일본뇌염 백신 개발현황 및 정책현황 분석

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서일 장
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1 Analysis of the current development status and national policies regarding JE vaccine

3 과제명일본뇌염백신개발현황및정책현황분석 중심단어 일본뇌염, 백신 주관연구기관인하대학교주관연구책임자홍영진연구기간

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6 Project Analysis of the current development status and national policies regarding JE vaccine Key Words JE(Japanese Encephalitis), Vaccine Research Organization Inha University Supervisor Hong, Young-Jin Research Period

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12 그림 1 본연구의진행과정

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15 성명 소속 직위 강진한 가톨릭의대 교수 김예진 성균관의대 교수 김종현 가톨릭의대 교수 김창휘 순천향의대 교수 오성희 한양의대 교수 은병욱 가천의대 교수 이환종 서울의대 교수 임현술 동국의대 교수 조해월 을지의대 교수 최경민 관동의대 교수 최보율 한양의대 교수 최은화 서울의대 교수 김동현 질병관리본부 예방접종관리과담당자 송경민 질병관리본부 예방접종확대사업, 국제협력담당자 이연경 질병관리본부 필수예방접종국가부담확대사업담당자

16 구분성명소속직위 해외전문가 Ichiro Kurane Christine Ding-Ping Liu National Institute of Infectious Diseases, Tokyo, Japan Centers for Disease Control, Taiwan Deputy Director General Director Jinho Shin WHO Scientist 강진한 가톨릭의대 교수 김예진 성균관의대 교수 김종현 가톨릭의대 교수 김창휘 순천향의대 교수 국내전문가 / 관계자 은병욱가천의대교수 임현술동국의대교수 조해월 을지의대 교수 최경민 관동의대 교수 김동현 질병관리본부 예방접종관리과담당자 송경민 질병관리본부 예방접종확대사업, 국제협력담당자

17 Current status and future of national Japanese Encephalitis Immunization program - Location : Swan Room / Grand Hilton Seoul - Chair: Kim, Chang Hwi - Cochair: Kim, Yae-Jean 14:00-14:10 Opening Remarks 14:10-14:40 14:40-15:10 15:10-15:40 15:40-16:10 Global perspectives on JE vaccines and immunization Shin, Jinho (WHO) Current status and future of national Japanese Encephalitis Immunization program of Japan Ichiro Kurane (National Institute of Infectious Diseases) Current status and future of national Japanese Encephalitis Immunization program of Taiwan Ding-Ping Liu (Taiwan Center for Disease Control) Current status and future of national Japanese Encephalitis Immunization program of Korea. Hong, Young Jin (Inha University) 16:10-16:30 Coffee Break 16:30-17:20 Discussion 17:20-17:30 Closing remarks Kim, Chang Hwi (Soon Chun Hyang University)

18 방문국가도시기간방문목적 / 주요성과 - Asian vaccine conference 2009 참석 캄보디아 시엠립 ~22 - 일본뇌염백신연구를많이한 Dr Theodore F Tsai의 New vaccine solution for Japanese Encephalitis 발표를듣고새로개발된 Ixiaro 백신에대한연구결과와전망에대한논의를함. - 태국의 Somsak Lolekha 교수에게일본뇌염백신의현황에대해듣고백신정책담당자에대한소개를받음. 베트남의 Do Si Hien 교수에게베트남일본뇌염백신에대한개괄적인내용에대해설명을들었으며 Nguyen Tran Hien 교수를소개받음. 말레이시아 Zulkifli Ismail 교수와말레이시아일본뇌염백신에대한내용을논의함 - 제 3 차 global vaccine conference 참석 싱가포르 ~6 - 일본뇌염백신 VPP 갱신관련, 리뷰제1책임자인 Dr Joachim Hombach (Coordinator) 을만나서일본뇌염백신에대한의견을나눔. 햄스터신장세포유래 SA 주생백신의 prequalify가언제될지모른다고하며, Vero cell 유래재조합생백신 (ChimeriVax-JE) 에대한관심을표명함. 뇌조직유래나까야마주사백신이앞으로도어느정도사용되지않겠느냐는의견을가지고있음. - Intercell의 Dubischar-Kastner Katrin과만나 Ixiaro 백신에대한현황을듣고미국에서의 1회백신접종가격이 100불이상일것이라하며. 아시아토착지역에서는인도의회사가백신생산을담당하여임상시험중이며, 이회사가공급하게될것이라고함. - Sanofi pasteur의 Bruno Guy와만나앞으로나올연구결과에대한자료를받기로함

19 < 그림 2> 서태평양지역에서의일본뇌염환자보고 ( ) 1) Fourth Biregional Meeting on the Control of Japanese Encephalitis (JE). WHO

