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계형 양
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1 臨床藥理學會誌第 17 卷第 2 號 2009 Kor J Clin Pharmacol Ther 2009;17(2): 골관절염의임상시험평가지침에관한연구 식품의약품안전평가원임상연구과 1, 식품의약품안전청종양약품과 2, 식품의약품안전청순환계약품과 3 나한성 1, 박현주 1, 오우용 2, 한순영 1, 최기환 3, 왕소영 3, 정면우 1 Guidance for the Clinical Trials Evaluation for Osteoarthritis Han Sung Na 1, Hyun Joo Park 1, Woo Yong Oh 2, Soon Young Han 1, Ki Hwan Choi 3, So Young Wang 3, Myeon Woo Chung 1 1 Clinical Research Division, Toxicological Evaluation and Research Department, National Institute Food and Drug Safety Evaluation, Seoul, South Korea, 2 Oncology and Antibiotics Division, Korea Food and Drug Administration, Seoul, South Korea, 3 Cardiovascular and Neuropharmacology Drug Division, Korea Food and Drug Administration, Seoul, South Korea 서론세계보건기구 (WHO) 에서는골관절염을 관절의양끝을보호하고있는매끈한조직인관절연골에주로영향을주는퇴행성관절질환 으로정의하고있다. 골관절염은 55세이상에서 80% 이상의유병률을가지는흔한질환으로, 과거노화에의한정상적인결과로생각하여퇴행성관절염이라고도부르며, 관절을보호하고있는연골의점진적인손상이나퇴행성변화로인해관절을이루는뼈와인대등에손상이일어나서염증과통증이생기는질환이다. 현대사회는과거보다활동적인사회, 노인및과체중인구비율의증가등으로관절손상의위험이더욱증가하고있다. 또한골관절염의발병원인으로는유전적소인, 국소염증, 물리적힘, 그리고세포및생화학적변화와같은다양한인자가보고되고있다. 골관절염 (Osteoarthritis, OA) 은사람의활동성에많은제약을주는질환으로많은 사회경제적비용을요구하고있다. 우리나라는초고속으로노령화사회에진입하고있어이에대한대처방법중하나로골관절염에대한관심을가져야만한다. 이러한시대적흐름을고려하여식품의약품안전평가원의연구사업결과와국내외치료지침, 외국가이드라인등을참고하고, 대한류마티스학회및업계의임상시험경험이풍부한전문가들과충분한논의를거쳐동지침을마련하게되었다. 본지침은골관절염치료제에대한글로벌임상시험및평가가가능하도록미국및유럽의임상시험평가지침을바탕으로국내의치료경험등을근거로작성되었다. 이지침에는골관절염치료제의비임상모델, 임상시험수행시고려하여야사항, 임상시험대상, 시험계획및평가방법등임상시험수행기준등을제시하였다. 이지침이의약품개발사와의약품평가자의업무에활용이되면의약품개발자와평가자간의견해를같이할수있으며, 골관절염의임상시험연구자들에도참고 교신저자 : 정면우서울시은평구통일로 194 번지 ( ), 식품의약품안전평가원임상연구과전화번호 : , 팩스 : , mwchung@kfda.go.kr 접수일자 : 게재일자 :

2 나한성외 : 골관절염의임상시험평가지침에관한연구 자료로활용되어골관절염치료제연구활성화에도기여할수있을것으로기대된다. 골관절염치료제임상시험평가지침 ( 안 ) 비임상모델 (Preclinical Model) 사람골관절염은통증과기능장애를유발하는만성관절질환이며, 소모성질환이기도하다. 골관절염의특징으로는통증, 세포및생화학적변화, 연골손상및상실, 골극형성, 골경화증이있다. 이들증상또는경과에따른임상적영향은해당관절부위에따라다르다. 외상 ( 단일또는반복 ), 관절불안정을포함한비정상적인자세및관절, 유전적소인등골관절염의위험인자를평가해야하며, 비임상 ( 동물 ) 모델은이들인자와관련한이해를높이는데유용할수있다. 예를들어선택적으로통증치료를목표로하는약물은다른메커니즘에의하여독성을유발하기도한다. 동물모델을활용하면, 독성은최소화하면서효능은최대화하는약물을찾아낼수있다. 골관절염동물모델의관절손상이근본적으로동일한과정에의해일어날수도있지만, 염증매개체 (inflammatory mediator; 염증반응과정에서생성되는중간전달물질 ) 의상대적인기여도는종간차이가있다. 그러므로동물골관절염모델의유용성은관련관절의기능과위치, 그리고동물모델특유의병리생리학적특성에따라달라진다. Rheumatoid Arthritis (RA) 에비하면현재활용가능한사람골관절염모델은별로없고, 자연발생적인기니피그골관절염모델과 Pond Nuki 개모델이있다. 