과민성방광의최신지견 과민성방광의최신지견 이유식 / 성균관의대삼성제일병원비뇨기과 Update of overactive bladder Yoo-Sik, Lee I Dept. of Urol얘y Medicine, Samsung cheil Hospi떠, Sungkyunkwan U

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1 이유식 / 성균관의대삼성제일병원비뇨기과 Update of overactive bladder Yoo-Sik, Lee I Dept. of Urol얘y Medicine, Samsung cheil Hospi떠, Sungkyunkwan University, School 이 Medicine, Seoul Abstract --- η1e overactive bladder is defined by the international Continence Society as a disorder of filling/storage in which involunt앙y bladder contraction 따e demonsσated while the patient is attempting to inhibit. If the involuntary bladder contraction 따e secondary to a known neurologic disease, the condition is known as deσusor hyperreflexia, If the involuntary bladder contraction 없e not due to a known neurologic disease, then the condition is known as detrusor instability. The symptom of the overactive bladder consist of urgency anψor frequency anψor nocturia and/or 따ge incontinence. These may exit singly or combination with one another. The overactive bladder can be manifested by any one or a combination or these symptoms. Treatment modalities of overactive blader will involve intervention along the whole route of the micturition reflex, and different modalities will be combined. Although it is well known that estrogen 때d progesterone receptors are present in the vagina, lower urinary tract and pelvic floor, and that s nptomatic, cytologic, and urodynanlic changes in the lower urinary πact had been demonstrated during the menstrual cycle, and following menopause, there have been few controlled studied of estrogen therapy on the overactive bladder. Peripheral targets for the 따ug treatment of the overactive bladder may be in the bladder, urethra, prostate or peripheral nerve. Antomuscarinic drugs are still the most widely used agents for the σeatment of the bladder overactivity. Currently used 따ug, however, lack of sensitivity for the bladder, and this limits their usefulness. Currently, the musc따inic G

