제 14 주차 : 22 장 Chapter 22: 지방산 (fatty acid) 대사 * 지방산은긴탄화수소 ( 포화혹은불포화 ) 끝에카르복실기를가지는화합물이며일반적으로 R-COOH 로표시한다. 지방산은다음의중요한생리적역할을지닌다 : 1. 지방산은연료분자이다 : 지방산은지방조직세포 (adipocyte) 내에서중성지방 ( 지방, triacylglycerol 혹은 triglyceride) 의형태로저장되었다가지질가수분해효소들 (lipases) 에의해자유지방산으로유리된후 β산화과정을거쳐산화되면 acetyl CoA를방출하고이들이시트르산회로로들어가므로중요연료분자이다. 2. 지방산은인지질들 (phospholipids) 과당지질들 (glycolipids) 의구성재료이므로생체막 ( 세포막 과소기관막 ) 의중요한구성재료이다 3. 많은막부착단백질들은지방산과의공유결합을이용하여막에부착할수있다 4. 일련의지방산유도체들은호르몬이나세포내전령역할을한다 지방산의분해와합성과정은그들의화학반응들에서서로반대이다 * 지방산의산화 (β 산화 ) 는활성화된지방산 (fatty acyl CoA) 의 산화 수화 산화 쪼개짐 의 반복과정인반면에지방산의생합성은활성화된지방산 (fatty acyl CoA) 가 축합 환원 탈수 환 원 의반복적인과정들이므로서로반대되는반응들로이루어져있다고볼수있다 22.1 트리아실글리세롤은 (triacylglycerol) 매우농축된에너지저장형이다 *Triacylglycerol 은매우탄수화물저장물에비해매우효율적인에너지저장물질인데그이유 는 1. 더많이환원되어있고 2. 무수물로존재하기때문이다. 결과적으로거의무수상태의지방 1 그램은수화된글리코겐 1 그램보다 6.75 배만큼의더많은에너지를저장하고있다 * 지방조직세포 (adipose cells, adipocytes, fat cells) 들은중성지방의저장및필요시의지방산유리및방출에전문화된세포들이다. 혈액으로방출된유리지방산은알부민단백질과결합하여다른조직 ( 주로간이나근육 ) 으로들어가 β 산화를거쳐연료분자로쓰인다. 근육도자기들만의용도로중성지방을일부저장하고있는데이것이살코기에보이는마블링이다 * 루비색목벌새같은이동철새들은이동전섭취, 저장한중성지방덕분에수천 km 를중간보 급없이도날수있다 음식물의지질은췌장에서분비된지질가수분해효소들 (lipases) 에의해소화된다
* 중성지방은장의상피세포속으로흡수될려면췌장에서분비된지질가수분해효소들 (lipases) 에의해지방산과 monoacylglycerol 로먼저분해되어야한다 * 불용성인지질이수용성인이들 lipases들과접촉하기위해서는간에서합성되어담낭에저장되었다가소장으로분비되는양친매성 (amphipathic) 물질인담즙산염들 (bile salts) 의도움이필요하다. 간질환으로담즙산염들의생성이충분치않으면대변에많은양의지방이섞여나오는데이증상을지방변증이라한다 음식물의지질은 chylomicrons 형태로수송된다 * 장의상피세포내에서중성지방이다시형성되고수용성을높이기위하여아포 B 48과같은아포리포단백질 (apolipoproteins) 이라불리는단백질과결합하여 chylomicron이라는 lipoprotein을형성한후림프계로분비되고이어서혈액으로들어간다. 혈액에서순환하던 chylomicron들은주로지방조직 (adipose tissue) 과근육의막에존재하는또다른 lipases들에의해다시한번가수분해된후이들조직에들어가고그안에서다시중성지방으로재합성되어저장된다. 22.2 지방산을연료로사용하려면세단계의처리과정이필요하다 * 저장지방산의이용을위한 3 단계는 : 1. Triacylglycerol 의 mobilization ( 즉지질가수분해효소들에의한가수분해 ) 유리지방산의혈 액으로의방출 (from 지방조직 ) 및필요조직 ( 간이나근육등 ) 으로의수송 ( 알부민과결합형 태로 ) 2. 