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1 Korean Journal of Obstetrics and Gynecology Vol. 51 No. 10 October 2008 태아발육지연처치의최신지견 연세대학교의과대학산부인과학교실 김영한 곽동욱 Recent advances in management of fetal growth restriction Young-Han Kim, M.D., Dong-Wook Kwak, M.D. Department of Obstetrics and Gynecology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Small-for-gestational-age (SGA) is associated with poor perinatal outcomes. The term SGA is descriptive and means that the fetal size and weight at birth are less than expected (in general, 10 th percentile using standard curves for gestational age) regardless of the cause. It was estimated that about 50~70% of fetuses born weighing less than the 10 th percentile for gestational age are constitutionally small, with fetal growth appropriate for parental size and ethnicity; these are usually associated with normal placental function and have a normal outcome. Fetal growth restriction (FGR) describes a decrease in the fetal growth rate that prevents an infant from obtaining the complete genetic growth potential. It is common with placental dysfunction occurring in about 3% of pregnancies despite advances in obstetric care. In human pregnancies, placental insufficiency is the leading cause of FGR and is usually due to poor utero-placental blood flow and placental infarcts. The reduction of placental supply of nutrients to the fetus has been associated with several adaptive changes taking place in both the placenta and fetus. Adaptive changes can be followed by pathology leading to fetal death, and therefore staging of the disease is fundamental to timing delivery. Thus, it is responsible for the obstetricians to distinguish SGA from intrauterine growth restriction, correct the causes if possible, and if not, accurately stage the disease progress so as to deliver at the most suitable time. In this review, the management of fetal growth restrictions is summarized based on the diagnosis, etiologic factors, antenatal surveillance, and their possible therapeutic approaches. Key Words: Small for gestational age, Fetal growth restriction, Placental insufficiency 부당경량아 (small for gestational age, SGA) 는불량한주산기예후와관련이있는주요한인자이다. 부당경량아는일반적으로원인에관계없이출생시태아체중이 10 백분위수미만인것으로정의되고, 이중 50~70% 정도는부모의크기나인종의차이에따라체질적으로 (constitutionally) 작은경우로, 대부분은태반의기능이정상 접수일 : 교신저자 : 김영한 yhkim522@yuhs.ac 이고태아의예후도좋은것으로알려져있다. 1 반면, 태아발육지연 (fetal growth restriction, FGR) 은자궁내에서태아의성장속도가감소하여유전적으로주어진잠재적인성장을이루지못하는경우로, 2 전체임신의약 3% 정도에서나타나는드물지않은질환이다. 3 불량한자궁태반혈류나태반의경색등에의해발생하는자궁태반기능부전 (uteroplacental insufficiency) 이태아발육지연의가장흔한원인이며, 이로인해태반을통한영양공급이감소되면태반과태아모두에서이에적응하려는병적인변화가

2 대한산부회지제 51 권제 10 호, 2008 일어나게되는데이러한변화들을감지하여정상적인부당경량아와태아발육지연을구별하고, 그원인을찾아교정할수있는경우교정하며, 교정이불가능할경우진행정도를정확히파악하여최적의시점에분만하게하는것이산과의사의몫이라하겠다. 본종설에서는태아발육지연의선별과진단및산전감시에대해알아보고, 그원인과시도할수있는여러가지치료적접근법을열거한후, 이를종합하여태아발육지연의처치에대해정리해보고자한다. I. 임신주수의측정 (Determination of gestational age) 정확한임신주수의측정 (gestational dating) 은태아발육지연의선별 (screening) 이나진단모두에있어가장중요한부분중하나이다. 비록생리주기가규칙적이라할지라도임신주수의측정은부정확할수있으므로가능한경우초음파검사를시행해야하며, 임신제1삼분기의머리엉덩길이 (crown-rump length, CRL) 측정이가장정확한방법으로알려져있다. 4 임신 15주에서 28주사이의경우, 임신주수의측정에있어양쪽마루뼈지름 (biparietal diameter, BPD) 가흔하게사용되어왔다. 최근초음파기계의발전과더불어연골부분을구분할수있게되면서임신후반기인 28주이후에는많은연구에서대퇴골길이 (femur length, FL) 가가장정확한임신주수를반영하는것으로보고되었다. 5 II. 태아성장의측정 (Assessment of growth) 태아성장의감소여부를판단하기위해서는연속적인태아의크기측정이필요하며그방법으로는복부촉진 (abdominal palpation, Leopold maneuvers), 자궁저의높이측정 (symphyseal fundal height), 초음파를통한생물학적계측 (fetal biometry) 등이있다. 1. 