2 2002 대한임상노인의학회 receptors remain a main target for drug used to σeat the overactive bladder. However, the complexity ofmuscarinic receptor functions in the bladder and elsewhere in the body makes it difficult to predict the optimal profile of subtype selectivity for the treatment of bladder overactivity. Since M3 receptors are located not only in the bladder but also in the salivary glands and the intestine, the concept of selected M3 receptor antagonism may not offer a therapeutic advantage, since two of the most common side effects, dry mouth and constipation, would not be avoid. If the subηpes of receptors which mediate bladder conσactions and those which produce the main side effects of the anti-muscarinic agents were entirely known, more effective agents with fewer side effects for the σeatment of bladder overactivity might be obtainable. Ph따macologic treatment will be directed not only at function but at structure, and the concept of uroselectivity will assume greater import없1ce. Key Words Overactive bladder, Urgency, Frequency, Incontinence I. 과민성방광의정의 정상인이방광내에소변이 ml 까지차도불편함없이소변을참을수있는것은방광의신축성과자율신경계중교감신경자극과부교감신경의억제때문이다. 또한교감신경과음부신경의자극에의해방광경부나요도가닫혀있음으로서요실금을방지해준다. 따라서소변의저장은주로교감신경과음부신경자극에의해유지되며이러한저장기능에장애가생기면요실금이발생한다. 과민성 ( 과활동성 ) 방광이란소변이방광에치는동안비정상적으로방광이수축하는것으로이로인해소변이자주마렵고 ( 빈뇨 ), 소변을참기가힘들며 ( 절박뇨 ), 소변이마려울때참지못하여소변이새어나와속옷을적시는 ( 절박성요실금 ) 증상군으로국제요실금학회에서정의한배뇨근과활동 (detrusor overact ivity) 의한계성을극복하기위해최근선택된용어이다. 영유이를제외하고어떤연령에서건이런증상이있다면정상적인것이아니다일반적으로나이가들면소변이자주마려운것은자연적인노화현상으로만생각하기쉬운데그렇지않다배뇨근과활동은다시신경계이상에의한배뇨근과반사 {detrusor hyperreflexia) 와방광출구폐색이나원발성원인에의한배뇨근불안정 (detrusor instability) 으로구분한다. 배뇨근과활동은요역동학검사결과에기초한용어로서방광내압측정상불수의적인방광압력의상승과함께요누출이나타나는상태로정의하므로환자가임상적으로절박뇨증상이있더라도요역동학검사상이러한이상소견이관찰되지않으면배뇨근과활동진단을내리지못히는단점이있다. 이와같은한계점을극복하고보다다 % 댄형태의절박뇨나요실금환자를치료할수있는토대를마련하기위해요역동학소견이없이빈뇨와절박뇨증상이있더라도과민성방광의진단을내리도록정하였다. 과민성방광의영어표현은 overactive bladder로서굳이우리글로해석한다면과활동성방광이맞을수있겠으나일반인들이선돗이해하기어려운점이있고또한불규칙적인대장활동에의해나타나는증상인과민성대장증후군 (irritable bowel syndrome) 이잘알려진용어이고과민성대장증상의원인이장관운동의이상에의한점들을감안할때과활동성대신에과민성이라는용어를선택하게되었다. f 폐

