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서필 변
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1) 학술원논문집 ( 자연과학편 ) 제 56 집 1 호 (2017) 1-32 라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성 * 이은 * ynthesis of xacyclic Natural Products via adical Cyclization * Lee, Eun ** ABTACT adical cyclization is frequently used in the

1 1) 학술원논문집 ( 자연과학편 ) 제 56 집 1 호 (2017) 1-32 라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성 * 이은 * ynthesis of xacyclic Natural Products via adical Cyclization * Lee, Eun ** ABTACT adical cyclization is frequently used in the synthesis of oxacyclic natural products. Use of vinyl ether substrates leads to the formation of cyclic ether structure found in many natural products. adical cyclization reactions of β-alkoxyacrylates, β-alkoxymethacrylates, miscellaneous vinyl ethers, and aldehydo β-alkoxyvinyl sulfoxides are discussed in the context of total synthesis of oxacyclic natural products. Key words: radical cyclization, oxacyclic natural products, β-alkoxyacrylates * 본論文은 2016 年度大韓民國學術院學術硏究費의支援으로이루어짐 ** 大韓民國學術院自然科學部第 1 分科會員

2 2 이은 초 록 바이닐에터를분자내라디칼수용체로하는라디칼고리화반응은옥사고리화합물을합성하는유용한방법이다. 이연구는바이닐에터의라디칼고리화반응에의한고리형에터의합성을주제로하여베타알콕시아크릴레이트의라디칼고리화반응, 베타알콕시메싸크릴레이트의라디칼고리화반응, 기타바이닐에터의라디칼고리화반응, 알데히도알콕시바이닐설폭사이드의라디칼고리화반응이옥사고리화합물의합성에이용된사례들을고찰하였다. 주제어 : 라디칼고리화반응, 옥사고리화합물, 베타알콕시아크릴레이트 목 Ⅰ. 베타알콕시아크릴레이트의라디칼고리화반응 Ⅱ. 베타알콕시메싸크릴레이트의라디칼고리화반응 차 Ⅲ. 기타바이닐에터의라디칼고리화반응 Ⅳ. 알데히도알콕시바이닐설폭사이드의라디칼고리화반응인용문헌 많은옥사고리 ( 산소원자를포함한고리 ) 천연물들이흥미로운생리활성을가지고있는것으로보고되었고이들의전합성연구가활발하게진행되고있다. 옥사고리를합성하는다양한방법중라디칼고리화반응이중요한위치를차지하고있어서라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성에대하여고찰하고자한다. 바이닐에터를분자내라디칼수용체로하는라디칼고리화반응은옥사고리를합성하는유용한방법이며이경우고리형에터를용이하게얻을수있다. 이연구는바이닐에터의라디칼고리화반응에의한고리형에터의합성을주제로한다. 저자의연구실에서얻어졌던연구결과는다음의네가지소제목으로분류할수있다. 1. 베타알콕시아크릴레이트의라디칼고리화반응 2. 베타알콕시메싸크릴레이트의라디칼고리화반응 3. 기타바이닐에터의라디칼고리화반응 4. 알데히도알콕시바이닐설폭사이드의라디칼고리화반응

3 라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성 3 Ⅰ. 베타알콕시아크릴레이트의라디칼고리화반응 브로모알콜 1, 2를에틸프로피올레이트와반응시켜얻은베타알콕시아크릴레이트 (β-alkoxyacrylate) 3과 4를트라이뷰틸스타네인과반응시키면시스-2,5-이치환옥솔레인 5와시스-2,6-이치환옥세인 6이입체선택적으로얻어지는것을발견하였다. 이결과는 5-엑소고리화반응의경우봉투형태천이상태 A에서베타알콕시아크릴레이트의산소원자와베타탄소간의단일결합이 s-시스형태보다 s-트랜스형태를취하는것이더안정하고알킬 () 기가봉투형태의날개에서수평치환 ( equatorial at the flap of the envelope) 을선호하는경향이강한것으로해석할수있으며유사한탄소고리의합성에서나타나는입테선택성 (~3:1) 보다대폭개선되어현실적으로완벽한입체선택성을구현하였다. [Lee et al. 1993] ( 그림 1) n 1 n=1 2 n=2 n 3 n=1 4 n=2 C 2 Et NMM, DCM C 2 Et A 1.2 eq. Bu 3 n 0.25 eq. AIBN benzene (0.03 M) reflux, 6 h (syringe pump, 5 h) cheme 1 C 2 Et n 5 n=1 98% 6 n=2 96% C 2 Et 베타알콕시아크릴레이트 7과 9의라디칼고리화반응으로 C-퓨라노사이드 8과 10 이선택적으로합성되는결과를얻었다. 이는사슬안에존재하는치환기의입체구조에영향을받지않고시스-2,5-이치환옥솔레인이생성되는것을보여준다. [Lee et al. 1994a] ( 그림 2)

