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우식 예
5 years ago
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1 Chapter 16: 해당과글루코스신생합성 * 해당과정 (glycolysis) 은한분자의글루코스를두분자의피루브산 (pyruvate) 으로대사하는 10 여개의연속된반응들로이루어지고 2 분자의 ATP 가알짜로발생하는무산소성과정이다 * 이후 pyruvate 는주로세갈래경로를밟을수있는데 : 1. 유산소호흡 (aerobic respiration) 을하는세포에서는 acetyl CoA 로변한후 TCA cycle 로들어가완전산화되면서많은수의추가적인 ATP 를합성 ( 호기적조건 ) 2. 락트산 ( 젖산 ) 발효 (lactic fermentation) 을하는세포에서는환원되어락트산으로변함 ( 혐기적조건 ). 3. 알코올발효 (alcohol fermentation) 을하는세포에서는탈탄산후환원되어에틸알콜생성 ( 혐기적조건 ) * 유산소호흡에서는최종전자수용체가산소분자 (O 2) 이고발효에서는최종전자수용체가유기물질들임 ( 피루브산, 아세트알히드등 ) * 글루코스신생합성 (gluconeogenesis) 는비탄수화물전구체들 ( 락트산, 아미노산, 글리세롤등 ) 로부터글루코스가생합성되는과정을일컬음 *Gluconeogenesis 의많은반응들은해당과정의역반응들로이루어지지만모든반응들이전부역반응들은아니고몇단계에서는다른효소들에의해매개되는다른반응들로이루어짐 *Buchner 형제가처음으로살아있는세포가아닌세포추출물 ( 효모즙액 ) 에의해서 ( 해당및 ) 발효가일어날수있음을보인것이 생화학 이란학문의출발이되었고 대사 는 화학 이되었다. * 근육세포추출물에의해서도동일한결과를얻음으로써생화학의밑바탕이되는통일성을발견하였고뒤이어완전한해당경로는 1940 년엠덴, 마이어호프등에의해서밝혀짐. 따라서해당과정을엠뎀 - 마이어호프경로라고도함 글루코스는음식물의탄수화물에서생긴다 * 음식물중의녹말 (starch) 과글리코겐 (glycogen) 은침셈과췌장에서분비되어입과소장에서작용하는 α-amylase 에의해 glucose, maltose (two glucose in α-1,4 glycosidic linkage), maltotriose (three glucose in α-1,4 glycosidic linkage), limit dextrin 등으로분해된다. Limit dextrin 은이효소에의해분해되지못한 α-1,6 결합을가지는분해산물이다 (α -amylase 는 α-1,4 글리코시드결합만을분해 ). 뒤이어말토스는 maltase 에의해, maltotriose 나 amylase 에의해소화되지못한다른소당류들은 α-glucosidase 에의해, 그리고 limit dextrin 은 α-dextrinase 에으해분해된다. 또한섭취된설탕은 (sucrose) 는 sucrase 에의해, 젖당은 (lactose) lactase 에의해분해되어각각포도당과과당, 그리고포도당과갈락토스로소화 ( 분해 ) 된다. 소화에의해서생성된단당류들은소장의내피세포로들어간후혈액으로들어간다 글루코스는대부분의생물들에게중요한연료이다 * 아마도태초의세포생성시포름알데히드로부터생성된단당류일곳이고또한다른당들에안전한고리형이지배적이어서 advanced glycation end products (AGEs) 들을잘안만들기때문에모든세포들에서선호되는연료분자일것 16.1 해당은많은생물들에서에너지를전환하는경로이다 헥소키나제 (hexokinase) 는글루코스를세포에잡아가두고해당을시작한다 * 글루코스는세포에들어오면 hexokinase 에의해글루코스 6- 인산으로변한다 (G +