IASR 2003; 24:149-150 그림 3 일본에서의일본뇌염발생률, 1946-2002 IASR

20 IASR 2003; 24: 그림 3 일본에서의일본뇌염발생률, IASR 2003;24: 그림 4 최근일본에서의일본뇌염나이별발생률,

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22 그림 5 대만의일본뇌염환자발생추이

23 그림 6 중국의일본뇌염환자발생추이

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34 3. 일본뇌염백신의사용및개발현황 1) 사용중인백신현황전세계적으로기존에사용되었던일본뇌염백신은세종류가있는데, 사백신으로는일본에서개발된쥐뇌조직에서배양한 Nakayama 주와 Beijing 주, 중국에서 1차햄스터의신장세포에서배양하여만든 P-3주가있고, 생백신으로는중국에서 1차햄스터신장세포에서배양한 SA 주가있다. 선진국에서는 2009년까지쥐뇌조직사백신만사용가능하였고, SA 주생백신은중국에서생산되어현재는한국및남아시아국가 ( 인도, 네팔, 스리랑카등 ) 에서사용중이다. 1차햄스터신장 (primary hamster kidney:phk) 세포에서배양한사백신은중국에서만생산되고있다. 일본의쥐뇌조직사백신제조회사인 Biken 사는 2005년 12월부터쥐뇌조직사백신의생산을중단한상태이다. 새로개발된백신중사백신으로는 Intercell에서개발한 Vero cell 유래 SA 주사백신이있으며, 성인에서는임상시험을마치고, 2009년부터 17세이상에서사용하고있으며, 2012년부터는소아에까지확대적용할예정으로있다. 4주간격으로 2회접종하고, 추가접종에대해서는현재연구중이다. 또다른사백신으로는일본에서 Vero cell에서배양한 Beijing-1주사백신을개발하여현재사용중이다. Biken 사의 Vero cell 배양사백신은소아와성인모두에서 2009년부터사용하고있으며. Kaketsuken사가개발한사백신도 Vero cell에서배양한 Beijing-1주사백신으로 2009년에허가를요청한상태에있다. 생백신으로는 SA 주의 Vero cell 유래유전자재조합생백신 (Yellow fever virus-based chimeric vaccine, ChimeriVax JE) 이있다. ChimeriVax JE( 이하 JE-CV) 는미국, 호주에서성인을대상으로 3상시험까지마치고혈

35 청검사결과를토대로안전성및면역원성을인정받았으며, 2009 년에호주와태국에서사 용허가를받았다. 자료원 : Beasley DW et al. Exper Opin Biol Ther. 2008;8: 가. 쥐뇌조직유래불활성화사백신 쥐의뇌조직에서유래한사백신은 1930년대일본과러시아에서생산되기시작하였고러시아에서는일본뇌염에대한효능을입증받았다. 2차대전동안에는미국에서군인의접종을위해쥐의뇌조직성분에감염시켜포르말린으로고정하는방법으로생산되었다. 백신의면역원성은다양하게나타났으나, 효능에관한임상시험은이루어지지못했다. 역시미군에서좀더안정된 chick-embryo derived vaccine을개발하여, 쥐뇌조직사백신과함께일본의소아에게투여한결과 80% 의효능을나타내었다. 그러나 chick-embryo derived vaccine은성인에서면역원성이상대적으로떨어져군인을대상으로는면역원성평가가이루어지지못했다. 1948년부터 1951년사이아시아로파견된미군에게이사백신이모두투여되었으나, 1952년부터는적절한면역원성및효능에대한자료가부족하다하여사용이중지되었다. 쥐뇌조직사백신은일본및아시아지역에서생산되며, 생후 3 주된쥐의뇌를감염시켜 만든다. 쥐가이환되면뇌조직을얻어저장한다. 원심분리및초여과 (Ultrafiltration) 등의

36 과정을거쳐포르말린으로불활성화시켜제조된다. 쥐뇌조직에함유된전체신경단백중약 30% 가 myelin basic protein(mbp) 으로이루어져있는데, 정제과정을거치나미량의 MBP가남아있을수있기때문에, 일본에서는국가표준으로쥐뇌조직의총단백함량을 80 μg /ml, myelin basic protein의양을 2ng/mL 이하로제한하고있다. E protein은제한하고있지는않으나, 한연구결과에서 50 μg으로측정되었다. 백신은젤라틴과 sodium glutamate로안정화되고, 치메로살을넣어보존한다. 일본에서는액상형태로유통되고, 수출제품은 lyophilization을거친다. 다른사백신과혼합형태의백신은없으나동시접종은가능하다. 15개월영아를대상으로한시험에서, MMR과동시투여했을때면역원성및안정성에문제는없었다. 태국의국가접종사업에서는 18개월에 DPT 4차및소아마비백신과함께접종한다. 일본의제약사들은 Vero cell 배양백신의개발을위해생산을중지한상태이다. 쥐뇌조직사백신은일본, 한국, 태국, 말레이시아일부, 스리랑카, 베트남등지에서사용하고있다. 그러나상대적으로여러번접종해야방어면역이생기고, 자국내에서생산하기에는비용이너무비싼점등의단점이있다. 접종방법은국가마다차이는있으나대개 2-3회의기초접종을한뒤 1, 3, 5년마다추가접종을하는것으로되어있다. 1995년일본뇌염이처음으로보고된호주의 Torres Strait 지역의혈청조사에따르면, 3회의기초접종을받은사람이나추가접종을받은사람은마지막접종으로부터 3년후 32% 만이중화항체를가지고있는것으로나타났다. 중화항체의지속기간을좀더길게보고한경우도있으나, 이는유행지역에서자연감염에의한것일가능성이있다 1). 나. 1 차햄스터신장세포유래불활성화사백신 P3 주의 1차햄스터신장세포유래사백신은중국에서만생산되며, 1968년부터 2000년까지는중국에서주요백신이었다. 매년 7000만도즈가생산되다가, 1990년대후반부터 SA 주의생백신의도입과함께감소하여 2004년에는 1300만도즈로감소하였다. 기존의백신은신경항원물질의오염및알레르기부작용에대한우려, 또면역원성향상및생산편의를위해세포배양백신을개발하려는노력이시도된것이다. primary hamster kidney cell은생산효율면에서월등한것으로나타났다. JE virus의 P3주는 1949년 P3 유행시기에환자의뇌에서처음분리되었다. 쥐의뇌조직에서 70번을거친후, 베이징의 NICPBP에서보유된다. PHK 세포사백신은면역원성면에서월등하고, Nakayama virus에대해서도항체가형성되어, 기존의쥐뇌조직사백신에

