2017 대한간학회간경변증진료가이드라인복수및관련합병증 2017 대한간학회 간경변증진료가이드라인 복수및관련합병증

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1 2017 대한간학회간경변증진료가이드라인복수및관련합병증 2017 대한간학회 간경변증진료가이드라인 복수및관련합병증

2 2017 대한간학회 간경변증진료가이드라인 복수및관련합병증

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4 목 차 서론 1 간경변성복수 5 난치성복수 18 저나트륨혈증 23 자발성세균성복막염 29 급성신손상및간신증후군 40 간경변성복수의기타합병증 55 간경변증환자에서약물사용시고려사항 59 참고문헌 65 별첨 대한간학회간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증진료가이드라인권고사항 93 별첨 대한간학회간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증개정경과 98 별첨 3. 개정위원회위원들의최근 2년의이해관계상충정보 100 별첨 년및 2007년 International Club of Ascites의 간신증후군진단기준 101

5 표및그림목록 표 1. Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) / 3 표 2. 복수의감별진단 / 5 표 3. 복수의진단검사 / 9 표 4. 복수의치료 / 11 표 5. 난치성복수의정의및진단기준 / 18 표 6. 국내에서보고된자발성세균성복막염원인균주 / 32 표 7. 자발성세균성복막염환자의항생제치료 / 33 표 8. 국내에서보고된내성균주에의한자발성세균성복막염 / 34 표 9. RIFLE, AKIN, KDIGO 및 ICA-AKI 의혈청크레아티닌을통한급성신손상진단기준 / 43 표 년 International Club of Ascites 의간신증후군진단기준 / 45 표 년 International Club of Ascites 의치료반응정의 / 49 그림 1. 복수의감별진단을위한알고리듬 / 8 그림 2. 급성신손상의치료알고리듬 / 48 영문약어목록 ADA, adenosine deaminas; ADQI, Acute Dialysis Quality Initiative; AFB, acid-fast bacilli; AKIN, Acute Kidney Injury Network; APCKD, autosomal dominant polycystic kidney disease; AVP, arginine vasopressin; CEA, carcinoembryonic antigen; CI, confidence interval; CRRT, continuous renal replacement therapy; ESBL, extended spectrum beta-lactamase; GFR, glomerular filtration rate; HIV, human immunodeficiency virus; HR, hazard ratio; ICA, International Club of Ascites; KDIGO, Kidney Disease Improving Global Outcome; LDH, lactate dehydrogenase; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; MELD, The Model for End-Stage Liver Disease; MRSA, methicillin-resistant staphylococcus aureus; NO, nitric oxide; NSAIDs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs; OR, odd ratio; PCR, polymerase chain reaction; PMN, polymorphonuclear leukocyte; RRT, renal replacement therapy; SAAG, serum-ascites albumin gradient; scr, serum creatinine; SIADH, syndrome of inappropriate antidiuretics hormone secretion; SPAG, serum-pleural fluid albumin gradient; TIPS, transjugular intrahepatic porto-systemic shunt; VATS, video-assisted thoracoscopy.

6 서론 서론 개정취지복수는정맥류출혈, 간성뇌증과함께간경변증의가장흔한합병증들중하나이며문맥압항진증이동반된비대상성간경변증의첫번째증상으로나타나는경우가많다. 대상성간경변증환자는매년 5-7% 에서비대상성간경변증으로진행되며약 50% 는간경변증진단후 10년내에복수가발생한다. 복수가발생한비대상성간경변증환자의 1, 2년생존율은각각 60%, 45% 로서대상성간경변증환자의 1, 2년생존율 (95%, 90%) 에비하여현저히낮다. 1,2 통계청이발표한 2015년사망원인통계자료에따르면간질환에의한사망률은인구 10만명당 13.4명으로사망원인순위 8위에해당하며, 2005년간질환사망률 17.2명, 사망원인순위 6위에비해다소감소하였다. 간경변증은간암과함께만성간질환환자의주요사망원인의하나로서대한간학회에서는 2005년간경변증합병증치료가이드라인을제정하여간경변증의주요합병증인복수, 간신증후군, 정맥류, 간성뇌증의치료가이드라인을제시하였다. 2011년에는간경변증진료가이드라인을개정하여간경변증의진단, 간경변증의항섬유화치료, 정맥류출혈, 간경변성복수, 간성뇌증을통합한진료가이드라인을제시하였다. 2011년개정가이드라인이발표된지 6년이지난현재그동안축적된새로운근거들에기반을둔간경변증진료가이드라인개정의필요성이대두되었다. 이에따라대한간학회에서는간경변증의주요합병증들중복수및관련합병증에대하여근거중심에기반을둔개정진료가이드라인을마련하였다. 본가이드라인은간경변성복수및관련합병증을가진환자의진료에실제적참고가되도록전문가들의의견을모은것이며절대적인표준진료지침은아니다. 각환자의진료에서최선의선택은경우에따라차이가있으며진료를담당하는의사의판단이중요하다. 향후새로운연구결과들에기반한의학적근거들이축적되면본가이드라인은변경될수있다 대한간학회 1

7 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 대상집단및독자층이가이드라인의대상집단은간경변증으로인한복수와이와관련된합병증 ( 난치성복수, 자발성세균성복막염, 저나트륨혈증, 급성신손상, 간신증후군등 ) 이있는환자들이다. 이가이드라인의독자층은간경변증환자의진단과치료를담당하고있는진료의및의료관련자이며, 수련과정중의전공의및전임의, 이들을지도하는교육자에게도유용한임상정보와방향을제공하고자하였다. 개정위원, 개정경과및기금에관한정보대한간학회이사회의발의와승인에따라구성된 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 개정위원회는동학회소속의간장학을전공하는소화기내과전문의 10인으로구성되어개정작업을진행하였다. 각위원은각자담당한분야의근거자료수집, 분석과함께원고작성을담당하였고개정경과는별첨 2에, 각위원의이해관계상충정보는별첨 3에기술하였다. 이가이드라인개정과정에소요된모든경비는대한간학회가지원하였다. 근거수집을위한문헌고찰개정위원회는최신연구및근거에입각한가이드라인제정을위하여각세부과제별핵심질문을 PICO (Patient/Problem, Intervention, Comparison, Outcome) 형식을기준으로선정하였고핵심질문에따른대표적인검색어및색인용어를사용하여 2017년 8월까지발표된국내외관련문헌을 Pubmed, MEDLINE, KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스등을통해수집하고체계적으로분석하였다. 근거수준과권고등급의분류근거의수준 (levels of evidence) 은수정된 GRADE 체계 (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) 를이용하여분류하였다 ( 표 1). 3 근거의수준은후속연구를통해해당근거연구의결과또는결론이바뀔가능성에따라분류하였으며, 바뀔가능성이가장낮은, 즉가장높은근거수준은 (A), 바뀔가능성이있는중간수준은 (B), 2 Korean Association for the Study of the Liver

8 서론 표 1. Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) Quality of Evidence High (A) Moderate (B) Low (C) Strength of Recommendation Strong (1) Weak (2) Criteria Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Any change of estimate is uncertain. Criteria Factors influencing the strength of the recommendation included the quality of the evidence, presumed patient-important outcomes, and cost. Variability in preference and values, or more uncertainty. Recommendation is made with less certainty, higher cost or resource consumption. NOTE: Of the quality levels of evidence, we excluded very low quality (D) in our guideline for convenience, which was originally included in the GRADE system. 바뀔가능성이높은, 즉가장낮은근거수준은 (C) 로각각정의하였다. 권고등급 (strength of recommendation) 역시 GRADE 체계에따라제시하였다. 각연구의근거수준자체뿐아니라연구결과의질적인측면, 임상적파급효과및비용이나편이성과같은사회경제적측면등을종합적으로고려하여강한권고등급 (1) 과약한권고등급 (2) 로분류하였다. 따라서각권고사항은해당근거연구의수준 (A-C) 및그에따른권고등급 (1,2) 를조합하여다음과같이표기하였다 : A1, A2, B1, B2, C1, C2. 세부주제목록 개정위원회는 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 제정과관련하여다음과같은세부주제를선별하여각항목에대한근거와권고안을제시하고자하였다. 1. 간경변성복수의진단은어떻게하는가? 2. 간경변성복수의치료는어떻게하는가? 3. 간경변성복수환자의영양은어떻게관리하는가? 2017 대한간학회 3

9 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 4. 난치성복수의진단과치료는어떻게하는가? 5. 간경변증에동반된저나트륨혈증의치료는어떻게하는가? 6. 자발성세균성복막염의진단은어떻게하는가? 7. 지역사회감염자발성세균성복막염의치료는어떻게하는가? 8. 병원내감염자발성세균성복막염의치료는어떻게하는가? 9. 간경변증환자에서급성신손상및간신증후군의진단은어떻게하는가? 10. 간경변증환자에서급성신손상및간신증후군의치료는어떻게하는가? 11. 간경변성흉수및복부탈장은어떻게치료하는가? 12. 간경변증환자에서약물사용시어떠한점을고려해야하는가? 가이드라인의내외부검토및승인각위원이작성한원고는수차례의개정위원회의회의를통해검토, 합의및승인되었다. 원고는원고내용의충실성과함께 AGREE II (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation II) 의기준에따라가이드라인의질을평가하였다. 대한간학회소속의간장학분야전문가총 7명으로구성된자문위원회및전문가와일반인이참가하는공청회를통해제시된의견을따라수정보완하였다. 이러한과정을통해완성된가이드라인은대한간학회이사회의최종승인을받았다. 권고사항은각세부분야에기술되어있으며별첨1에모든권고사항을통합기술하였다. 가이드라인공표및향후개정계획 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 은 2017년 11월 23일대한간학회추계학술대회에서발표되었다. 이가이드라인의한글판은대한간학회웹사이트 ( 를이용하여제공되며, 영문판은대한간학회공식학술지 Clinical and Molecular Hepatology 에게재된다. 향후간경변성복수및관련합병증에대한새로운검사방법이나치료법등에관한연구결과가축적되어우리나라국민의건강증진에필요하다고판단되면대한간학회는이가이드라인을개정할계획이다. 4 Korean Association for the Study of the Liver

10 간경변성복수 간경변성복수 1. 진단및감별진단 (1) 병력청취복수의원인은대부분이간경변증으로, 외국의경우 75-85%, 4-6 국내단일기관의경우 60% 로보고되었으며, 7 그외에도암성복수, 결핵, 심부전, 췌장염그리고신증후군등이있다 ( 표 2). 그러므로복수가있는환자를처음진찰할때는바이러스성간염, 알코올성간질환등을포함한간경변증의원인뿐만아니라, 다른원인에의한감별에도주의를기울여야한다. 표 2. 복수의감별진단 원인질환의분류간질환간외질환간및간외질환 복수의원인 간경변증급성간부전버드키아리증후군 (Budd-Chiari syndrome) 굴폐쇄증후군 (sinusoidal obstruction syndrome) 암성복수 ( 복막암종증 [peritoneal carcinomatosis], 광범위간전이 [massive liver metastases] 등 ) 결핵성복막염심부전췌장염신증후군수술후림프유출 (postoperative lymphatic leak) 점액부종 (myxedema) 간경변증과다른원인에의한복수 ( 혼합복수 [mixed ascites]) (2) 신체진찰복수가의심되는경우복부의타진을통해서옆구리탁음 (flank dullness) 을확인하고, 이동탁음 (shifting dullness) 및액체파동 (fluid wave) 등을관찰할수있다. 복수가대략 1.5 L 이상인경우옆구리탁음및이동탁음을확인할수있으며, 액체파동은이동탁음보 2017 대한간학회 5