2 ATP G-6-P + ADP +H + ) * 이반응은 1. 글루코스를막을통해서세포밖으로자유롭게빠져나가지못하게할뿐만아니라 2. 글루코스를화학적으로불안정하게하여 ( 활성화하여 ) 다음의반응이잘일어나도록한다 * 모든 kinase 와마찬가지로 hexokinase 도 Mg 2+ 나 Mn 2+ 를보조인자로필요로하는데이는기질인 ATP 와결합하여음이온들의척력을완화시키기위함이다 *Hexokinase 에기질인 glucose 가 binding 하면이효소의할성부위의구조가변하면서벌어져있던틈이닫힌다. 이와같이기질의결합에의해효소의구조변화가야기됨으로써효소 - 기질간의적절한복합체가형성되어촉매반응이진행되는경우가대부분인데이를두고 유도적합 (induced fit) 이라한다. *Hexokinase 의촉매기작에서유도적합에의한틈의닫힘은두가지측면에서중요성 : 1. 우선틈을닫음으로써글루코스주위가더욱비극성이되어글루코스의 6 번탄소에붙은히드록실기에의한 ATP 의 γ-phosphate 에대한친핵공격이더욱호의적으로된다 2. 틈을닫을때물분자들이활성부위에서밀려나는데그렇지않을경우글루코스대신에물분자들의히드록실기가 ATP 를공격하여단순히 ATP 의가수분해반응만촉매될것이다. 즉, 유도적합에의한구조변화 ( 틈의닫음 ) 가없다면 hexokinase 는일종의 ATP 가수분해효소 (ATPase) 로작용할것이다. 기질결합으로유도되는갈라진틈의닫히기는대부분 kinase 들의일반적특징이다 글루코스 6- 인산으로부터프룩토스 1,6 이인산의형성 *G-6-P (ring form) G-6-P (chain form) fructose-6-p (chain form) fructose-6-p (ring form) by phosphoglucose isomerase *F-6-P + ATP F-1,6-BP + ADP + H + byphosphofructokinase(pfk) 육탄당은두개의삼탄소조각들로쪼개진다 *F-1,6-BP DHAP + GAP (G-3-P) by aldolase. 이효소의이름은역반응인알돌축합반응 (aldol condensation, enol 과 aldehyde 사이에서일어나는축합반응 ) 에서유래한것이다 *DHAP 는쉽게 GAP 로변하여해당의 main stream 으로들어간다 DHAP GAP by triose phosphate isomerase (TPI) *G-6-P 를그대로알돌축합으로분해하지않고 F-6-P 로바꾼후분해한이유는 G-6-P 에서그냥하면 2 탄소화합물과 4 탄소화합물이생겨상호변환이어렵기때문 TPI 의작용 mechanism: 트리오스인산이성질화효소 (TPI) 는삼탄소조각을회수한다 * 분자내산화-환원반응이기도한이반응은 enediol 중간체를거쳐일어나는데이때이효소의글루탐산 195가 general base로, histidine 95가 general acid로작용해반응의속도를높여줌으로써촉매반응이일어난다. 이것은효소들의촉매기작들중 1. General acid-base catalysis에해당한다. 효소들의대표적인촉매기작중에는이외에도 2. Catalysis by proximity, orientation, and distortion 3. Covalent catalysis 4. Catalysis by selective stabilization of transition state (by metal ions) 등이있다 * 효소들의촉매능을나타내는하나의지표로 k cat /K M 값을사용하는데 TPI 의경우는이값이 2 x 10 8 M -1 s -1 이다. 이정도의값은효소가확산에의해서기질을만나면바로순간적으로반응이일어나야하는속도이다. 따라서이런반응들을 확산속도에의해조절되는반응 (diffusion-limited reaction) 이라하고이렇게반응을촉매하는효소들을 속도론적으로완벽한효소 (kinetically perfect enzyme) 라한다 *TPI 효소는또한구조변화 (structural change) 를통하여반응이완전히끝나기전까지