필요조직 ( 간이나근육 ) 에서지방산의활성화 (fatty acyl CoA) 후미토콘드리아내로수송 3. β 산화후 acetyl CoA 들의 TCA cycle 에의한완전산화및전자전달과산화적인산화 ATP 트리아실글리세롤은호르몬으로자극된지질가수분해효소들에의해가수분해된다 * 지방조직에저장된 triacylglycerol 은 glucagon 이나에피네프린 ( 아드레날린 ) 에의해전달되는 신호에의하여 camp PKA 지질가수분해효소인산화 hormone-sensitive lipases 활성 화 triacylglycerol 이가수분해되어지방산과글리세롤유리및혈액에로방출 * 지방산은혈액내에서알부민과결합하여필요조직들로운송후 β 산화 * 글리세롤은 글리세롤 3- 인산 (by glycerol kinase) Dihydroxy acetonephosphate (DHAP, by glycerol-3-p dehydrogenase) Glyceraldehyde-3-P (GAP, by triose phosphate isomerase) 로변 해해당과정이나포도당신생합성과정에투입 ( 주로간세포 )
지방산은산화되기전에 coenzyme A (CoA) 에연결된다 * 지방산들은산화전에 CoA 의 sulhydyl (SH) 기에결합하여고에너지결합인 thioester 결합을 만들어아실 CoA 라는활성형이되는데이반응은두반응으로구성되고 acyl CoA synthetase 라는효소에의해매개된다. 지방산 + ATP (fatty) acyl adenylate + PPi Acyl adenylate + HS-CoA (fatty) acyl CoA + AMP * 여기에서도전체반응을정반응쪽으로추진하는원동력은 PPi ( 무기피로인산 ) 의자발적인 ( 비 가역적인 ) 가수분해반응이다 PPi + H 2 O 2 Pi (by pyrophosphatase) * 따라서지방산한분자를산화를위해활성화시키는데 2 개의고에너지인산결합이 ( 즉 2 분자 상당의 ATP 가 ) 소모된다는것과많은생합성반응들이무기피로인산의가수분해로인하여비가 역적으로 ( 자발적으로 ) 진행된다는것을알수있다 * 아미노산의카르복실기가활성화될때도 ( 번역과정에서 ) ATP 와반응하여 acyl adenylate (acyl AMP) 중간체가생성되는것처럼생화학반응에서카르복실기가활성화될때는흔히아실아데 닐산 ( acyl AMP) 이생성된다 카르니틴은 (carnitine) 활성화된긴사슬지방산들을미토콘드리아기질안으로운반한다 * 미토콘드리아외막에서활성화된지방산은미토콘드리아기질내로들어가야산화되기때문에미토콘드리아내막을통과해야하는데이때 carnitine이 CoA로부터지방산을활성화된채로넘겨받아아실카르티닌 (acyl carnitine) 을형성하는데이반응은 carnitine acyltransferase I에의해촉매된다. 아실카르니틴은미토콘드리아내막을관통하고있는자리옮김효소 (translocase) 의작용으로기질내로이동한후기질내의동질효소인 carnitine acyltransferase II에의한역반응으로인하여 acyl기는 ( 즉지방산은 ) 다시 CoA에연결되어 acyl CoA가기질내에서재생된다 * 중간정도길이의지방산들은 ( C 8 -C 10 ) 이러한복잡한운송과정이필요치않다 매차례의지방산산화가일어날때마다 acetyl CoA, NADH, FADH 2 가한분자씩생성되고이 은 TCA cycle 로들어간다 * 한 round 의 β oxidation 은 (fatty) acyl n CoA FADH 2 + trans-δ 2 -enoyl CoA 3-hydroxyacyl CoA NADH + 3-ketoacyl CoA (fatty) acyl n-2 CoA + acetyl CoA 이다
팔미트산의완전산화로 106 분자의 ATP 가생성된다 *Palmitoyl (C 16 ) CoA + 7 FAD + 7 NAD + + 7 CoA + 7 H 2 O 8 acetyl CoA + 7 FADH 2 + 7 NADH + 7 H + *8 acetyl CoA가 TCA cycle에서 8 x 3=24 NADH, 8 x 1=8 FADH 2, 그리고기질수준의인산화에의해 8 GTP (ATP) 가생성. 도합 31 NADH x 2.5 ATP =77.5 ATP, 도합 15 FADH 2 x 1.5 ATP =22.5 ATP. 그러니총생성 ATP = 77.5 + 22.5 + 8 = 108 ATP. 