11 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 다번거로워덜시행된다. 8 옆구리탁음이없을경우복수가있을가능성은 10% 미만이다. 8 비만한경우는진찰이어려운경우가있으며, 이러한경우복부초음파검사가도움이된다. 복부초음파검사의경우 100 ml 이상의복수만있으면진단이가능하다. 9 복수는양에따라복부초음파검사등영상검사에의해서만확인이가능한경우 (grade 1), 복부의대칭적팽창으로시진및촉진으로도쉽게복수의존재를확인할수있는경우 (grade 2), 육안적으로현저한복부팽만을보이는대량혹은긴장성복수 (grade 3) 로분류한다. 심부전으로복수가발생한경우에는목정맥확장 (jugular venous distension) 을관찰할수있으며, 뇌나트륨이뇨펩타이드 (brain natriuretic peptide) 나전뇌나트륨이뇨펩타이드 (pro-brain natriuretic peptide) 의측정으로간경변증에의한복수와감별할수있다. 10 (3) 복수천자복수천자는복수의분석을위한가장빠르고효과적인방법으로, 11,12 복수의원인감별과 4 감염여부를확인할수있다. 12 복수천자는 1) grade 2 또는 3의복수가처음진단되거나, 2) 복수가심해져서입원을한경우, 3) 복수의감염 ( 발열, 복통 ) 이의심되거나간경변성합병증 ( 위식도정맥류출혈, 간성뇌증, 급성신손상등 ) 을동반하는경우에시행한다. 13 천자부위는주로좌하복부또는우하복부에서시행하는데복벽이얇고복수가더많이차는좌하복부가더적합하며, 천자부위를소독하고국소마취를한후에시행한다. 14 부작용으로는심한출혈이 % 정도로발생하고, 사망에이르는경우는드물어, ,729명을대상으로시행한연구에서 0.02% 였다. 17 천자후출혈은얕은배벽정맥 (superficial epigastric vein) 과같은복벽의표재성정맥이나창자간막정맥류 (mesenteric varices) 나배꼽옆정맥 (paraumblical vein) 을포함한복강내측부혈관, 15,19,22 그리고복벽에혈류를공급하는혈관인하복벽동맥 (inferior epigastric artery) 과, 23 심장골회선동맥 (deep circumflex iliac artery) 24 등을직접적으로천자할때발생할수있다. 증상으로는복통, 복부팽만, 혈압감소등이나타나며대부분천자후 6시간에서 24시간이내에나타나지만, 지연성출혈로 1주일후에나타나기도한다. 15,25 일반적으로수액공급, 수혈, 응고인자교정과같은내과적치료로호전되지만심한경우경도관코일색전술 (transcatheter coil embolization), 23 복강경을이용한혈관결찰술, 25 경정맥간내문맥정맥단락술 (transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS) 21 그리고간이식 15 등을 6 Korean Association for the Study of the Liver

12 간경변성복수 고려해야한다. 섬유소용해증이나범발성혈관내응고증의경우는절대적금기로복수천자를시행해서는안되며, 심한간기능저하와신기능부전을동반한환자들은출혈경향이높으므로주의를요한다. 17 임신, 장관의심한팽창이있는경우, 복부의광범위한수술력이있는경우등은상대적금기로복부초음파검사가도움이된다. 26 복수천자시행전에출혈을줄이기위해서신선동결혈장이나혈소판등의혈액제제를투여하는것은위험률과비용효과면에서일반적으로는추천되지않는다 그러나심한혈액응고기능이상을보이는간경변증환자의복수천자시에는출혈발생에대한주의가필요하며, 실제진료현장에서는이들환자에서신선동결혈장또는혈소판수혈이빈번히이루어지고있는실정이다. 따라서이러한치료의유용성에대한추가적인연구가필요하다. (4) 복수의분석및감별진단복수천자시행후에는먼저복수의성상을확인한다. 탁한복수는감염이나암성복수를시사하고, 우유빛의복수는전형적인유미성복수 (chylous ascites) 의소견이다. 유미성복수는중성지방 (triglyceride) 이 200 mg/dl 보다높고, 때로는 1,000 mg/dl 보다높은경우도종종있는데, 외상, 간경변증, 종양, 결핵또는선천적이상등으로인한림프관손상으로발생할수있다. 또한담관의천공으로복수의빌리루빈농도가높아지면복수가짙은갈색을띠게되며, 검은색의복수는췌장의괴사나흑색종의전이때나타날수있다. 복수의기본적인선별검사로서는세포수와분획 (cell count and differential), 알부민, 총단백질검사를시행하며 ( 표 3), 복수천자와동시에혈청알부민을측정하여혈청알부민농도에서복수알부민농도를뺀값인, 혈청-복수알부민차 (serum-ascites albumin gradient, SAAG) 를구할수있도록한다. SAAG는문맥압항진증에의한복수의감별에유용하며, 1.1 g/dl 이상이면문맥압항진증에의한복수를시사하고, 정확도는약 97% 이다. 4 SAAG가 1.1 g/dl 이상인경우로는간경변증, 심장질환, 버드키아리증후군 (Budd-Chiari syndrome), 굴폐쇄증후군 (sinusoidal obstruction syndrome), 광범위간전이 (massive liver metastases) 등이있으며, SAAG가 1.1 g/dl 미만인경우로는결핵성복막염, 복막암종증 (peritoneal carinomatosis), 췌장성복수등이있다 ( 그림 1). SAAG가 1.1 g/dl 이상이면서복수단백질농도가 2.5 g/dl 이상인경우는심장질환, 초기버드키아리증후군, 또는굴폐쇄증후군등 2017 대한간학회 7

13 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 그림 1. 복수의감별진단을위한알고리듬 복수천자 혈청 - 복수알부민차 1.1 g/dl 혈청 - 복수알부민차 < 1.1 g/dl 복수단백질 < 2.5 g/dl 복수단백질 2.5 g/dl 간경변증진행된버드키아리증후군광범위간전이 울혈성심부전협착심장막염초기버드키아리증후군굴폐쇄증후군 복막암종증결핵췌장염신증후군 이있다. SAAG가 1.1 g/dl 이상이면서복수단백질농도가 2.5 g/dl 미만인경우는간경변증, 버드키아리증후군, 또는광범위간전이가이에속한다. 반복적으로치료적복수천자만을시행하는경우는, 일반적으로세포의수와분획검사만을시행하며, 30,31 총단백질과 SAAG를반복적으로시행할필요는없다. 복수천자시에발열과복통등의복수감염이의심되는증상이있을경우에는, 침상에서곧바로호기성및혐기성혈액배양용기에복수의세균배양을시행한다. 임상적으로특수한경우일때복수의추가검사를시행한다 ( 표 3). 암이의심되는경우에는세포검사 (cytology) 를시행한다. 복수세포검사는복막암종증경우에만양성소견을보이며, 복막암종증진단민감도는각기다른세번의복수검체를곧바로보내서시행할경우, 96.7% 에달한다. 32 Carcinoembryonic antigen (CEA) 는암성복수의진단에민감하지는않지만, 특이도가높아서 CEA 값이높을수록암성복수의가능성이높다. 33 결핵성복막염은전형적으로복수에서의림프구증다증을보이지만복수천자로진단하기어려울수있다. 결핵이의심되는경우에는마이코박테리아를위한도말 (acid-fast bacilli, AFB smear) 및배양검사와 adenosine deaminase (ADA) 검사를시행한다. 마이코박테리아를위한복수도말검사의민감도는 0-86% 로 차이가크며, 배양검사의민감도도 20% 미만에서 37 57%-83% 에이르기까지 35,38,39 다양하게보고되었다. ADA는단순결핵성복막염의진단에서 U/L의진단기준으로 100% 의민감도와 % 의특 8 Korean Association for the Study of the Liver

14 간경변성복수 표 3. 복수의진단검사 필수검사 선택검사 항목 Cell count and differential Albumin Total protein Gram s stain Culture in blood culture bottle Cytology Acid-Fast Bacilli smear and culture Adenosine deaminase Lactate dehydrogenase Glucose Carcinoembryonic antigen Alkaline phosphatase Amylase Triglyceride Bilirubin Urea, Creatinine 진단복수감별진단, 자발성세균성복막염감염의원인균암성복수결핵성복막염이차성세균성복막염췌장성복수유미성복수담관의천공요로성복수 이도를보였다 그러나간경변성복수가동반된결핵성복막염에서는복수총단백질이낮아서민감도가낮아질수있으므로, 44 간경변증환자에서는 ADA가낮더라도임상및복수소견에서결핵성복막염이의심되는경우에는진단에주의하여야한다. 간경변성복수환자가포함된국내연구에서는 45 ADA 32 U/L 진단기준으로민감도 91.7%, 특이도 92% 그리고 91.9% 의정확도를보였으며, 최근의간경변성복수에결핵성복막염이동반된다른연구 46 에서도 ADA 27 U/L 진단기준으로민감도 100%, 특이도 93.3% 를보여서, 간경변증환자에서 ADA의활성이낮기는하지만 ADA가결핵성복막염의진단에있어서유용한검사임을보여주었다. 또한결핵유행지역에서최근에왔거나 human immunodeficiency virus (HIV) 감염환자같은결핵성복막염고위험군에는첫복수에서마이코박테리아테스트를시행한다. 47 그리고마이코박테리아를위한 polymerase chain reaction (PCR) 검사나복강경을통한조직검사그리고결절 (tubercle) 에서의마이코박테리아배양검사를통해신속하고정확하게결핵성복막염을진단할수있다. 장관의천공등에의해서발생하는이차성세균성복막염과의감별이필요한경우에는복수에서포 2017 대한간학회 9

15 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 도당 (glucose) 과젖산탈수소효소 (lactate dehydrogenase, LDH) 검사를시행할수있는데, 이차성세균성복막염에서는포도당은 50 mg/dl 미만이며, 복수 LDH가혈청 LDH보다높다. 48 또한, 복수내 CEA (5 ng/ml 초과 ) 혹은 alkaline phosphatase (240 U/L 초과 ) 수치가상승되어있는경우도천공에의한이차성세균성복막염의진단에도움이될수있다. 49 췌장염이의심될때는복수아밀라제를측정하며, 전형적으로 1000 mg/dl 보다높게측정된다. 드물게외상이나의인성 (iatrogenic) 에의한방광이나요관손상으로요로성복수 (urinary ascites) 가발생할수있다. 이경우에는복수의 urea와크레아티닌 (creatinine) 이상승하는것을확인함으로써진단할수있다. 50 그러나복수의원인이여전히불확실할때는, 개복술이나복강경을통한복막생검과배양으로정확한진단을내릴수있다. 복수의약 5% 에서는간경변증과복막암종증또는복막결핵등의 2가지이상의원인이혼재되어복수를형성할수있다 ( 표 2). 4 원인을감별하기어려운복잡한복수를가진경우에최종적으로심부전, 당뇨성신병증그리고간경변증등여러가지원인이복합적으로작용한경우들이있다. 51 이런경우에각각의요인들은복수를형성하기에는부족하지만복합적으로작용하여나트륨과수분을체내에저류시켜복수를일으키게된다. 복수나흉수가있는경우, 원인에관계없이 CA125 가상승하며복수가조절되면 CA125 는확연히감소한다. 52,53 이는복수로인해서중피세포 (mesothelial cell) 가압력을받을때, CA125 가올라가기때문으로, 매우비특이적이므로복수환자에서혈청 CA125 검사를하는것은의미가없다. 권고사항 1. Grade 2 이상의복수가처음진단되거나, 복수가심해져서입원을한경우, 복수의감염이의심되는경우그리고간경변성합병증 ( 위식도정맥류출혈, 간성뇌증, 급성신손상등 ) 이있는경우에는원인감별을위해진단적복수천자를시행한다. (A1) 2. 복수검사를처음시행할경우에는기본적으로혈구수와분획, 알부민, 총단백질이검사에포함되어야하며, 복수의감별진단을위해혈청-복수알부민차 (serum-ascites albumin gradient) 를구한다. (A1) 3. 복수감염이의심되는경우복수의세균배양검사를혈액배양용기에시행한다. (A1) 10 Korean Association for the Study of the Liver

16 간경변성복수 2. 치료 (1) 기본치료 1) 원인간질환의치료복수의가장기본적인치료는원인질환을치료하는것이다. 알코올, 간염바이러스, 자가면역질환에의하여발생하는간경변성복수는원인질환의치료로조절가능하다 ( 표 4). 54 알코올성간경변증은복수발생의주요원인으로, 7 알코올성간질환의기본치료인단주는간섬유화를개선시키고문맥압을낮추어알코올성복수의조절에효과적이다. 55 단주로인하여복수가없어질수있으며이뇨제치료반응을높여궁극적으로간경변증환자의생존율을높인다. 56 Child-Pugh C인알코올성간경변증환자를대상으로한연구에서단주를유지한환자들의경우 3년생존율이약 75 % 였지만, 음주를지속한경우에는사망률이의미있게높았다. 56 알코올성간질환에서 baclofen 은 GABA 수용체에작용하여알코올갈망을줄인다. 알코올성간경변증환자를대상으로한연구에서 5.8개월동안의 baclofen 사용은안전하게빌리루빈과멜드점수 (The Model for End-Stage Liver Disease, MELD) 의호전을보였다. 57 간경변증환자를대상으로한연구에서 baclofen 12주간투여는부작용없이알코올갈망을줄여효과적으로단주를유지하였다. 58 B형간염바이러스가검출되는비대상성간경변증환자에서경구용항바이러스제는간기능을호전시키고복수를포함한간경변증의합병증을감소시켰다. 54,59-62 그리고 C형간염에의한비대상성간경변증환자 267명을대상으로한연구에서 12주간의 sofosbuvir 와 velpatasvir 표 4. 복수의치료 Grade 1 Grade 2 Grade 3 염분섭취제한 이뇨제 복수천자 기본치료 원인간질환의치료영양치료및영양교육약물제한 (NSAID, ACE inhibitor, angiotensin receptor blocker) Grade 1, 영상검사에의해서만확인되는복수 ; Grade 2, 복부의대칭적팽창으로시진및촉진으로확인되는복수 ; Grade 3, 육안적으로확인되는대량혹은긴장성복수. NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug; ACE, angiotensin converting enzyme 대한간학회 11