4 4 이은 TB C 2 Et 84% TB TBDP Bn Bu 3 n AIBN Bn 7 benzene 8 reflux C 2 Et 81% TBDP C 2 Et C 2 Et Bn 9 cheme 2 Bn 10 베타알콕시아크릴레이트의라디칼고리화반응의뛰어난입체선택성은쿠모사인 (kumausyne, 16) 의전합성에서도증명되었다. D-자일로오스 (11) 에서합성된베타알콕시아크릴레이트 12는라디칼고리화반응에의하여시스-2,5-이치환옥솔레인을포함한두고리화합물 13으로변환되었고이것으로부터알데하이드 14와 2차알콜유도체 15를거쳐서쿠모사인 (16) 를얻을수있었다. 전구물에존재하는아세탈고리가시스-2,5-이치환옥솔레인의선택적생성에방해가되지않음을보여주었다. [Lee et al. 1997a] ( 그림 3) 11 D-(+)-Xylose Me Bu 3 n, AIBN benzene, reflux 86% 12 I C 2 Et Me C 2 Et Ac 15 TB cheme 3 16 (-)-trans-kumausyne

5 라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성 5 카이랄보조기 (chiral auxiliary) 를이용한입체선택적라디칼고리화반응의시도로서 (2,3)-3-페닐콜레스탄-2-올(3-phenylcholestan-2-ol) 의베타알콕시아크릴레이트 17을전구물로사용하였다. 과량의보론트라이플로라이드존재하에낮은온도에서트라이뷰틸스타네인과반응하면옥솔레인 18이선택적으로 (47% d.e.) 얻어지는결과를얻을수있었다. 이것은적어도루이스산존재하에서는베타알콕시아크릴레이트의카보닐탄소원자와알파탄소간의단일결합이 s-시스형태보다 s-트랜스형태를취하는것이더안정하다는것을의미한다. ( 천이상태 B) 루이스산이없는경우일반적으로입체선택성을볼수없었다. [Lee et al. 1997b] ( 그림 4) Ph eq. BF 3.Et 2, 2.0 eq. Bu 3 n 1.5 eq. Et 3 B, toluene (0.02 M) -78 o C, 3 h Ph 18 42% (47% d.e.) cheme 4. BF 3 Ph B s-trans (favored) 쿠모살렌 (kumausallene, 23) 의전합성에서다이에틸 D-타트레이트 (19) 에서얻은비스 ( 베타알콕시아크릴레이트 ) 20은이중라디칼고리화반응에의하여 ( 옥솔라노 ) 옥솔레인 (2,6-다이옥사바이사이클로[3.3.0] 옥테인 ) 21으로변환되었다. 이것을에스터레이스에의한가수분해로모노카복실산을만들고생성물을페닐셀레나이드로전환한후염기성평형상태에서레트로마이클 / 마이클반응에의하여입체구조를변경하였다. (~4.4:1) 페닐셀레나이드에서표준방법에의하여오버만의전합성에사용되었던중간체 22을얻을수있었다. [Lee et al. 1998] ( 그림 5)

6 6 이은 C 2 Et Et 2 C 19 (-)-Diethyl D-tartrate Me 2 C 22 Me 2 C Me 2 C Phe 20 Bu 3 n, AIBN benzene, reflux 73% eph 21 (10:1) C 2 Me C 2 Me 23 (-)-Kumausallene cheme 5 쿠모살렌의예에서두고리화합물을합성할때이중라디칼고리화반응의효능성이증명되었으므로 C 2 대칭비스 ( 베타알콕시아크릴레이트 ) 24의반응을조사하였다. 화합물 24는이중라디칼고리화반응에의하여 C 2 대칭 ( 옥솔라닐 ) 옥솔레인 25로변환되었고소량의 C 2 대칭 ( 옥사노 ) 옥세인 26이얻어졌다. 이결과는 5-엑소고리화반응이 6-엑소고리화반응보다좀더빠른것으로설명할수있다. 화합물 27은메소 ( 옥솔라닐 ) 옥솔레인 28로변환되었고이경우메소 ( 옥사노 ) 옥세인 29는얻어지지않았다. [Lee et al. 1999] ( 그림 6) Me 2 C Me 2 C C 2 Me Bu 3 n, AIBN benzene, reflux Me 2 C C 2 Me Me 2 C Me 2 C Me 2 C cheme % 26 6% 28 81% 29 ~0% C 2 Me C 2 Me C 2 Me C 2 Me

7 라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성 7 두고리비스 ( 베타알콕시아크릴레이트 ) 30은이중라디칼고리화반응에의하여높은수율로 L자구조를가진네고리화합물 31로변환되었다. [Lee et al. 2000] ( 그림 7) C(20) Me 2 C C 2 Me (7) (8) C(19) C(18) Me 2 C Bu 3 n, AIBN benzene, reflux 95% C 2 Me C(5) (1) C(6) C(17) (6) C(13) C(12) C(11) (4) C(7) C(8) (3) C(4) C(3) C(2) (2) C(1) C(16) C(15) C(14) (5) C(10) C(9) cheme 7 C (41) 의합성은각각옥세인고리를포함한중간체 35와 39를필요로하였다. 알려진아크릴레이트 32로부터베타알콕시아크릴레이트 33을얻었고라디칼고리화반응으로옥세인 34를얻은후스틸리반응을포함하는경로에의하여중간체 35를합성할수있었다. 이차알코올 36으로부터얻은베타알콕시아크릴레이트 37을라디칼고리화반응에의하여옥세인 38로변환하였다. 이때하이포포스파이트와트라이에틸보레인의에탄올용액을사용한것이특기할만하다. 옥세인 38은브라운알릴화반응과브라운크로틸화반응을포함한경로로중간체 39로변환되었다. 중간체 39로부터탄소하나를제거한알데하이드를합성하고이것을벤조싸이아졸릴설폰으로변환한후중간체 35를합성할때사용되었던알데하이드와줄리아-줄리아반응을진행하여올레핀을합성하고다이이미드수소화반응후에스터화반응을두번진행하여다이엔 40을합성할수있었다. 올레핀복분해반응으로매크로고리를얻고수소화반응과 TBAF 가수분해반응으로 C (41) 을세계최초로합성하는데성공하였고이것이소듐과칼슘이온에대한좋은리간드임을밝혀냈다. [Kang et al. 2004] ( 그림 8)