3 II. 역학 최근 대한비뇨기과학회 산하 대한배뇨장애 및 요실금학회에서 전국의 40대 이상 남녀 2005명을 무작위로 추 출하여 전화 설문한 바에 의한 유병률을 보면 빈뇨는 17.4%(여성 17.7%, 남성 17.0%), 절박뇨는 19.1%(여성 22.4%, 남성 15.8%), 절박성요실금은 8. 2%(여성 10.8%, 남성 5.7%), 빈뇨와 절박뇨를 함께 가지고 있는 경우 는 7.1%였고, 과민성방광의 세가지 증상 중 하나라도 가지고 있는 경우는 무려 30.5%나 되는 것으로 조사되었 다. 연령이 높을수록 그 빈도는 증가하였고 특히 70대에 이르면 급격히 증가하였고 절박뇨와 절박성요실금의 빈도는 여성이 남성보다 높았다. 대도시에 거주하는 사람보다는 중소도시, 읍면지역으로 내려갈수록 유병률은 증가하였다. 절박성요실금을 가진 환자의 48.5%는 요실금에 대한 대책으로 단순히 속옷을 갈아입으며 6.1%는 패드나 기 저귀를 사용한다고 답하였다. 과민성방광의 세 증상인 빈뇨, 절박뇨, 절박성요실금 중 수분섭취를 줄이게 만드는 가장 중요한 원인은 절박 성요실금이었고, 과민성방광을 가진 응답자 중 9.2%는 일상생활에 불편을 느끼고 있으며 70.7%는 이러한 증상 을 계속 지니고 있게 된다면 만족하지 못한다고 하였다. 또한 과민성방광을 가진 응답자 중 29.3%는 성생활에 도 방해를 받는다고 하였다. 과민성방광 증상으로 병원을 찾지 않는 이유로 36.2%는 단순한 노화현상이어서, 26.2%는 심각한 문제가 아 니어서, 9.2%는 치료가 되지 않을 것 같아서라고 답하여 이 증상군에 대한 일반인들의 인식에 큰 오류가 있음 을알수있다. 전 세계적으로 5천만 명, 미국에서는 1천7백만 명(성인 11명 중 1명)의 과민성방광 환자가 있는 것으로 추산된 다. 유럽의 경우 44세 이상 인구의 16.3%가 과민성방광으로 조사되고 있으며 연령별로 보면 40세에서 10%가 발생하여 연간 5% 혹은 0.75% 내지 1.4%씩 증가하게 되는데 70대가 되면 30% 이상이 과민성 방광증상을 갖게 된다고 한다. 남녀별로 보면 가장 중요한 절박성요실금이 여성에서 2배정도 많다. Ill. 원인 과민성방광의 주요 발생기전은 신경계 질환 방광이나 요도의 국소적인 자극 방광출구폐색 및 고령화에 의한 것으로 구분할 수 있다. 신경계 이상에 의한 기전은 방광의 팽창과 같은 기계적 자극을 감지히는 감각수용체의 감수성이 증가하거나 중추 혹은 말초 신경계에서 방광에 대한 자극을 억제하는 기능이 저하되거나 방광 배뇨근 의 자극에 대한 감수성이 증가히는 것을 들 수 있다. 신경계 이상에 의한 과민성 방광의 대표적인 원인질환으로 는 뇌졸중, 파킨슨병, 치매, 뇌종양 등의 뇌 질환과 척수손상이 있다. 중년기 이후 남성에서 방광출구폐색의 흔 한 원인인 전립선비대증이 있는 경우 50% 이상에서 과민성방광 증상이 나타난다. 그러나 많은 경우, 특히 여성 에서는 여러 가지 정밀검사를 하여도 과민성방광의 원인을 찾지 못한다. 기침이나 웃을 때, 무거운 것을 들 때 소변이 흘러 속옷을 적시는 복압성요실금 여성의 약 30%에서 과민성방 광 증상을 호소하는데, 복압성요실금에 대한 교정수술 후 과민성 방광 증상도 동시에 호전되는 예를 경험할 수 있다. 방광경부나 요도의 과다이동성이 있으면, 특히 기립상태에서 소변이 전부 요도까지 도달하게 되면, 요도 점막내에 존재하는 신경수용제를 자극하여 반사적인 방광수축을 유발함으로써 과민성방광 증상이 나타난다. --

4 2002 대한임상노인의학회 이때요도과다이동성을교정하는수술을하면복압성요실금과절박성요실금이모두좋아질수있다. 분만에 의한골반근육의약화는복압성요실금의주된원인이면서동시에과민성방광증상을더욱악화시키는요인이 되기도한다. IV. 진단 과민성방광의진단을위해서는방광내염증성질환이나감염암같은질환이모두배제되어야함은당연하다. 과민성방광의진단에서유의할점은이질환이노인에서흔하며다른하부요로증상을보이는질환과동반되어나타나는경우가많으므로이들질환에대한진단과정도간과되어서는안되며치료방침을결정하는데다각적인고려가펼요하다는것이다. 그리고진단자체뿐만아니라증상의심한정도와삶의질에대한평가에도관심을가져야할것이다. 과민성방광의진단을위한몇가지진단방법을다음과같다. 1. 병력청취증상의기간과심한정도를파악하고요실금이있다면하루에펼요한패드등의양을파악한다. 요실금의심한정도는하루중요실금의횟수요실금의양보호장구의종류 ( 패드기저귀 ) 옷을갈아입는횟수등에서알수있다그외에도동반되어있는하부요로증상의유무하루물섭취량이전의요실금치료경험등을기록한다. 주요동반질환으로여성에서는복압성요실금 (30 40%) 남자에서는전립선비대증 (50 80%) 이대표적이다. 2. 신체검사신체검사는신경학적검사와골반검사로나눌수있다. 