37 비하여교차면역이뛰어나다. 백신은 golden Syrian hamster의신장에서추출한 primary cell에서배양한다. 0.05% 포르말린으로불활성화하고, 0.1% human albumin으로에서안정시킨다. 그러나이백신은중국내에서는사용되고있으나효능이제한적이고생산량에한계가있어점차 SA 주생백신으로대체되고있다. 다. 1 차햄스터신장세포유래 SA 주약독화생백신 (SA 생백신 ) 약독화백신의균주로는 wild strain을 PHK, chick embryo, mouse embryo의피부세포등다양한세포배양시스템을거치는방법이시도되었다. 쥐, 햄스터, 돼지등을거치면서 neurovirulence를제거할수있어사람에서안전하게사용할수있을것으로생각되었다. 중국에서는 1954년, Xian 지역의 C. pipens 유충으로부터 SA 14주를분리하였다. weanling 쥐에서 11번, PHK 세포에서 온도에서 100번 ( 계대배양을 ) 거치게된다. 이단계에서원숭이의신경독성이제거된다. chick embryo cell에서복제및쥐와햄스터를거쳐신경독성이없는 SA 주가완성된다. SA 주는유행지역의사람을대상으로한연구에서안전성및 85% 이상의면역원성이입증되었다. 그러나비유행지역을대상으로한연구에서는 61% 에그쳤다. 중국남부에서 200,000명의접종어린이를대상으로한연구에서는 5년간 88-96% 의면역원성을보였으나, flavivirus에감염된적이없는비유행지역인구에대한면역원성이떨어져, SA 주의백신이지나치게약독화되어사람마다동일하게작용하지못하는것이아닌가하는문제가제기되었다. 이에면역원성을높이기위하여, suckling mice에피하로균을주입하여피부, 피하조직, 림프조직등을다시거치도록하였다. 이렇게탄생된 SA 주는약독화된정도는같으나쥐, 돼지, 사람에서면역원성이향상되었으며기존에면역이없던사람에서 90% 이상의항체양전율을보였다. 약독화생백신의성분으로는 SA 주바이러스가 PFU/0.5 ml( TCID 50/mL) 이상을함유하고있으며, 안정제로젤라틴, 사람혈청알부민과항균제인 gentamycin, kanamycin 등이들어있다. 백신은제조과정에서 WHO 지침과중국의약청의기준을통과해야하는데, adult mice에서신경독성이나타나지않아야하며, sukcling mice의뇌조직을신경독성없이거쳐야 하고, retrovirus 등의이물질이없어야한다. 완성된백신은 PFU/mL 이상의 infectious titer 를포함해야한다. 안전성과면역원성을인정받은백신은중국에서 1988 년인가를받았다. 현재약 5000 만