자궁저의높이측정 (symphyseal fundal height) 산전진찰시자궁저의높이측정은가장기본적인검사 로부당경량아의진단에있어 17~86% 의민감도와 64~ 88% 의특이도를보이며, 6 양성예측도는 29~79% 로조사된바있다. 7 ACOG 및 RCOG guideline 에서는태아발육지연의위험요인이있거나자궁저의높이측정에서성장의이상이의심될경우, 초음파검사를시행할것을추천하고있다. 2. 초음파를이용한태아생물학적계측및몸무게측정 (estimated fetal weight, EFW) 태아의크기를측정하는생물학적계측 (fetal biometry) 으로는양쪽마루뼈지름, 머리둘레 (head circumference), 복부둘레 (abdominal circumference), 대퇴골길이등이있으며, 이들중태아발육지연을예측하는가장효과적인변수는복부둘레이다. 일반적으로이변수들의조합으로이루어진수식을이용하여측정된태아의몸무게를사용하며, Shepard 등이나 Hadlock 등의수식이주로사용되나계산된몸무게가각각의원래의자료 (raw data) 에비해더우수한지여부는명백하지않다. 초음파검사를통해측정된태아복부둘레나몸무게가임신주수에비해특정크기에이르지못한경우부당경량아로진단하게되며, 일반적으로임계치 (cut-off value) 는 10백분위이다. 정상적인성장과태아발육지연여부를구별하기위해연속적인초음파검사를시행하여태아의성장을측정하게되며검사는 2주이상의간격을두고시행하여야하는데그이유는조금더자주시행할경우위양성률이 10% 이상으로증가하게되어결과해석에어려움을겪게되기때문이다. 8 연속적인초음파검사를통한태아의크기측정은태아발육지연을선별하는데유용하지만분만시기를결정하는등의태아의상태를평가하는검사로는유용하지못하며, 태아감시를위한다른검사와의연계가필요하다. III. 태아발육지연의원인 (Etiology) 태아발육지연은다양한원인과관련지을수있다. 하지만이러한원인들이나타나지않는경우가많으며, 나타난다하더라도직접적인연관을짓기가어려운것이사실이다. 그럼에도불구하고원인을잘이해하는것은태아발육지연을미연에방지하거나예측을가능할수있게하고, 태

3 김영한외 1 인. 태아발육지연 아발육지연이진단된경우가능한원인을제거하는것이처치를위한첫걸음이라할수있을것이다. 1. 태반요인 (placental factors) 태반의역할은매우복잡하며, 해부학적, 혈관적, 염색체적, 형태학적이상등의많은현상과관련이있다. 앞에서언급한바와같이자궁태반기능부전 (utero-placental insufficiency) 이태아발육지연의가장흔한원인이며, 그외전치태반, 탯줄의피막부착 (velamentous insertion), 융모막맥관종 (chorioangioma) 과같은태반종양이있는경우와이상혈관형성 (aberrant angiogenesis), 태반섞임증 (placental mosaicism) 이있는경우에도태아발육지연의발생빈도가증가한다. 2. 모성요인 (maternal factors) 1) 모성질환태아발육지연산모의 30-40% 에서모성고혈압질환을가지고있으며, 그외어떠한모성혈관질환도태아발육지연을유발할수있다. 9 이러한예로는전자간증, 만성고혈압, 자가면역질환, 심한만성신장병등이있는데, 전자간증은부당경량아의위험을 4배정도증가시키고, 2 전자간증이더심하거나또는더일찍나타날수록출생체중은더작아진다고한다. 경증의만성고혈압이있을경우에부당경량아는 8.0~15.5% 정도에서나타나며, 10 임신제1삼분기에만성고혈압을동반할경우 30~40% 로증가한다. 하지만모체의고혈압치료는태아의성장을증가시키지못할뿐아니라, 아테놀롤 (atenolol) 과같은베타-차단제는태아발육지연의위험을증가시키는것으로알려져있다. 초기임신에서발견된단백뇨는독립적으로태아발육지연의위험을증가시키며모성자가면역질환또한혈관에침범되어불량한주산기예후를가져온다. 항지질항체증후군을동반한여성에서는사산이증가하는데전향적연구에의하면항지질항체를가진산모군내의 10백분위수이하의출생체중인태아의 24% 에서성장에부정적인영향을가져온다고보고하였다. 11 천식 (asthma) 또한태아발육지연과관련이있는데, 2,205 명을대상으로한전향적인연구에의하면경구스테 로이드 (oral steroid) 및테오필린 (theophyllin) 은조산의위험을증가시키지만태아발육지연의빈도는임신중천식의중증도와명백하게관련이있으며, 12 필요한경우경구스테로이드를사용하여적극적으로치료한경우태아발육지연의빈도가증가하지않았다는보고가있다. 13 2) 치료약제많은치료약제가태아발육지연을유발할가능성을내포하고있다. 대표적인예로항암제, 페니토인 (phenytoin) 과같은항경련제, 아테놀롤과같은베타차단제, 스테로이드등이있다. 항암제는약의기전상태아발육지연을일으킬수있는분명한원인이되지만, 그외의약제가태아발육지연을유발하는원인은명확하지않다. 따라서이러한약물은대체치료의유용성및적절한적응증과이점및위험성을고려하여사용되어야한다. 3) 생활습관다양한중독성물질 (recreational agents, addictive substances) 이태아발육지연과관련이있다. 하지만중독성물질의사용은영양결핍, 스트레스및다른생활습관과관련되어있어원인의규명이어렵다. 모성흡연은태아의몸무게의감소를가져오는데, 14 이는일차적으로태아의산소섭취를방해하는일산화탄소의발생과관련이있으며, 니코틴의혈관활성화특성또한원인의일부를담당한다. 전향적코호트연구에서임신기간내내흡연한산모에서평균몸무게가 6% 감소하였고, 임신제1 삼분기이후에금연한산모에서는평균몸무게가 1.7% 만감소하였다는보고가있어그효과는용량-의존적으로증가한다고볼수있다. 15 그외에영양결핍이나환경오염물질또한태아발육지연의원인이될수있다. 3. 태아요인 (fetal factors) 1) 이배수체 (aneuploidy) 태아염색체이상은태아발육지연과깊은관련이있으며, 약 7% 에서이배수체와관련이있는것으로알려져있다. Trisomy 21에서는약 30% 에서태아발육지연이나타나는데비해 trisomy 18을동반한태아의경우는 90% 에서나타난다. 조기에태아발육지연이발견된경우이러한가

4 대한산부회지제 51 권제 10 호, 2008 능성을염두에두어야한다. 16 2) 태아의기형 CDC 에서실시한인구기반연구 (population-based study) 에의하면선천성기형을가진소아의 22% 이상에서태아발육지연을보이며그상대적위험도 (relative risk) 는약 2.6 배라고발표하였다. 17 다수의기형은태아발육지연의위험을증가시켜 2개의기형이있는소아의약 20% 에서, 9개이상의기형이있는소아의약 60% 에서태아발육지연이나타난다. 태아발육지연은심장기형과무뇌증, 복벽결손등에서주로나타나며, 심장기형중에서는팔로씨 4징 (tetralogy of Fallot), 심방중격결손 (endocardial cushion defect), 좌심실형성부전증후군 (hypoplastic left heart syndrome), 폐동맥판협착 (pulmonary stenosis) 및심실중격결손 (ventricular septal defect) 등이있다. 다른기형을동반하지않은단일제대동맥의태아에서도성장지연이나타날수있다. 3) 주산기감염태아발육지연을보이는경우약 5~10% 에서자궁내의바이러스나원충감염과관련이있다. 바이러스로는풍진 (rubella), 거대세포바이러스 (cytomegalovirus), 인체면역결핍바이러스 (human immunodeficiency virus), 수두 -대상포진 (varicella-zoster) 감염이흔하며, 세포의감소로인해성장지연이일어난다고생각된다. 