17 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 의치료는 51% 의환자에서 MELD 점수의호전을보였고, 47% 환자에서 Child-Pugh score 의호전을나타냈다. 63 그리고 50명의문맥압항진증을동반한 C형간염관련간경변증환자들을대상으로 24주간 sofosbuvir 와리바비린을투여한연구에서치료전복수가있었던 6명의환자에서치료후복수가소실되었다. 64 2) 영양치료및영양교육간경변증환자들의영양상태는대부분불량하다. 65 따라서간경변증환자의상태에따라하루 2-3 g/kg/day의탄수화물, g/kg/day의단백질공급이추천되며, 간성혼수가동반된경우에는분지쇄아미노산제제의투여를고려한다. 66 하루 kcal/kg/day 의열량공급이추천되나 67 충분한영양섭취가불가능하면아침과저녁으로식사를여러번나눠먹는것을고려한다 늦은저녁의 200 kcal 정도의간식제공은간경변증환자들과난치성복수환자의영양상태를호전시켰다 환자상태가급성으로악화되었을경우내과적치료와병행하여보다많은단백질 (1.5 g/kg/day) 과칼로리 (40 kcal/kg/day) 의섭취를고려할수있다. 장기간의경구또는장관영양이알코올성간경변증환자에도움을줄것으로예상되지만, 대부분의연구결과가적은환자수와불충분한치료기간으로인하여추가적인연구가필요한상태이다. 74 충분한영양요법은알코올성간질환환자의부작용을감소시키며해가되지않는다. 66 현재간경변성복수환자에게비타민또는미네랄제제의공급에대한명확한지침은없으나영양결핍환자에서비타민 A, 티아민, 비타민 B12, 엽산, 피리독신, 비타민 D 및아연등을영양요법과같이공급하는것이고려된다. 66,75 아연은알부민과분지쇄아미노산제제의대사에관여하여복수및간성뇌증을호전시켰다. 76,77 간경변성복수환자의진료에서환자및보호자, 의료진을대상으로염분섭취제한, 이뇨제조절그리고영양에관한교육및상담을하는것이중요하다. 77명의복수를동반한간세포암환자를대상으로한연구에서적극적인영양교육은간세포암의치료후예후를호전시켰다. 11,78 3) 염분섭취제한 간경변성복수는신장의나트륨조절이상과연관되어있어염분섭취를줄이고이뇨제를통한염분의배설로치료한다. 79 저염식은복수조절을용이하게하며입원기간을단 12 Korean Association for the Study of the Liver

18 간경변성복수 축시킨다. 권장하는하루염분섭취량은 5 g ( 나트륨 2 g/day, 88 mmol/day) 이하이다. 엄격한저염식은음식섭취감소에의한영양결핍이유발될수있어권장하지않는다. 80 처음발생한복수에서저염식에순응하지못하는환자는적당량의염분을허용하면서이뇨제를증량하여복수를조절한다. 체내수분은신장의나트륨배설에의해수동적으로배출되기때문에대부분의복수환자에서수분섭취제한이절대적으로필요하지는않다. 4) 입원및침상안정이론적으로기립시레닌-안지오텐신-알도스테론활성이증가하고교감신경계가자극되어신사구체여과와나트륨배설이감소하나침상안정이간경변성복수치료에도움이된다는것을입증하는연구는부족하며, 오히려과도한침상안정은사회생활을해야하는환자에게실용적이지못할뿐만아니라근위축등의문제를일으킬수있다. 81 간경변성복수환자는원칙적으로외래치료가가능하나상부위장관출혈이나간성뇌증, 세균감염, 저혈압, 간암이동반된경우에는진단과치료를위하여입원을권장한다. (2) 약물치료 1) 이뇨제간경변성복수환자에서저염식만으로복수가조절되는경우는드물기때문에중등도이상의복수가있는경우빠른증상회복과체내나트륨균형을맞추기위해이뇨제를사용한다. 82 이뇨제는경구복용이원칙이며정맥투여는급격한체액감소에의한신장손상을유발할수있어권고하지않는다. 간경변성복수환자에서발생하는이차고알도스테론혈증은말단세뇨관과집합관에서나트륨과수분을재흡수하고저칼륨혈증을유발한다. 알도스테론길항제는이와같은병리기전을차단하기때문에간경변성복수환자에서기본적인이뇨제로사용된다. Spironolactone 은반감기가길고작용시간이늦어안정농도에도달하는데 3-4일이소요된다. 하루 mg으로시작하여 3-5일간격으로용량을조절하며최대하루용량은 400 mg이다. 고칼륨혈증, 여성형유방, 유방통, 성욕감퇴, 발기부전등이합병증으로나타날수있다. 83 Amiloride는 spironolactone에비해이뇨효과는떨어지나항안드로젠작용이적어 spironolactone 에의한유방통발생시유용하게사용할수있으며, spi 대한간학회 13

19 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 ronolactone의 1/10 용량으로사용한다. 84 루프이뇨제는헨레고리의비후상행각에서 Na-K-2Cl 수용체를차단하여이뇨작용을나타낸다. 대표적인루프이뇨제인 furosemide 는 spironolactone 에비해작용시간이빠르다. 저칼륨혈증을유발하는부작용이있지만알도스테론길항제에의한고칼륨혈증을교정할수있는장점이있다. 하루 mg으로시작하여최대 160 mg까지증량한다. Torasemide 는 furosemide 에비해반감기와작용시간이긴특징이있으며 furosemide 의 1/4 용량으로사용한다. 85 간경변성복수치료의기본약제는알도스테론길항제이며루프이뇨제를처음부터또는순차적으로알도스테론길항제와병합하여사용할수있다. 86 루프이뇨제단독요법은알도스테론길항제단독사용에비해이뇨효과가떨어지기때문에권고하지않는다. Spironolactone 에충분한반응이없거나고칼륨혈증이발생하면 furosemide 를추가한다. 86 병합요법은알도스테론길항제와루프이뇨제를혈청칼륨농도를적정하게유지할수있는비율인 100:40의용량으로처음부터동시에투여하는방법이다. 재발성복수환자에서병합요법은알도스테론단독요법에비해복수조절속도가빠르고고칼륨혈증발생가능성이낮았다. 87 이뇨제는합병증을예방하기위해복수가조절되면가능한최소용량으로사용한다. 간성뇌증, 수분조절에도불구하고 120 mmol/l 이하의혈중나트륨농도, 급성신손상, 저염식 (5 g/day 미만 ) 에도불구하고체중감소가없다면이뇨제를중지하고현재상태를재평가한다. 88 이뇨제사용초기에는환자의체중, 활력징후, 의식상태의변화및혈청크레아티닌 (serum creatinine, scr), 나트륨, 칼륨을정기적으로검사한다. 혈청나트륨이 125 mmol/l 이하로감소하면이뇨제를신중하게감량하거나중단을고려하며수분섭취를제한할수있다. 80 혈청칼륨이정상이하로감소하면루프이뇨제를감량또는중단하며, 정상상한치보다증가하면알도스테론길항제를감량하거나중단한다. 2) 체중조절체중감소는말초부종이있는경우하루체중감량의제한은없으나환자의상태를고려하여신중하게체중감량정도를결정하도록하며, 부종이없는경우하루 0.5 kg을넘지않도록한다. 13,89 하루소변나트륨배설량을측정하여식이요법과이뇨제용량의반응 14 Korean Association for the Study of the Liver

20 간경변성복수 을평가할수있다. 11,55 현재권장되는저염식의염분 5 g에는나트륨 88 mmol/day 가포함되어있어, 소변외땀등체액으로배출되는나트륨 10 mmol/day 를제외하면소변나트륨배설량이 78 mmol/day 가되어야균형을이룬다. 철저한저염식교육에도체중감량이충분하지않은환자의 24시간소변나트륨배설량이 78 mmol 이상이면환자는저염식을충분히따르지않음을가정할수있고, 24시간소변나트륨배설량이 78 mmol 미만이면이뇨제의효과가충분하지않은것이므로이뇨제를증량을고려할수있다. 24시간소변나트륨은매번측정하기가번거롭기때문에임의뇨나트륨 / 칼륨농도비 (spot urine Na/K ratio) 로대신할수있다. 90 임의뇨나트륨 / 칼륨농도비가 1 이상이면 24시간소변나트륨배설량이 78 mmol 이상일확률이 90-95% 이다. 91 오전과오후에따라검사결과의차이가없으므로시간에구애받지않고검사를시행할수있다. 92 3) 분지쇄아미노산혈중알부민수치가낮은간경변증환자에게장기간분지쇄아미노산제제복용은질소균형을향상시키고, 간성뇌증및간기능검사소견을호전시킨다. 93,94 분지쇄아미노산을포함한하루 34 g의단백공급은증상이있는알코올성간경변증환자에게서감염, 위장관출혈, 복수또는간성뇌증등합병증에의한입원횟수를감소시켰다. 95 비대상성간경변증환자 204명에게 24주동안의분지쇄아미노산제제투여는혈중알부민수치의호전과복수및부종발생감소효과를보였으며, 96 Child-Pugh class A 인환자를대상으로한무작위비교연구에서 1년이상분지쇄아미노산제제를투여하였을때복수의발생이유의하게줄었다. 97 다른연구에서 21명의간경변증환자를대상으로분지쇄아미노산제제를투여하였을때알부민수치의개선과근육량이증가하였다. 98 간경변증환자를대상으로한연구에서고단백 (1.2 g/kg) 과고섬유소 (30 g 섬유소 ) 식이를분지쇄아미노산제제와같이투여하였을때근육량을늘렸으며간성혼수를예방하였다. 99 간세포암으로간절제술을시행받은환자를대상으로분지쇄아미노산제제의복용은복수와흉수의예방에효과적이었다. 100 간경변증환자를대상으로진행한연구에서장기간의분지쇄아미노산제제의투여는혈중빌리루빈과 Child-Pugh score, 혈중알부민수치및생존율을호전시켰다. 101, 대한간학회 15

21 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 4) 알부민알부민은루프이뇨제를신장으로운반한다. 103 알부민의투여는이뇨제의반응을증가시켰고병상일수를줄였다. 104 메타분석에서알부민의투여는대량복수천자로인한부작용을의미있게줄였으며사망률을감소시켰다. 105 자발성세균성복막염환자들을대상으로한무작위비교연구에서알부민의투여는간신증후군의발생을감소시켰다. 106 복수를동반한환자를대상으로한무작위임상연구에서 1년동안 25 g/week 의알부민투여와이후격주로알부민을투여한군이이뇨제단독군보다생존율이높았다. 107 최근이탈리아그룹의보고에서 5 L 이상의대량복수천자에서는부작용예방을위하여제거된 1 L 의복수마다 6-8 g의알부민투여를권장하였고, 자발성세균성복막염의치료이후신장손상을예방하기위하여고위험군 ( 빌리루빈 4 mg/dl 초과또는 scr 1 mg/dl 초과 ) 의환자들에게진단시 1.5 g/kg과 3일째 1 g/kg의알부민투여를권장하였다 ) 치료적복수천자복벽이과도하게팽창된긴장성복수환자에서치료목적으로대량의복수를한번에배액하는것을말한다. 대량복수천자는복수 1 L당 8 g의알부민을투여하였을때안전하였다. 109 치료적복수천자는이뇨제단독보다증상해소가빠르고입원기간이단축되어난치성복수환자에서효과적인치료법이다. 110 권고사항 1. 간경변성복수환자에서원인질환치료가중요하다. (A1) 2. 간경변성복수환자에서하루 g/kg의단백질공급이권장된다. (B1) 3. 간경변성복수환자에서하루염분섭취량은 5 g ( 나트륨 2 g/day, 88 mmol/day) 이하로권장하며, 혈청나트륨농도가정상인경우수분섭취를제한하지않는다. (B1) 4. 말초부종이있는경우하루체중감량의제한은없으나환자의상태를고려하여신중하게체중감량정도를결정하도록하며, 말초부종이없는경우하루 0.5 kg의체중감량을목표로한다. (A1) 5. 간경변성복수환자에게일차로사용되는이뇨제는알도스테론길항제이며 spironolactone 은하루 mg으로시작하여최대 400 mg까지사용할수있다. (A1). 이뇨효과를높 16 Korean Association for the Study of the Liver

22 간경변성복수 이고정상혈청칼륨농도를유지하기위해루프이뇨제인 furosemide를병합하여사용할수있으며, 하루 mg 용량으로시작하여최대 160 mg까지사용할수있다. (A1) 6. 저칼륨혈증이발생하면루프이뇨제를감량혹은중단하고, 고칼륨혈증이동반되면알도스테론길항제를조절한다. (B1) 7. 심한저나트륨혈증, 급성신손상, 뚜렷한간성뇌증, 심한근육경련발생시이뇨제를감량또는중단한다. (B1) 8. 치료적대량복수천자시에는복수 1 L당 6-8 g의알부민투여를권장한다. (A1) 2017 대한간학회 17