38 도즈가중국남서부및서부지역에서매년유통되고있다. 제조사로는중국의 Cheundu, Lanzou, Wuhan 사등이있으며, Shanhai 사에서도인가를받았다. 1998년 Chengdu사는 Nepal에 200,000 도즈를기부하였다. 2001년에는중국에서수출독점권을인정받아한국에수출하기시작하였고이후네팔, 스리랑카, 인도까지수출하게되었다. SA 주를사용한생백신은중국외지역으로는한국에서처음사용되면서, 68 명의영아를대상으로한연구에서 1회접종후 96% 에서중화항체가생성되었다. 522명을대상으로접종후부작용을능동모니터링하였는데, 10% 에서발진, 38 C 이상의발열, 기침을보였고, 1% 미만에서주사부위의발적을보였고, 이는중국의결과와유사하였다. 네팔에서는 224,000명을대상으로예방접종사업을시행하여, 1회접종 5년후 96.2% 의효능을보였다. 2005년대유행이있은후인도에서는대규모예방접종사업을도입하였는데, 사백신은여러번접종해야하는단점과높은비용등으로순응도저하의문제가제기되었다. 대신생백신인 SA 주가채택되었고, 930만명의소아에게접종을시행하였다. 위험지역 4개주와 11개지역구에거주하는 1-15세아동을대상으로, 추후범위를넓혀나갈계획을세웠다. 대규모예방접종이시행되는동안접종후부작용에대한보고가있었는데, WHO의 Global Advisory Committee on Vaccine Safety의검토에따르면부작용에대한모니터링이개선되어야한다는점을제외하고는백신과의명확한관련성은찾기어렵다고하였다. SA 주의국제승인을위해 WHO는백신의생산에관련된규정을준비하고있다. 현재까지는 SA 주의안전성과효능이받아들여지고는있지만, WHO working group에서는장기적안전성을보장하기위한시판후연구뿐아니라, 특정고위험군 ( 면역저하자, 임산부, 1세미만아동 ) 에대한안전성에대한추가적연구를권장하고있다. 2) 새로운일본뇌염백신의개발현황 가. Inactivated Vero cell Culture-Derived JE Vaccine (JE-VC) JE Vaccine은 SA 주를이용한 Vero cell 사백신으로, 정제된불활성화 JEV 단백질이 0.5ml에 6 ug 함유되어있다. 젤라틴, 항균제, 치메로살등은포함되어있지않다. 면역원성에대해서는성인 5,000명을대상으로중화항체생성능력을방어력으로보고얻은자료를바탕으로허가를받았다. JE-VC를 4주간격으로 2회접종한것과쥐뇌조직사백신을 일간격으로 3회접종했을때를비교하여미국, 호주, 독일에서 18세이

39 상을대상으로면역원성을평가하였는데, 마지막접종 28일후시행한검사에서, JE-VC는 365명중 352명 (96%) 에서 PRNT 10 이상의중화항체가생겼고, JE-MB는 370명중 347명 (94%) 에서중화항체가생겼다. 또 PRNT50 항체기하평균 (GMT) 는 JE-VC가 244, 쥐뇌조직사백신이 102였다. 그러나이중화항체는 SA 주에대한항체로, 쥐뇌조직사백신에사용되는 Nakayama 주는아니었다 2). 6 μg을초회접종후 4주가되었을때, 41%(95명 ) 에서만중화항체를확인할수있었다. 초회접종 56일후에는, 2회접종군에서는 97%(110/113명 ), 1회접종한군에서는 26%(30/117), 41%(47/114) 에서중화항체를확인할수있었다. 중화항체가생긴 2회접종군에서는모두 2번째접종 7일후부터중화항체양성임을확인할수있었다. 이를근거로 4주간격으로 2회접종하는것으로스케줄을정하였다. tick-borne encephalitis virus에대한항체를보유하고있는경우, JE-VC를접종하였을때, 초회접종에대한효과는향상되었으나, 2회접종에서는의미가없었다. 유럽에서시행한연구에다르면 2회접종을받은군의 95%(172/181) 에서, 초회접종 6 개월후까지중화항체가유지되었고, 12개월후에는 83%(151/181) 에서항체가유지되었다. 그러나유사한타연구에서는 6개월째 83%(96/116), 12개월, 24개월에는각각 58%, 48% 로떨어졌다. 중화항체가사라진 44명에서는추가접종후전부중화항체가생성되었다. A형간염백신과 JE-VC로초회접종을같이했을경우면역원성에는영향이없는것으로나타났다. 58명을대상으로시행된연구에서, 단독으로 JE-VC를접종한경우 98% 에서, 두가지를함께접종한경우접종군전부에서 SA 주에대한중화항체가생성되었다. 소아에서의면역성에관한연구로는인도에서 1,2세소아를대상으로 JE-VC의안전성및면역원성에대한 2상시험을시행, 6ug 또는 3ug을접종하였다. 두군모두 4주간격으로 2회접종하였고, 세번째군은쥐뇌조직사백신을 일간격으로 3회접종하였다. 접종완료 28일후중화항체생성율은각각 95%, 96%, 91% 이었고, GMT는 218, 201, 230 으로, 3세미만소아에서 3ug을접종하여도면역원성이획득되는것을보여주었다. JE-VC의국소및전신부작용은쥐뇌조직사백신과유사하였다. 심각한과민반응이나신경계부작용은발견되지않았다. 그러나이는 5000명이하를대상으로한연구로, 이결과만가지고는심각하고드문부작용을배제하기어렵다. 부작용중가장흔한것은주사부위의통증과동통이었다. 주사부위의심한발적, 종창, 통증등은 1% 미만이었다. 두드러기는 placebo 군에서 1건, JE-VC 접종군에서 1건있었다. JE-VC를맞은후생긴두드러기환자는 moderate 로기술하였으며, cetrizine으로