원충감염으로는말라리아 (malaria) 와톡소플라스모시스 (toxoplasmosis) 가있는데, 특히말라리아의경우, 태아발육지연뿐만아니라산모의빈혈, 조산을동반하게되어더나쁜결과를가져오게된다. 박테리아감염으로인한태아발육지연은흔하지않다. 하지만조직학적융모양막염 (histologic chorioamnionits) 같은무증상감염 (subclinical infection) 이나염증 (inflammation) 이발육지연을유발할수있다. 생식기외감염 (extragenital infection) 또한관련이있다는보고가있는데, 산모의치주질환 (periodontal disease) 이대표적이며조산과부당경량아를유발할수있다고한다. 18 대부분이아프리카계미국인산모에서시행된전향적연구에서임신제2 삼분기의 Porphyromonas gingivalis-specific 면역글로불린 G의높은농도는흡연, 나이, 다른종의선택된치주병원체 (other selected periodontal pathogens) 에대한면역글로불린 G, 인종등의혼란변수를통제하고도부당경량아의비율이높았는데, 이러한결과는치료를통해태아발육지연의빈도를줄일수있다는점에서의미가있다고하겠다. 4) 조산태아발육지연과조산과의연관성은예전부터알려져왔다. 19 환자대조군연구에따르면임신 35주이전에태어난태아의약 30% 에서 10백분위수이하의부당경량아가발생했으나, 37주이후에서는 4.5% 에서발생한다고보고되었다. 21 태아발육지연은분만의조기시작으로진행되는경향이있으며이는자궁내의스트레스에대한태아의적응으로해석할수있다. 22 5) 다태임신다태임신은임신 30~32 주까지단태임신과유사한성장곡선을보이지만이후조금씩성장속도가감소하게되며, 23 이는태아수가증가할수록일찍시작된다. 이러한현상은태아발육지연보다는공생을위한태아의적응으로생각되며, 다태임신의경우다른성장곡선을적용하자는의견도있다. 이러한논쟁에도불구하고다태임신에서태아성장지연의위험은증가하며이는융모막성 (chorionicity) 에따라다르게나타나는데, 두융모막 (dichorionic) 다태아의약 20% 에서, 단일융모막 (monochorionic) 다태아의약 30% 에서부당경량아가발생한다. 또한다태임신의경우, 성장의불일치 (discordancy) 를추가로고려해야하며, 임신 30주이전에발견된불일치한성장은쌍태아간수혈증후군및주산기사망등의불량한주산기예후와관련된다. 24 IV. 태아산전감시 (Antenatal surveillance) 1. 비수축검사 (non-stress test, cardiotocography) 비수축검사는태아심박수, 태아의움직임, 자궁수축을동시에기록하는태아안녕평가의한형태로고위험산모

5 김영한외 1 인. 태아발육지연 에있어가장흔하게사용되는검사중하나이다. 비수축검사중태아의움직임과동반된간헐적인가속 (episodic acceleration) 과태아심박수의변동성 (variability) 은태아의정상적인뇌기능을반영하며태아안녕을나타내는좋은지표로알려져있다. 25,26 태아심박수의단기변이도 (short-term variability) 는태아산증 (acidosis), 과탄산혈증 (hypercarbia) 과연관성이있는것으로알려져있다. 하지만관찰자에따라해석이다를수있고, 명백한이상양상이관찰되지않는안심할수없는상태 (nonreassuring status) 는정확한태아의상태를판단하지못할뿐만아니라, 비수축검사가고위험산모를대상으로시행한여러무작위대조연구에서태아의사망률과이환율에유의한차이를보이지못했다는점의여러제한이있으나, 일반적으로많이사용되는검사로위와같은한계를인지하고다른검사와조합한다면유용하게사용할수있다. 2. 양수량 (amniotic fluid volume) 양수과소증은불량한주산기예후와관련이있으며, 태아발육지연에서가장먼저나타나는징후 (sign) 중하나이다. 27 양수량의평가에있어일반적으로양수지수 (amniotic fluid index) 가사용되지만양수지수가정확한양수량을반영하는지의여부는논란의여지가있으며, 가장깊은주머니 (single deepest pocket) 에비해더우월하다는보고또한없다. 하지만경계성양수지수에서도태아발육지연의빈도가 4배정도증가하는것으로보고되고있어, 28 양수량이감소한경우더잦은추적관찰이필요하며, 양수과소증이나타나면분만을고려해야한다. 3. 생물리학계수 (biophysical profile, BPP) 생물리학계수는양수량과초음파를통한태아의움직임을관찰하여태아의상태를포괄적으로평가하기위해고안된검사로, 생물리학계수의감소를통해태아의상태가점차악화되는것을알수있으며불량한태아의예후를예측할수있는좋은검사이다. 하지만무작위비교연구를통해검사의유용성을입증하지못하였으며, 비수축검사와같이위음성률은매우낮지만위양성률이매우높은검사로알려져있다. 양수과소증이없는경우에서의생물리학 계수는태아심혈관계의악화의중증도에관한충분한정보를제공하지못하여전종말단계 (pre-terminal stage) 에서야비로서비정상으로나타나며경계성생물리학계수인 6점인경우이미사망률이 20배정도증가한다는보고가있어, 29,30 분만시기의결정을위한검사로서의역할보다는연속적인검사를통한태아상태의악화를확인하는보조적인검사로사용되어야한다. 4. 태아혈액검사 (fetal blood sampling) 만성태아산증은신경계의장기적인발달을감소시키는것으로알려져있으며, 제대천자로이를확진할수있으나검사자체로위한위험성이있어현재는비침습적인도플러검사로대체되고있다. 5. 도플러초음파 (Doppler ultrasound) 도플러혈류지수 (Doppler velocity index) 는태반기능의저하에따라변화하는것으로알려져있어분만시기및방법등을결정하는고위험산모의처치를위해매우중요하다. 특히제대동맥 (umbilical artery) 도플러검사는비수축검사등의다른검사와달리여러무작위연구를통해고위험산모의주산기예후를향상시킬수있는것으로알려져있어더욱중요하다고하겠다. 1) 동맥도플러 (Arterial Doppler) 1 자궁동맥 (uterine artery) 자궁동맥의파형의증가된박동지수 (pulsatility index), 이완기함요 (diastolic notch) 의지속, 좌우측자궁동맥파형의의미있는차이등은태아발육지연, 임신성고혈압및불량한주산기예후와관련이있다고알려져있다. 자궁동맥의도플러와태아발육지연의관계에대한대규모의연구결과는없으나, 임신 23주에자궁동맥도플러검사를통해태아발육지연의가능성과불량한주산기예후를예측할수있었으며, 31 저위험군에서의민감도와양성예측률은각각 7~32% 와 10~50% 로보고되었다. 32 자궁동맥의도플러선별검사는현재태아의상태를반영하는검사가아니며, 최근 Cochrane review 에서는선별을위한일상적인검사로하기에는증거가부족하다고보고되었다