8 8 이은 32 C 2 Et Me 2 C 36 TB Bn C 2 Me Me 2 C C 2 Me 33 eph 37 I Bn Bu 3 n, AIBN benzene, reflux 98% C 2 Me 3 P 2 1-ethylpiperidine Et 3 B, Et, r.t. 99% Me 2 C C 2 Me TME 2 C Bn 39 =TME Bn C 2 2 C Bn 40 C 2 Na 2 C cheme 8 41 (+)-C

9 라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성 9 암피디놀라이드 E(amphidinolide E, 47) 의전합성은알려진다이올 42로부터시작하였다. 다이올 42를라우쉬크로틸화반응을포함한경로를통하여베타알콕시아크릴레이트 43으로변환하고라디칼고리화반응에의하여옥솔레인 44를얻을수있었다. 이것을호몰로거스알카인으로변환시킨후제2세대그럽스촉매에의한엔아인복분해반응으로트라이엔 45를합성하였다. 비티히반응을이용한호몰로게이션및코시엔스키-줄리아반응을이용하여헥사엔중간체 46을얻었고키타의방법으로매크로락톤을얻어서암피디놀라이드 E(47) 의합성에세계최초로성공할수있었다. [Kim et al. 2006a] ( 그림 9) PMB I C 2 Et 42 Et 2 C TIP 43 MM (TM) 3 i, Et 3 B toluene, -20 o C 92% Et 2 C MM Et 2 C MM TIP TIP MM C 2 46 cheme 9 47 (-)-Amphidinolide E

10 10 이은 알려진알데하이드 48로부터엑시규올라이드 (exiguolide, 54) 의전합성이시작되었다. 브라운알릴화반응을포함한경로로베타알콕시아크릴레이트 49를합성하고이것은하이포포스파이트와트라이에틸보레인조건하에서용이하게옥세인 50으로변환되었다. 브라운알릴화반응을포함한경로로또하나의베타알콕시아크릴레이트 51을합성하고프린스반응-산화반응으로화합물 52를얻을수있었다. 화합물 52를다이메틸케탈화한후일련의반응으로에스터 53을합성하였다. 이것을제2세대호베이다-그럽스촉매존재하에서올레핀복분해반응시키고카이랄바이놀포스포네이트와반응시킨후소노가시라반응과부분수소화반응으로세계최초로 (+)-엑시규올라이드 (54) 를얻을수있었다. 천연물은 (-)-광학이성질체로알려져있으므로전합성을통하여천연물의절대구조를밝힐수있었다. [Kwon et al. 2008b] ( 그림 10) Bn Bn EPP Et 3 B Bn 48 Me 2 C I 49 Et r.t. 99% Me 2 C 50 Bn Bn C 2 Me 52 Me 2 C 1) TFA 2) K 2 C 3 3) DMP 51 I 53 Me 2 C Me 2 C cheme (+)-Exiguolide (The unnatural enantiomer)

11 라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성 11 항진균성물질인암브루티신 (ambruticin, 63) 의전합성에서핵심은 L-아라비노오스 (55) 로부터얻은베타알콕시아크릴레이트 56의라디칼고리화반응이었다. 여기에서얻은옥세인 57으로부터코시엔스키-줄리아반응을이용하여알데하이드 58을합성할수있었다. 크리민스의방법을따라올레핀복분해반응으로합성한설폰 62와알데하이드 58을코시엔스키-줄리아반응을이용하여연결시켜서궁극적으로암브루티신 (63) 의전합성에성공할수있었다. [Lee et al. 2002a] ( 그림 11) 55 L-Arabinose 59 Me 2 C Me 2 C Bn Bn 56 TB Bu 3 n, AIBN benzene, reflux 83% TB N Bn N 60 G1 DCM, reflux 95% Bn Bn (10:1) 57 Bn 61 Me 2 C Bn Bn 58 2 PT 62 2 C 63 (+)-Ambruticin cheme 11 (3Z)-닥토멜라인((3Z)-dactomelyne, 71) 의세계최초전합성에서다이에틸 D- 타트레이트 (64) 에서고리형아세탈 65를거쳐합성한베타알콕시아크릴레이트 66