3 는 ( 뚜껑을닫음으로써 ) 중간체인 enediol 이 methyl glyoxal 과무기인산으로분해되는 side reaction 을방지하고있다 ( 효소가없는상태에서는 side reaction 이이성질화반응보다 100 배나빠르게일어남. 알데히드의산으로의산화는높은인산기이동포텐셜을가진화합물의생성반응에동력을준다 *GAP + NAD + +Pi 1,3-BPG + NADH + H + by GAP dehydrogenase 이반응은다음두반응의결과로볼수있다. 1. GAP + NAD + +H 2 O 3-PG+NADH+H PG + Pi 1,3-BPG + H 2O 그렇지만실제효소반응은이렇게분리된두반응으로나타나지않는다. 그이유는 1 번반응의 ΔG o 은 -12 kcal mol -1 이어서호의적인반응이지만 2 번반응은큰양수의값으로열역학적으로매우불리한반응이다. 따라서실제효소반응에서는 1 번반응에서방출되는자유에너지를잃어버리지않기위해효소는공유결합적으로결합한고에너지의 thioester 중간물질을만듦으로써에너지투입이필요한다음단계의무기인산에의한인산화반응이에너지투입이없이도일어나게한다 일종의에너지짝지음 효소의 catalytic mechanism: 인산화는티오에스테르중간물질에의하여글리세르알데히드 3- 인산 (GAP) 의산화와짝지어진다 * 효소의 cysteine 149 가 GAP 의 aldehyde 기를친핵공격하여 hemithioacetal 형성 His 176 이 general base 로작용하여 hydride ion (H:, H - ) 추출하여 NADH 생성하고 thioester 중간체생성 NADH 는효소를떠나고 NAD + 가들어옴 Pi (orthophosphate or inorganic phosphate) 가 thioester 를친핵공격하여최종생성물인 1,3-BPG 가생성되고효소는 free enzyme 으로돌아감. 이때 NAD + 의 positive charge 가 thioester 의 carbonyl group 을편극화시켜 (polarize) 인산기에의한친핵공격을수월하게함 * 여기에서본것처럼가끔씩탄소산화에서방출되는에너지는높은인산기이동포텐셜로보존되는데이것이곧대사에서의에너지전환의본질중의하나요또한대사의정수중의하나이기도하다 1,3-BPG 로부터인산기가이동하여 ATP 가형성된다 *1,3-BPG + ADP + H + 3-PG+ATP by phosphoglycerate kinase * 전자전달에의존하지않고이렇게고에너지인산화합물들의 ADP 에로의인산기전이반응에의한 ATP 생성방법을 기질수준의인산화 라한다 피루브산형성과함께추가의 ATP 가생성된다 *3-PG 2-PG (by phosphoglycerate mutase): 효소의 histidine 잔기가인산화된상태로반응에참여. Enz-his-P + 3-PG Enz-his + 2,3-BPG Enz-his-P + 2-PG의순서로일어나며 2,3-BPG가중간물질로생성 *2-PG Phosphoenolpyruvate (PEP) + H 2 O(byenolase):2-PG 의탈수반응으로생성되는 phosphoenolpyruvate (PEP) 는가수분해반응의 ΔG o 이 -15 kcal mol -1 인고에너지인산화합물인데 PEP 가높은인산기이동포텐셜을가지는이유는주로그다음에일어나는 enol ketone 전환반응 (tautomerization) 의큰추진력에서생긴다 ((PEP ATP+Pyruvate (enol) Pyruvate (ketone)) *PEP + ADP + H + Pyruvate+ATP(bypyruvatekinase) *2-PG PEP Pyruvate 의과정을출발물질인 2-PG 를최종산물 pyruvate 와비교해보면 3 번탄소는더환원되었고 2 번탄소는더산화되었음을볼수있다. 즉분자내산화 = 환원반응이일어났는데생물들은이때의산화반응시방출되는에너지를낭비하지않고 PEP 의높

4 은인산기이동포텐셜로보존했다고볼수있다 글루코스가피루브산으로전환할때두분자의 ATP 가생산된다 * 해당과정의알짜반응 (net reaction) 은 : Glucose + 2 Pi +2 ADP + 2 NAD + 2Pyruvate+2ATP+2NADH+2H + +2H 2O 피루브산의대사에서 NAD + 가재생된다 * 해당과정을계속돌리기위해서는해당과정중에생기는 NADH 로부터 NAD + 를재생시켜야한다 * 호기성세포에서는 NADH 의전자를미토콘드리아로넘겨전자전달사슬계로인계하면서 NAD + 재생 짐 : * 혐기성조건에서는주로두가지형태의발효의마지막반응들에의해이재생이이루어 1. 