6 대한산부회지제 51 권제 10 호, 제대동맥 (umbilical artery) 도플러지수의이상은태아발육지연에있어태아의산- 염기평형과밀접한연관이있다. 제대동맥도플러검사에대해서는많은연구가진행되어왔으며, 여러무작위연구및메타분석을통해고위험임신에서주산기예후를향상시킬수있는것으로알려져있어더욱중요하다. 이완기말혈류의소실 (absent end-diastolic flow) 이나역전 (reversed end-diastolic flow) 이임신후반기에나타나면주산기사망률은각각 4배와 10.6 배로증가하는것으로보고되었다. 34 또한, 이완기말혈류가존재하더라도, 비정상적인제대동맥파형은태반의기능의이상을나타내는중요한지표이며, 35 자간전증등의다른태반질환과연관되어있을수있고, 조치를취하지않을경우태아가사나자궁내태아사망으로진행되기도한다. 제대동맥의도플러검사는고위험군을선별하는검사로서의의미보다는부당경량아로의심되는산모의태반기능에이상이있는지를알아내어태아발육지연의처치에도움을주는검사로여겨진다. 그러나, 저위험군이나비선택적군에서의제대동맥의도플러검사는태아나산모모두에게이익이되지않을수있다 중간대뇌동맥 (middle cerebral artery) 저산소증에적응하기위해주요장기로의혈액의재분배가일어나게되는데이로인해태아의중간대뇌동맥 (middle cerebral artery, MCA) 의저항감소를보이며, 37 비정상적인제대동맥의파형과밀접한연관이있다. 하지만, 이러한징후가뇌신경계에문제를일으킬수있는위험도의증가를의미하는것은아니며, 최근에는앞대뇌동맥 (anterior cerebral artery, ACA) 이주산기예후를예측하는데더좋은결과를보인다는연구가발표된바있다. 38 2) 정맥도플러 (venous Doppler) 정맥도플러검사는태아의심실기능과심장의후부하 (cardiac afterload) 를반영한다. 태아의심장기능은태아산증에의해악화되며, 이로인해심근증이발생하는경우심박출량을떨어지고심실부전, 심비대, 삼첨판역류등이나타나게된다. 39 물론이는태아산증과관계없는심장기 능의부전에서도나타날수있는변화이다. 태아발육지연이있는산모의태아에서정맥관도플러에이상이있는경우제대동맥이나중뇌동맥에만국한되어이상이나타난경우에비해주산기예후가더나빴으며, 산후합병증또한더증가하는것으로보고되고있다. 40 또한, 정맥도플러의이상은태반기능부전이많이진행된경우에나타나기때문에, 제대동맥의이상이나타나는경우즉각적인분만을고려해야한다. 6. 그외의산모검사 (other maternal assessments) 지난몇년간태아발육지연과태반기능부전사이의관계를나타내는여러표지자들의연구가진행되고있는데, 자궁태반발육부전이있는경우모체혈청내 activin A와 inhibin A가증가하며, 41 인슐린유사성장인자 (insulinlike growth factor, IGF) 는태반물질이동이원활하지않은경우그수치가감소한다고한다. 42 최근에는영양세포의세포자멸사 (apoptosis) 로인한태반이상의표지자로써모체혈액내의태아 DNA 가거론되고있는데, 태아발육지연이있는경우영양세포의세포자멸사가더많이일어나는것이발견되어, 43 free fetal DNA 는태아발육지연의진단과더나아가서는중증도까지예측할수있는좋은표지로사용될수있을것이라기대된다. V. 산전치료 (Prenatal therapy) 모든질환의치료는그원인에따라이루어진다. 태아발육지연의경우도예외는아니나위에서언급한원인중많은부분에서교정이불가능하거나, 교정을통해산모에게이익이된다하더라도태아의성장을향상시키지는못한다. 이에따라태아발육지연의처치를위한다양한방법의접근이시도되어왔지만, 태아의성장을향상시키는검증된치료법은아직없는상태로여기에서는태아발육지연에대해현재까지알려진여러치료방법및이에대한이론적근거를제시하고자한다. 1. 침상안정 (bed rest) 침상안정은고위험산모에있어병원및집에서흔히시행되는방법이지만그효과에대해서는명확히알려져

7 김영한외 1 인. 태아발육지연 있지않다. 일반적으로침상안정은말초혈류 (peripheral blood flow) 를감소시키고정맥환류 (venous return) 와심박출량 (cardiac output) 을증가시켜자궁태반순환 (uteroplacental circulation) 을개선시킨다. 또한입원치료를통한침상안정은면밀한관찰 (close observation) 을통해적절한처치를할수있는장점이있다. 하지만현재까지침상안정이태아의성장을향상시킨다는사실은입증되지않았으며, 장기간의침상안정은혈전색전증 (thromboembolism) 의위험성, 뼈의탈미네랄화 (bone demineralization), 변비 (conspitation), 가슴쓰림 (heartburn) 그리고스트레스의유발등의역효과를낳기도한다. 2. 산소치료 (oxygen therapy) 중증의천식또는청색증형심질환이있는산모나, 고산지대에서출생아의체중이작은점은저산소증이태아발육지연의원인이될수있음을시사한다. Soothill 등은제대천자를통해발육이지연된태아에서제대정맥의산소분압이낮음을확인하였으며, 24 Nicolaides 등은마스크를통한산모의산소공급으로태아의저산소증이교정되었다고보고하였다. 44 이를근거로몇몇연구에서산모에게산소를공급함으로써태반을통한산소공급을향상시켜서태아발육지연의치료에도움이될수있다고하였으나, 동물실험결과심한태아발육지연에서추가된산소에반응을하지않았고, 산소공급을멈출경우산소를주기전보다더악화되는양상을보였으며, Johanson 등은장기간의산소치료후산모에서발생할수있는폐부전의가능성을제시하였다. 45 Cochrane review 에서는태아발육지연이의심되는산모에있어지속적인산소치료가도움이된다는증거는불충분하다고결론지었다 산모의영양분공급 (maternal nutritional intervention) 태아발육지연은임신전저체중이나산모의부적절한체중증가등에서나타나며, 저산소증이나산증, 저혈당증과그외의대사이상등이나타나므로여러영양분공급을통한태아발육지연의치료가시도되고있으나연구결과의신뢰성은부족한상태이다. 4. 약물치료 (pharmacologic agent) 1) 저용량아스피린 (low dose aspirin) 전자간증의원인은밝혀지지않았지만생화학적연구에의하면혈관확장과수축에관여하는물질의불균형에의한것으로생각되며, 태아발육지연또한전자간증과같은태반형성의이상을나타내므로전자간증의예방에효과가있다고알려진저용량아스피린이태아발육지연에도효과가있을것이라는가정하에저용량아스피린에대한연구가광범위하게진행되었다. Leitich 등이 13,234 명의산모를대상으로시행한메타분석에따르면저용량아스피린의사용이태아발육지연을통계학적으로의미있게감소시켰으며, 하루 50~80 mg 을복용한산모군보다 100~150 mg을복용한산모군에서그효과가더컸고, 임신 17주이전부터예방적으로사용한산모에서더효과적이었던것으로발표하였다. 47 Coomarasamy 등은위험요인 ( 전자간증의임신력, 고혈압, 당뇨, 신장병 ) 을가진 12,416 명의산모에서예방적인아스피린의사용으로전자간증, 조산, 태아사망의발생을감소시킬수있으며, 태아의체중도 215 g 정도증가됨을발표하였다. 48 2) 베타아드레날린성약 (betamimetics) 베타아드레날린성약은자궁근을이완시켜자궁혈류의저항을감소시키며, 직접적으로자궁동맥을확장시켜자궁관류를증가시키고, 혈중포도당농도를높여서포도당대사에영향을미친다. 이약물은태반을통과하므로산모에서보이는같은효과를태아에게도미칠수있다. 그러나, Say 등은무작위연구를통해태아의몸무게나주산기예후에있어베타아드레날린성약물군이위약군에비해통계학적으로의미있는차이를보이지않았음을증명한바있다. 49 3) 칼슘통로차단제 (calcium channel blockers) 칼슘통로차단제는심장전도체계 (cardiac conduction system) 에작용하여혈관내평활근에영향을주어혈관을확장시키고혈압을하강시킨다. 그리고선택적으로자궁근의수축을막아자궁수축억제제로사용되기도한다. 또한, 일정부분태반을통과한다. 이를종합하여칼슘