23 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 난치성복수 (refractory ascites) 1. 난치성복수의정의와진단기준난치성복수란 1) 염분섭취제한과최대용량의이뇨제 (spironolactone 400 mg/day 및 furosemide 160 mg/day) 사용에도불구하고조절되지않거나, 2) 복수천자후에도바로재발하는경우로정의하고있다. 111 난치성복수는다음과같이이뇨제저항성 (diuretic resistant) 과이뇨제불응성 (diuretic intractable) 형태로분류하고있다 ( 표 5). 112 표 5. 난치성복수의정의및진단기준 112 이뇨제저항성복수 이뇨제불응성복수 염분제한과이뇨제투여에대한반응이없어복수조절이되지않고조기재발이되는상황 이뇨제로인한합병증으로충분한용량의이뇨제를투여하지못해복수조절이되지않고조기재발이되는상황 필요조건 치료기간치료반응조기복수재발이뇨제관련합병증 1 주이상충분한용량의이뇨제 (spironolactone 400 mg/day 및 furosemide 160 mg/day) 를투여하고하루 5 g 미만으로염분제한 체중감소가 4 일동안 800 g 미만이고, 소변의나트륨배설이섭취량보다적은경우 복수제거후 4 주이내 grade 2-3 복수재발 간성뇌증 : 이뇨제외다른유발인자가배제된경우신손상 : 혈청크레아티닌이기저치로부터 48 시간내 0.3 mg/dl 상승또는 1 주이내 1.5 배이상상승저나트륨혈증 : 혈청나트륨이 10 mmol/l 넘게감소하여 125 mmol/l 미만저칼륨또는고칼륨혈증 : 혈청칼륨이 3 mmol/l 미만또는 6 mmol/l 초과 2. 난치성복수의치료 (1) 대량복수천자 (large volume paracentesis) 대량복수천자는난치성복수의효과적인치료방법이다. 모든복수환자에서 1차치료로시행하는것은아니며, 복부팽만으로인해섭식이곤란하거나호흡이불편한경우에 18 Korean Association for the Study of the Liver

24 난치성복수 (refractory ascites) 선별적으로시행하게된다. 이뇨제투여에비해대량복수천자와알부민주입은입원기간을단축시키며, 저나트륨혈증의빈도, 신장애, 간성뇌증의빈도를낮추지만반복복수천자는단백질손실로인한영양결핍과함께감염위험을증가시킨다. 113 따라서대량복수천자의빈도를줄이기위해서대량복수천자후에저염식을유지한다. 이뇨제저항성복수가되면, 보통이뇨제투여를중지하는데, 유럽간학회에서는소변을통한나트륨배설이 30 mmol/day 미만일때이뇨제중단을권고하고있다. 13 이후에는일반적으로복수천자로복수를조절하게되고, 복수천자의양과빈도는환자의섭식에대한정보를반영한다. 보통우리나라의일반적음식을먹을경우하루 mmol 의나트륨을섭취하게되지만, 하루염분 5 g 이하의저염식을하게될경우에는 88 mmol/day 이하로나트륨섭취량을줄일수있다. 114 일반적으로난치성복수환자에서하루소변으로 20 mmol 이하의나트륨이배설되고소변이외에도땀등체액으로약 10 mmol 의나트륨이배설된다. 따라서저염식을하더라도하루 60 mmol 정도의나트륨이체내에남게된다. 따라서 2주동안 10 L 이상의천자가필요하다면, 저염식실천에문제가있다고판단할수있다. 대량복수천자를하면천자후순환장애가발생할가능성이높으므로생존기간이단축될수있다 L 이상의대량복수천자시에는복수 1 L당 6-8 g의알부민주입을권장한다. 5 L 미만의복수천자시에는천자후순환장애의위험이낮지만혈장증량제의주입을고려할수있으며알부민이주로이용된다. 13,116 또한 midodrine, 117 terlipressin 118 등의약제도사용할수있다. (2) 약물치료난치성복수환자에서베타차단제는혈압을낮추고, 복수천자후순환장애의빈도를높여신기능등을악화시킬수있다. 119 이로인해, 생존기간을단축시킬수있으므로, 이들환자에서는베타차단제사용에신중해야하며베타차단제를이미사용하고있을경우에는중단하는것도고려할수있다. 120 복수를동반한비대상성간경변증환자에서평균동맥압이환자의예후에독립적인영향을미치는것으로알려져있는데, 121 베타차단제가평균동맥압을떨어뜨리기때문에나쁜결과를보이는것으로추정된다. 같은원리로안지오텐신변환효소억제제나안지오텐신수용체억제제등도사용을중지하는것이추천 2017 대한간학회 19

25 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 된다. 13 표준이뇨제치료에더하여, 경구용 midodrine 7.5 mg을 8시간간격으로투여하거나 clonidine 0.1 mg을 12시간간격으로투여하였을때, 난치성복수조절이더용이한경향을보였고, 122 특히, 표준이뇨제치료에 midodrine을더하여투여한경우에는소변량, 소변나트륨, 평균동맥압및생존율을증가시켰다. 123 이뇨제에추가하여 clonidine 을사용하는경우에환자마다반응성이다른데, 그이유는 α2-adrenoreceptor polymorphism이영향을주는것이확인되었다. 124 한편, V2 수용체에대한선택적차단제인 vaptan 의경우, 복수환자에서기존이뇨제치료와병합하여사용하였을때이뇨제만사용하는그룹에비해복수조절이더효과적이지는않았으며오히려사망률을증가시키는결과를보여주었다. 125 베타차단제를중단하고 midodrine, clonidine을추가한후에도약물요법의효과가좋지않은환자에서는반복적인복수천자, 간이식, TIPS, 복강-정맥단락술 (peritoneovenous shunt) 및다른실험적인방법을시도해볼수있다. (3) 경경정맥간내문맥전신단락술 (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) 난치성복수환자에서 TIPS는반복적복수천자에비해복수의재발이적고생존율향상효과가보고되었다. 126 그러나 TIPS 시술후 30-50% 에서간성뇌증이발생하며비용이많이들고침습적치료방법이라는단점이있다. 반복적복수천자를받은군에비해 TIPS 군에서간성뇌증발생은유사하나 127 뇌증의정도가 TIPS군에서더욱심하고 128 이로인해삶의질에영향을준다는 129 점은치료방침을결정할때고려가필요한사항이다. TIPS 시술후복수의소실에는시간이걸리며대부분의환자에서지속적인이뇨제투여와염분제한이필요하지만, TIPS 시술후이뇨제저항성상태가호전될수있으므로 TIPS 후이뇨제투여용량을조절한다. Polytetrafluoroethylene (PTFE)-covered stent의등장으로 stent가막히게되는비율이줄었다. 최근연구에서는 PTFE-covered stent는직경이 10 mm인것이 8 mm인것보다난치성복수조절에더효과적이며간성뇌증을더증가시키지는않는것으로보고되었다. 130 재발성복수가있는환자의경우, TIPS를시행한군과반복적인복수천자와알부민투여를시행한군을비교한연구에서 TIPS를시행한군이 1년내간이식을시행한경우가 20 Korean Association for the Study of the Liver

26 난치성복수 (refractory ascites) 적었다. 131,132 간이식대기자를대상으로 TIPS를시행하면 TIPS를하지않은사람보다사망률이낮다고보고되었다 (adjusted hazard ratio [HR], 0.95; 95% confidence interval [CI], ). 133 한편, 수술적단락술 (surgical shunt) 이 TIPS보다난치성복수에더효과적이라는연구도있으나, 134 이는후향적연구라서전향적인비교가필요하다. 또한병태생리학적인원인으로간경변증환자들은심장의박출률 (ejection fraction) 이보통 70-75% 이상이되는데, 심박출률이 50-60% 이며이완장애가있는환자에게 TIPS를시행하면이완기심부전에빠질가능성이높고그로인해기대여명도줄어든다. 135,136 신기능이저하되어있는환자의경우, 특히투석환자의경우에는 TIPS의효과가떨어질수있다. 137 (4) 간이식난치성복수환자는 6개월내 21% 가사망하고중앙생존기간도 1년이내이므로간이식을고려한다. 138,139 난치성복수환자는비교적낮은 MELD 점수 (18점미만 ) 에도불구하고, 예후가불량한경향이있고, 난치성복수에서흔히동반되는저나트륨혈증또한불량한예후와관련이있어 140 MELD-Na 등추가척도가개발되었다. 141 (5) 기타실험적인방법한후향적연구에서, TIPS의적응증이되지않는난치성복수환자를대상으로, 매주 50 g의알부민을투여하였을때체중감소가있음을보고하였으나효과에대해서는추가연구가필요하다. 142 다른파일럿무작위시험에서는복수천자와알부민투여군에비해 clonidine 과 spironolactone 을같이사용한군이재원기간이더짧음을보고하였다. 143 복막-정맥단락 (peritoneovenous shunt) 은 1970년대부터난치성복수에대해서사용되었지만합병증이많고생존기간에서약물치료에비해우위가없었다. 144 그래서현재는간이식이나 TIPS에적응증이되지않으면서복수천자를할수있는의료진에대한접근성이낮거나복부의상처로복수천자가용이하지않은경우에제한적으로고려할수있다. 또한, 복수를방광으로배액하는장치도개발되었고최근의임상시험에서이러한장치의사용이반복적인대량의복수천자의회수를줄여서환자들의삶의질을증가시키는반면수술직후의신손상등부작용도증가됨이보고되었다. 145 Indwelling catheter와포트는악성복수에서유용하게사용될수있지만간경변증에의한복수의경우에는아직 2017 대한간학회 21

27 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 안전성과효능이입증되지는않았다. 대량복수천자시에세포제거복수재주입술 (cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy) 을특히체구가작은동양인에서고려할수있다. 이는대량복수천자시에알부민주입대신천자하여배액된복수에서세포를제거하고농축시켜다시주입하는방법으로, 알부민제거만큼효과적이고알부민사용량을줄일수있었다는보고가있다. 146,147 권고사항 1. 난치성복수환자는간이식을권장한다. (A1) 2 난치성복수환자는저염식을유지하면서대량복수천자로복수를조절한다. (A1) 3. 난치성복수환자에서대량복수천자시에는복수 1 L당 6-8 g의알부민주입을권장한다. (A1) 4. 난치성복수환자에서복수조절을위해경경정맥간내문맥전신단락술 (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) 을시행할수있다. (A2) 5. 난치성복수환자에서베타차단제의사용은신중해야하며, 만약투여하는경우혈압및신장기능모니터링이필요하다. (B1) 22 Korean Association for the Study of the Liver

28 저나트륨혈증 저나트륨혈증 저나트륨혈증은진행된간경변증환자에서저알부민혈증및문맥압항진증등에의해서흔히관찰되는합병증중에하나다. 보통저나트륨혈증은 135 mmol/l 이하인경우를말하지만, 이와다르게간경변증환자에서발생하는저나트륨혈증은대부분희석성저나트륨혈증 (dilutional hyponatremia) 으로기준은 130 mmol/l 로제시하고있다. 13,81,148,149 이는 130 mmol/l 이하의저나트륨혈증과복수를동반한간경변증환자에서자발성세균성복막염 (odds ratio [OR], 3.40; 95% CI, ], 간신증후군 (OR, 3.45; 95% CI, ), 그리고간성뇌증 (OR, 2.36; 95% CI, ) 등합병증의위험도가의미있게높아지기시작하기때문이지만, 저나트륨혈증의치료시작시점으로의근거는미약하다 병태생리간경변증에서발생하는저나트륨혈증은문맥압항진의악화로인한전신혈관의확장 (systemic vasodilatation) 과유효혈장량의감소가주된원인으로생각된다. 151 이는연쇄적으로전신혈관의저항성저하, 평균동맥혈압의저하, 그리고심박출양의증가등이발생하여결국과역동적순환 (hyperdynamic circulation) 을유발한다. 150,152 특히 nitric oxide (NO) 를중심으로 glucagon, vasoactive intestinal peptide, substance P, platelet activating factor, prostaglandins 그리고 prostacyclins 등의물질들이축척되어서내장세동맥확장 (splanchnic arterial vasodilatation) 에중요한역할을한다 전신혈관의확장과유효혈장량의감소는레닌-안지오텐신-알도스테론호르몬축을자극하여체내에유효혈장량을유지하려는체내반응을유발한다. 이는수분과나트륨의과도한재흡수로이어져결국하지부종과복수의형태로임상적으로관찰된다. 156 특히비대상성간경변증환자에서는체내수분변화에따른항이뇨호르몬조절도원활하지않아서저나트륨혈증이훨씬더악화된다. 157 또한, arterial natriuretic peptide의증가, prostaglandin E2의감소그리고항이뇨호르몬의분해저하등은저나트륨혈증을악화시 2017 대한간학회 23