12 12 이은 의라디칼고리화반응으로다이클로로옥세인 67을얻었다. 이것을트리스 ( 트라이메틸실릴 ) 실레인에의힌라디칼탈염소화반응으로입체장애가더큰클로로옥세인 68 을입체선택적으로합성할수있었다. 화합물 68 로부터베타알콕시아크릴레이트 69 를합성하고이것을라디칼고리화반응시켜서 ( 옥사노 ) 옥세인 70을얻은후정상적경로를거쳐 (3Z)-닥토멜라인(71) 의전합성에성공하였다. 다이브로모전구물을사용하여하나의생성물을얻은것은특기할만하며천이상태 C를거치는것으로해석할수있다. [Lee et al. 1995] ( 그림 12) Cl Et 2 C Ph Cl Ph Cl Me 2 C C 2 Et Bn (-)-Diethyl D-tartrate c-ex 3 n, AIBN benzene, reflux 67% Cl C 2 Me 68 (13:1) Ph (TM) 3 i Et 3 B benzene r.t. 91% Cl Cl C 2 Me 67 Ph Cl C 2 Me Bu 3 n AIBN benzene reflux % =TBDP Cl C 2 Me Cl C. C 2 Me cheme 12 Cl 71 (-)-(3Z)-Dactomelyne 항암제라소놀라이드 A(lasonolide A, 81) 를세계최초로전합성하는데에도성공하였다. 특히라소놀라이드 A의사차카이랄성중심과옥세인입체구조를베타알콕시아크릴레이트 73의 6-엔도-6-엑소연속라디칼고리화반응에의하여단숨에해결하여옥세인 74를합성할수있었고이반응은천이상태 D를거치는것으로해석되었다. 베타알콕시아크릴레이트 77로부터옥세인 78을얻고화합물 75와 79를줄리아-줄리아반응으로결합시킨후정상적인경로로얻은화합물 80의스틸리반응으로

13 라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성 13 매크로라이드고리를얻을수있었다. 라소놀라이드 A(81) 의원래발표된구조의오류를전합성에의하여바로잡을수있었다. [Lee et al. 2002b] ( 그림 13) C 2 Et Et 2 C 72 Diethyl L-malate N Ph 76 Et 2 C Bn Et 2 C Bn Et 2 C i 73 80% Bn Bu 3 n AIBN benzene reflux Et 2 C 96% Bn 77 Bn i 74 Bn 78 Piv I N 2 75 TB 79 Piv Bn E i. TB I D nbu 3 TB (-)-Lasonolide A cheme 13

14 14 이은 암피디놀라이드 K(amphidinolide K, 88) 의전합성은알려진호모프로파질릭알코올로부터얻은베타알콕시아크릴레이트 82의스타닐바이닐라디칼고리화반응으로시작하였다. 여기에서얻은옥솔레인 83을호몰로게이션하고노카미의방법으로크로틸화한후설폰 84를합성하였다. 알카이닐보로네이트 85를엔아인복분해반응시키고수즈키반응으로메틸화한후궁극적으로다이엔 86을얻었다. 화합물 84와 86 을코시엔스키- 줄리아반응시켜서트랜스이중결합을만든후세코산 87을합성하였다. 야마구치의방법으로매크로락톤을합성하고입체선택에폭시화반응으로암피디놀라이드 K(88) 을전합성하는데성공하였다. [Ko et al. 2009] ( 그림 14) = TBDP 1) Bu 3 n Et 3 B toluene, r.t. C 2 Me 2) p-ts 82 99% 83 C 2 Me TP B TB 85 PT 2 TB C 2 Me 86 Bz (-)-Amphidinolide K TB C 2 87 cheme 14

15 라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성 15 Ⅱ. 베타알콕시메싸크릴레이트의라디칼고리화반응 메틸노낙테이트 (methyl nonactate, 92) 의합성에는베타알콕시메싸크릴레이트 (β-alkoxymethacrylate) 를라디칼수용체로사용하여시스-쓰레오 (cis-threo) 의입체구조를용이하게합성할수있었다. 즉베타알콕시메싸크릴레이트 90은낮은온도에서옥솔레인 91로입체선택적으로변환되었고이결과는천이상태 E로설명할수있었다. [Lee and Choi 1999] ( 그림 15) Bn Bn 89 Ts 1) Me C 2 Me Me PPT, benzene, reflux 2) NaI (TM) 3 i Et 3 B C 2 Me C 2 Me toluene Bn -20 o C 90 I 91 90% (>25:1) (cis-threo) Me 2 C. E Me C 2 Me 92 (+)-Methyl nonactate cheme 15 흥미로운생리활성을나타내는파마마이신-607(pamamycin-607, 99) 의전합성에서는우선에반스카이랄이미드 93의보론에놀레이트와그거울상이성질체를이용한두번의알돌반응과알릴화반응으로전구물 94를합성하였다. 그로부터얻은베타알콕시메싸크릴레이트 95를라디칼수용체로사용하여옥솔레인 96의시스- 쓰레오입체구조를용이하게합성할수있었다. 비스옥솔레인전구체 98을합성하기위하여알콕시바이닐케톤 97의라디칼고리화반응을사용하였고이로부터상온야

16 16 이은 마구치방법과 DCC 방법으로매크로다이올라이드구조를가진파마마이신-607(99) 를합성하였다. [Jeong et al. 2002] ( 그림 16) BM Bn Bz N PMB Ph Bz Me 2 C I Bn Bz Bz 95 Me 2 C Bn Bz Bz Bu 3 n, Et 3 B toluene, -78 o C 96% 96 (10.8:1) (cis-threo) Me 2 C Bn I Me 2 C Bn 97 Bu 3 n, AIBN benzene, reflux 89% 98 NMe 2 99 (+)-Pamamycin-607 cheme 16