8 대한산부회지제 51 권제 10 호, 2008 통로차단제는자궁태반혈류를증가시키고태아와태반의세포에너지발생을향상시킴으로써태아의성장을향상시킬수있을것이라는이론적근거를바탕으로, 임신 16주에서 20주사이의흡연산모 100 명을대상으로시행한무작위대조연구에서약을복용한군이위약군에비해태아몸무게에서의미있는차이를보였으나, 주산기예후는의미있는차이를보이지않았다. 50 4) 산화질소 (nitric oxide) 산화질소는혈관확장의효과로인해자궁태반혈류를증가시키는것으로알려져있다. 전자간증의위험이있는산모를대상으로한무작위연구에서, 임신제2삼분기후기에저용량 (5 mg/kg) 의경피적 (transdermal) glyceryl trinitrate 사용은전자간증의발생, 조산, 태아발육지연을감소시키지못하였으나, 시간사건분석 (time to event analysis) 에서임신관련합병증발생의감소와관련이있었으며산모의심혈관계, 자궁동맥, 태아의도플러파형에변화를일으키진않았다는보고가있다. 51 하지만 Sieroszewski 등은태아발육지연산모에게 20일간 3 gm의산화질소를경구투여한후초음파를통해태아의무게를측정한결과의미있는차이를보였다고발표하여태아발육지연에있어산화질소의무작위임상실험이필요할것으로사료된다. 52 그외에정상임신에비해전자간증이나태아발육지연시에혈장량이증가하지않는것과관련한혈장량의보충 (plasma volume expansion) 이나자궁혈류의증가를위한에스트로겐보충등의방법이있으나그효과에대한충분한연구결과는없는상태이다. VI. 태아발육지연의처치 (management) 위에서언급한태아발육지연의처치를위한여러가지접근에도불구하고, 발육이지연된태아의성장을향상시키는치료는아직알려진바없으며, 태아의출생시성적을향상시키기위한치료적선택으로임신 34주이전의스테로이드의산전투여와신생아집중치료실이갖추어진시 설에서의분만만이효과적인것으로알려져있을뿐이다. 그러므로태아발육지연으로진단된산모의처치에있어가장중요한것은적절한분만시기를결정하는것이라할수있고, 이러한결정을위해만성적인저산소증으로인한태아의상태와조산으로인한위험성및산모의건강상태등을다각적으로고려해야한다. 1. 분만시기 (timing of delivery) 임신주수는분만시기의결정에있어가장중요한요소이다. 임신 34주이상으로태아폐성숙이어느정도확보된경우에는이상소견, 즉태아의저산소증소견이나산모의상태에따라분만을시도하는것이원칙이나분만을하루늦춤으로써 1~2% 의생존율향상을기대할수있는 25 주에서 32주사이의경우, 분만시기의결정은매우어려운문제이다. 53 태아발육지연의소견에따른처치및분만시기에대한무작위연구는아직까지없으나, 분만시기의결정에대한유일한무작위대조시험인 GRIT (Growth Restriction Intervention Trial) 에의하면제대동맥도플러검사에서이상소견을나타낸 32주산모에서조기에분만한예와가능한분만을늦춘예를비교분석한결과, 분만을 4일정도늦출수있었고, 이로인해사산은다섯배증가하였으나신생아사망은절반으로감소하여결국주산기사망률에있어통계적으로의미있는차이를보이지않았다. 54 이러한결과는빠른분만결정이나가능한늦춘분만중어느한쪽으로치우친판단이합리적일수없으며, 여러검사를통해태아의상태를정확히파악하고이에따라개별적인처치가이루어져야함을의미한다. 태아발육지연산모에서시행되는여러검사중제대동맥도플러검사는비침습적이면서검사의신뢰도가우수하며, 이상소견또한일찍나타나는가장효과적인검사이다. Hecher 등은분만시성적과비교하여태아발육지연시여러검사에서나타나는이상소견의순서를관찰하였는데, 그결과에따르면양수지수 (amniotic fluid index, AFI) 와제대동맥도플러검사의이상이가장먼저나타나며이후순차적으로중간대뇌동맥과대동맥도플러의이상이나타나고, 비수축검사에서단기변이도 (short term variability) 가감소하며마지막으로정맥관 (ductus venosus) 과하대정맥 (inferior vena cava) 의도플러이상이나타

9 김영한외 1 인. 태아발육지연 Fig. 1. A progressive deterioration in fetal cardiovascular and variables that are observed with decline of metabolid status (Reproduced with permission from Baschat and Hecher 55 ). AV: aortic valve, BPS: brochopulmonary sequestration, EDV: end-diastolic velocity, FH: fetal height, UA: umbilical artery, UV: umbilical venous. 난다고발표하였다. 임신 32주이전분만된경우에서살펴보면동맥도플러의변화는분만 4주이전부터나타난반면에정맥관도플러의이상과비수축검사의이상은분만 1 주전에나타난다 (Fig. 1). 55 제대동맥도플러검사가정상일경우, 태아의작은크기가태반의기능이상으로인한것이아닌것을시사하므로이후태아의상태가악화되는경우또한흔하지않다. 따라서제대동맥도플러검사의정상소견은태아의안녕상태를의미한다고볼수있으며, 다른검사 ( 양수지수, 비수축검사등 ) 에서이상소견이없다면분만을차후로미룰수있는데, 제대동맥도플러검사가정상인경우에다른검사에서이상이나타나는경우는그리흔하지않다. 도플러지수가높거나증가하는추세인경우추적검사가필요하며, 제대동맥도플러검사에서이상소견즉이완기말혈류가 소실이나역전이발견된경우입원및여러보조검사를시행하여태아의상태를면밀히평가하고, 이에따른적절한조치가필요하다. 임신 34주이상에서는다른검사결과가정상이라하더라도분만이원칙이며, 그이전이라도위급한소견 (ominous findings) 이동반된경우, 호흡곤란증후군 (respiratoy distress syndrome) 의방지를위하여스테로이드의투여후제왕절개술을시행하는것이선호된다. 위급한소견으로는이완기말혈류의소실에서역전으로진행하는경우, 비수축검사이상소견즉박동대박동변이도 (beat to beat variability) 의소실이나, 만기태아박동수감속 (late deceleration), 지속적인다양성태아심장박동수감속 (persistent variable deceleration) 등이나, 생물리학계수 4점미만, 양수과소증소견, 심장비대, 장음영증가등이나타나는경우이다

10 대한산부회지제 51 권제 10 호, 분만방법 (mode of delivery) 무작위연구의종합적인검토를통해진통중전자태아감시장치를통한지속적인전자태아감시는주산기사망을줄이지못하며고위험및저위험산모모두에서제왕절개및수술적질식분만 (operative vaginal delivery) 을증가시킨다는보고가있으나, 여러관찰연구에서고위험산모의전자태아감시장치를통한태아의감시가주산기사망을줄인다는연구또한보고되고있다. 또한몇몇연구에서예정수술 (elective surgery) 이호흡곤란증후군이나신생아경련및사망의빈도를낮출수있었지만통계적으로는의미가없는데반해오히려산모의이환율을증가시켰다는보고가있으나, 한편으로는태아발육지연의원인이만성저산소증이라한다면진통및분만시있을수있는급성저산소증상태를피하는것이합리적인판단일수도있다. 중요한것은신생아집중치료실및고위험산모를위한시설과소아과의사가갖추어진곳에서분만을하는것으로분만당시신생아의상태를정확히파악하여신속한처치를시행하는것은만성적인저산소증과영양결핍을겪은태아에있어단기및장기적인건강에결정적인영향을미칠수있어매우중요하다. 결론태아발육지연은주산기사망률과이환율을증가시킬뿐만아니라생후신경발달및고혈압, 제2형당뇨등의장기합병증의증가와관련성이밝혀지고있어태아발육지연의 위험성을찾아내어, 종합적이고계획적인태아감시를통해적절한분만시기및방법을선택하는것이더욱중요해졌다. 