신경학적검사는항문주위감각, bulbocarvenous reflex, deep tendon reflex, 걸음걸이관찰등을통하여신경학적이상의유무를파악한다. 골반검사는동반된복압성요실금의유무, 질전벽 / 질후벽을포함한자궁경부의탈출등을관찰한다. 여성에서과민성방광과복압성요실금이같이있을때는의사의판단에따라치료방횡t 을결정한다. 3. 배뇨일지배뇨일지에는하루중배뇨의시간과양요실금이있었던시간등을기록하게되고펼요에따라수분섭취량도기록한다. 3일간연속기록하는것이좋으며의사는이차트를통하여환자의배뇨상태를객관적으로파악한다. 배뇨일지기록은환자로하여금바이오피드백을통한방광훈련의효과를가져오는장점도있다. 4. 요역동학검사과민성방광의진단에가장중요한검사로서방광내압검사가기본이다. 방광내압검사상 m피ig phase 때환자가배뇨를억제하고있는상황에서 15cmHzO 이상의압력차이로내압이상승할때비억제성수축으로정의할수 e

5 있는데 1988년 ICS에서는 15cmH 20이하의어떠한비정상적수축도포함시킴으로써진단기준을완화시켰다. 방광내압검사 (cystometry) 에는 supine cystometry, provocative cystometry, ambulatory cystometry가있는데후자로갈수록비억제성수축의진단율이높다. supine cystometry의비억제성수축진단율은 38% 로아주낮은데이는대다수환자들의증상이어떤자극 (trigger factor, provocative factor) 에의해유발되는경우가많음을뭇한다, provocation 방법에는자세변화, 기침유발, 흐르는물소리듣기, 물에손담그기등이있는데누운자세에서진단이안될때환자를세워서 (standing cystometry) 시행하거나, 기침을시켜보면진단율을배이상높일수있다. ambulatory cystometry를시행하면환자에특이한유발인자가자연적으로유발되므로진단율이가장높다. 단점으로는과민성방광의증상이없는사람에서도 60% 정도에서비억제성수축이나타나며저유순도방광에서 phasic contraction이유발되어결과에대한해석에서논란이될수있다. 이외에도복압성요실금의진단을위해서요도내압측정 V떠잃lva요누출압측정등을할수있으며복합적인하부요로증상을가진환자에서는비디오요역학검사를시행할수있다. v. 치료 치료의첫단계로서는요로감염, 전립선염또는전립선통, 전립선비대증, 여성요실금, 여성요도증후군, 신경 성방뺑l서도올수있으므로이런질병을감별진단해야하며일시적이고복원이가능한원인을찾아제거해주는것이다. 즉, 요로감염, 호르몬의결핍, 약물의이상반웅효과, 과다한요량, 운동성의제약, 심한변비, 정신적인문제등이그것들이다. 또한방광출구폐색골반이완심한복압성요실금등도집고넘어가야할문제들이다. 과민성방광의치료방법은행통치료, 신경조절치료법, 약물요법등이있다. 1. 행동치료 (Behavioral therapy) 행동치료는하부요로기능에관한환자교육, 수분조절, 방광훈련, 골반근운동법, 전기자극치료법, 바이오피 드백등이있다. (1) 방광훈련 (Bladder training) 방광훈련은환자에게정상하부요로에대한기능을정확하게인식시키고배뇨일지를기록하게하며스스로소 변이마려운것을참도록하여배뇨간격을늘려나가는방법이다. 이때환자의상태가불안하면정신과적인자 문이도움이된다. 환자의의지가매우중요하며방광근과반사가있는경우보다는없는경우, 즉감각성절박뇨의경우결과가더좋다. 치료시작시보다는시간이지나면서성공률이떨어져 6개월에완치되는경우 10 15% 를포함하여약 38% 50% 에서호전된다고보고되고있다. e

6 2002 대한임상노인의학회 (2) 꿀반저운동법 (Pelvic floor exercise) 골반저운동법은급작스럽게요의를느낄때마다스스로골반근을수축함으로써방광의수축을억제하는방법이다. 이치료법은또한골반근육의형태, 위치및신경근육기능을변화시켜요도압의급작스런하강을방지해준다. 골반근육운동시에는어떤근육을어떻게사용해야하는지가매우중요하며이때바이오피드백치료법을같이도입하면운동법을정확히더빨리습득할수있다. 결과를보면요실금의횟수는 35% 감소, 배뇨간격은 60% 증가, 절박뇨는 22% 정도감소한다고보고되고있다. 또한배변을원활히하고식이조절과수분섭취의제한을함께하면절박성요실금의빈도를 82% 까지줄일있다고한다. 그러나아직정확한무작위대조군비교연구가없다. (3) 전기자극치료 (Electrical stimulation) 전기자극치료는주로질이나항문에전기지극기를삽입하여전기자극을줌으로써음부신경을통한자극과골반근육을수축함으로써방광의수축을억제하게된다. 약 20% 에서는완치되며대부분의환자에서약 50 75% 정도증상이호전이있으며심한부작용이없다는장점이있다. 