 억제하는 약물로 시상하부 POMC 뉴런에서의 작용을 통 하여 음식섭취량을 감소시키고, 에너지소비를 증가시켜 체 중 감소를 유도한다. 따라서 이 두 약물은 함께 사용하는 경 우 상승효과를 기대할 수 있으며[30], 2014년 9월에 미국식 품의약국은 BMI 30 kg/m 2 이상이거나 고혈압, 제2형 당뇨 병, 이상지질혈증 중 하나 이상을 가진 환자 중 BMI가 27 kg/m 2 이상인 경우 이 복합제의 사용을 승인하였다. 비만한 환자를 대상으로 56주 동안 진행이 되었던 Contrave Obesity Research I (COR-I) 연구에서 날트렉 손 32 mg과 부프로피온 360 mg 복합제를 투여한 군에서 는 6.1%의 체중 감소를 보였으며 날트렉손 16 mg과 부프 로피온 360 mg 복합제 투여군에서는 5.0%의 체중 감소를 보였다(Fig. 1). 또한 체중 5% 이상 감량에 성공한 비율은 날트렉손 32 mg과 부프로피온 360 mg 복합제 투여군에서 48%, 날트렉손 16 mg과 부프로피온 360 mg 복합제 투여 군에서는 39%로 위약군에 비하여 유의하게 높게 나타났다 [31]. 후속 연구인 COR-II 연구에서도 날트렉손 32 mg과 부프 Fig. 1. Change in bodyweight for 56 weeks of naltrexone plus bupropion treatment. Revised from the Fig. 1. Change in bodyweight for 56 weeks of naltrexone plus bupropion treatment. Revised from the article of Greenway et al (Lancet 2010;376:595-605) [31] with original copyright holder s permission. article of Greenway, et al. (Lancet. 2010;376:595-605) [31] with original copyright holder's permission. 264 후속 연구인 COR-II 연구에서도 날트렉손 32 mg과 부프로피온 360 mg 복합제의 체중 감량
김철식 로피온 360 mg 복합제의 체중 감량 효과(기저대비 6.4% 감 량, 5% 이상 체중 감량 성공률 50.5%) 및 심혈관대사지표 의 개선효과가 유의하게 나타나 미국식품의약국은 이 복합 제의 사용을 BMI 30 kg/m 2 이상인 환자 또는 고혈압, 제2 형 당뇨병, 이상지질혈증 중 질환 하나 이상을 동반한 BMI 27 kg/m 2 이상인 경우에서 체중조절에 쓰이도록 승인하였 다[32]. 부작용으로는 메스꺼움, 변비, 두통, 구토, 현기증, 불 면증, 설사 및 자살 위험성의 증가 가능성이 있다. 금기증 으로는 경련, 섭식장애, 마약성 진통제 사용, monoamine oxidase 억제제 사용, 임신 등이 있다. 한편 18세 미만에 대 해서는 효과 및 안정성에 대한 자료가 없는 상태이다. 6. 리라글루타이드(liraglutide) 리라글루타이드는 작용시간이 긴 글루카곤양 펩디드-1 (glucagon-like peptide-1) 수용체에 작용하는 약물로 이 미 제2형 당뇨병 치료제로 쓰이고 있다. 리라글루타이드는 2014년 12월에 미국식품의약국으로부터 체중 감량을 위한 처방이 승인되었다. 당뇨병으로 치료제로 개발된 리라글루 타이드(Victoza )는 1.2 mg, 1.8 mg 제형인데 반하여, 비만 치료목적으로 사용되는 Saxenda 는 리라글루타이드 3 mg 주사제형으로 1일 1회 피하지방으로 투여한다. 당뇨병이 없으며 과체중 혹은 비만한 564명의 환자에서 2 년 동안 시행된 연구에서 하루 리라글루타이드 3 mg을 투 여하였을 때 1년 후 체중은 위약군보다 5.8 kg 더 감소하였 으며 올리스타트 투여군보다 추가로 3.8 kg의 체중 감소 효 과가 있었다. 2년째에도 올리스타트 투여군에 비해 3.0 kg 의 추가 체중 감소 효과가 있었다. 또한 혈압과 지질을 개선 하여 심혈관질환의 위험을 감소시켰고 당뇨병과 대사증후 군의 발생을 낮췄다[33]. 기존에 저칼로리식사요법을 통해 체중을 5% 이상 감량한 사람들에서 56주간 리라글루타이드 3 mg을 투여한 Satiety and Clinical Adiposity Liraglutide (SCALE) 연구에서 위약(기저대비 0.2% 감량)에 비하여 더 나은 체중 감소 효 과(기저대비 6.2% 감량) 및 체중 감소 유지효과(5% 이상 체중 감량 유지율 81.4%, 위약군의 경우 48.9%)를 보여 주 었다[34]. 부작용으로는 오심, 구토, 설사, 변비, 식욕 저하가 흔하 고, 췌장염의 위험성도 제기되고 있다. 또한 맥박이 상승할 수 있어 지속적으로 나타나는 경우 약물중단이 필요할 수도 있다. 한편 미국식품의약국은 Saxenda 를 16주 동안 투여 했는데도 체중이 4% 이상 줄지 않으면 약물투여를 중단하 도록 권고하였다. 맺는 말 비만은 전 세계적으로 증가하고 있으며 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증 및 심혈관 질환의 위험 요인이다. 체중을 줄 이면 심혈관 대사지표 및 심혈관질환의 위험성이 개선되기 때문에 비만 환자의 치료에 있어서 가장 중요한 부분은 체 중 감소이다. 하지만 기존의 생활요법으로는 충분한 체중 감소효과를 보기 어려운 현실이므로 적절한 비만약물치료 가 필요한데 현재 안전하고 효과적인 비만증 치료제가 많 지 않기 때문에 새로운 비만치료제에 대한 요구가 크다. 최 근 미국식품의약국은 로카세린, 토피라메이트/펜터민 복합 제(Qsymia ), 날트렉손/부프로피온 복합제(Contrave ) 및 리라글루타이드(Saxenda )를 비만치료제로 승인을 하였으 며, 이 중 로카세린은 현재 우리나라에서 사용 가능한 상태 이다. 이러한 새로운 비만약물들은 적절한 체중 감량 효과 를 보이며 약 2년 정도의 임상연구를 통하여 심각한 부작용 은 관찰되지 않았으나 장기간 사용하는 경우 미치게 될 심 혈관계에 대한 효과 및 안정성 결과에 대한 귀추가 주목된 다. REFERENCES 1. Haslam DW, James WP. Obesity. Lancet 2005;366:1197-209. 2. Haslam D. Obesity: a medical history. Obes Rev 2007;8 Suppl 1:S31-6. www.diabetes.or.kr 265
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