17 라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성 17 베타알콕시메싸크릴레이트 100의라디칼고리화반응을사용하여시스- 쓰레오의입체구조를가진옥솔레인 101을합성하고두번의에스터화반응으로다이엔 102 를얻은후올레핀복분해반응으로페이그리솔라이드 C(feigrisolide C, 103) 를전합성하였다. 화합물 103은천연페이그리솔라이드 C와상이함을발견하였고페이그리솔라이드 C 구조결정의오류를시정하였다. [Kim et al. 2005] ( 그림 17) Bn 100 I C 2 Me Bu 3 n Et 3 B toluene -78 o C 92% Bn C 2 Me 101 (>14:1) (cis-threo) 103 Feigrisolide C (The proposed structure) cheme 17 Bz 102 BM IKD-8344(110) 의전합성에세계최초로성공하였다. 알려진알데하이드 104와에반스카이랄이미드보론에놀레이트의알돌반응으로다이올 105를얻은후하이드록시치환반응으로트랜스-2,5-이치환옥솔레인 106을합성하였다. 이것으로부터알릴화반응을통하여얻은베타알콕시메싸크릴레이트 107를라디칼고리화반응하여시스-쓰레오입체구조를가진옥솔레인 108을합성할수있었다. 화합물 106으로부터얻은알데하이드와화합물 108로부터얻은아이오다이드를비티히반응으로접합시킨후궁극적으로트라이옥솔레인 109를얻을수있었다. 화합물 109의유도체를야마구치조건하에서두번반응하여 IKD-8344(110) 를합성하는데성공하였다. [Kim et al. 2006b] ( 그림 18)

18 18 이은 Me 2 C I TBDP Ms Bn 107 NaMD TF, 0 o C ~ r.t. 80% TBDP 106 Bu 3 n, Et 3 B toluene, -78 o C 91% Me 2 C Bn 108 (10:1) (cis-threo) 2 C 109 Bn 110 (+)-IKD-8344 cheme 18

19 라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성 19 Ⅲ. 기타바이닐에터의라디칼고리화반응 센트롤로빈 (centrolobine, 116) 의전합성에는베타알콕시바이닐케톤 (β-alkoxyvinyl ketone) 의라디칼고리화반응을사용하였다. 아세틸레닉케톤 111과알콜 112로부터베타알콕시바이닐케톤 113을만들고브로마이드 114를라디칼고리화반응시키면옥세인 115를얻을수있었고궁극적으로센트롤로빈 (116) 을합성할수있었다. [Lee et al. 2004] ( 그림 19) TB Me 111 TB 112 NMM, DCM TB Me Me TB (TM) 3 i, AIBN benzene, reflux 80% Me Me (-)-Centrolobine cheme 19

20 20 이은 곰팡이생리활성물질인모노세린 (monocerin, 121) 의전합성에서는활성화기를갖지않은바이닐에터의라디칼고리화반응이시도되었다. 카이랄이미드알돌반응을이용하여다이올 117을합성하고페닐셀레노크로틸에터 118로변환하였다. 이것으로부터바이닐에터 119를얻었고라디칼고리화반응으로옥솔레인 120을합성할수있었다. 분자내프리델-크래프트반응-산화반응-탈메틸화반응으로모노세린 (121) 을합성하였다. [Kwon et al. 2008a] ( 그림 20) Me Me Me 117 MM Me Me Me (Ph 3 P) 3 hcl DABC Me eph MM Et- 2 Me (1:9), reflux Me (TM) 3 i, Et 3 B toluene, -20 o C 74% (2 steps) Me Me (E:Z=~4:1) (E:Z=~2:3) eph MM Me 121 (+)-Monocerin cheme 20 Me Me 120 MM 베타알콕시바이닐설폭사이드 (β-alkoxyvinyl sulfoxide) 를라디칼수용체로사용하는고리화반응도유용한입체선택성을가진다. 이차알코올 122로부터얻은베타알콕시바이닐설폭사이드 123은낮은온도에서트라이뷰틸스타네인과반응하여옥솔레인 124로변환되었다. 이결과는가리워진고립전자쌍 (eclipsed lone pair) 을가진천이상태 F로설명할수있으며카비놀입체구조와설폭사이드의입체구조가서

21 라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성 21 로상승작용 (matched case) 을한것으로해석할수있다. 퓨머러전환반응에의하여화합물 124를알데하이드 125로변환한후마그네슘브로마이드존재하에서알릴실레인과반응하여시스- 쓰레오구조를가진옥솔라닐카비놀 126을입체선택적으로합성할수있었다. [Keum et al. 2004] ( 그림 21) Ts Bn Bn Bn 122 1) NMM, DCM 2) NaI 81% I Bu 3 n Et 3 B E toluene Bn o C 95% 124 (99:1) 126 (>99:1) (cis-threo) Me 3 i Mg 2.Et 2 99% cheme 21 TFAA, pyridine; KAc, 2 84% Bn F 125 항암물질인롤리니아스타틴 1(rolliniastatin 1, 133) 을합성하는데성공하였다. D- 말산 (127) 으로부터베타알콕시바이닐설폭사이드 128을합성하고낮은온도에서트라이뷰틸스타네인과반응하여옥솔레인 129로변환하였다. 알데하이드 130을거쳐서시스-쓰레오구조를가진옥솔라닐카비놀 131을입체선택적으로합성할수있었다. 또한번의베타알콕시바이닐설폭사이드라디칼고리화반응, 퓨머러전환반응, 그리니아반응 (Grignard reaction), 산화-환원반응으로 B고리부분을완성하고또한번의알릴화반응으로비스옥솔레인 132를얻을수있었다. 분자간올레핀복