40 치료 3일후호전되었다. JE-VC 군에서는 12명, placebo 군에서는 5명이부작용때문에연구를중단하였다. 두통, influenza 유사증상, 두통, 주사부위통증, 알레르기피부염등은연관성이적다고판단하였다. 심각한신경계부작용은없었다. 6개월동안축적 7개연구에의하면주사부위의심한발적이 3% 로, placebo와유사하였고, 쥐뇌조직사백신에서는 14% 로이보다낮았다. FDA 분류로는임신중 claas B이며임산부를대상으로한 controlled study는없다. 나. Inactivated Vero cell derived Beijing-1 strain (Biken) 일본의 Biken 사에서 Beijing-1주를이용하여 Vero cell 유래사백신을개발하였다 년 1상시험에서 2회접종스케줄로면역원성과안전성을입증하였다. 3상시험에서 flavivirus에감수성이있는 110명의소아에서중화항체가 100% 생성되었고, 부작용은없었다. 2번째 3상시험에서이전에쥐뇌조직사백신으로접종받은소아의경우에도한번접종후높은중화항체가를보였다. 일본에서 2009년허가를받은후미국에서도허가를계획하고있다 1). 2009년에일본에서 1, 2, 3차접종에사용하도록허가가되었다. 다. Inactivated Vero cell derived Vaccine (Kaketsuken) 쥐뇌조직사백신제조사인 Kaketsuken에서젤라틴, 치메로살등이없는사백신을개발하였다. 1상시험에서성인 30명을대상으로 4주후, 6개월후접종하였을때심각한부작용은없었고중화항체가생성되었다. 2상시험에서 6-90개월소아 200명을대상으로 3회접종했을때 100% 에서항체양성을보였다. 초회접종후 45% 에서경미한부작용이있었다. 일본에서 2010년에허가를목표로하고있다. 비슷한것으로중국에서제조되고있는 Vero cell 유래 Beijing 주사백신이있다. 라. live attenuated, Yellow fever virus-based chimeric vaccine, ChimeriVax JE (IMOJEV) 생백신으로는 SA 주의 premembrane(prm) 단백과 Envelope(E) 단백의유전 자를 Yellow fever virus vaccine 17D 의유전자 (YF17D) 에편입시켜만든 Vero cell 유

41 래유전자재조합생백신 (Yellow fever virus-based chimeric vaccine, ChimeriVax JE) 이있다. YF17D나 wild type JE virus로만든백신에비하여신경독성이약화될것으로보인다. ChimeriVax JE( 이하 JE-CV) 는미국, 호주에서성인을대상으로 3상시험까지마치고혈청검사결과를토대로안전성및면역원성을인정받았다 세까지의성인을대상으로 3,476명이참가하였고이중 2,486명이 JE-CV를접종받았다. 1상및 2상시험에서는 yellow fever 생백신 (YFV) 과비교하여이루어졌다. 기존에 YF 및 flavivirus에대한면역이없는참가자를대상으로한 1상시험에서백신의안전성및면역원성이확인되었다. 고농도및저농도를각각투여하였는데, 두군에서모두낮은농도의바이러스혈증을보였고, 부작용은유사하였다. 1상시험에서참가자의 96% 에서중화항체가양성이었다. 2상시험에서는바이러스혈증이낮은농도로짧은기간있다가 94% 에서항체양성이었다. 30일후 2차접종을하였으나 booster 효과는없었다. 이전의 YF virus 주입은백신의면역원성에영향을주지않는것으로생각되나, 30일간격으로 YF vaccine을맞은경우항체형성에방해가될것이라는문제가제기되었으나통계적으로유의하지않았다. 4주후시행한추가접종군은 1회만맞은군에비하여면역원성에차이가없었다. phase 2 pilot study에서는쥐뇌조직사백신과비교하였는데, 높은항체양전율을보여사백신에뒤지지않는면역원성을보였다. 또한인도에서도임상시험이현재진행중이다. 생산과유통에대한허가승인을받았고, 정식승인을기다리고있는중이다 4). 소아를대상으로한연구로는, 미국, 호주, 태국, 필리핀등에서 2009년 7월부터소아 1400명과성인 2400명을대상으로시행한임상연구결과가있는데, 성인에서 ChimericVax-JE을 1회접종한경우쥐뇌조직사백신을 3회접종한것과효과가같았다. 1회접종 14일째, 1개월째 94%, 99% 에서중화항체양성이었다. toddler를대상으로한 3상시험에서는 1회접종한달후 95% 에서항체양성이었다. 안전성에대한자료는보고되지않았다. 일본뇌염바이러스에대한방어면역에는 humoral immunity도중요하지만, cell-mediated immunity의중요성에대해서는아직잘알려지지않았다. 그러나 JE-CV 를접종후 JEV-specific IFN γ T 세포반응을조사한결과접종 28일후 1/3에서양성반응을보였다. 기존의항체반응에더하여, JE-CV가세포면역반응또한유도하여, 사백신보다우수한방어력이나기억면역을유도할수있음을시사한다. 새로개발되는백신들은기존의사백신과비교하여면역성과효능에있어유사하거나더우수한결과를보여주고있다. 향후새로개발되는백신이일본뇌염의예방과조절에큰역할을할것으로생각된다