일반적으로방광을직접자극하는데는 5 loh z, 음부신경을포함한골반근육이나방광주위의신경을자극히는데는 35 40Hz의주파수가적당하다. 일주일에 2회씩, 한번에 15분내지 20분씩, 8주에서 12 정도로시행하고이후에는약 1달간격으로주기적으로치료하며추적관찰하는프로토콜을많이샤용하고있다. 그러나아직환자선택의문제, 가장적절한치료프로토콜과주파수의문제등이완전히해결되지않았다. (4) 바이오띠드백치료법 (Biofeedback therapy) 바이오피드백치료법은시각청각및촉각을통하여정상적으로는인지하지못하는생리적인과정을깨닫게해주는치료법이다. 예를들어골반근육운동법을시행할때컴퓨터의모니터를통하여골반근육을제대로수축하고있는지피드백을받아정확하게운동을하도록도와주는방법이다. 최근에는이방법한가지보다는다른행동요법과같이시행하거나약물치료와동시에시행하여그효과를높여주는데더활용되고있다 2. 신경조절치료법 (Neuromodulation) 신경조절치료법은 1980년대초부터과반사성방광에의한절박성요실금의치료로연구되어왔고 1981년주로기존의보전적인치료에반응하지않는환자를대상으로처음시행되었다. 이수술법은방광근수축을주로담당하는 3번천수신경을가는바늘로지속적으로자극할수있는전기자극조절기를등에삽입하는방법이다. 기존의전기자극기를척추에직접삽입하는방법에비해간편하고이환율도적은편이다. 아직정확한기전은모르지만천수신경을자극함으로써불안정한신경반사를억제하고정상적인배뇨로되돌릴수있다고보고되고있다. 아마도 A- delta 유수신경섬유특히 3번천수신경을자극함으로써요도괄약근과골반근육을강화시키고종국에는방광근반시를억제하는효과를발휘하게된다고믿고있다즉, 음부구심섬유를자극함으로써두가지효과를보게되는데첫째는절전부교감운동신경섬유수준에서천수배뇨반사를억제함으로방광근에대한골반신경의활동성을억제하고둘째, 골반신경절수준에서내장골신경내의교감신경 e

7 을활성화하여원심성부교감운동신경을억제한다고보고되고있다. 이는사람에서회음부를자극하면방광의활동성을억제하는기전과유사하다고할수있다. 우리나라에서는이제시행을준비하는단계이지만미국과유럽에서는이미많이시행되어왔는데여러연구결과를종합해보면, 증상의 90% 이상호전된경우가약 54%, 50% 이상호전된경우가약 23% 정도로보고되고있다. 최근 Tanagho 박사는기존의치료에듣지않는 3 1례의절박성요실금환자중 70% 에서 50% 이상증상의호전이있었다고보고하였다. 기존의치료에저항하는과민성방광환자에서천수신경조절치료법은효과적인방법임에는틀림없으나, 여자에비해남자의성공률이낮고수술에드는비용이고가인데다수술적, 기계적합병증이약 10% 에서보고되고있어환자선택에신중을기해야한다. 3. 약물치료 과민성방광을치료하는방법중가장보편화된방법이약물치료이다. 약물치료는효과가불완전하고부작용 을동반하지만간단하고, 덜침습적인치료방법으로과민성방광치료로가장많이사용된다. (1) 경구투여g멸과민성방광의치료에는항무스카린제가주로시용되고있다. 무스카린수용체는뇌, 평활근, 분비샘등체내에널리분포되어있는데약리학적으로 5 가지무스카린수용체가현재까지증명되어있다 (Ml M5). 인체방광평활근에는 M2(60 80%) 와 M3(20 40%) 가존재하는데 M3 수용제를통한방광수축의기전이비교적잘밝혀져있다방광수축은 M3 수용체를통하여 phospholipase C가활성화되고이어 IP3 (inositol triphosphate) 를통한세포내칼슐의증가로직접적방광수축을일으킨다. 한편 M2 는베타-아드레날린수용체를통한평활근이완을억제함으로수축작용에관여할것으로여겨진다. 과민성방광에사용되는약물들을작용기전에따라설명하면다음과같다. CD Propantheline bromide 대개 15 30mg을하루 4회복용하나개인간약물용량조정이펼요하다. ~ Scopolamine ( 부스코판 ) 피부에붙이는패취제형으로투여할수있으나, 불안정방광에서는잘사용되지않고있다. Emepronium bromide ( 세티프린 ) 200mg을하루 3 4 회또는그이상복용하나, 생물학적활성도 (b ioavailab ility) 가 5 10% 정도로낮아개개인의약물용량조정이필요하다, Glycopyrrolate ( 글리코피로레 01트 ) 주로마취시타액분비억제제로사용되고있다. f 휠