29 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 키는데관여하는것으로알려져있다 저나트륨혈증의치료 (1) 저나트륨혈증원인에따른치료저나트륨혈증치료의첫단계는어떠한종류의저나트륨혈증인지를구분하는것이다. 저혈량성저나트륨혈증 (hypovolemic hyponatremia) 인경우는수액보충 (fluid resuscitation) 이먼저필요하다. 특히간경변증환자의경우이뇨제과다투여에의한저혈량성저나트륨혈증이흔하므로, 이뇨제중단혹은다른탈수원인제거가같이고려되어야한다. 이런환자의경우고장성나트륨정주도고려해볼수있다. 하지만혈중나트륨농도가과도하거나빠른교정은많은부작용이나합병증을야기할수있으므로주의를요한다. 특히 24시간내에 9 mmol/l 이상의혈중나트륨교정은중심뇌교용해증 (central pontine myelinolysis) 혹은경련등을유발할수있으므로, 교정시잦은모니터링이필요하다. 158 간경변증악화에의한고혈량성저나트륨혈증 (hypervolemic hyponatremia) 인경우는과다수액처치등을중단하고, 전통적인수분섭취제한등을고려해볼수있다. 혈중나트륨농도가 mmol/l 이하이면서신경학적인증상이있는경우에, 보통하루에 L 정도의수분섭취제한을시도해볼수있다. 수분섭취제한의혈청나트륨상승효과는불분명하고이에대한전향적연구는없지만, 다른임상연구의대조군으로포함되어서수분섭취제한을시행받은환자들을간접적으로분석해보면적어도혈청나트륨이일정수준이하로악화되는것은방지할수있다. 159,160 알부민과같은혈장증량제의투여를시행해본소규모연구에서는환자의수가매우적긴하였지만일부효과가있음을보고하여시도해볼수있을것으로생각된다. 161 고장성나트륨정주는투여후일시적으로혈청나트륨농도의상승및증상완화효과를볼수있지만오히려부종과복수를악화시킬수있으므로주의를요한다. (2) Vaptan 병리생태학적인측면에서보았을때고혈량성저나트륨혈증에서소변으로전해질변화없이단순히수분만을배출하는것은매우이상적인치료방법이라할수있다. 최근에 24 Korean Association for the Study of the Liver

30 저나트륨혈증 개발된 vaptan 계열약제는요로의집합관에있는주세포의항이뇨호르몬인바소프레신의 V2 수용체에선택적으로작용하는억제제이다. 이는전신혈관의확장과유효혈장량감소에따른바소프레신의증가로인해발생하는수분의재흡수를선택적으로억제하여수분배출능을높여주는역할을한다. 특히항이뇨호르몬이매우증가되어있는항이뇨호르몬분비증후군 (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH) 이나심부전환자그리고간경변증환자에게효과가있었다. Vaptan 계열약물은임상연구들을통해서신장기능이나소변의나트륨배출, 심혈관기능그리고레닌-안지오텐신- 알도스테론축에큰영향을주지않고소변으로수분배출을향상시키는결과를보여주었다. 현재임상에서사용가능한몇가지 vaptan 계약물들이개발되어있는데정맥주사로사용이가능한 conivaptan, 경구로사용이가능한 lixivaptan, satavaptan, tolvaptan 등이있다. Conivaptan은인체 V1A와 V2 수용체에친화성을가진이중의 arginine vasopressin (AVP) 길항제로, 정상혈량성 (euvolemic) 과고혈량성의저나트륨혈증치료에서 2005년부터 FDA의허가를받아사용되는정맥정주용 vaptan 계약물이다. 165 주사로투여시에인체혈장단백에대부분이결합하여작용하고, 간내 CYP3A 효소에의해서대사되며 83% 의대사물질이주로대변을통해서배출된다. 166 정상혈량성또는고혈량성저나트륨혈증을보이는입원환자에서저나트륨혈증의개선을위해 2-4일간단기간사용된다. 임상연구중보고된잦은부작용은주사부위정맥염과주사부위과민반응이 70% 환자에서발생하였고, 그밖에도경미한두통과구갈, 변비와구역감등이보고되었다. 165 심각한부작용으로는과도한저혈압과급격한혈중나트륨농도상승이 10% 환자에서발생하였고, 167 저칼륨혈증이 20% 에서발생하고일부심부전증환자에서저칼륨혈증으로인한부정맥과횡문근융해증도발생하였다. 165 간기능의악화혹은간부전등의부작용은보고되지않았지만, 비대상성간경변증환자에서는약의대사가 60% 정도느리게되어약용량을 50% 감량해서사용하도록권고하고있다. 168 Lixivaptan은 non-peptided V2 수용체길항제로매우강력한경구용약제이다. 60명의저나트륨혈증을가진간경변증환자를대상으로 100 mg과 200 mg으로투약하여각각 27% 와 50% 환자에서혈청나트륨농도가정상화되었다. 159 하지만, 각치료군에서모두심한탈수와저혈압의부작용을호소하였다. 복수가있는간경변증환자를대상으로 2017 대한간학회 25

31 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 3가지각기다른용량 (25, 125, 250 mg) 으로시행한위약대조군연구에서도, 투여용량의증가와비례하여소변량의증가, 몸무게감소등을보였고혈청나트륨농도도상승하였다. 하지만, 이연구에서도 8일간의연구기간동안 32명의임상연구환자중 12명이과도한소변량증가로인한탈수와구갈그리고저혈압으로중도탈락하였고, 급격한혈청나트륨농도상승등을보여서약제중단을시행하였다. 160 따라서약제효과가너무강력하고간경변증환자에게는부작용이많이보고되어서이후로는주로심부전환자들을대상으로연구가진행되고있다. Satavaptan 은처음에 SIADH 환자를대상으로저나트륨혈증개선효과를보고하였다. 169 하루에 25 mg 혹은 50 mg의약제를약 12개월간장기투약하였을때, 저나트륨혈증을장기적으로교정할수있는가능성을제시하였다. 이후로간경변증환자를대상으로하루에 5 mg에서 25 mg까지 14일간투여하였을때위약군과비교하여저나트륨혈증개선 ( 투약전과비교하여평균 mmol/l 혈중나트륨상승 ) 과함께복수가호전되었고 ( 몸무게평균 kg 감소 ), 저나트륨혈증과무관하게복수의재발을줄이고이뇨제효과를증대시킨다고보고하였다. 170,171 1,200명의복수를동반한간경변증환자를대상으로 satavaptan 과위약을비교한대규모 3상연구에서 5-10 mg의 satavaptan 치료군에서저나트륨혈증이 8일만에개선되는효과를보여주었지만 (OR, 2.91; 95% CI, ), 52주간의장기간 satavaptan 사용시위약군에비해서간경변증합병증발생이나생존율에의미있는차이가없었다. 또한, 하위집단분석 (subgroup analysis) 결과, 기저간기능이감소된일부환자에서부작용증가및치료합병증에의한사망률이높아지는결과 (HR, 1.47; 95% CI, ) 를나타내어장기간 satavaptan 을투여시에는주의가필요하다. 125 경구용약제중하나인 tolvaptan 은처음에울혈성심부전환자를대상으로시행된연구에서위약군과비교하였을때체중증가및저나트륨혈증이의미있게호전되었다. 172 이후에시행된 tolvaptan mg을 30일간사용한 3상연구에서간경변증환자 120명을따로분석하였을때, 치료 4일째부터치료군에서의미있는혈청나트륨수치개선을보여주었고이후치료종료시점인 30일까지잘유지되었으며, 치료종결후서서히대조군수준으로떨어졌다. 치료시부작용으로구강건조와구갈등을호소하였지만, 대조군과비교하여심각한부작용은없었다. 173 위연구의연장연구로장기간의안정성과유효 26 Korean Association for the Study of the Liver

32 저나트륨혈증 성을검증하고자 2년이상 tolvaptan 을임상약으로 15 mg 이상투약한 111명을추적관찰한결과 6명의환자만이구갈, 피로감, 다뇨등으로중도탈락하였고, 고나트륨혈증으로한명만약을중단한것이외에장기투약시중대한부작용은없었다. 174 하지만, autosomal dominant polycystic kidney disease (APCKD) 환자에대한 tolvaptan 3상연구에서는 tolvaptan 투여군의 4.4% ( 위약군 1.0%) 에서정상상한선 3배이상의 ALT 상승이상반응을보여서미국식품의약국에서는간경변증혹은간기능장애가있는환자에서 tolvaptan 치료를제한하고있으며, 유럽의약품청에서는 2015년에 APCKD 환자에서 tolvaptan 사용을허가하면서매달간기능검사를시행하여모니터링할것을권고하고있다 한편, 중국과일본등에서는복수조절목적으로저용량 ( mg/day) 에서일부사용이허가되어있으며, 사용시간기능장애가발생할수있음을명시하고사용시주의할것을권고하고있다 저나트륨혈증의예후복수를동반한간경변증환자에서저나트륨혈증은환자의사망과관련된예후인자중하나다. 특히혈청나트륨농도가 135 mmol/l 이하인경우난치성복수발생위험도가높아지고잦은복수천자가요구된다. 150,180 또한, 혈청나트륨농도가 130 mmol/l 이하로감소한경우, 복수조절등을위한식이조절및인지기능의저하로인한삶의질이현저히감소됨을보고하였다. 181,182 그밖에도저나트륨혈증환자가자발성세균성복막염에도자주노출되며, 감염증이생긴이후에도간신증후군의발생및사망에이르는경우가많아나쁜예후를보여주었다. 182 기존말기간경변증예후판정에사용되는 MELD 점수에나트륨수치를반영한 MELD-Na 가개발되어, 미국에선간이식환자들의우선순위조절에사용될정도로저나트륨혈증이동반되면예후가매우불량하다. 183 특히간이식전저나트륨혈증이있으면간이식후에빠르게저나트륨혈증이교정되면서신경학적인심각한합병증도발생하는경우가있어서이식후전반적인생존율에도영향을미치는것으로알려져있다 대한간학회 27

33 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 권고사항 1. 복수를동반한간경변증환자에서혈청나트륨농도가 130 mmol/l 미만으로감소하는경우, 대부분희석성저나트륨혈증으로예후가좋지않고여러합병증을동반하므로주의를요한다. (A1) 2. 혈청나트륨농도가 mmol/l 미만으로감소시, 희석성저나트륨혈증인경우하루 L로수분섭취를제한할수있다. (B1) 저나트륨혈증의치료에알부민등의혈장증량제투여를고려할수있다. (B2) 28 Korean Association for the Study of the Liver

34 자발성세균성복막염 자발성세균성복막염 1. 정의및진단기준 (1) 정의자발성세균성복막염은간경변증과복수가있는환자에서뚜렷한복강내감염원인이없는상태에서발생하는복수의세균감염을의미한다. 복수가동반된간경변증환자의 20-30% 에서발생하고, 12,185 약 20% 의사망률을보인다. 186 (2) 진단복수를동반한간경변증환자에서복막염의징후 ( 복통, 구토, 장마비등 ), 감염의증상, 원인이불분명한합병증 ( 간기능악화, 신기능악화, 간성뇌증 ) 이발생한경우에는자발성세균성복막염을의심하고복수천자를시행한다. 13 자발성세균성복막염은복강내뚜렷한감염의원인이없이복수천자결과에서다형핵호중구 (polymorphonuclear leukocyte, PMN) 250/mm 3 이상일때진단할수있다. 만약복수에적혈구가섞여있을경우적혈구 250/mm 3 당 PMN을 1/mm 3 씩빼서계산한다. 187 복수천자배양때는경험적항생제투여전에복수를채취하고, 일반배양용기 ( 배양률 50%) 보다는혈액배양용기 ( 배양률 80%) 에접종하여배양률을높이도록한다. 188 복수에서 PMN 250/mm 3 이상소견을보이는환자의약 40% 는적절한배양검사에서도균이동정되지않는다 (culture negative neutrocytic ascites). 187 복수에서균이동정되지않더라도균이배양된자발성세균성복막염환자와비슷한임상경과를보이므로경험적항생제치료를한다. 189 일부환자에서는복수천자결과 PMN이 250/mm 3 미만이지만복수배양에서단일균주가배양되는경우도있다 (monomicrobial non-neutrocytic bacterascites). 이런결과는복수내세균이상재화 (colonization) 되어있음을의미하며, 이런경우절반이상의환자들에서항생제치료없이저절로상재화가해소되므로증상이없는경우에는치료가필요없다. 190,191 그러나전향적연구에서감염의증상및징후가있는환자는 PMN이 250/mm 3 미만이더라도자발성세균성복막염으로진행하는경우가많았다. 191 따라서열, 복통등과같은감염의증 2017 대한간학회 29