42 2) Satoru Arai et al. Japanese encephalitis : surveillance and elimination effort in Japan from 1982 to Jpn J Infect Dis. 61; ) 정해관, 손영모, 박봉균. 일본뇌염국가예방접종사업의성과와개선방향및광견병의역학적특성과예방대책에관한연구. 성균관대학교 / 질병관리본부 ) 오희철. 일본뇌염현황및관리정책개발. 크로이츠펠트 - 야콥병등인수공통전염병현황분석및관리정책개발연구 의제 5 세부과제. 질병관리본부

43 5) 양동군. 동물의일본뇌염바이러스감염실태 ( 전문가자문내용 ). 일본뇌염현황및관리정책개발. 크로이츠펠트 - 야콥병등인수공통전염병현황분석및관리정책개발연구 의제 5 세부과제. 질병관리본부

그림 7 1960-2002 년도기간중연도별일본뇌염환자발생건수와예방접종실적 6) Sohn YM.

44 그림 년도기간중연도별일본뇌염환자발생건수와예방접종실적 6) Sohn YM. Japanese encephalitis immunization in South Korea : Past, Present, and Future. Emerging Infectious Diseases. 6:

그림 8 1960-2009 년도기간중연도별일본뇌염환자발생및최근사망건수 연도

45 그림 년도기간중연도별일본뇌염환자발생및최근사망건수 연도 발생환자수 ( 명 ) 사망자수 ( 명 )

46 계 33 4 성연령지역직업 특성 발생환자수 ( 명 ) 남자 24 여자 9 < 서울 5 부산 1 대구 2 인천 1 광주 0 대전 0 울산 1 경기 6 강원 0 충북 5 충남 2 전북 1 전남 1 경북 4 경남 4 제주 0 기타 0 서비스종사자 1 농업및어업숙련종사자 3 장치, 기계조작및조립종사자 1 단순노무종사자 3 군인 1 ( 전업 ) 주부

학생 3 무직 2 기타 ( 전문직, 공무원, 회사원등 ) 15 1월 0 2월 0 3월 0 4월 0 5월 0 월별 6월 0 7월 0 8월 6 9월 16 10월 6 11월 2 12월 0 계 33 1949-1998 년도지역별발생율자료원 : Sohn YM.

47 학생 3 무직 2 기타 ( 전문직, 공무원, 회사원등 ) 15 1월 0 2월 0 3월 0 4월 0 5월 0 월별 6월 0 7월 0 8월 6 9월 16 10월 6 11월 2 12월 0 계 년도지역별발생율자료원 : Sohn YM. Japanese Encephalitis Immunization in South Korea: Past, Present, and Future. Emerging Infectious Diseases. 2000;6:17-24 그림 9 우리나라에서발생된일본뇌염환자들의지리적분포

48 7) 손영모, 조해월, 김창휘등. 일본뇌염백신접종후면역항체지속률에대한연구. 감염 1995; 27: ) 손영모, 편복양, 이환종, 강진환, 홍영진, 오성희, 김창휘. 일본뇌염백신접종후유효수준의항체지속율에대한연구보고. 소아과 1995;38:

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50 그림 10 일개대도시지역어린이들의정기예방접종률 9) 홍영진등. 일본뇌염예방접종후항체보유및중화항체지속율에관한조사. 인하대학교 / 질병관리본부

51 그림 11 일개대도시지역어린이들의일본뇌염예방접종률 일본뇌염접종방법강화군 (n=446) 부평구 (n=194) 계 (n=640) 사백신으로 3 회접종 1) 185 명 (41.5%) 75 명 (38.7%) 260 명 (40.6%) 생백신으로 2 회접종 2) 144 명 (32.3%) 65 명 (33.5%) 209 명 (32.7%) 교차접종 3) 6 명 ( 1.3%) 1 명 ( 0.5%) 7 명 ( 1.1%)

52 미접종또는미확인 111명 (24.9%) 53명 (27.3%) 164명 (25.6%)

53 생백신 사백신 2차접종생백신 사백신 생백신 추정 11명 추정 0명 확실 0명 확실 1명 1 차접종 추정사백신추정생백신확실사백신 (91.7%) 0명 (0.0%) 0명 (0.0%) 0명 (0.0%) 342명 (99.1%) 0명 (0.0%) 3명 (0.0%) 0명 (0.0%) 71명 (98.6%) 0명 (8.3%) 3명 (0.9%) 1명 (1.4%) 215명 확실 (0.0%) (1.4%) (0.0%) (98.6%) 2 차 3차접종 생백신추정 사백신추정 생백신확실 사백신확실 생백신 0명 0명 0명 0명 추정 (0.0%) (0.0%) (0.0%) (0.0%) 사백신 0명 281명 2명 17명

54 접 종 추정 (0.0%) (93.7%) (0.7%) (5.7%) 생백신확실 0명 (0.0%) 0명 (0.0%) 1명 (50.0%) 1명 (50.0%) 사백신확실 0명 (0.0%) 8명 (4.9%) 3명 (1.9%) 151명 (93.2%) 10) 박수경등. 전국예방접종률조사및체계개발. 서울대학교 / 질병관리본부