동물모델의유용성을평가할때는다음사항을검토해야한다. 1) 동물모델이사람골관절염과얼마나유사한 가? 2) 통증및관절기능상실의구조적결정요인은무엇인가? 3) 구조적변화 (MRI, X-선으로확인 ) 는임상지표 ( 통증, 동작, 체중분포, 걸음걸이 ) 또는생화학적지표 ( 연골조성, 효소활성, 통증조절물질, 수용체발현 ) 와상관관계가있는가? 4) 동물모델은예방전략, 구조적억제, 역전 (reversal) 연구에유용한가? 5) 동물모델을장기독성을평가하는데활용할수있는가? 동물모델에독성평가변수를통합시키거나유효성과독성의병행평가를설계할수있다. 안전역 (safety margin) 을규정하는데있어서동물데이터의유용성을높일것이다. 의약품의궁극적인효용성은위험-편익 ( 특히, 노인집단에서의장기안전성 ) 평가에따라결정되므로, 독성평가는의약품의안전성프로파일을예측하고특성을분석하는데도움이될수있다. 의약품개발약효발현이지연되는의약품의최적임상용량확립은어려우며, 생화학적또는약력학적결과를바탕으로추정할필요가있다. Joint space narrowing, JSN; 관절강협착 ) 과같은지표로치료효과를평가하게되는골관절염의경우도이에해당되는데, 골관절염치료제의경우 JSN과증상에효과가느리게발현하기때문이다. 미래에는 MRI가 JSN 치료용의약품의용량탐색시험기간을단축시키는데도움이될것이다. 연골대사, 골밀도, 구조적평가, 관절경평가 ( 육안, 생화학적, 조직학적 ) 분야의연구결과, 그리고이결과와기존방법과의상관성연구결과및향후연 140

3 H. S. Na et. al.: Guidance for the Clinical Trials Evaluation for Osteoarthritis 구결과도의약품개발을촉진하고, 예상치못한독성을예측하거나, 더정확히파악하는데도움이될것이다. 골관절염측정현재의골관절염치료법은기본적으로대증치료이며장기적인성과를기대하기어렵기때문에임상시험은대부분은단기적인가설의연구에제한되었다. 무릎이나고관절골관절염 ( 시그널관절 ; signal joint) 환자를대상으로한방법이치료효과를측정하고해석하기가용이했으며, 특이적인골관절염측정법의개발도병행되었다. 그러나시그널관절에만중점을둔방법은다른골관절염부위에서나타나고있는것들을놓치게된다. 다른골관절염부위의치료효과를평가하기위해서는적절한측정방법 ( 예, 환자의전반적인상태평가나특이적인비시그널관절측정 ) 을포함시켜야한다. 이가이드라인에서는무릎또는고관절골관절염을모델로활용한다. 다른접근방식에관심이있는경우미리심사부서와협의하도록한다. 현재의골관절염평가방법은대부분경험적이고환자주도형이다. 골관절염의약품의약효를결정할때는다음과같은질문을한다. - 통증이어느정도인가? - 무엇을할수있는가? 통증과기능은명백하고중요하며상호연관된평가대상으로보인다. 원칙적으로이둘을분리시킬수없다는주장도있다. 골관절염관련통증과기능의측정과이측정이사용도구와어떤관련이있는지에대해서는많은경험과상당한이해가축적되어있고, 구조적기능 ( 보존 ) 의상실은이들증상의물리적상관관계를어느정도일반적인 방식으로보여준다. JSN 측정만으로구조를적절하게반영할수있는지, 또는다른구조지표를고려해야하는지에대한불확실성이, 아래의구조형성약효주장의근간을이루는기본개념이다. 1. 통증과기능통증정도는통증강도에의해주로평가되며, 리커트 (Likert) 또는 10cm VAS (visual analogue scale) 을활용해측정했으며, 이두가지방법은골관절염을대상으로광범위하게검증되었으나기능은측정하기가어렵다. 활동시통증과휴식시통증을별도로평가하여야하며, 평가기간을정해놓고, 통증측정빈도는통증완화시작시점과진통효과지속기간평가가가능하도록정한다. 표적관절에서의통증을골관절염증상변화약물의일차결과변수로권장하며, 기능적장애는추가일차결과변수가되므로, 두가지모두에대한임상적으로유의한영향을입증해야만한다. 통증에대해서만통계적으로유의한효능이입증되는경우관절기능적장애가없어야하며그적응증에도영향을줄수있다. 이차결과변수 - global rating - 발적 - 신체징후 ( 활동범위포함 ) - 삶의질 - 통증완화를위한투약용량통증과기능은상호의존적이며원칙적으로분리할수없기때문에, 이둘을모두측정할수있는도구로동시에평가하는것이가장좋다고볼수있다. 이에따라 2가지자가설문기법이개발되었는데, 레쿠에슨지수 (Lequesne index) 와 141