35 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 상이있거나, 원인이불분명한합병증 ( 신기능악화혹은간성뇌증등 ) 이동반된경우는복수의 PMN이 250/mm 3 미만이더라도배양검사결과가나오기전에경험적항생제치료가필요하다. 복수천자검사의결과가나오기까지진단이늦어지므로빠른진단을위해시약띠 (reagent strip) 를이용해자발성세균성복막염을진단하고자하는연구가있었지만, 낮은민감도와높은위음성률때문에권장되지않는다 (3) 이차성세균성복막염감염성복수환자의약 5% 는천공이나농양과같은원인에의해발생하는이차성세균성복막염환자이다. 195 이차성세균성복막염은 50-80% 의높은사망률을보이는질환으로 48,196 수술적치료를고려해야하는데, 간경변증환자에서불필요한개복술은사망률을높인다는점에서이차성세균성복막염과자발성세균성복막염과의감별은중요하다. 197 PMN 수가수천이상으로증가하고, 그람염색과배양에서여러개의균주가배양되고, 복수내총단백질량이 1 g/dl 이상, 복수내 LDH가혈청내 LDH의정상상한치이상, 복수내포도당수치가 50 mg/dl 이하인경우, 적절한항생제치료 48시간이후에시행한복수천자검사에서 PMN 수가치료전보다감소하지않는다면이차성세균성복막염을의심할수있다. 48 복수내 CEA (5 ng/ml 초과 ) 혹은 alkaline phosphatase (240 U/L 초과 ) 수치가상승되어있는경우도천공에의한이차성세균성복막염의진단에도움이될수있다. 49 임상증상및치료경과, 복수내포도당과 LDH가감별에도움이될수있으나이차성복막염이의심되는경우에는복부컴퓨터단층촬영과같은적절한영상검사가필요하다. 권고사항 1. 자발성세균성복막염이의심되는경우복수천자결과다형핵호중구 250/mm 3 이상이면복수천자배양에서균의동정여부에상관없이자발성세균성복막염으로진단하고경험적항생제치료를시작한다. (A1) 2. 복수의다형핵호중구가 250/mm 3 미만이더라도, 감염의증상이나징후 (37.8 C 이상의체온, 복통또는압통 ) 가있으면배양검사결과가나올때까지경험적항생제투여를권장한다. (B1) 30 Korean Association for the Study of the Liver

36 자발성세균성복막염 3. 이차성세균성복막염이의심되는경우복부컴퓨터단층촬영등의영상검사를시행해야하며, (A1) 복수내총단백질, 젖산탈수소효소 (lactate dehydrogenase), 포도당, 그람염색, carcinoembryonic antigen, alkaline phosphatase 등의검사는자발성세균성복막염과의감별에도움을준다. (B1) 2. 치료 (1) 지역사회획득 (community acquired) 자발성세균성복막염의항생제치료복수의감염이의심되는환자에서는복수의균배양및항생제감수성결과가나오기전에경험적항생제치료를시작한다. 배양검사에서가장흔히동정되는균은 Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus이므로 ( 표 6), 이균주들을포함한대부분의원인균에효과적인 3세대세팔로스포린계통의항생제가권장된다. Cefotaxime 은 3세대세팔로스포린계통약제중가장많이연구된약제이다. 자발성세균성복막염환자에서 cefotaxime 정주치료는복수내약물농도가매우높아, % 의높은감염소실률을보이고, 일치료군과 10일치료군은치료효과가비슷하였다. 203 Ceftriaxone 정주치료는 % 의감염소실률을보이며, cefotaxime 정주치료와치료효과가비슷하였다 ( 표 7). 206, 따라서자발성세균성복막염이의심되는환자에서는경험적항생제치료로써 cefotaxime 을하루에 2 g씩 6-8시간마다정주하거나 ceftriaxone 을하루에 1 g씩 12시간마다혹은하루에 2 g씩정주하는것이권장된다. 치료기간은 5일에서 10일이다. 하지만배양된균의항생제감수성결과및증상등에따라치료기간을달리하여야하며, 복수나혈액배양검사에서배양된균이있을경우그균의종류와항생제감수성결과에따라항생제를교체할수있다. Amoxicillin-clavulanic acid와 ciprofloxacin 치료도 cefotaxime 치료와비슷한감염소실률과생존율을보였다. 205,211 그리고경구 ofloxacin 치료는위장관출혈, 신기능장애, 간성혼수, 장마비, 쇼크등의합병증이없는환자에서 cefotaxime 과비슷한치료효과를보였다. 212 하지만지역사회획득자발성세균성복막염의원인균에서퀴놀론계통약제에대한내성이점차증가하고있어주의가필요하다. 198 최근국내한대학병원에서는퀴놀론에내성을보이는 E.coli가 31.7% 로높음을보고하였다. 213 퀴놀론내성의위험 2017 대한간학회 31

37 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 은이전에자발성세균성복막염에서회복된환자, 퀴놀론계열항생제에노출된환자에서높아졌으며, 이러한위험인자를가진환자에서는퀴놀론내성균주에의한감염의가능성을고려하여약제를선택해야한다. 표 6. 국내에서보고된자발성세균성복막염원인균주 참고문헌 Gram (-) Gram (+) Park 198 E.coli (35.8%) Klebsiella species (15.5%) Aeromonas (4.6%) Kim 199 E.coli (32.4%) Klebsiella species (19.5%) Pseudomonas (1.3%) Cheong 200 E.coli (43.2%) Klebsiella species (14.0%) Aeromonas (4.6%) Heo 201 E.coli (48.5%) Klebsiella species (22.7%) Aeromonas (6.1%) Tsung 202 E.coli (25.5%) Klebsiella species (19.1%) Enterobacteriaceae (4.3%) Streptococcus species (15.2%) Staphylococcus species (4.6%) Enterococcus species (3.3%) Enterococcus species (13.0%) Staphylococcus species (13.0%) Streptococcus species (9.1%) Streptococcus species (13.2%) Enterococcus (4.2%) Staphylococcus aureus (5.1%) Streptococcus species (9.1%) Staphylococcus species (6.1%) Enterococcus species (1.5%) Streptococcus species (19.1%) Enterococcus species (12.8%) Staphylococcus species (6.4%) E.coli, Escherichia coli. 32 Korean Association for the Study of the Liver

38 자발성세균성복막염 표 7. 자발성세균성복막염환자의항생제치료 참고문헌치료환자수감염소실률 P 사망률 P Felisart 204 Tobramycin 1.75 mg/kg/8 hr IV + ampicillin 2 g/4 hr IV Cefotaxime 2 g/4 hr IV 73 56% 85% < % 19% NS Runyon 203 Cefotaxime 2 g/8 hr IV 5 일 Cefotaxime 2 g/8 hr IV 10 일 % 91% NS 32.6% 42.5% NS Ricart 205 Amoxicillin/clavulanic acid 1g/0.2g/8 hr IV, 500 mg-125 mg/8 hr 경구 Cefotaxime 1 g/6 hr % 83.3% NS 12.5% 20.8% NS Tuncer 206 Ciprofloxacin 500 mg/12 hr 5 일 Cefotaxime 2 g/8 hr IV 5 일 Ceftriaxone 2 g/2 4hr IV 5 일 53 80% 76.4% 82.3% NS 13.3% 11.7% 17.6% NS Sort 106 Cefotaxime 2 g/6 hr IV Cefotaxime 2 g/6 hr IV + Albumin IV % 98% NS 29% 10% 0.01 Gómez- Jiménez 209 Cefonicid 2 g/12 hr Ceftriaxone 2 g/24 hr 60 94% 100% NS 30% 37% NS Yim 207 Cefotaxime 2 g/8 hr IV 5 일 Ceftriaxone 2 g/24 hr IV 5 일 Ciprofloxacin 400 mg 경구 5 일 % 76.2% 76.1% NS 15% 18% 15% NS NS, not significant 대한간학회 33

39 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 표 8. 국내에서보고된내성균주에의한자발성세균성복막염 참고문헌감염획득장소내성균주비율 Kim 199 Community + Nosocomial Methicillin-resistant Staphylococcus aureus 6/77 (7.8%) Vancomycin-resistant enterococcus 2/77 (2.6%) ESBL-producing E.coli 4/77 (5.2%) ESBL-producing Klebsiella species 6/77 (7.8%) Song 215 Community Cefotaxime-resistance E.coli 6/44 (13.6%) ESBL production E.coli 6/44 (13.6%) Ciprofloxacin-resistance E.coli 6/44 (13.6%) Nosocomial Cefotaxime-resistance E.coli 14/18 (77.7%) ESBL production E.coli 12/18 (66.7%) Ciprofloxacin-resistance E.coli 8/18 (44.4%) Cheong 200 Community + Nosocomial 3rd-generation cephalosporin resistance GNB 25/182 (13.7%) Quinolone resistance GNB 36/182 (19.8%) ESBL-producing GNB 11/182 (6.0%) Kim *213 Community Fluoroquinolone resistant E.coli 26/82 (31.7%) 3rd-generation cephalosporin resistance E.coli 6/82 (7.3%) ESBL-producing E.coli 5/82 (6.1%) Song #216 Community + Nosocomial ESBL-producing E.coli and Klebsiella species 26/78 (33.3%) Kim #217 Community + Nosocomial ESBL-producing E.coli and Klebsiella pneumoniae 52/241 (21.6%) Park #218 Community + Nosocomial ESBL-producing E.coli 1995년 0/17 (0%) 1998년 7/43 (16%) 1999년 18/55 (33%) ESBL-producing Klebsiella pneumoniae 1995년 3/5 (60%) 1998년 2/20 (10%) 1999년 3/12 (25%) 전체자발성세균성복막염을대상으로한연구, *E.coli에의한자발성세균성복막염만대상으로한연구, # E.coli와 Klebsiella sp. 에의한자발성세균성복막염만대상으로한연구. E. coli, Escherichia coli; ESBL, extended-spectrum beta-lactamase; GNB, Gram negative bacilli. 34 Korean Association for the Study of the Liver

40 자발성세균성복막염 (2) 병원내감염자발성세균성복막염병원에입원하고 48-72시간이상경과후에발생한경우병원내감염자발성세균성복막염으로정의한다. 219,220 병원내감염으로발생한자발성세균성복막염은지역사회획득자발성세균성복막염의 1차경험적치료인 3세대세팔로스포린치료에실패할위험이높다. 200,214,215,220,221 국내연구에따르면광범위베타락타메이즈 (extended spectrum beta-lactamase, ESBL) 생성균주는 5-30% 를차지하였다. 200, ESBL 생성균주는지역사회감염에서 13-20% 였던반면, 병원내감염에서는 46-66% 를차지하였으며, 215,217 같은기관내에서는점차빈도가증가하는추세를보였다. 198,216,217 또한 enterococcus나 methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA) 와같은다약제내성그람양성균에의한자발성세균성복막염도문제가되고있다 ( 표 8). 199,200 병원내감염자발성세균성복막염은 3세대세팔로스포린에내성률이높고, 그람양성균과다약제내성균의빈도가높아지역사회감염자발성세균성복막염에비해높은사망률을보인다. 200,216 병원내감염자발성세균성복막염환자들을대상으로한무작위대조군연구에서 meropenem + daptomycin 치료가 ceftazidime 보다좋은효과를보였다. 219 경험적항생제의선택에서는감염의중증도, 다약제내성균감염의위험인자, 지역별역학을고려하여선택해야한다. 222,223 다약제내성균감염의위험인자로는병원내감염, 장기간의예방적항생제사용, 최근의베타-락탐항생제사용, 최근입원병력등이있다. 220,224 따라서중증의감염상태이거나다약제내성균의위험인자를가진환자에서는 carbapenem ± glycopeptide 치료를고려하며, 내성발생을줄이기위해서는 48-72시간후재평가를통해하향조정을하는것이필요하다. 222 또한정기적인모니터링을통해각기관에서흔한균주및내성균빈도를파악하여적절하게경험적항생제를선택할필요가있겠다. (3) 치료효과의판정자발성세균성복막염은대부분항생제에잘반응하고치료효과가좋으므로, 치료반응평가를위한재복수천자는필요치않다. 다만, 치료후에증상호전이없거나이차성복막염이의심되는경우에는재복수천자를시행하는게치료에도움이될수있다. 경험적항생제를 2일간투여하고복수내 PMN이치료전에비해 25% 이상줄지않으면치료실패로판정한다. 187 치료실패환자에서는 ESBL 생성균주나 MRSA, enterococcus, 2017 대한간학회 35