그런데처음에 palmitic acid를활성화시킬때두개상당의 ATP를소모했기때문에팔미트산한분자가 β 산화와 TCA cycle을통해완전히산화될때세포가얻는알짜수득 ( 순수수득 ) 은 106 ATP 분자이다 22.3 불포화지방산과홀수사슬지방산들의분해에는추가적인단계 ( 효소 ) 들이필요하다 불포화지방산의산화에는이성질화효소와환원효소가추가적으로필요하다 * 홀수번호에존재하는이중결합들은이성질화효소로, 짝수탄소에있는불포화결합 ( 이중결합 ) 들은이성질화효소와환원효소에의해처리된다. 홀수개의탄소를지닌지방산은마지막단계에서 propionyl (C 3 ) CoA 를생성한다 * 홀수개의탄소를가지는지방산은마지막으로한분자의 propionyl CoA를생성하는데이는 D-메틸말로닐 CoA L- methylmalonyl CoA succinyl CoA가되어시트르산회로로들어가거나포피린생합성에쓰일수있다. 이때 L- methylmalonyl CoA succinyl CoA의변환은분자내자리옮김반응 (intramolecular rearrangement) 인데이반응은코발아민 ( 비타민 B12) 를조효소로사용하는 methylmalonyl CoA mutase에의해매개된다 비타민 B 12 는코린고리와코발트원자를지닌다 * 비타민 B 12 를조효소로사용하는코발아민효소들은세가지유형의세포반응을촉매하는데 : 1. 분자내자리옮김반응 2. Homocysteine 에서 methionine 의생합성에서와같은메틸화반 응 3. ribonucleotide 들을 deoxyribonucleotide 들로환원하는반응이그들이다. 비타민보조제 로시판되는비타민 B 12 는주로 cyanocobalamin 이다 Methylmalonyl CoA mutase 의작용기작 : 메틸말로닐 CoA 자리옮김효소는자리옮김을촉매함 으로써 L- methylmalonyl CoA 로부터숙시닐 CoA 를생성한다 * 이분자내원자 ( 단 ) 이동에서 coenzyme B 12 의역할은수소원자들을떼어내는데필요한자유 라디칼의공급원으로서작용하는것이다 지방산들은 peroxisome 에서도산화된다
* 대부분의지방산산화는미토콘드리아에서일어나지만약간의지방산산화는 peroxisome에서도일어나는데 peroxisome에서일어날때는 octanoyl (C 8 ) CoA 단계에서멈춘다. Peroxisome 에서지방산산화시생성되는 FADH 2 는전자전달사슬로전자를전달하지않고바로 O 2 와반응하여 H 2 O 2 (hydrogen peroxide, 과산화수소 ) 를생산한다. Peroxisome은이과산화수소를다른물질을산화시키는산화제로사용하는데필요이상과량존재할때는 catalase를이용하여분해한다 지방의분해가우세하면 acetyl CoA 로부터케톤체들 (ketone bodies) 이생긴다 * 탄수화물이부족하여해당이느려지면피루브산수준이낮아지고따라서 OAA 수준도낮아진다 ( 보충회로가잘안돌기때문 ). 이런상황에서는 TCA cycle이원활하게돌아가지않으므로결국지방산의산화도잘일어나지못한다. 따라서 지방은탄수화물불꽃속에서탄다 라는속담이생긴거이다. 굶거나당뇨병에걸렸을때가바로이런상황에해당되는데이때간은지방산을산화시켜생긴 acetyl CoA들을케톤체들 (ketone bodies) 로만들어혈액으로내보낸다. 세분자의 acetyl CoA로부터 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA) 를경유하여만들어진케톤체에는 acetoacetate, β-hydroxybutyrate, acetone 이있다. 이중에서 acetoacetate와 β-hydroxybutyrate는뇌나심장등으로들어가 acetyl CoA를유리시킴으로써에너지원으로사용된다. 어떤조직들 ( 기아시의뇌나심장근육세포 ) 에서는케톤체들이중요한연료이다 * 기아시의뇌세포나심장근육세포등은간에서방출된케톤체를흡수하여 acetyl CoA 를유리 시켜 TCA cycle 로보냄으로써에너지원으로사용된다. 그러니케톤체들은 acetyl unit 의수용 성이고운반가능한형태들이라볼수있다 * 인슐린의존성당뇨환자들의경우지방조직에서는계속지방산이유리되어간으로들어오는데간은혈중포도당의흡수부족으로 OAA 수준이낮아지방산산화물 acetyl CoA를 TCA cycle로보내는대신에다량의케톤체를만즐어혈액으로방출하게되는데이로인해혈액의 ph가낮아지는당뇨성산혈증이생기고심하면혼수에빠진다. 신기하게도오히려케톤생성식이요법이간질어린이들의선택적치료로사용되는데그생화학적근거는아직미상이다 동물은지방산을글루코스로전환할수없다 * 동식물모두 acetyl CoA pyruvate의전환은불가하지만식물들과일부미생물들은 glyoxylate cycle을보유하고있어서 acetyl CoA들로부터알짜수득물로 succinate를얻음으로써이를 OAA로순수변환시키고 OAA pyruvate glucose의경로를통하여결국 acetyl CoA로부터 ( 즉지방으로부터 ) 포도당 ( 탄수화물 ) 의순수전환이가능하다. 그러나동물들은이회로마저없기때문에지질 탄수화물의순수전환이불가능하다