4 나한성외 : 골관절염의임상시험평가지침에관한연구 WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities) 골관절염지수가그것이다. 골관절염환자의무릎과고관절을대상으로통증, 기능, 경직상태를평가한다. WOMAC은무릎과고관절모두를대상으로하지만, 레쿠에슨설문항목에는무릎에대한것 1개와고관절에대한별도 1개항목이있다. 이들설문기법은 VAS나리커트방법에비하여더많은정보를포함하고있기때문에유용하다. WOMAC는환자의반응에주로의존한반면, 레쿠에슨기법은의사의판단을바탕으로발전했다. 하지만두가지모두, 외과수술상황 ( 무릎및고관절치환술 ) 을포함하여, 골관절염환자를대상으로광범위하게검증되었고, 두방법의측정특성은기본적으로다르지않다. 표본크기계산에 WOMAC을활용할때는통증과기능이분리된데이터만현재이용할수있다. 전반적인환자평가 (10cm VAS 또는리커트스케일활용 ) 는환자가가장중요하다고생각하는것들을전체적으로측정한다. 간단하고일차원적인측정이지만, 개인별맞춤화를가능하게하며골관절염을대상으로광범위하게검증되었다. 통증및기능측정과마찬가지로공동일차평가변수를포함시켜야하는지에대한문제는그대로남아있다. 2. 구조구조는골관절염평가에있어서매우핵심적인것이지만, 구조와통증 / 기능및새로운치료법 (future outcome; 예, 관절성형술 ) 사이의관계는제대로연구되지않았다. 최소한연골파열의경우관절성형술을위해필요하지만충분하지는않은전제조건이다. 또한골관절염은초기에증상을나타내지않을수있으므로, 구조와 outcome 사이의관계를더복잡하게한다. 이관계를파악 하기위한많은역학적연구가진행중에있다. 골관절염은연골만이아니라관절부위의모든조직에나타나는질병이므로, 구조측정이필요한것으로인식되고있으며연골손상이외에도중요한통증결정인자일수있는골극이나인대불안정등중요한해부학적특징을파악할필요가있다. 그러나현재활용가능한유일한구조측정은무릎이나고관절의방사선 JSN 이다. JSN 개선이연골보존을의미하며임상효능으로볼수있다는점이보편적이지는않으나대체적으로널리인정되고있으므로, X-선을활용한 JSN의측정은상황에따라적절한구조평가라할수있지만, 앞으로는 MRI를활용한연골양의측정방법이 JSN의 X-선측정을대체할수있을것이고, 현재는기술적문제가남아있기때문에, MRI와 X- 선의상관관계를파악하는연구결과가아직미흡하다. 무릎이나고관절 JSN의변화가골관절염환자에게임상적인의미가있는지판단하는것이중요하지만, 임상적으로관련성이있는변화는질병기간또는 JSN 기저치 (baseline) 에따라달라질수있다. 현재진행중인역학조사또는향후진행될무작위배정임상시험은임상적연관성을파악하는데도움이될것이지만, 약효주장을증명하는데필요한병행임상증거를결정하는데있어서임상적관련성이있는 JSN 이라는개념을활용하도록제안한다. 유효성평가방법표시사항은의약품의위험성과편익 (risk & benefit) 에관한정보를의사와환자에게제공하는것이다. 대조군에대비하여통계적으로유의한개선과전반적인위험-편익분석에근거하여유효 142

5 H. S. Na et. al.: Guidance for the Clinical Trials Evaluation for Osteoarthritis 성을증명한다. 구조적진행의지연에대한유효성을뒷받침하려면, 경우에따라서병행임상증거가필요할수있다. 통증또는기능을개별적으로다루는복합의약품이있을수있지만, 증상치료에대한전반적인효능평가는세분할수는없다. 외과적관절수술지연등다른약효주장도가능하다. 표시사항에는임상시험, 환자, 기간, 승인된모든효능 효과에관한결과를포함시켜야한다. 1. 유효성평가골관절염치료를위한의약품은크게 3가지로나눌수있는데, 증상완화를위한속효성 (fast acting) 약물, 지효성 (slow acting) 약물, 질환변화 (disease modifying) 약물이다. 증상에느리게작용하는약물의작용기전과빠르게작용하는약물과는다를수있지만, 작용지속시간을염두에두며임상시험디자인시에는약물의작용시기와작용지속시간뿐아니라임상시험시이용되는병용투여에미치는영향을고려해야한다. 이런점을감안하여골관절염치료제를다음과같이 2개의범주로분류한다. a) 증상변화약물 (symptom modifying drugs) 질환의구조변화에는임상적으로유의한이상반응을나타내지않으면서, 증상에대하여효능이있음을입증해야하며, 구조변화에대한영향 (absence of structural effects) 은전임상연구결과로대체할수없다. b) 구조변화약물 (structure modifying drugs) 작용기전에근거하여골관절염의병리학적변화에영향을줄것으로예상되며, 이들의약품은증상에대하여독립적인영향을주거나, 주지않을수있다. 구조변화및증상완화약물의경우해당질환 의구조적지표및증상모두에대한효능을입증하여야한다. 증상에는직접적효과가없는구조변화약물의경우구조적변화측면에서골관절염의병력을변화시킴으로써장기적인임상적효능이대다수환자에서나타남을간접적으로입증해야한다. 2. 증상치료 : 통증과기능임상시험의유효성결과변수에는통증측정, 전반적인환자평가, 자가설문조사 (WOMAC 또는레쿠에슨 ) 와구조측정 ( 임상시험이 1년이상지속되는경우 ) 을포함시켜야하고, 구조관련약효의위험-편익평가를위해서는 X-선검사가필수적이다. 비시그널관절 [ 예, 대측성 (contralateral) 무릎 / 고관절, 또는손골관절염 ] 에대한영향과혼동요인 (confounder)( 골극, 구제치료, 보조기구 ) 의영향을임상시험계획서와분석시에표준화시켜야한다. 통증및기능에대한영향을분리시켜야하며, 각각을별도로분석하여표시사항에기재해야한다. 기능과비교하였을때에불균형적으로통증에영향을주는의약품 ( 또는그반대 ) 이라도, 통증완화가전반적인증상개선에있어충분히크면승인가능하다고간주한다. 증상개선증명을위한임상시험기간은최소한 3개월로해야하며, 의약품또는의료기기의특이적인사항 [ 예, 새로운약물군, 지발성 (delayed-onset) 약물 ] 때문에기간이늘어날수도있다. 예를들어의료기기가 JSN에즉각적으로영향을주는경우에는인접조직과증상에대한영향에대한결과도있어야한다. 동일클래스의다른의약품에대한경험이이미충분히있어 ( 예, 비스테로이드약물 ) 위험-편익평가를보충할수있다면, 임상시험기간을 6주정도로짧게할수도있다. 143