22 22 이은 분해반응을이용하여롤리니아스타틴 1(133) 을합성하였다. [Keum et al. 2005] ( 그림 22) C 2 C D-Malic acid I Bn Bu 3 n Et 3 B toluene E -20 o C 95% 128 threo cis threo cis erythro 133 (+)-olliniastatin 1 Bn 129 (99:1) 130 cheme 22 Bn 131 cis threo Bn TB C 지메네진 (jimenezin, 141) 을전합성하는데에도성공하였다. 트랜스-3-헥센다이오익산으로부터샤플레스비대칭다이하이드록시화반응을거쳐얻은일차알콜 134를알데히도베타알콕시아크릴레이트 135로변환하고이것을사마륨아이오다이드와반응하여하이드록시옥세인 136을합성하였다. 화합물 136으로부터얻은베타알콕시바이닐설폭사이드 137을저온에서트라이뷰틸스타네인과반응하여옥솔라닐옥세인 138을얻은후알데하이드 139를합성하였다. 알릴화반응, 에스터화반응으로다이엔 140을얻었고고리형성올레핀복분해반응, 가수분해반응, 카복실산이중음이온과 ()-프로필렌옥사이드의반응등으로지메네진 (141) 의합성에성공하였다. [wang et al. 2005] ( 그림 23)

23 라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성 23 Ph PMB 134 Ph TB Ph TF 0 o C 93% C C 2 Et C 2 Et MM mi 2 Me Ph I Bu 3 n, Et 3 B toluene, -30 o C 93% E C MM 140 threo cis C MM 139 C MM (-)-Jimenezin cheme 23

24 24 이은 Ⅳ. 알데히도알콕시바이닐설폭사이드의라디칼고리화반응 알데히도베타알콕시아크릴레이트 142는트라이뷰틸스타네인과반응하여하이드록시옥세인 143과옥세노락톤 144로변환되는것을발견하였다. 이는스타닐케틸이라디칼고리화반응에참여함을의미한다. 화합물 144는알데히도베타알콕시아크릴레이트 145를거쳐서두고리비스옥세인 146으로변환되는데이과정을반복하면다고리폴리옥세인을합성할수있을것으로기대할수있다. [Lee et al. 1994b] ( 그림 24) Bu 3 n AIBN C 2 Et C 2 Et benzene reflux % 143 (46:54) 144 Ac C 2 Et 146 1) Bu 3 n, AIBN benzene reflux 2) Ac 2, pyridine DMAP 91% 145 C 2 Et cheme 24 알데히도베타알콕시아크릴레이트를사마륨아이오다이드존재하에서반응하면라디칼고리화반응이용이하게일어나는것이보고된바있다. ( 예를들어 , 그림 23) 알콜과아카이닐설폭사이드의반응으로얻은알데히도베타알콕시바이닐설폭사이드와사마륨아이오다이드의반응도매우흥미로울것으로예상되었다. 하나의삼차알콜에서이중결합과설폭사이드의입체구조를바꾸어얻은알데히도베타알콕시바이닐설폭사이드 147, 149, 151, 153은사마륨아이오다이드존재하에서하이드록시옥솔레인주생성물 148, 150, 152, 154로변환되는것을발견하였다. 이러한결과는삼차카비놀중심이봉투형태의날개자리를피하고있으며가리워진고립전자쌍을가진천이상태 G,, I, J를이용하여설명할수있고삼차알콜에서얻은알데히도베타알콕시바이닐설폭사이드의사마륨케틸반응에서는이중결합과

25 라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성 25 설폭사이드의입체구조가하이드록시옥솔레인생성물의구조를결정한다는것을말해준다. (sulfoxide chirality control) [Jung and Lee 2009] ( 그림 25) 147 E Z 149 Z 151 E % 62% 62% 73% =C 2 C 2 C (9.2:1) 150 (15.4:1) 152 (5.7:1) 154 (3.3:1) Ar (mi 2, Me, TF, 0 o C) (2 step yield from the corresponding alcohols) cheme 25 I 2 m G I I 2m Ar I 2 m Ar I 2 m Ar J 위의반응은암피디놀라이드 X(amphidinolide X, 161) 의전합성에응용되었다. 알데히도베타알콕시바이닐설폭사이드 155(=147) 로부터얻은하이드록시옥솔레인 156(=148) 의나이트로벤조에이트를퓨머러전환반응으로알데하이드 157로변환하고호너- 에몬스반응, 수소첨가반응, 비티히반응으로올레핀 158을얻을수있었다. 분자간올레핀복분해반응으로올레핀 159를얻었고이것을두번의에스터화반

26 26 이은 응으로트라이엔 160으로변환하였다. 고리형성올레핀복분해반응으로암피디놀라이드 X(161) 를합성하였다. [Jung and Lee 2009] ( 그림 26) E 155 mi 2 Me TF 0 o C 67% PNB 159 TB (-)-Amphidinolide X cheme 26 연산호 (soft coral) 천연물인 10-에피자이로사놀라이드 E(10-epigyrosanolide E, 167) 의전합성에도성공하였다. 알려진에폭사이드 162를다이싸이에인음이온으로처리하고에틸마그네슘브로마이드존재하에서알카이닐설폭사이드와반응한후메틸아이오다이드존재하에서가수분해하여알데히도베타알콕시바이닐설폭사이드 163을얻었다. 이것을사마륨아이오다이드존재하에서하이드록시옥솔레인 164로변환하였다. 나이트로벤조산을이용한미추노부반응, 가수분해반응, TB화반응, 비티히반응을이용한호몰로게이션으로알데하이드 165를얻을수있었다. 알킬리튬의