22.4 지방산은지방산생합성효소에의하여합성된다 * 전형적인서구형식사시지방산생합성은대부분필요치않으나배아발생이나수유기간동안등특정환경에서는필요하기때문에간이나지방조직들은지방산생합성효소 (fatty acid synthase) 라불리는효소들의복합체를사용하여지방산을생합성할수있다. 알코올중독자들에서의부적절한지방산생합성은지방간을유발하여간기능손상을야기할수있다. 모든지방산의생합성출발물질은 acetyl CoA이다 지방산합성경로와분해경로는다르다 * 지방산생합성과분해경로의다른점들 : 1. 합성은세포질에서, 분해는미토콘드리아기질에서 ( 일부분은 peroxisome 에서 ) 일어난다 2. 합성시에는중간체들이 acyl carrier protein (ACP) 의 sulfhydryl group (SH group) 에공유결 합적으로연결되어있고, 분해시에는중간체들이 CoA-SH 의 SH 기에연결되어있다 3. 고등생물에서합성효소들은 fatty acid synthase 라는단일폴리펩티드사슬에모두공유결 합적으로연결된채로존재하지만분해과정의효소들은그렇치않다 4. 합성시환원제는 NADPH 이고분해시산화제는 NAD +, FAD 이다 Malonyl CoA 의형성이지방산생합성에서개입단계 (committed step) 이다 *Acetyl CoA + ATP + HCO 3 - (CO 2 ) Malonyl CoA + ADP + Pi + H + * 이반응은비가역적이고지방산생합성전체경로의 committed step 이다. 아세틸 CoA 카르 복실화효소 (acetyl CoA carboxylase) 에의해촉매되는데다른카르복실화효소들처럼 biotin 이조효소로 lysine 잔기에결합되어있다 지방산합성의중간체들은아실기운반단백질 (ACP) 에부착되어있다 * 지방산합서의출발물질인 acetyl CoA 및연장중간체들은 acyl carrier protein (ACP) 의 SH 기에 결합되어있다. ACP 는 CoA-SH 의거대한단백질형태라볼수있다. 지방산합성은일련의축합, 환원, 탈수, 그리고환원반응들로이루어진다 *Acetyl-ACP + Malonyl-ACP CO 2 + ACP + Acetoacetyl-ACP 3-hydroxybutyryl-ACP H 2 O + Crotonyl-ACP Butyryl-ACP catalyzed by fatty acid synthase, a multifunctional enzyme in animals *Butyryl-ACP + Malonyl-ACP 똑같은축합, 환원, 탈수, 환원반응들이반복되며탄소수
가 2 개씩증가한다 지방산들은동물에서다기능성효소복합체 (multifunctional enzyme complex) 에의해합성된다 * 동물을포함한많은진핵생물들에서 fatty acid synthase 는대장균이나식물에서와는달리 지방산합성에관여하는여러효소들이한분자의 polypeptide chain 안에공유결합적으로연결 된한분자로되어있는 multifunctional enzyme 형태인데이런 multifunctional enzyme 들의이 점은 1. 다른효소활성도들이서로협동적으로조절될수있고 2. 중간체들이 substrate channeling 을통해하나의활성부위에서다음의활성부위로손실없이빠르게이동할수있고 3. 단순한비공유결합적인복합체들에비하여복합체가안정적으로유지될수있다는점들이다. 