6 나한성외 : 골관절염의임상시험평가지침에관한연구 3. 구조적진행의지연현재제시되고있는구조적측정은 X-선을활용하여무릎또는고관절 JSN 손상지연을증명하는것이다. 병행 (parallel) 증상증거를약효주장에포함시켜야하는지여부는어떤 JSN 결과가달성되는지에따라결정되지만, 예상결과에관계없이증상결과변수 ( 통증평가, 전반적인환자평가, 자가설문조사 ) 정보를수집해야한다. 구조개선개념에는지속성요소가포함되어있고, 현재는 JSN 측정의정밀도가떨어지기때문에이를증명하기위한임상시험은 1년이상실시해야한다. 현재는구조적진행의지연효능을보여주지만환자증상개선효능을보여주지않는의약품의유효성또는가능성에관한데이터가거의없다. 염증에영향을주는대다수의약품에서증상에영향을주지않으면서 JSN만을지연시키는경우는없지만, 향후개발되는의약품중에는그런약도있을수있을것이다. 의약품의작용기전과 JSN 지연에미치는영향의정도가임상적효능을암시한다면, JSN 지연 ( 즉, 구조적개선 ) 효과주장을다른주장과분리시키는것도향후에는가능할것이다. 일반적으로 (1) 의약품이이들변수에서로다른영향을미칠것으로예상되지않거나 (2) 증상개선영향을증명되지않은상태에서 JSN의일부개선만을보이는경우에는별도의약효주장이나승인대상으로적절하지않은것으로간주된다. 별도의효능을보일것으로예상되는약물의임상시험은, 1형오류를방지할수있도록신중하게설계해야하고, JSN에대한기대영향과상관없이, 모든임상시험에서증상평가정보를확보해야하는데, 이러한증상평가정보는의약품의전반적인위험성과편익을분석하는데매우중요하기때문이다. 구조적성과와관련된약효주장을단계별로다음과같이정리할수있다. 1) X-선정상화. X-선검사결과는 JSN 정상화를보여주는것이가능하며, 구조적보존의개선을보여주는가장확실한결과라할수있다. 하지만현재로써는임상시험이진행중인약물군에서이성과를달성할수있을것으로는생각되지않는다. 2) X-선개선. 기저치 (baseline) 에대비하여결과변수에 JSN의반전 ( 즉, 골관절염초기에나타나기도하는연골비후증이아닌관절공간의확대 ) 을보여주는 X-선결과는연골의생성또는재증식을의미할수있다. 이결과는확실한것이라볼수있으며, 임상적개선에대한다른공식적인증거를필요로하지않는다. 3) JSN 지연 ( 최소한사전규정된정도 ) 환자증상이나기능의개선을증명하는임상적으로유의한 JSN 지연정도는알수없다. 이와관련하여중요한문제점이있다는점을고려하여, 의약품이증상을감소시키지않지만 JSN을지연시킨다는연구를하고자할때에는사전에그에대한생물학적근거, 상대적인예상 JSN 지연정도, 장기임상시험계획을포함한세부사항을관련부서와협의하도록한다. 일반적으로, 약효를주장할때에는대조약에비하여 JSN 지연정도가상대적으로더큰것을 (< 50 %) 예상하고있어야한다. 4. 골관절염예방골관절염환자의새로운관절이나골관절염발 144

7 H. S. Na et. al.: Guidance for the Clinical Trials Evaluation for Osteoarthritis 생가능성이있는사람을대상으로증상및방사선검사기준에근거한골관절염예방주장이원칙적으로가능하다. 하지만골관절염의평가는방사선검사로먼저나타나거나임상적으로먼저나타나, 이효과의실용성을가늠하기어렵기때문에, 골관절염예방을증명하고자하는임상시험시에는새로운골관절염의의미를규정해야한다. 모든가능한골관절염부위를방사선검사로반복적으로조사할수없기때문에, 이효능을적절하게검증할수있는임상시험디자인과관련하여해결해야할중요한평가문제가많이있다. 또한이효능은과거에승인된것과달리장기간에걸쳐확인해야하는것이므로, 보다광범위하고공식적으로문서화한안전성데이터베이스가있어야한다. 임상시험디자인및분석골관절염은전통적으로원인에따라원발성과이차성으로구분한다. 원발성골관절염에는손, 발, 무릎, 고관절, 척추등에발생되는국소성관절염 (local OA) 과 3개이상의관절을침범하는전신성골관절염 (generalized OA) 이있다. 이차성골관절염은외상, 선천성이상, 칼슘침착질환, 류마티스관절염, 통풍성관절염, 파제트병 (Paget's disease) 등과같은질환으로발생한다. 골관절염은환자의나이, 유병기간, 관절침범양상, 염증의유무, 그리고방사선소견을종합하여진단을내리게된다. 골관절염은기저원인과무관하게침범관절에따라분류된다 (7). 