27 라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성 27 부가반응, TB화반응, 탈PMP화반응, 데스-마틴산화반응으로알데하이드를얻은후인디움존재하의알릴화반응, 가수분해반응, TEMP 산화반응으로트라이엔 166을얻었다. 이것을고리형성올레핀복분해반응으로처리하고로듐클로라이드로이중결합을이동시킨후데스- 마틴산화반응으로 10-에피자이로사놀라이드 E(167) 를전합성하였다. 실제천연물은이것의거울상이성질체임을밝혀냈다. [Kwon et al. 2011] ( 그림 27) PMP PMP Z PMP TB 165 TB PMP mi 2, Me TF, 0 o C 85% cheme (+)-10-Epigyrosanolide E (The unnatural enantiomer) 이차알콜에서얻은알데히도베타알콕시바이닐설폭사이드 168, 170, 172, 174는사마륨아이오다이드존재하에서하이드록시옥솔레인주생성물 169, 171, 173, 175 로변환되는것을발견하였다. 이러한결과는알킬기가봉투날개에서수평치환하는천이상태 K, L, M, N를이용하여설명할수있으며이차알콜에서얻은알데히도베타알콕시바이닐설폭사이드의사마륨케틸반응에서는카비놀의입체구조가하이드록시옥솔레인생성물의구조를결정하여시스-2,5-이치환옥솔레인이생성되는것을알수있었다. (carbinol chirality control) [Jung et al. 2007] ( 그림 28)

28 28 이은 E 168 Z 170 Z 172 E % =C 2 Bn % % % 175 (mi 2, Me, TF, 0 o C) (2 step yield from the corresponding alcohols) cheme 28 Ar mi 2 K Ar I 2 m L Ar mi 2 M Ar mi 2 N 이반응은해양천연물라이토필리핀 A(lytophilippine A, 184) 의전합성에사용되었다. D-라이보오스에서얻은에폭사이드 176을다이싸이에인으로호몰로게이션한후얻은베타알콕시바이닐설폭사이드 177은사마륨아이오다이드존재하에서하이드록시옥솔레인주생성물 178로변환되었다. 화합물 178에서미추노부반응, TB화반응, 퓨머러전환반응으로알데하이드 179를얻었다. 이것을화합물 180으로부터얻은알킬리튬화합물과반응하여알콜 181을합성하였다. 화합물 181과카복실산 182를평상적인경로를거쳐에스터화하여에스터 183을합성하였고고리형성올레핀복분해반응으로매크로락톤을얻었다. PMB 제거반응, 데스-마틴산화반응, 실릴보호기제거반응, 아세토나이드제거반응으로라이토필리핀 A(184) 의전합성에

29 라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성 29 성공하였다. 그러나합성된화합물은천연물과상이한물리적특성을가진것으로판단되었다. [Jang et al. 2011] ( 그림 29) 176 mi 2 Z Me 177 TF -10 o C 72% 178 (9:1) I 180 Cl TB 179 TB 181 Cl TB Cl 183 TE PMB 182 PMB TE Cl 184 (-)-Lytophilippine A (The proposed structure) cheme 29

30 30 이은 이상연구에서베타알콕시아크릴레이트의라디칼고리화반응을이용한쿠모사인 (16), 쿠모살렌 (23), C (41), 암피디놀라이드 E(47), 엑시규오라이드 (54), 암브루티신 (63), 닥토멜라인 (71), 라소놀라이드 A(81), 암피디놀라이드 K(88) 의전합성을논의하였다. 베타알콕시메싸크릴레이트의라디칼고리화반응을이용한메틸노낙테이트 (92), 파마마이신 607(99), 페이그리솔라이드 C(103), IKD 8344(110) 의전합성, 기타바이닐에터의라디칼고리화반응을이용한센트롤로빈 (116), 모노세린 (121), 롤리니아스타틴 1(133), 지메네진 (141) 의전합성, 알데히도알콕시바이닐설폭사이드의라디칼고리화반응을이용한암피디놀라이드 X(161), 에피자이로사놀라이드 E(167), 라이토필리핀 A(184) 의전합성을논의하였다. 인용문헌 wang, C.., Keum, G., ohn, K. I., Lee, D.. and Lee, E tereoselective ynthesis of (-)-Jimenezin. Tetrahedron Lett. 46: Jang, K. P., Choi,. Y., Chung, Y. K. and Lee, E ynthetic tudies on Lytophilippine A: ynthesis of the Proposed tructure. rg. Lett. 13: Jeong, E. J., Kang, E. J., ung, L. T., ong,. K. and Lee, E tereoselective ynthesis of Pamamycin-607. J. Am. Chem. oc. 124: Jung, J.., Kim, Y. W., Kim, M. A., Choi,. Y., Chung, Y. K., Kim, T.-., hin,. and Lee, E Efficient Chirality Transfer in the mi 2 -Mediated Cyclization of Aldehydo β-alkoxyvinyl ulfoxides: Asymmetric ynthesis of 3-ydroxyoxanes. rg. Lett. 9: Jung, J.. and Lee, E Expedient ynthesis of (-)-Amphidinolide X. Angew. Chem. Int. Ed. 48: Kang, E. J., Cho, E. J., Lee, Y. E., Ji, M. K., hin, D. M., Chung, Y. K. and Lee, E Total ynthesis of (+)-C J. Am. Chem. oc. 126: Keum, G., Kang,. B., Kim, Y. and Lee, E tereoselection in adical Cyclization of β-alkoxyvinyl ulfoxides: ynthesis of Tetrahydrofuranyl Allyl Carbinols. rg. Lett. 6: Keum, G, wang, C.., Kang,. B., Kim, Y. and Lee, E tereoselective yntheses of olliniastatin 1, ollimembrin, and Membranacin. J. Am. Chem. oc. 127:

31 라디칼고리화반응에의한옥사고리천연물의전합성 31 Kim, C.., An,. J., hin, W. K., Yu, W., Woo,. K., Jung,. K. and Lee, E. 2006a. Total ynthesis of (-)-Amphidinolide E. Angew. Chem. Int. Ed. 45: Kim, W.., Jung, J.., ung, L. T., Lim,. M. and Lee, E ynthesis of the Proposed tructure of Feigrisolide C. rg. Lett. 7: Kim, W.., ong,. K., Lim,. M., Ju, M.-A., Jung,. K., Kim, Y. W., Jung, J.., Kwon, M.. and Lee, E. 2006b. Total ynthesis of IKD Angew. Chem. Int. Ed. 45: Ko,. M., Lee, C. W., Kwon,. K., Chung,.., Choi,. Y., Chung, Y. K. and Lee, E Total ynthesis of (-)-Amphidinolide K. Angew. Chem. Int. Ed. 48: Kwon,. K., Lee, Y. E. and Lee, E. 2008a. adical Cyclization of Vinylic Ethers: Expedient ynthesis of (+)-Monocerin. rg. Lett. 10: Kwon, M.., Woo,. K., Na,. W. and Lee, E. 2008b. Total ynthesis of (+)-Exiguolide. Angew. Chem. Int. Ed. 47: Kwon, M.., im,.., Chung, Y. K. and Lee, E ynthetic tudies on oft Coral Norcembranolides: Total ynthesis of (+)-10-Epigyrosanolide E. Tetrahedron 67: Lee, E., Tae, J.., Lee, C. and Park, C. M β-alkoxyacrylates in adical Cyclizations: emarkably Efficient xacycle ynthesis. Tetrahedron Lett. 34: Lee, E. and Park, C. M. 1994a. C-Furanoside ynthesis via adical Cyclisation of β-alkoxyacrylates. J. Chem. oc. Chem. Commun.: Lee, E., Tae, J.., Chong, Y.., Park, Y. C., Yun, M. and Kim,. 1994b. Fused xacycle ynthesis via adical Cyclization of β-alkoxyacrylates. Tetrahedron Lett. 35: Lee, E., Park, C. M. and Yun, J Total ynthesis of Dactomelynes. J. Am. Chem. oc. 117: Lee, E., Yoo,.-K., Cho, Y.-., Cheon,.-. and Chong, Y a. adical Cyclization of β-alkoxyacrylates: tereoselective ynthesis of (-)-trans-kumausyne. Tetrahedron Lett. 38: Lee, E., Jeong, J.-w. and Yu, Y. 1997b. Diastereoselective adical Cyclization of Chiral β-alkoxyacrylates. Tetrahedron Lett. 38: Lee, E., Yoo,.-K., Choo,. and ong,. Y adical Cyclization of β -Alkoxyacrylates: A Formal ynthesis of (-)-Kumausallene. Tetrahedron Lett. 39:

32 32 이은 Lee, E., ong,.y. and Kim,. J ynthesis of (Tetrahydrofuranyl) tetrahydrofurans via adical Cyclization of Bis(β-alkoxyacrylates). J. Chem. oc. Perkin Trans I: Lee, E. and Choi,. J adical Cyclization of β-alkoxymethacrylates: Expedient ynthesis of (+)-Methyl Nonactate. rg. Lett. 1: Lee, E., Kim,. J., Kang, E. J., Lee, I.. and Chung, Y. K adical Cyclization of β-alkoxyacrylates: ynthesis of a C 2 -ymmetric, L-haped Molecule with Four Fused Tetrahydropyran ings. Chirality, 12: Lee, E., Choi,. J., Kim,., an,.., Kim, Y. K., Min,. J., on,.., Lim,. M. and Jang, W a. Total ynthesis of Ambruticin. Angew. Chem. Int. Ed. 41: Lee, E., ong,. Y., Kang, J. W., Kim, D.-., Jung, C.-K. and Joo, J. M. 2002b. Lasonolide A: tructural evision and ynthesis of the Unnatural (-)-Enantiomer. J. Am. Chem. oc. 124: Lee, E., Kim,. J. and Jang, W tereoselective ynthesis of (-)-Centrolobine. Bull. Kor. Chem. oc. 25:

87 Enol 형이안정한경우 β-diketone 에서처럼 α- 탄소가두카보닐기사이에위치한경우 1,3-yclohexanedione 20 % 80 % 2,4-Pentanedione xidation A. xidation of Aldehydes Aldehyde는 c

87 Enol 형이안정한경우 β-diketone 에서처럼 α- 탄소가두카보닐기사이에위치한경우 1,3-yclohexanedione 20 % 80 % 2,4-Pentanedione xidation A. xidation of Aldehydes Aldehyde는 c 86 16.9 Keto-Enol Tautomerism A. Acidity of α-ydrogen α-ydrogen (α-수소) : 카보닐기의 α-탄소에결합된수소원자약한편이지만 acidic함 Table 16.5: 2-2 - - 2 =- 2 - PK a : 16 20 25 44 51 Acidity of α-hydrogen : + B 2 2 + B carbanion