41 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 pseudomonas 등세팔로스포린으로치료가되지않는균을표적으로하여항생제를교체한다. (4) 기타치료 1) 알부민자발성세균성복막염환자의 30-40% 에서신기능장애가발생되며, 225,226 신기능장애가발생한환자는매우높은사망률을보인다. 227 자발성세균성복막염환자에서 cefotaxime 정주치료와진단시 1.5 g/kg, 3일째 1.0 g/kg의알부민을함께치료한군은 cefotaxime 정주치료만한군에비해간신증후군의발생 (10% vs. 33%) 과사망률 (10% vs 29%) 이감소되었다. 106 자발성세균성복막염진단시혈청빌리루빈 4 mg/dl 미만, scr 1.0 mg/dl 미만인환자에서간신증후군의발생은매우적다 (<8%). 106 반면에혈청빌리루빈 4 mg/dl 이상혹은 scr 1.0 mg/dl 이상인환자는신기능장애발생위험이높으며 (58%) 이런환자에서알부민치료가도움이되었다. 228 최근저용량알부민 ( 진단시 1.0 g/kg, 3 일째 0.5 g/kg 정주 ) 치료도신기능장애의예방에효과가있다는연구가있으며추가적인연구가필요하다 ) 베타차단제및이뇨제비선택적베타차단제는장통과시간 (intestinal transit time) 을감소시켜장내세균과증식을억제하고, 장내세균전위를감소시켜자발성세균성복막염의발생을억제하는것으로알려져있다. 230 정맥류출혈의예방목적으로베타차단제를사용하는환자를대상으로한메타분석에서도베타차단제의사용은자발성세균성복막염의발생이 12.1% 감소함을보였다 (OR, 0.428; 95% CI, ). 231 하지만자발성세균성복막염이발생한환자에서베타차단제의사용은간신증후군및급성신손상의위험을증가시켜무이식생존기간 (transplant-free survival) 을감소시킨다는후향적연구 (HR, 1.58; P = 0.014) 가있다. 232 한편저용량의베타차단제는생존기간의향상을보였지만 (adjusted HR, 0.34; P = 0.03), 고용량의베타차단제는생존기간을단축시키는경향을보였다는 (adjusted HR, 1.30; P = 0.059) 연구도있다. 233 따라서자발성세균성복막염환자에서베타차단제의역할은아직불확실하며, 사용에따른이득과위험을고려하여용량을조절하거나중단하 36 Korean Association for the Study of the Liver

42 자발성세균성복막염 는것이필요하다. 복수를동반한간경변증환자에서이뇨제의사용은복수내총단백과보체를증가시키고옵소닌활성을상승시켜자발성세균성복막염의발생을억제하게된다. 234 자발성세균성복막염환자에서도이뇨제에반응이있는환자에서는복수내총단백증가와옵소닌활성의상승을보였다. 235 그러나자발성세균성복막염환자는급성신손상이흔하게발생하므로신기능모니터링이필요하고신기능변화에따라적절하게이뇨제용량을감량하거나중단해야한다. 3. 예방 (1) 일차예방위장관출혈이발생한간경변증환자에서자발성세균성복막염을포함한세균성감염은입원 1-2주이내에 35-66% 에서발생한다. 236 이러한환자에서감염은지혈실패및재출혈의가능성을높이고, 사망률을증가시킨다. 237,238 이전연구들에대한메타분석결과위장관출혈을동반한간경변증환자에서예방적항생제치료는중증의세균감염과재출혈, 사망률을감소시켰다. 236,239 경구 norfloxacin 400 mg을하루 2회씩 1주일간투여는위장관출혈을동반한간경변증환자에서감염의예방에효과적이다. 240 하지만심한간기능저하 ( 복수, 심한영양실조, 빌리루빈 3mg/dL 초과, 간성혼수중 2가지이상 ) 를동반한위장관출혈환자에서는경구 norfloxacin 보다 ceftriaxone 을하루 1 g씩 1주일간치료하는것이감염발생을감소시켰다. 241 복수를동반한간경변증환자중복수내낮은단백질농도를가진환자는자발성세균성복막염의발생위험이높다 복수내단백질농도가 1.5 g/dl 이하인환자들을대상으로한이중맹검무작위대조군연구에서 6개월동안 norfloxacin 400 mg/day 치료는그람음성균에의한감염률은낮추었지만자발성세균성복막염의발생과사망률을낮추지는못하였다. 245 다른이중맹검대조군연구에서는복수내단백질농도가 1.5 g/dl 이하인환자에서 12개월동안 ciprofloxacin 500 mg/day 치료가자발성세균성복막염의발생을 14% 에서 4% 로낮추기는하였지만통계적차이는보이지못하였던반면 (P = 0.074), 1년생존율은 66% 에서 88% 로높여주었다 (P = 0.04). 246 이처럼복수내단백질농도가 1.5 g/dl 이하인모든환자를대상으로한연구에서는자발성세균성복막염발생및 2017 대한간학회 37

43 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 사망률감소에대한예방적항생제사용의효과가불분명하다. 하지만, 복수내단백농도가 1.5 g/dl 이하이며간부전소견 (Child-Pugh score 9 이상이며빌리루빈 3 mg/dl 이상 ), 혹은신부전소견 (scr 1.2 mg/dl 이상, BUN 25 mg/dl 이상 ) 혹은저나트륨혈증 (Na 130 mmol/l 미만 ) 을동반한환자에서 norfloxacin 400 mg/day의 1년간예방적투여는 1 년내자발성세균성복막염누적발생률을 61% 에서 7% 로감소시키고, 간신증후군발생은 41% 에서 28% 로감소시키며, 사망률을 94% 에서 62% 로감소시키는효과가있었다. 247 따라서복수내단백함량이 1.5 g/dl 이하이며, 특히간부전, 신부전, 혹은저나트륨혈증을동반한환자에서는 norfloxacin 400 mg/day 예방적투여가도움이될수있겠다. 예방적항생제사용의적절한기간에대해서는아직연구가부족하며장기간의항생제사용은퀴놀론내성균주및다약제내성균주에의한감염가능성을높이므로주의가필요하다. 213,220 자발성세균성복막염의과거력이없는간경변증환자에서 rifaximin 을일차예방으로사용한후향적연구에서 rifaximin 사용은자발성세균성복막염의발생을감소시켰으며 (adjusted HR, 0.28; P = 0.007), 248 전향적환자대조군연구에서도 rifaximin 사용은자발성세균성복막염의발생을의미있게감소시켰다 (4.5% vs. 46%, P = 0.027). 249 국내에서간성뇌증치료를위해 rifaximin 을사용한환자를대상으로한후향적연구도 rifaximin 사용이자발성세균성복막염의발생을감소시킴을보였다 (P < 0.001). 250 반면에일부이차예방환자가포함된후향적연구에서는 rifaximin 사용군과예방치료를하지않은군사이에자발성세균성복막염발생률에차이가없었다 (22% vs. 30%). 251 따라서자발성세균성복막염의일차예방으로서 rifaximin 사용은추가적인연구가필요하다. (2) 이차예방 (secondary prophylaxis) 자발성세균성복막염이발생하고회복한환자는 1년내재발률이약 70% 정도이다. 252 자발성세균성복막염환자에서회복한후 norfloxacin 400 mg/day을투여하였을때재발률이 68% 에서 20% 로감소하였으며, 특히그람음성균에의한재발은 60% 에서 3% 로감소하였다. 253 매일 norfloxacin 400 mg을복용하는군은주 1회 rufloxacin 400 mg을복용하는군에비해재발률이낮은경향을보였고 (26% vs. 36%, P = 0.16), 이는 Enterobacteriaceae에의한재발률이낮기때문이었다 (0% vs. 22%, P = 0.01) Korean Association for the Study of the Liver

44 자발성세균성복막염 Trimethoprim-sulfamethoxazole ( mg) 과 norfloxacin을이차예방목적으로사용한전향적연구에서자발성세균성복막염의재발비율은두약제사이에차이를보이지않았다 (10.0% vs. 9.1%, P = 0.50). 255 하지만이연구는이차예방을위해약제를사용한환자수가적어추가연구가필요하다. Rifaximin 과 norfloxacin 을비교하는무작위대조연구에서 rifaximin 1200 mg/day 투여가 norfloxacin 400 mg/day에비해 6개월누적재발률 (3.9% vs. 14.1%) 과사망률 (13.7% vs. 24.4%) 이낮았다. 256 권고사항 1. 지역사회감염자발성세균성복막염의경험적항생제는 cefotaxime 혹은 ceftriaxone 등의 3세대세팔로스포린이권장된다. (A1) 2. 병원내감염, 장기간의예방적항생제사용, 최근의베타-락탐항생제사용, 최근입원병력등이있는자발성세균성복막염환자에서는다약제내성균주에의한감염의위험을고려하여항생제를선택한다. (B1) 3. 자발성세균성복막염환자에서알부민정주치료는간신증후군의발생위험을낮춘다. (A1) 4. 위장관출혈을동반한간경변증환자에서는감염발생의감소를위해 ceftriaxone 1 g/day 정주치료가권장된다. (A1) 간기능저하가심하지않은환자에서는하루 2회 norfloxacin 400 mg (800 mg/day) 경구투여를고려한다. (A2) 5. 복수내단백함량이 1.5 g/dl 이하이며, 심한간부전, 신부전, 혹은저나트륨혈증을동반한환자에서는자발성세균성복막염의예방을위해 norfloxacin 400 mg/day 투여를고려한다. (A2) 6. 자발성세균성복막염이발생하고회복한환자는재발의위험이높으며, 복막염재발예방을위해 norfloxacin 400 mg/day 투여를고려한다. (A2) Rifaximin 1,100-1,200 mg/day 는이차예방약제로서 norfloxacin을대체하여사용해볼수있다. (B1) 2017 대한간학회 39

45 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 급성신손상및간신증후군 1. 정의, 진단기준및예방급성신손상 (acute kidney injury) 은비대상성간경변증으로입원한환자의 13-20% 정도에서발생하는간경변증의흔한합병증의하나이다. 257,258 급성신손상의발생은이들환자의예후와밀접한연관성을가지며, 227,259,260 간경변증환자에서급성신손상의발생및악화는사망의독립적예측인자로알려져있다. 260,261 또한급성신손상에서회복되더라도이후신기능이점진적으로감소하며, 급성신손상이발생하지않았던환자에비해불량한예후를보이는것으로알려져있다. 262 또한급성신손상에대한적절한치료를하지않거나치료에반응하지않는경우간신증후군 (hepatorenal syndrome) 으로진행할수있다. 263 간신증후군의경우평균생존기간이 1개월정도로예후가매우불량하다. 간신증후군에서유일하게장기생존율을증가시킬수있는치료는간이식이나이식전신기능의저하는이식후의간이식생존율과합병증의발생에영향을줄수있다. 264 대개간신증후군이동반되지않은간이식 3년후생존율의 80% 에이르는반면, 간신증후군이있었던경우에는 60% 정도의생존율만을보이며이식후혈액투석을필요로하는경우도더자주발생한다. 265 따라서이식전에신기능을호전시키는것이필요하다. 간경변증환자에서의급성신손상은크게기능적손상 (functional injury) 과구조적손상 (structural injury) 으로구분할수있다. 급성신손상의 70% 는기능적손상으로, 주로위장관출혈, 세균감염, 이뇨제과다사용, 다량의복수천자, 비흡수성이당류 (lactulose 등 ) 과량사용으로인한설사, 또는비선택적베타차단제에의한저혈압등에의한신혈류감소에의한다. 266 기능적손상은간경변증에서흔히동반되는혈역동학변화에의한다. 267 즉, 간경변증및문맥압항진증에의한장간동맥및전신혈관이완 (splanchnic and systemic vasodilatation) 으로유효혈류량 (effective arterial blood volume) 이감소하여교감신경계와레닌-안지오텐신계등을활성화시키고기능적인신기능의장애를일으킨다. 268 이러한상황은결과적으로복수나수분저류, 저나트륨혈증을유발하며신장으로의혈류량이감소하고신동맥의수축이발생하여신손상을유발하는것으로알려져있으며, Korean Association for the Study of the Liver

46 급성신손상및간신증후군 더심해질경우간신증후군으로발현된다. 226,269,270 최근연구에서는좌심실이완기기능부전 (left ventricular diastolic dysfunction) 271 또는상대적부신기능부전 (relative adrenal insufficiency) 이 272,273 있는경우간신증후군의발생이현저히증가한다고보고하였다. 기능적손상환자의 70% 는충분한수분보충으로회복이되는전신성고질소혈증 (prerenal azotemia) 이며, 나머지 30% 는수분보충에반응하지않는간신증후군으로알려져있다. 257 간경변증환자의급성신손상의 30% 는구조적손상으로바이러스간염에서흔히보이는사구체병증 (glomerulopathy) 또는급성요세관괴사 (acute tubular necrosis) 에의한다. 급성요세관괴사는위장관출혈, 이뇨제과량사용이나, 다량의복수천자에의한상대적저혈압, 또는항생제나비스테로이드성소염진통제 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs), 컴퓨터단층촬영조영제등에의해발생할수있다. 266,274 요로폐쇄 (urinary tract obstruction) 등에의한콩팥후 (post-renal) 급성신손상도급성신손상발생시감별해야하지만간경변증환자의급성신손상의원인으로는 1% 미만을차지한다. 275 (1) 진단기준 1) 급성신손상급성신손상의고전적인정의는 scr의변화를기준으로하여, 기저치에비해 50% 이상증가하여 1.5 mg/dl 을초과하는경우로하였다. 111,276 그러나간경변증환자에서는 scr을이용하여신기능을평가하는데문제가있다는의견이제기되었는데, 이는간경변증환자에서는근육량의감소로인해근육에서의크레아틴 (creatine) 으로부터크레아티닌의생산이감소하고, 277,278 신세뇨관에서의크레아티닌분비가증가하며, 279 혈청빌리루빈수치가높은경우에서는 scr 수치의측정이실제보다낮게되어, 280 scr 값을근거로신기능을평가하는경우실제신기능보다더기능이좋은것처럼보일수있다는점때문이다. 281 또한, 수일또는수주동안의 scr의변화를고려하지않고 1.5 mg/dl 이라는하나의기준치로평가하면신손상이급성인지만성인지를구분할수없다는점도문제점으로지적되었다. 282 이에대해 2004년 Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) group에서 RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss of renal function, and End-stage renal disease) criteria를제시하였 2017 대한간학회 41