우수한임상시험디자인을위해서는유효한골관절염측정이핵심적이며, 결과의신뢰성을확보하려면이질환의중요한임상적정도를파악할 Table 1. 슬관절의골관절염진단기준 임상및검사소견무릎통증 + 아래 9항목중 5개이상 ( 감수성 92 %, 특이성 75 %) 나이 > 50 세경직 < 30 분마찰음 (crepitus) 골압통골비대발열부위를촉지할수없음 ESR < 40 mm/ 시간 RF < 1:40 골관절염의윤활액증후 (SFOA) 임상및방사선소견무릎통증 + 아래 3항목중 1개이상 ( 감수성 91 %, 특이성 86 %) 나이 > 50 세경직 < 30 분마찰음 (crepitus)+ 골극 (osteophytes) 임상소견무릎통증 + 아래 6항목중 3개이상 ( 감수성 95 %, 특이성 69 %) 나이 > 50 세경직 < 30 분마찰음 (crepitus) 골압통골비대발열부위를촉지할수없음 ESR, erythrocyte sedimentation rate (Westergren); RF, rheumatoid factor; SFOA, synovial fluid signs of OA (clear, viscous, or white blood cell count < 2,000/mm 3 ) 수있도록임상시험계획서를설계해야한다. 단기적인골관절염평가는통증측정, 전반적인환자평가, 기능측정을의미하며장기적인골관절염평가인경우에는구조평가도포함시켜야한다는점이국제적으로널리합의된사항이다. 포괄적인 (global) 환자평가에비시그널관절이포함되지 145

8 나한성외 : 골관절염의임상시험평가지침에관한연구 Table 2. 고관절의골관절염진단기준 임상및방사선소견 고관절통증및아래 3 항목중 2 개이상 ( 감수성 89 %, 특이성 91 %) ESR < 20 mm 방사선소견에서대퇴골또는관골구 (acetabular) 골극방사선소견에서관절강협착 ( 상부, 축, 및 / 또는내측 ) 않는경우, 비시그널관절에미치는영향을파악하기위한평가를별도로실시해야한다. 그러므로모든골관절염임상시험에통증측정, 전반적인환자평가, 자가설문조사를포함시키고, 임상시험이 1년이상진행되는경우에는구조평가도포함할것을권고한다. 단기적인임상대조시험을비맹검으로확대실시한다면, 1년후의 X-선검사로매우유용한정보를확보할수있다. 중요공변량 ( 보조기구, 구제진통제, 골극 ) 평가의표준화가중요하며, 누락데이터의취급방법에대한설명과타당성제시도매우중요하다. 누락데이터가많으면결과를통해임상적으로유의한결론을도출하지못할수있다. 증상또는구조개선효능입증인경우, 통계적정규성을가정할수있으면기저치 (baseline) 에대비한평균변화를비교하거나순서범주형데이터방법을활용 하는통계적분석방법을활용할수있다. 분석계획을세우기위해서는하나이상의결과변수를활용하는경우 ( 예 : 증상및구조결과변수모두를추구하는임상시험 ) 에중복성조정에대하여사전에관련부서와협의해야한다. 개발계획에서는증상및구조약효를모두추구하지않더라도, 증상과구조모두를평가하는임상시험인경우에는항상그결과가제출한근거에공헌하는지에대한이차분석실시여부를프로토콜에미리규정한다. 위양성결과 (false positive result) 를방지하기위하여일차분석과이차분석을위한유의값 (p-value) 을조정하여분석계획을세운다. 평균변화분석에대한다른방법으로는, 범주적등급평가 (RA 의 ACR20과유사 ) 또는임상시험계획서상지정환자별분류방법 ( 예, 개선, 무변화, 악화 ) 이있다. 일반적으로임상시험디자인과결과변수에따라분석방법이정해지기도한다. 설득력이있는임상시험을위해, 분석방법을명확하고논란의여지가없게미리규정해야한다. 그에따라활용할결과변수정의및통계적검정을디자인단계에서신중하게검토해야한다. 결과변수가임상의사에게얼마나타당성이있는지, 어떤정보손실이발생할지검토및평가하고, 또한통계적검증방법마다기본가설이설정되어야하며그자 Table 3. 수관절의골관절염진단기준 손의통증또는경직 + 아래항목중 3 개이상 선택된 10 개의관절 * 중 2 개이상에서경부조직비대 2 개이상의원위지관절 (DIP joints) 에서경부조직비대중수지관절 (MCP joints) 의종창이 3 개미만선택된 10 개의관절에서 1 개이상의관절변형 * 선택된 10 관절, 양손의인지와중지의원위지관절 (DIP), 인지와중지의근위지관절 (PIP), 및첫째수근중수관절 (carpometapal) 146