팔미트산 (palmitic acid-c 16 ) 의합성에는 8 분자의아세틸 CoA, 14 분자의 NADPH, 그리고 7 분 자의 ATP 가필요하다 * 팔미트산합성의화학양론 (stoichiometry) 은 : 아세틸 CoA + 7 malonyl CoA + 14 NADPH + 20 H + Palmitic acid + 7 CO 2 + 14 NADP + + 8 CoA + 6 H 2 O (a) 그런데 7 malonyl CoA 의생성은다음식에의해생성된다 7 아세틸 CoA + 7 CO 2 + 7 ATP 7 malonyl CoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 H + (b) 따라서 (a) 식의 7 malonyl CoA 대신에 (b) 식을대입하면팔미트산한분자의생합성에대한 전체반응식은 : 8 아세틸 CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H + 팔미트산 + 14 NADP + + 8 CoA + 6 H 2 O + 7 ADP + 7 Pi 지방산합성에필요한아세틸기를미토콘드리아로부터세포질로운반하는것은시트르산이다 *Acetyl CoA MIT + OAA MIT Citrate MIT Citrate CYT Acetyl CoA CYT + OAA CYT Malate NADPH +Pyruvate CYT Pyruvate MIT * 그러니미토콘드리아에서생산되는 acetyl CoA 는결국미토콘드리아내막에존재하는 Citrate Pyruvate shuttle 을이용해운반된다 몇개의공급원들이지방산합성에필요한 NADPH 를제공한다 * 지방산생합성에필요한환원력인 NADPH 는크게두곳에서공급된다 1. Malate + NADP + Pyruvate + CO 2 + NADPH NADP + -linked malic enzyme (NADP + -
linked decarboxylating malate dehydrogenase) 2. Pentose phosphate pathway 지방산합성효소억제물질들은유용한약물이될수있다 * 종양세포들에서과발현된지방산합성효소들에의해많아진지방산들은에너지원인중성지방 대신에인지질들생합성으로이어져세포막합성에쓰임으로서종양의증식에기여한다. 따라서 지방산생합성효소의저해제들은항종양 (antitumor) 및항비만약물의후보들이다 22.5 지방산의연장과불포화는부수적인효소체계들에의하여이루어진다 * 진핵생물들에서 fatty acid synthase 의주된생성물은탄소수 16 개의팔미트산이다. 이보다 더긴지방산들은소포체막 (ER membrane) 의세포질면에존재하는효소들에의해매개된다 소포체막에결합되어있는효소들이불포화지방산을생성한다 * 합성된포화지방산에이중결합의도입 ( 불포화화 ) 은 endoplasmic reticulum (ER) 막에결합 된 NADH-cytochrome reductase, cytochrome b5 및불포화화효소 (desaturase) 들을통한미니 전자전달과정의연속된작용으로이루어진다 * 불포화지방산을명명할때이중결합의개수와위치는 Δ를써서나타낸다. 예를들어이중결합을 9번탄소와 10번탄소사이에, 12와13, 15와16 사이에 cis 형태로각각하나씩갖는탄소수 18개의지방산은리놀렌산 (18:3 cis-δ 9,12,15 ) 이다. 이때 1번은가장끝부분의카르복실기의탄소이다. 리놀렌산은 ω-3 지방산이기도한데 ω-3 지방산들이란이처럼 ω말단 ( 탄화수소의시작부분, 일반적으로 methyl 기의탄소를 ω-1) 으로부터번호를붙이기시작했을때이중결합이탄소수 ω 3와 ω4 탄소사이에서처음으로나타난지방산들을일컫는다 에이코사노이드 (eicosanoids) 호르몬들은다불포화지방산 ( 아라키돈산 ) 에서유래된다 * 에이코사노이드들이란주로 20:4 지방산인아라키돈산의산화에서유래하는프로스타글란딘 들, 프로스타사이클린들, 트롬복산들, 그리고루코트리엔들과같은신호분자들이다 * 아라키돈산은인지질로부터 PLA 2 (phospholipase A 2 ) 의작용으로주로생성된다 * 아라키돈산에프로스타글란딘합성효소 (PGH 2 synthase or cyclooxygenase plus peroxidase=cox) 가작용하면프로스타글란딘 H 2 가생기고여기에또다른최종프로스타글란딘합성효소들이작용하면다양한프로스타글란딘들이생기고, 프로스타글란딘 H 2 에프로스타사이클린생성효소가작용하면프로스타사이클린들이, 그리고트롬복산생성효소들이작용하면트롬복산들이생긴다.