임신초기에초음파를통해임신주수를정확히산정하고, 산전진찰시복부촉진및자궁저의높이의측정과함께초음파를통한생체계측을통하여작은태아를선별해야하며, 태아발육지연이의심이되는경우자세한초음파검사를통해구조적인이상의유무를조사하여만약구조적이상이발견된경우, 태아의기형이나염색체이상을배제하여불필요한검사나처치가시행되지않도록해야한다. 또한그외에있을수있는자궁내감염등여러가지원인을고려해야한다. 태아발육지연이의심되는경우, 2~3주간격의연속적인초음파를통해성장속도를파악하고태반기능이상시가장먼저나타나는양수량의감소나제대동맥도플러검사의이상여부를확인하고, 이상소견이보이는경우산전진찰및검사간격을줄이게되는데, 이는태아및산모의상태에따라상대적으로결정한다. 태아의만성저산소증의중증도를파악하는데있어가장효과적인검사는제대동맥도플러검사이며그외여러보조적인검사를통해태아상태를면밀히감시하여적절한분만시기및방법을선택하며일단분만이결정되면신생아집중치료실과신생아를위한숙련된의료진의존재여부가태아발육지연의처치의중요한과정이라하겠다. 또한앞으로태아발육지연에있어태반의역할에대한연구와함께빠르고정확한비침습적진단법의개발및자궁내만성저산소증의치료법등에대한연구가수반되어야할것으로사료된다. 1. Illanes S, Soothill P. Management of fetal growth restriction. Semin Fetal Neonatol Med 2004; 9: Odegard RA, Vatten LJ, Nilsen ST, Salvesen KA, Austgulen R. Preeclampsia and fetal growth. Obstet Gynecol 2000; 96: 참고문헌 3. Kupferminc MJ, Peri H, Zwang E, Yaron Y, Wolman I, Eldor A. High prevalence of the prothrombin gene mutation in women with intrauterine growth retardation, abruptio placentae and second trimester loss. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: Wisser J, Drischedl P, Krone S. Estimation of gestational age by transvaginal sonographic measurement of greatest embryonic length in dated human embryos. Ultrasound Obstet Gynecol 1994; 4:

11 김영한외 1 인. 태아발육지연 5.Jones TB, Wolfe HM, Zandor IE. Biparietal diameter and femur length discrepancies: are maternal characteristics important? Ultrasound Obstet Gynecol 1991; 1: Jacobsen G. Prediction of fetal growth deviations by use of symphysis-fundus height measurements. Int J Technol Assess Health Care 1992; 8 Suppl 1: Lu MC, Tache V, Alexander GR, Kotelchuck M, Halfon N. Preventing low birth weight: is prenatal care the answer? J Matern Fetal Neonatal Med 2003; 13: Bobrow CS, Soothill PW. Fetal growth velocity: a cautionary tale. Lancet 1999; 353: Maulik D. Fetal growth restriction: the etiology. Clin Obstet Gynecol 2006; 49: Sibai BM. Chronic hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol 2002; 100: Polzin WJ, Kopelman JN, Robinson RD, Read JA, Brady K. The association of antiphospholipid antibodies with pregnancies complicated by fetal growth restriction. Obstet Gynecol 1991; 78: Bracken MB, Triche EW, Belanger K, Saftlas A, Beckett WS, Leaderer BP. Asthma symptoms, severity, and drug therapy: a prospective study of effects on 2205 pregnancies. Obstet Gynecol 2003; 102: Schatz M, Zeiger RS, Hoffman CP, Harden K, Forsythe A, Chilingar L, et al. Perinatal outcomes in the pregnancies of asthmatic women: a prospective controlled analysis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: Kramer MS. Intrauterine growth and gestational duration determinants. Pediatrics 1987; 80: Cliver SP, Goldenberg RL, Cutter GR, Hoffman HJ, Davis RO, Nelson KG. The effect of cigarette smoking on neonatal anthropometric measurements. Obstet Gynecol 1995; 85: Bahado-Singh RO, Lynch L, Deren O, Morroti R, Copel JA, Mahoney MJ, et al. First-trimester growth restriction and fetal aneuploidy: the effect of type of aneuploidy and gestational age. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: Khoury MJ, Erickson JD, Cordero JF, McCarthy BJ. Congenital malformations and intrauterine growth retardation: a population study. Pediatrics 1988; 82: Offenbacher S, Lieff S, Boggess KA, Murtha AP, Madianos PN, Champagne CM, et al. Maternal periodontitis and prematurity. Part I: Obstetric outcome of prematurity and growth restriction. Ann Periodontol 2001; 6: Tamura RK, Sabbagha RE, Depp R, Vaisrub N, Dooley SL, Socol ML. Diminished growth in fetuses born preterm after spontaneous labor or rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol 1984; 148: Bukowski R, Gahn D, Denning J, Saade G. Impairment of growth in fetuses destined to deliver preterm. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: Gardosi JO. Prematurity and fetal growth restriction. Early Hum Dev 2005; 81: Guenwald P. Growth of the human fetus: II. Abnormal growth in twins and infants of mothers with diabetes, hypertension, or isoimmunization. Am J Obstet Gynecol 1966; 94: Crane JP, Tomich PG, Kopta M. Ultrasonic growth patterns in normal and discordant twins. Obstet Gynecol 1980; 55: Soothill PW, Nicolaides KH, Campbell S. Prenatal asphyxia, hyperlacticaemia, hypoglycaemia, and erythroblastosis in growth retarded fetuses. Br Med J (Clin Res Ed) 1987; 294: Levene MI, Chervenak FA, Whittle MJ. Fetal and neonatal neurology and neurosurgery. 3rd ed. London ; New York: Churchill Livingstone; p Baschat AA. Integrated fetal testing in growth restriction: combining multivessel Doppler and biophysical parameters. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21: Vandenbosche RC, Kirchner JT. Intrauterine growth retardation. Am Fam Physician 1998; 58: , Banks EH, Miller DA. Perinatal risks associated with borderline amniotic fluid index. Am J Obstet Gynecol 1999; 180(6 Pt 1): Manning FA, Harman CR, Morisson I, Menticoglou SM, Lange IR, Johnson JM. Fetal assessment based on fetal biophysical profile scoring. IV. An analysis of perinatal morbidity and mortality. Am J Obstet Gynecol 1990; 162: Baschat AA, Harman CR. Antenatal assessment of the growth restricted fetus. Curr Opin Obstet Gynecol 2001; 13: Albaiges G, Missfelder-Lobos H, Lees C, Parra M, Nicolaides KH. One-stage screening for pregnancy complications by color Doppler assessment of the uterine arteries at 23 weeks - gestation. Obstet Gynecol 2000; 96: Audibert F, Benchimol Y, Benattar C, Champagne C, Frydman R. Prediction of preeclampsia or intrauterine growth restriction by second trimester serum screening and uterine doppler velocimetry. Fetal Diagn Ther 2005; 20: Bricker L, Neilson JP. Routine Doppler ultrasound in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD Karsdorp VH, van Vugt JM, van Geijn HP, Kostense PJ, Arduini D, Montenegro N, et al. Clinical significance of absent or reversed end diastolic velocity waveforms in umbilical artery. Lancet 1994; 344: Soothill PW, Bobrow CS, Holmes R. Small for gestational age is not a diagnosis. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13: Bricker L, Neilson JP. Routine Doppler ultrasound in pregnancy [Cochrane methodology review]. The Cochrane library, Issue 4, Vyas S, Campbell S. Fetal Doppler studies in the hypoxic fetus. In: Chervenak FA, Isaacson G, Campbell S, editors. Ultrasound in obstetrics and gynecology. 1st ed. Boston: Little, Brown and Co; 1993, p Dubiel M, Gunnarsson GO, Gudmundsson S. Blood redistribution in the fetal brain during chronic hypoxia. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20: Weiner C, Baschat A. Fetal growth restriction: evaluation and management. High risk pregnancy. 2nd ed. 1999, p Baschat AA, Gembruch U, Reiss I, Gortner L, Weiner CP, Harman CR. Relationship between arterial and venous Doppler and perinatal outcome in fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 16: Bobrow CS, Holmes RP, Muttukrishna S, Mohan A, Groome N, Murphy DJ, et al. Maternal serum activin A, inhibin A, and follistatin in pregnancies with appropriately grown and smallforgestational-age fetuses classified by umbilical artery Doppler ultrasound. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: Holmes RP, Holly JM, Soothill PW. A prospective study of maternal serum insulin like growth factor-i in pregnancies with appropriately grown or growth restricted fetuses. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: Ishihara N, Matsuo H, Murakoshi H, Laoag-Fernandez JB, Samoto T, Maruo T. Increased apoptosis in the syncytiotrophoblast in human term placentas complicated by either preeclampsia of intrauterine growth retardation. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: Nicolaides KH, Campbell S, Bradley RJ, Bilardo CM, Soothill PW, Gibb D. Maternal oxygen therapy for intrauterine growth retardation. Lancet 1987; 1:

12 대한산부회지제 51 권제 10 호, Johanson R, Lindow SW, van der Elst C, Jaquire Z, van der Westhuizen S, Tucker A. A prospective randomised comparison of the effect of continuous O2 therapy and bed rest on fetuses with absent end-diastolic flow on umbilical artery Doppler waveform analysis. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102: Kramer MS, Kakuma R. Energy and protein intake in pregnancy (Systematic Review). Cochrane Pregnancy and Childbirth Group. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 3. Oxford: Update Software. 47.Leitich H, Egarter C, Husslein P, Kaider A, Schemper M. A meta-analysis of low dose aspirin for the prevention of intrauterine growth retardation. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: Coomarasamy A, Honest H, Papaioannou S, Gee H, Khan KS. Aspirin for prevention of preeclampsia in women with historical risk factors: a systematic review. Obstet Gynecol 2003; 101: Say L, Gulmezoglu AM, Hofmeyr GJ. Betamimetics for suspected impaired fetal growth (Systematic Review). Cochrane Pregnancy and Childbirth Group. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 3. Oxford: Update Software. 50. Say L, Gulmezoglu AM, Hofmeyr GJ. Calcium channel blockers for potential impaired fetal growth (Systematic Review). Cochrane Pregnancy and Childbirth Group. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 3. Oxford: Update Software. 51. Lees C, Valensise H, Black R, Harrington K, Byiers S, Romanini C, et al. The efficacy and fetal-maternal cardiovascular effects of transdermal glyceryl trinitrate in the prophylaxis of preeclampsia and its complications: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12: Sieroszewski P, Suzin J, Karowicz-Bilinska A. Ultrasound evaluation of intrauterine growth restriction therapy by a nitric oxide donor (Larginine). J Matern Fetal Neonat Med 2004; 15: Soothill PW, Nicolaides KH, Bilardo CM, Campbell S. Relation of fetal hypoxia in growth retardation to mean blood velocity in the fetal aorta. Lancet 1986; 2: GRIT Study Group. A randomised trial of timed delivery for the compromised preterm fetus: short term outcomes and Bayesian interpretation. BJOG 2003; 110: Hecher K, Bilardo CM, Stigter RH, Ville Y, Hackerloer BJ, Kok HJ, et al. Monitoring of fetuses with intrauterine growth restriction: a longitudinal study. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18: = 국문초록 = 태아발육지연은자궁내에서태아의성장속도가감소하여유전적으로주어진잠재적인성장을이루지못하는경우로, 전체임신의약 3% 정도에서나타나는드물지않은질환이다. 불량한자궁태반혈류나태반의경색등에의해발생하는자궁태반기능부전이태아발육지연의가장흔한원인이며, 이로인해태반을통한영양공급이감소되면태반과태아모두에서이에적응하려는병적인변화가일어나게되는데이러한변화들을감지하여정상적인부당경량아와태아발육지연을구별하고, 그원인을찾아교정할수있는경우교정하며, 교정이불가능할경우진행정도를정확히파악하여최적의시점에분만하게하는것이산과의사의몫이라하겠다. 본종설에서는태아발육지연의선별과진단및산전감시에대해알아보고, 그원인과여러가지치료적접근법을열거한후, 이를종합하여태아발육지연의처치에대해정리해보고자한다. 중심단어 : 부당경량아, 태아발육지연, 태반기능부전