9 H. S. Na et. al.: Guidance for the Clinical Trials Evaluation for Osteoarthritis 체의설득력을평가해야한다. 결과변수와통계적검정방법사이의관계가직접적인경우도있다. 예를들어결과변수가연속적인지, 이원적인지, 범주적인지여부를고려해야하지만, 결과변수와통계적검정방법의선정과정은어느정도임의적이므로, 결과변수와통계적검증의해석과내용이결과의전반적인설득력에미치는영향을확실히이해하는것이중요하다. 결과변수와분석방법을과학적근거에의거하여비맹검시험전에설정되어야한다. 1. 피험자선정골관절염의증상은침범되는부위에따라다르게나타나고주요관절부위골관절염의치료효과가관찰되었다고해서모든관절에효과가있는것은아니며, 증상의정도와방사선적소견과서로잘일치하지않는다. 골관절염에서나타나는방사선소견으로는연변부의골돌기형성 (marginal osteophyte formation), 비대칭적인관절강협착 (asymmetric joint space narrowing), 연골하골의경화 (subchondral sclerosis, eburnation), 그리고낭형성 (cyst formation) 등이있다. 이와같은방사선소견과관절경을통해보이는소견과는서로상당한차이가있다. 단순방사선촬영상정상인관절도관절경으로볼때는상당한정도의연골소실이있을수있고, 단순방사선촬영에서관절강협착이있다하더라도관절경검사에서는특별한이상이없을수있다. 주요관절부위골관절염의치료효과를다른관절에도적용할수있음을입증해야한다. 손관절염을대상으로하여임상시험수행할때에는손목소능형골-장골관절 (trapezo-metacarpal joint) 보다는기부및말단지절관절 (interphalangeal joint) 부위에서의유효성이증명되어야한다. 손 골관절염이임상시험에서유효성평가를위한잠재적인표적질환이긴하지만, 임상적으로는일반적이고기능장애를유발하는고관절이나무릎부위의골관절염보다중요성은떨어진다. 현재측면또는슬개골대퇴질환보다는내측경대퇴질환에대하여증상과구조모두에대한결과측정의검증이더잘이루어져있다. 척추의골관절염은 intervertebral disc, vertebral body, 그리고 apophyseal joint 의퇴행성변화로발생한다. 주로발생하는부위는 C5, T8, L3~4 와같이관절운동이많은부위이며, 국소적인통증, 강직감, 그리고척수신경근총 (radicular pain) 이나타나고진행된경우에는골돌기에의해척추관협착증 (spimal stenosis) 이생길수있다. 척추 (spine) 를표적관절로한다면, 선정된평가변수의유효성과임상적으로유의함을입증해야만한다. 대조군과시험군사이의집단균질성을높이기위하여, 선정기준을정할때는표적관절을단일부위로제한해야하지만, 다른관절의동시적평가도가능하다. 연령에따라상태및병력이다를수있기때문에피험자선정시연령대를규정해놓아야하며, 연령대범위를좁게하면집단균질성이좋아지며, 제공된데이터의일반화에도움이된다. 임상시험에참여하는피험자는표적관절부위의골관절염증상 ( 통증등 ) 과관절강협착의방사선검사증거등구조변화를모두나타내야한다. 또한 ACR (American College of Rheumatology) 의손골관절염진단기준에도맞아야한다. 구조변화효능을입증하기위한임상시험인경우골관절염또는급속진행성골관절염발생위험성이매우높은특별피험자집단 ( 예 : 단측방사선검사에서골관절염이확인된비만여성과반월상연골판절제술을받은남성또는여성 ) 을 2 147

10 나한성외 : 골관절염의임상시험평가지침에관한연구 Table 4. 골관절염의방사선학적 Kellgren-Lawrence 분류 (12). Grade Osteoarthritis severity Radiograhic findings 0 None Normal I Doubtful Doubtful narrowing of joint space and possible osteophytic lipping II Minimal Definite osteophytes and possible narrowing of joint space III IV Moderate Severe Moderate multiple osteophytes, definite narrowing of joint space and some sclerosis and possible deformity of bone ends Large osteophytes, marked narrowing of joint space, severe sclerosis and definite deformity of bone ends 상임상시험에포함시킨다. 하지만결과의평가를방해할수있는특정위험군의경우치료적확증임상시험에서는제외시킨다. 시험등록전통증과기능장애를기록하여야하는데, 표적관절상태를방사선검사로파악해야하며, 등록당시표적관절부위의질병관련증상의중증도는평가대상일차평가변수, 의약품의잠재적인작용기전, 관련관절부위에따라달라진다. 예를들어구조변화약물보다는증상변화약물의임상시험인경우에, 통증기저치 (baseline) 수준을더높게하여변화를파악할수있는정도가되어야적절할수있다. 구조변화약물인경우에는켈그렌 (Kellgren) 및로렌스 (Lawrence) 방사선검사기준 : 2 또는 3 등급 ( 즉, 악화 / 진행을파악하기에충분한골간격 ) 과골관절염진행률에영향을줄수있는요소 ( 예 : 연령, 성별, 비만, 주요관절손상, 사용유형, 발달이상, 가족력 ) 를등록당시에분류하거나분석시에고려해야한다. 2. 