* 반면에아라키돈산에 lipoxigenase ( 지질산소화효소 ) 가작용하면루코트리엔들 (leukotrienes) 이생긴다. * 이들은강력한생리활성물질들 ( 일종의국지적인호르몬들, 즉내분비호르몬은아니고 autocrine이나 paracrine hormone들 ) 인데프로스타글란딘들은염증반응촉매, 평활근수축과이완 ( 분만촉진 ), 통증과열유발등에관여하고 ( 수용체가다양하여세포에따라다른효과가능 ), 혈소판에서생성되는트롬복산들은혈액응고및혈관수축작용을한다. 또한프로스타사이클린들은혈소판활성을억압하고혈관을이완시킨다. * 아스피린, 이부프로펜등은비스테로이드성소염제 (NSAIDs) 들인데이들은플스타글란딘 H 2 합성효소 (Cyclooxygenase=COX) 의활성저해제들로작용함으로써소염진통제로쓰인다. 특히요즘은소량의아스피린을상시복용함으로써혈전 ( 피떡 ) 을방지하여동맥경화등심혈관계질환의예방및치료에큰효과를보고있다 22.6 아세틸 C0A 카르복실화효소는지방산대사의조절에서주요한역할을한다 Acetyl CoA carboxylase 는세포의상태에의해조절된다 * 세포의에너지상태가낮으면 AMP AMP-dependent protein kinase (AMPK) 활성화 acetyl CoA carboxylase 인산화 acetyl CoA carboxylase 불활성화 malony CoA 지방산생 합성 * 이효소는 citrate에의해 allosterically activation된다. 그러니시트르산은지방산합성에서두가지역할을한다. 하나는 acetyl CoA를미토콘드리아에서세포질로날라주는 carrier의역할, 그리고또하나는지방산합성시매 round마다 malonyl CoA를공급해주는 acetyl CoA carboxylase의 allosteric regulator로의작용이그것이다. 이효소는 palmitoyl CoA에의해서는 allosterically inhibition된다 * 이효소는지방산산화에서도중요한역할을하는데그이유는이효소의산물인 malonyl CoA가지방산산화를위하여미토콘드리아로들어가는 acyl CoA의수송과정을억압하기때문이다. 그러니결국이것은지방산합성을위해생성되는 malonyl CoA가지방산산화는막아버림으로써신호가중구난방이아니라한쪽방향으로만일어나게하는것이다 아세틸 CoA 카르복실화효소는다양한호르몬들에의해서도조절된다 * 글루카곤과에피네프린과같은분해대사성호르몬들 AMPK by phosphorylation acetyl CoA carboxylase 인산화및불활성화 지방산합성, 지방산분해 * 인슐린 ( 동화대사성호르몬 ) (phospho)protein phosphatase 활성화 acetyl CoA
carboxuylase 탈인산화에따른활성화 지방산합성활성화 중성지방합성 * 음식물섭취에따른장기적조절은지방산합성에관여하는효소들의합성속도 ( 유전자발현 속도 ) 와이들의분해속도의조절에의해매개된다