에탄올발효로에너지를얻는효모와일부다른미생물에서는 pyruvate decarboxylase 에의해촉매되는피루브산의탈탄산반응의생성물인 acetaldehyde 에 NADH 가전자를주어 alcohol 이생기고 NAD + 가재생된다 Pyruvate acetaldehyde + CO 2 by pyruvate decarboxylase Acetaldehyde + NADH ethyl alcohol + NAD + by alcohol dehydrogenase ( 가역반응을모두촉매하지만효소의이름은역반응에근거하여붙여졌다 ). 따라서에탄올발효의알짜반응은 : Glucose + 2 Pi + 2 ADP + 2 H 2 ethanol + 2 CO 2 +2ATP+2H 2 O 2. 락트산 ( 젖산 ) 발효에서는 NADH 가피루브산을직접환원시켜락트산을발효산물로생성시키고 NAD + 를재생시킨다. 젖산발효는많은미생물들과격렬하게운동하는사람의근육세포에서도일어난다. 젖산발효의알짜반응은 : Glucose + 2 Pi + 2 ADP 2 lactate ( 젖산 ) + 2 ATP + 2 H 2 O * 이들발효과정에서는마지막의환원과정들로인해과정전체로볼때는알짜산화 - 환원반응이일어나지않는셈이다 * 호기성세포들에서의피루브산은탈탄산반응후 acetyl CoA 로변화여 TCA cycle 로들어가는것이다 : Pyruvate + NAD + +CoA AcetylCoA+CO 2+NADH+H + 발효는산소가없는조건에서유용한에너지를공급한다 * 이외에도다양한미생물들에의해다양한발효과정이수행되어우리에게다양한식품들, 주정의원료 ( 알코올발효 ) 등을제공한다 NAD + 결합자리는많은탈수소효소들에서비슷하다 * 해당의 3 탈수소효소들과다른경로의탈수소효소들에서 NAD + -bindingdomain 들의구조가거의비슷한데이는이들효소들이하나의공통된조상효소에서유래한것임을보여준다 프룩토스와갈락토스는해당의중간물질로전환한후해당으로들어간다 * 간에서는 : Fructose F-1-P DHAP + GA GAP 해당과정으로투입 다른조직에서는 : Fructose F-6-P 해당으로직행

5 *Galactose Gal-1-P by galactokinase Gal-1-P + UDP-glucose UDP-galactose + Glu-1-P by 갈락토스 1- 인산유리딜기이동효소 Glu-1-P G-6-P by phosphoglucomutase UDP-galactose UDP-glucose by UDP-Gal 4-epimearse 이런일련의과정덕택으로생긴 G-6-P 는해당과정으로투입 많은성인들은젖당가수분해효소가결핍되어서우유에대한과민성을보인다 *Lactose ( 젖당 ) 은 lactase 에의해 glucose 와 galactose 로가수분해되는데많은성인들에서는이효소가결핍되어젖당을대사할수없으면장관의미생물들이이를젖산으로발효시키면서메탄과수소가스를발생하여이들가스들로속이불편하고젖당의삼투현상으로설사를하게된다 갈락토스 1- 인산유리딜이동효소 가없으면갈락토스는매우유독하다 *Galactose 대사의손상으로갈락토스의혈중농도가높아진것을갈락토스혈증 (galactosemia) 이라고하는데이는또다른우유대사장애의일종이다. 이증상은주로 Gal-1-P를 Glu-1-P로변환시켜주는 Gal-1-P uridyltransferase 유전자의결함때문이다. 갈락토스혈증은간질환과백내장등을유발할수있는데백내장의유발은갈락토스의환원으로부터생기는갈락티톨이많이생기고이의삼투작용에의하여물이수정체안으로확산하여발생한다

제 6 주차 : 16 장계속 피루브산형성과함께추가의 ATP 가생성된다 *3-PG 2-PG (by phosphoglycerate mutase): 효소의 histidine 잔기가인산화된상태로반응 에참여. Enz-his-P + 3-PG Enz-his + 2,3-BPG Enz

제 6 주차 : 16 장계속 피루브산형성과함께추가의 ATP 가생성된다 *3-PG 2-PG (by phosphoglycerate mutase): 효소의 histidine 잔기가인산화된상태로반응 에참여. Enz-his-P + 3-PG Enz-his + 2,3-BPG Enz-his-P + 2-PG 의순서로일어나며 2,3-BPG 가중간물질로생성 *2-PG Phosphoenolpyruvate