55 접종연도 대상연령 총계 5~7세 317, (6세) (222,384) 11~13세 257,821 (12세) (146,241) 5~7세 287, (6세) (204,179) 11~13세 288,258 (12세) (169,408) 5~7세 285, (6세) (198,264) 11~13세 353,558 (12세) (206,504) 보건소 병의원 사백신 사백신 생백신 296,375 11,373 9,638 (207,818) (7,768) (6,798) 253,801 3, (144,273) (1,721) (247) 253,135 14,092 20,397 (179,572) (9,651) (14,956) 281,890 5, (165,846) (3,157) (405) 224,684 26,354 34,656 (155,365) (17,876) (25,023) 331,765 20,262 1,531 (194,677) (11,124) (703) 그림 12 최근 3 년간일본뇌염 1, 2 차추가접종율현황

56 접종명년도계비씨지 B 형간염디티에이피폴리오디티에이피 / 기타티디수두엠엠알엠알일본뇌염일본뇌염 / 기타신증후군출혈열인플루엔자장티푸스기타신종플루

57 , ,113 4,603 1, ,113 연도 보상 ( 건 ) 접종장소 접종백신 피해내역 보상금 ( 원 ) 일본뇌염2건보건소 1, 질병 1건일본뇌염 / 뇌수막염 1건병원 3 사망 3건일본뇌염 / 유행성출혈열 1건 98,432, 보건소 1 일본뇌염 1건 사망 1건 36,043, 사망 1건보건소 2, DTaP/Polio 4건장애 2건병원 2 질병 1건 158,268, 보건소 1 DTaP/Polio 1건 사망 1건 83,159, 보건소 4 DTaP 1건질병 3건 DTaP/Polio 3건장애 1건 52,597, 보건소 1, 일본뇌염 1건, DTaP 1건, 장애 1건병원 1 MR 17건질병 18건단체접종 17 92,185, 단체접종 13 MR 13건 질병 13건 8,780, 보건소 1, 단체접종 2 MR 2건, 일본뇌염 1건 질병 3건 3,591, 질병 4건인플루엔자 2건, 일본뇌염 1건보건소 5, 사망 1건 DTaP 1건, B형감염 1건, 병원 1 장애 1건 OPV 1건 (2008년보상 ) (08보상) 142,579, 보건소 7, 인플루엔자 2건, 일본뇌염 3건질병 12건병원 5 DTaP 3건, DTaP/OPV 2건사망 1건 203,240,

58 DTaP/ 폐구균 1 건 DTaP/OPV/Hib 1 건 //* //** //***1 계 108건 보건소 12, 병원 3 보건소 7, 병원 2 보건소 2, 병원 2 보건소 4 DTaP/IPV 1건인플루엔자 5건, DTaP 2건 DTaP/IPV 5건, BCG 1건일본뇌염 1건, DTaP/OPV/Hib 1건인플루엔자 3건, BCG 2건, DTaP 1건, 일본뇌염 2건, 신증후군출혈열 1건 //DTaP/IPV 1건, DTaP/OPV/Hib 1건, 인플루엔자 2건 ) DTaP/Polio 3건, BCG 1건 // OPV 1건, 일본뇌염 1건, DTaP/OPV/Hib 1건 DTaP/Polio 2건, 일본뇌염2건, 인플루엔자 1건 질병 15건 42,100,000 질병 9건 11,071,520 // 질병 2건, //*303,751,470 장애 2건사망 1건, 질병 3건 196,016,700 // 질병 2건 // **94,721,270 장애 1건질병 4건 5,529,640 // 장애 1건 // 218,976,430 질병 : 90 장애 : 8 1,750,771,440 사망 : 9 year age(yrs) /sex vaccinated site vaccine side effect/ outcome /F Hosp/clinic JE(Inactivated) anaphylaxis(death) /M Hosp/clinic JE(Inactivated) anaphylaxis(death) /F JE(Inactivated) Health +epidemic hemorrhagic center fever /F Hosp/clinic JE(Inactivated)+Hib /F Health center JE(Inactivated) /F Hosp/clinic JE(Inactivated) /F Health center JE(Inactivated) /M Health center JE(Inactivated) (death) acute disseminated encephalomyelitis (death) acute transverse myelitis local necrosis osteomyelitis

59 2005 2/M Health center JE(Inactivated) convulsion /M Health center JE(Inactivated) encephalopathy /M Health center JE(Inactivated) convulsion /M Health center JE(Inactivated) convulsion /F Hosp/clinic JE(Inactivated) cellulitis /F Health center JE(Inactivated) local abscess 11) 가축전염병발생자료관리시스템 (AIMS). 국립수의과학검역원