8 2002 Flavoxate ( 스파게린정 ) 직접방광평활근에억제작용을하나항콜린작용은없다. 그리고주대사산물인 MFCA(3-methylflavone 8-caboxylic aci d) 는약물학적활성도가낮다. 200mg을하루 3회복용하는데, Dicyclomine hydrochloide ( 복합벤칠캅셀 ) 직접적평활근이완작용과항무스카린작용이있다. 대개 oxybutynin 에반응하지않거나흔히사용하는약제에부작용이있어사용하지못하는환자에서이차약으로고려될수있는데, 대개 1일 20mg 3회경구투여한다. (J) Propiverine ( 비유피-4) 항콜린작용과칼슐이옹채널차단작용을가지는데흡수가빨라서일차대사율도높다. 약물동력학적으로매우다OJ' 한대사산물이있어아직그에대한연구가더펼요하다. 대개 20~40mg을하루한번복용하며구갈의정도는 lmipramine hydrochloride ( 이미프라민정 ) 삼환계항우울제로전신적항콜린작용과세로토닌재흡수방해작용이있으나방광의과활동성에관여하는기전은아직불분명하다. 25mg을하루 1 3 회복용한다. MAO Oxybutynin ( 디트로판 ) 강력한항무스카린작용을가지는데, 어느정도 M3, Ml 수용제특이적이다. M3 수용체에대한친화도가 tolterodine 등에비해뚜렷이높다. Oxybutynin는직접적평활근이완작용과국소적마취작용도가지며, 방광보다침샘에더욱높은친화도를보인다. 성인권장용량은 5mg 하루 3 4회이고, 용량에비례하여부작용의빈도가증가하는데구갈이가장흔하고변비졸음시야흐림등이나타날수있다. 구갈등의부작용은 지속형경구투여제 (Ditropan X니최근에개발된약품으로지속형경구투여제인 Ditropan XL가개발되어쓰이고있는데, 삼투압을이용하여 24시간동안일정속도로약물이방출되게하는방법으로전체적구갈빈도도낮다. 지속형약물의장점은하루한번투여로간편하고하루중약물의혈중농도가안정적이며위장관근위부에서적게흡수되어부작용이적다는점이다 T olterodin (Detrusitol) tolterodine의주요대사물 (DD 0 1) 이침샘보다방광에더친화적으로칩생에비해방광작용이상대적으로강한항무스카린제로서 oxybutynin 에상응하는치료효과를가지나 oxybutynin 보다부작용이적어치료순응도가높다고했다. 권장용량은 1 2mg 하루두번복용이다. fl>

9 (2) 방광내약물주입법 방광내로투여해서과민성방광을치료할수있는약물은크게두가지로나눠볼수있는데, 하나는헝콜린제 이고다른하나는감각신경을차단히는약물이다. CD Oxybutynin powder 먼저항콜린제로서가장많이보고된것이앞서설명한 oxybutynin 이다, 그러나아직상품화된제품이없기때문에 oxybutynin을갈아서증류수에녹인후에방광내로집어넣는방법을사용한다. ~ Capsaicin 고추에서추출한매운성분이기때문에국소적으로사용했을때초기에는오히려통증을유발시킬수있다. 방뺑l 사용했을때도마찬가지로굉장한치골상부통증이나작열감각을유발할수있기때문에광범위하게사용할수없다. 국소마취제인 lignocaine이나 lidocaine같은약제를 capsaicin를투여하기 20 30분전에미리투여하면이러한부작용을줄이는효과가었다고한다. Capsaicin은한번투여해서몇개월정도의효과를얻을수있기때문에임상적으로사용하기가좋으나부작용에대한처리방법이좀더개발되어야할것이다. Resin if eratoxin Capsaicin과같은계통의약물이지만, 약 1000배정도더강력하면서도오히려부작용은적다. 따라서 resiniferatoxin을사용했을때는 capsaicin을쓸때와는달리아주가벼운정도의치골상부통증이나작열감각만이나타나기때문에국소마취제없이사용해도거의같은효과를볼수있다는보고가있다. VI. 결론 과민성방광은하루 8회이상소변을자주보는빈뇨, 참을수없을정도로급한절박뇨등으로불편하고, 심하면본인의의지나활동에관계없이요실금이발생되어환자를괴롭히는질환으로나이가많을수록유병률은증가한다. 유발요인도없이증상이나타날수있어환자는항상불안하고낭패를당할수가있음에도불구하고, 대부분자연적인노화현상으로생각하여참고견디는경우가많다. 과민성방광을정확하게이해하기위해서는향후노화현상으로방광의조직적생리적변화를위한연구가펼요할것으로생각된다. 참고문헌 1. Abrams PH, Blaivas JG, Stanton SL, and Anderson π Standarization of terminology of lower 따m값 y σact function. Neurour이 Urodyn 7: , 깨omas TM, Plyrnat KR, Blanni J, and Meade TW: Prevalence of 따m때 incontinence. Br Med J 281: ,1980. f 룰

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