병용개입증상완화를위한임상시험시작에앞서, 과거에투약한골관절염통증에영향을주는병용약물 ( 국소제제, 스테로이드주사를포함한항염증약물과 진통제 ) 의사용을중단하여세척기간 (wash out period, 예 : 반감기의 5배되는시점 ) 을두도록해야하는이유는미변형상태의통증의정도를정확히평가할수있기때문이다. 임상시험에참여하는많은골관절염환자는시험디자인의유형과관계없이시험중에증상이악화되어 ( 발적등 ) 치료를요하는경우가발생할수있고, 그와같은약리학적개입이시험결과의해석에영향을줄수있으므로, 병용치료에해당하는환자는제외하는것이좋다. 그러나, 장기적인임상시험수행할시에는피험자의윤리적문제를고려하여관절구조에영향을줄가능성이있는다른치료방법 ( 예 : 약물, 물리적기법, 외과수술, 심리치료등 ) 은임상시험동안은피해야하지만, 구제치료 ( 구제약투약, 물리적치료등 ) 을허용한다면, 이부분을일정하게유지하며기록하고결과에미치는영향을분석시에고려해야한다. 3. 치료적탐색시험 (Phase II) 치료적탐색시험은평행, 무작위배정, 이중맹검, 위약및 / 또는대조약비교시험으로용량-반응연구들은최소투여용량뿐만아니라임상적으로유용한투여용량을범위를평가하기위해 3가지용량이상의복수용량군에대해실시한다. 증상 148

11 H. S. Na et. al.: Guidance for the Clinical Trials Evaluation for Osteoarthritis 변화및구조변화효능을모두갖는약물도있을수있으나, 최적의증상변화용량은구조변화용량과다를수있다. 증상변화효능을입증하기위한시험기간은약물의작용기전과예상결과에따라달라진다. 일반적으로는서방성증상변화약물인경우라도, 그효과는몇개월이지나야뚜렷하게나타날것으로기대된다. 구조변화효능을입증하기위한시험기간또한작용기전에따라달라지지만, 증상변화평가에필요한기간보다더길어질수있다. 약물에따라서는용량과효과에대한명확한상관관계가있는것과용량의존성이명확하지않는것이있기때문에, 구조변화기준을사전에정하여놓고충분한기간동안여러용량을투여하여상관관계가있는용량범위를명확하게입증하여야한다. 4. 치료적확증시험 (Phase III) 치료적확증임상시험의주요목적은치료적확증임상시험결과를근거로치료효과입증을위한가설을세우고, 이를통계적으로유의함을입증하는것이다. 골관절염치료제의경우주요관절부위골관절염의치료효과가있다고해서모든관절에도적용된다고할수없기때문에, 조사대상관절의수를제한된다. 각각의임상시험마다하나의관절 ( 예 : 고관절또는무릎 ) 을표적관절로선정하며, 다른관절을동시에평가하는것도가능하다. 일차분석집단을 ITT(intention to treat) 원칙에따라규정한다. 시험디자인과기간은약물에따라다를수있지만, 일차유효결과변수는기간에상관없이임상시험종료시에평가해야한다. 증상변화효능을입증하기위해평행, 무작위배정, 이중맹검디자인으로임상시험을실시한다. 일 차유효결과변수는최소 6개월후에평가해야하며, 약물의골관절염증상개선효과를확증한후약물이증상에대한구체적인정보를제공하고안전성을확인하기위하여최소 1년동안구조변화를모니터링하는연장시험을실시하는것이권장된다. 확립된대체치료법이있는경우에는 3군시험 ( 시험약-대조약-위약 ) 을실시한다. 시험종료시점에서활성대조약을복용하는환자군을무작위배정하여치료중단또는치료계속군 ( 이중맹검 ) 으로분리하여실시하는금단증상연구를통해유효효과가장기간지속됨을입증한다. 구조변화효능을입증하기위해평행, 무작위배정, 이중맹검디자인으로임상시험을실시한다. ( 유효성평가참고 ) 임상적변수또는유효성평가대리변수가증명된경우구조변화를일차결과변수로평가하여야한다. 구조변화를일차결과변수로선택한경우, 이전데이터에근거하여의약품의임상적으로유의한효과정도의기준을미리규정해야만하고, 약물의예상작용기전을고려하여유효성및안전성평가를위하여 2년이상의장기시험이필요하다. 장기안전성평가의약품의작용기전을고려하여잠재적이상반응을체계적이고계획적인방법으로구조개선및악화예방에대한평가를실시해야한다. 통증및기능에대한유효성평가시 VAS, WOMAC 등현재많이사용되고있는객관적이고계량화가가능한도구를사용하도록권고하며, 예상적응증의목표피험자집단을대상으로장기간관찰 (2년이상 ) 이요구되고연구종료후장기치료시의의약품사용에발생하는부작용유무 / 중증도 / 약물관련성등의자료를축적하여이를통해안전성결 149