60 구분 검사농가 개체별검사실적검사두수양성두수양성율 분기 분기 계 분기 소계 전년동기 증감 분기 분기 종돈 분기 모돈 소계 전년동기 증감 분기 분기 비육돈 분기 소계 전년동기 증감 12) 양동군. 동물의일본뇌염바이러스감염실태 ( 전문가자문내용 ). 일본뇌염현황및관리정책개발. 크로이츠펠트 - 야콥병등인수공통전염병현황분석및관리정책개발연구 의제 5 세부과제. 질병관리본부

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62 자료원 : Kanamitsu et al., Biken J 13: , 1970 그림 13 일본뇌염사백신예방접종후항체가의시간적변화양상

63 표 16. 쥐뇌조직배양일본뇌염사백신의효능

64 표 17. 대만의 1-14 세소아에서 Nakayma 주일본뇌염사백신접종횟수에따른방어율 표 18. 일본의고등학교학생에서일본뇌염사백신접종후의중화항체가 *

65 표 19. 일본뇌염사백신 2 회기본접종후중화항체양전율및항체가

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67 표 21. 중국에서일본뇌염약독화생백신 SA 의방어효능 * 1 회기본접종을시행한 1-10 세소아 1 년전접종한 1-10 세소아, 1 회접종한 1 세소아, 추가접종을시행한 2 세소아의조합 1 회기본접종만시행한 1-7 세소아

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69 표 22. 초등학교학생의쥐뇌조직배양일본뇌염비활성화사백신에의한급성이상반응발생률 (1996) 주사부위발적 주사부위동통발열어지러움증, 두통병원치료복통, 구토전신에반점

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71 표 24. 쥐뇌조직배양비활성화일본뇌염사백신에대한과민반응 * 덴마크 13 17, , , ,000 6 스웨덴 1 15, 영국 1 1,950 5 호주 전국 4 3, 패어필드병원 캐나다 전국 3 NA NA 캘거리대학 미국 여행자 (CDC) 2 1, 복무중인군인 현역군인및가족 , ( 오키나와 ) * 전신두드러기혹은혈관성부종, NA: 자료없음

72 표 23. 일본의이상반응보고체계를통해보고된일본뇌염이상반응사례 (1996~1998) 계 표 25. 미국의이상반응보고체계를통해보고된일본뇌염이상반응사례 (1993~1998) 471, , , , , , ,

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81 1. 손영모, 강진한, 오성희, 이환종, 차성호, 편복양, 홍영진, 김창휘 : 일본뇌염백신접종스케쥴변경, 대한소아과학회, 43: 592, Hong YJ. The Japanese Encephalitis Vaccine : Worldwide and Korean Status, Korean J Pediatr Infect Dis, 15: , Beasley DW, Lewthwaite P, Solomon T : Current use and development of vaccines for Japanese encephalitis, Expert Opin Biol Ther, 8: , Arai S, Matsunaga Y, Takasaki T, Tanaka-Taya K, Taniguchi K, Okabe N, Kurane I, Japanese encephalitis : surveillance and elimination effort in Japan from 1982 to 2004, Jpn J Infect Dis, 61: 333-8, WHO : Global Advisory Committee on Vaccine safety, 9-10, Wkly Epidemiol Rec, 80: 242-3, Japanese Encephalitis Morbidity, Mortality, and Disability : Reduction and Control by The epidemiology of Japanese encephalitis on Taiwan during , Am J Trop Med Hyg, 61: 78-84, Ferguson M, Kurane I, Wimalaratne O, Shin J, Wood D : WHO informal consultation group, WHO informal consultation on the scientific basis of specifications for production and control of inactivated Japanese encephalitis vaccines for human use, Geneva, Switzerland, 1-2 June 2006, Vaccine, 25: , Erlanger TE, Weiss S, Keiser J, Utzinger J, Wiedenmayer K : Past, present, and future of Japanese encephalitis, Emerg Infect Dis, 15: 1-7, MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 12: 59/RR-1, 2010 Mar 11. Takahashi H, Pool V, Tsai TF, Chen RT, Adverse events after Japanese encephalitis vaccination : review of post-marketing surveillance data from Japan and the United States, Vaccine, 18: , Scott Halstead, Julie Jacobson. Japanese Encephalitis Vaccines. In : Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, editors. Vaccines. 5th ed. Philadelphia, Elsevier Inc, , WHO : Global Advisory Committee on Vaccine safety, Wkly Epidemiol Rec, 83: 17-24, Halstead SB, Thomas SJ. Japanese encephalitis : new options for active immunization, Clin Infect Dis, 15: , Guy B, Guirakhoo F, Barban V, Higgs S, Monath TP, Lang J : Preclinical and clinical development of YFV 17D-based chimeric vaccines against dengue, West Nile and Japanese encephalitis viruses, 8: ,

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84 부록. 일본뇌염예방접종정책개발을위한국제세미나및정책자문회의 ( ) 자료집

Current update on immunization in cirrhosis

Current update on immunization in cirrhosis 연세대학교의과대학 내과학교실감염내과구남수 Cirrhosis Associated Immune Dysfunction Syndrome Bonnel et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011 백신으로예방가능한감염질환 파상풍-백일해-디프테리아 인플루엔자 A형간염