12 나한성외 : 골관절염의임상시험평가지침에관한연구 과를확보해야한다. 증거조합 (assembling the evidence) 동일한임상시험에서증상과구조에대한효능을목표로할수있고, 별개의임상시험에서효능을입증할수도있다. 동등성임상시험보다차이를보여주는임상시험의설득력이더크기때문에, 위약이나저용량의의약품, 활성대조약과비교하여시험의약품의우수성을보여주는최소한 1개이상의임상시험에서효능을증명하는것이바람직하다. 위험-편익평가 (Risk-benefit assessment) 위험-편익평가와유효성을증명하는결과에따라승인을한다. 승인시점의안전성데이터베이스규모는 ICH의권고사항과일치해야한다. 하지만지연독성 (delayed toxicity) 으로이어질수있는이미알려져있거나아직밝혀지지않은약리학적영향에관한정보를체계적으로수집하는부분에특별한주의를기울여야한다. 마지막으로드물지만중증의이상반응 ( 예, 작용기전이나유사약물관련경험을근거함 ) 에대한우려가있기때문에안전성데이터베이스규모가작은경우에는, 임상 4상안전성모니터링을요구할수있다. 고찰및결론신약의개발과정에는약리활성을갖는후보물질을찾아내고해당물질의안정성, 독성, 약리자료를확보해야한다. 비임상시험자료가긍정적일경우에임상시험에진입하는데반드시거쳐야할 임상시험으로는치료적탐색시험, 치료적확증시험의임상시험등있다. 임상시험에진입하여마지막임상시험인확증적임상시험을통과하는의약품은약 11% 에불과한것으로알려져있다 (11). 임상시험은해당제품의개발과정에서매우큰비중을차지하고있다. 임상시험은과학적인계획에의하여진행되어야한다. 여러가지고려하여야할사항을반영한좋은계획서는임상시험을성공으로이끌가능성을높여준다. 그리고계획서작성시해당질환에대한계획서의내용은과학적으로널리받아들여지는사실을객관적으로평가할수있는내용으로구성되어야한다. 하지만모든질환의임상시험에대하여과학적합의가이루어진것은아니기에질환에따라임상시험은계획부터어려움을겪는경우가발생하기도한다. 임상시험을계획할때의약품규제당국에서제시된지침등이있으면많은문제가쉽게해결될수있다. 물론이들지침이반드시지켜야할의무사항을제시하는것은아니지만그범주내에서해결가능한것이많은것은사실이다. 이지침은국내에서아직까지제시되지아니한골관절염에대한임상시험평가지침을다루고있다. 골관절염치료제개발이없거나적은의약품개발사는이지침을활용하면의약품개발비용을절약하고개발시간을줄여비용을절약할수있을것이다. 또한의약품평가자는골관절염치료제의임상시험평가에적용할수도있다. 이렇게함으로써개발자와평가자사이의견해를일치시켜의약품개발의촉진에도움이될것으로생각된다. 국제적인수준의관절염치료제임상시험지침을제시함으로써국내ㆍ외임상시험수준의격차를해소할수있을뿐만아니라국내제약회사의글로벌화에도기여할수있을것을기대한다. 150

13 H. S. Na et. al.: Guidance for the Clinical Trials Evaluation for Osteoarthritis 참고문헌 1. Altman R, et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum 1991;34(5): Altman R, et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hand. Arthritis Rheum 1990;33(11): Altman R, et al. Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee. Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee of the American Rheumatism Association. Arthritis Rheum 1986;29(8): Harts AJ, et al. The association of obesity with joint pain and osteoarthritis in the HANES data. J Chronic Dis 1986;39(4): Guidance for Industry : Clinical Development Programs for Drugs, Devices, and Biological Products Intended for the Treatment of Osteoarthritis (OA). FDA Available from: URL: downloads/drugs/guidancecomplianceregula toryinformation/guidances/ucm pdf 6. Points to Consider on Clinical Investigation of Medical Products Used in the Treatment of Osteoarthritis (OA). EMEA Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2000;43: Boegard T, Josson K. Radiography in osteoarthritis of the knee. Skeletal Radiol 1999:28: Clough JD. The Cleveland Clinic guide to Arthritis. New York: Kaplan Publishing, 2009: 김병성. 골관절염 : Korean J Fam Med. Vol. 30, No. 11 Suppl Kellgren JH, Lawrence JS. Radiologic assessment of osteoarthrosis. Ann Rheum Dis 1957; 16:

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