47 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 는데, 여기서는 scr 및요량의변화를기준으로급성신손상을 3단계로분류하였다 ( 표 9). 283 RIFLE criteria 는 1.5 mg/dl 이라는고정된기준치를사용하지않고 1주일이내 scr 이 1.5배이상증가하는경우를급성신손상으로정의하고있다. 283 RIFLE criteria는중환자실에입원한간경변증환자의원내사망예측에유용하다고보고되었다. 284,285 그러나이후 RIFLE criteria 가급성신손상진단에대한민감도가높지않다는주장이제기되어 ADQI group과여러신장및중환자의학전문의들이협력하여 Acute Kidney Injury Network (AKIN) criteria 를제시하였다. 286 RIFLE criteria 로평가하였을때동일한 stage 에머무르게되는정도의미세한 scr의증가도예후악화와관련이있었으며, 287 이에, AKIN criteria 에서는미세한 scr의증가를검출하여급성신손상진단의민감도를높이기위해 RIFLE criteria 의기준인 scr의 1.5배이상의상승과함께 scr이 48시간이내 0.3 mg/dl 이상증가하는경우도급성신손상의진단기준에포함시켰다. 286 AKIN criteria 역시간경변증환자의예후예측에유용함이보고된바있다. 260,288 이후 2012년 Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) 에서는 RIFLE 및 AKIN criteria를결합한지침을제시하였으며, 여기서는 scr이 48시간이내 0.3 mg/dl 이상증가하거나 7일이내 50% 이상증가하는경우, 또는최소 6시간동안요량이 0.5 ml/kg/h 미만인경우를급성신손상으로정의하였다. 289 중환자실에입원한 242명의간경변증환자를대상으로한연구에서 KDIGO criteria 는 RIFLE 및 AKIN criteria 에비해예후예측에더유용하였다고보고되었다. 290 RIFLE, AKIN 및 KDIGO criteria 는여러연구들을통해그유용성이확인되었으나, 이러한기준은간경변증환자들을대상으로만들어진것이아니기때문에이기준을간경변증환자에그대로적용할수있는가는확실하지않다. 또한 RIFLE 및 AKIN criteria 모두요량의감소를급성신손상의진단및단계설정에이용하고있으나간경변증환자에서는신기능의악화가없이도요량이감소할수도있으며, 신기능의변화가없이이뇨제의사용또는증량으로요량이증가할수있기때문에요량을이용한진단및단계설정에문제가있을수있다. 291 따라서최근 International Club of Ascites (ICA) 에서는급성신손상의새로운진단기준을제시하였는데, 여기서는요량의변화는급성신손상의진단기준에포함되지않으며, scr이 48시간이내에 0.3 mg/dl 이상증가하거나 1주일이내에기저치에비해 50% 이상증가하는경우를급성신손상으로정의하였고, 282 scr의상승정도에따라 42 Korean Association for the Study of the Liver

48 급성신손상및간신증후군 3단계로분류하였다. 이때 scr의기저치는 3개월이내의측정값이있는경우가장최근의수치를기저치로사용하며, 이전측정값이없는경우에는입원당시의수치를기저치로사용하도록하고있다. 282 입원전측정값이없는경우 Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) 공식에서사구체여과율 (glomerular filtration rate, GFR) 을 75 ml/min 으로대입하여역으로 scr을계산하여기저치로이용하는방법이있기는하나, 289 MDRD 공식과같은 scr을이용한 GFR 계산식이간경변증환자에서신기능을평가하는데정확하지않으며, 292 간경변증환자에서이와같은방법을이용한급성신손상의진단이정확하지않음이보고되어이방법은권장되지않는다. 293 한연구에서는 ICA의기준을이용한급성신손상의진단은간경변증및세균감염으로입원한 337명에서 30일사망을예측하는데유용하다고보고되었다. 294 표 9. RIFLE, AKIN, KDIGO 및 ICA-AKI 의혈청크레아티닌을통한급성신손상진단기준 RIFLE 283 AKIN 286 KDIGO 289 ICA-AKI 282 Definition scr 이 1 주일이내에기저치의 1.5 배이상상승또는 GFR 25% 이상감소 scr 이기저치로부터 48 시간내 0.3 mg/dl 상승또는 1.5 배이상상승 scr 이기저치로부터 48 시간내 0.3 mg/dl 상승또는 1 주이내 1.5 배이상상승 scr 이기저치로부터 48 시간내 0.3 mg/dl 상승또는 1 주이내 1.5 배이상상승 Staging Stage 1 (Risk) scr 이기저치의 배상승또는 GFR 25-50% 감소 scr 이기저치로부터 0.3 mg/dl 이상상승또는 배상승 scr 이기저치로부터 0.3 mg/dl 이상상승또는 1 주이내에 배상승 scr 이기저치로부터 0.3 mg/dl 이상상승또는 1 주이내에 배상승 Stage 2 (Injury) scr 이기저치의 2 배초과 3 배이하또는 GFR 50-75% 감소 scr 이기저치의 2 배초과 3 배이하상승 scr 이 1 주이내에기저치의 2 배초과 3 배이하상승 scr 이 1 주이내에기저치의 2 배초과 3 배이하상승 Stage 3 (Failure) scr 이기저치의 3 배초과상승또는 GFR 75% 이상감소, 또는 scr 4.0 mg/dl 로상승 scr 이기저치의 3 배초과상승또는 scr 4.0 mg/dl 로상승 scr 이 1 주이내에기저치의 3 배초과상승또는 scr 4.0 mg/dl 로상승또는신대체요법개시 scr 이 1 주이내에기저치의 3 배초과상승또는 scr 4.0 mg/dl 로상승또는신대체요법개시 scr, serum creatinine 대한간학회 43

49 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 2) 간신증후군진행된간경변증에서는심한전신및내장동맥혈관확장으로인한유효혈류량감소가악화되고이에따른교감신경계와레닌-안지오텐신계등의항진이점차심해지면서신동맥혈류량이감소하고강력한신장혈관의수축으로인하여유효혈류량의보충에도불구하고회복이되지않는간신증후군이발생하게된다. 간경변증환자에서발생하는간신증후군은기능적신손상으로분류되기는하나사구체 (glomerulus), 혈관및세뇨관 (renal tubule) 에다양한형태의손상이복합적으로존재할수있고, 만성손상이관찰되기도한다. 295 급성신손상의경우와비슷하게간신증후군의진단기준에도몇차례변화가있었다. 1996년에 ICA에서처음으로간신증후군의진단에관한기준을제시하였으며, 년에보다진단방법이명확해지고동반된감염증등을포함시키는개정안이발표되었다 ( 별첨 4) 년에개정된간신증후군진단기준의특징은다음과같다. 1) 크레아티닌제거율 (creatinine clearance) 은시행방법이복잡하고신기능을측정하는데정확도가떨어지기때문에배제하였다. 2) 세균감염이있는상황에서발생한신부전을포함하였다. 3) 혈장량의보충은생리식염수가아니라알부민의정맥주사를이용한다. 4) 이전진단기준에서부가기준은검사의예민도와특이도가낮아서생략하였다. 그러나 2007년개정된진단기준에서도 2주이내 scr이두배이상증가하여 2.5 mg/dl 이상으로되는경우를간신증후군의진단기준으로하고있어, 간신증후군에서신기능의회복을기대할수있는 terlipressin 등혈관수축제와알부민치료의시작시기가너무늦어질수있다는의견이제기되었는데, 간신증후군의치료시작때의 scr이높을수록치료반응이낮았음을시사한연구는이러한의견을반영한다. 296,297 이에따라 2015년 ICA에서새롭게제시한간신증후군의진단기준 ( 표 10) 에서는 scr의기준치를없애고 ICA의급성신손상진단기준에따른급성신손상이있는간경변성복수환자에서 2일간의이뇨제중단및혈장증량 ( 체중 1 kg당 1 g의알부민투약, 최대 100 g) 에도반응하지않는경우를간신증후군의진단기준으로정의하였으며, scr 절대값에무관하게혈관수축제및알부민치료를시작하도록권고하고있어좀더빨리혈관수축제및알부민치료를시작할수있도록하였다. 282 알부민투약시알부민과량투약은폐부종의발생위험이있어주의를요한다 년 ICA에서처음간신증후군진단기준을제시할때, 간신증후군발생까지시간에 44 Korean Association for the Study of the Liver

50 급성신손상및간신증후군 따라 2주이내급격한변화를보이는경우를 1형, 2주이상의시간을두고천천히진행하는양상을보이며신기능장애의정도가중등증 (moderate, scr 1.5 to 2.5 mg/dl) 이며, 주로난치성복수가동반된환자에서관찰되는신기능장애를 2형간신증후군으로분류하였다 년 ADQI group에서는 2형간신증후군환자들중 MDRD-6 공식으로계산한 estimated GFR이 3개월이상 60 ml/min/1.73m 2 미만인경우에는만성신질환 (chronic kidney disease) 으로분류해야하며, 이러한환자들에서발생하는급성신손상은 acute on chronic kidney disease로진단할것을제안하였다. 299 이를바탕으로간경변증환자에서발생하는신기능장애의형태를기저신기능상태에따라신기능이정상인환자에서발생하는급성신손상, 1형및 2형간신증후군과만성신질환또는 2형간신증후군이있는환자에서발생하는급성신손상및 1형간신증후군으로분류할수있다고제안하였다. 299 그러나 scr 및 GFR을통한신기능평가는간경변증환자에서정확성이떨어지며, 만성신질환과 2형간신증후군분류가복수가동반된간경변증환자에서어느정도정확한지, 그리고 ADQI에서분류한다양한신기능장애형태의분류가임상적으로얼마나유용한지잘알려져있지않다. 2015년 ICA의개정된간신증후군진단에서는진단에필요한 scr 절대값 (1.5 mg/dl) 이없어지고, 급성신손상이반드시선행되어야하는진단지침의변화에따라아형에따라분류하지않고모두간신증후군으로통일하였다. 282 급성신손상발생시, 고질소혈증 (prerenal azotemia) 인지, 급성요세관괴사 (acute tubular necrosis) 인지, 간신증후군인지감별하는것이어려울때가있는데, 이때바이오마 표 년 International Club of Ascites 의간신증후군진단기준 282 1) 복수가동반된간경변증 2) ICA-AKI 진단기준에따른급성신손상의진단 3) 2 일간의이뇨제중단및알부민 (1 g/kg body weight/day, 하루최대 100 g 까지 ) 을사용하여혈장량을늘려도급성신손상의호전이없을때 4) 전신적인쇼크가없어야함 5) 동시또는최근에신독성이있는약제 (NSAIDs, aminoglycosides, iodinated 조영제등 ) 사용력이없어야함 6) 구조적신손상의증거가없음 - 단백뇨하루 500 mg/day 이하 - 혈뇨 50 RBC/high power field 이하 - 신초음파에서정상소견 ICA-AKI, international club of ascites-acute kidney injury; NSAIDs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs 대한간학회 45

51 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 커들 (neutrophil gelatinase-associated lipocalin [NGAL], interleukin-18 [IL-18], kidney injury molecule-1 [KIM-1], liver-type fatty acid binding protein [L-FABP]) 등 ) 이도움이된다는보고가있다. 300 그러나이러한바이오마커들이임상에서유용하게활용되기에는추가적인연구결과들이필요하다. (2) 예방간경변증환자에서신기능저하를막는방법은혈장량의감소혹은혈관확장을억제하는것이다. 혈장량의감소를줄이기위해서는이뇨제를조심스럽게사용해야하며지나친설사를하지않도록비흡수성이당류 (lactulose 등 ) 의용량도조절한다. 대량복수천자후알부민은생리식염수나 dextran 보다신기능의저하를예방하는데도움이된다. 301 또한, 급성세뇨관괴사를예방하기위해 aminoglycoside 계항생제나 NSAIDs 사용을피하는것이좋다. 302 자발성세균성복막염이있는간경변증환자에서알부민및항생제의사용은간신증후군의발생을낮출수있다. 106,228 복수내단백의농도가낮거나 (1.5 g/dl 미만 ) 신기능저하 (scr 1.2 mg/dl 이상, 혹은 BUN 25 mg/dl 이상 ), 혹은혈청 Na 130 mmol/l 이하 ) 을보이는환자에서경구용 norfloxacine 의사용이간신증후군의발생을줄이고 3개월생존율을증가시켰다. 247 심한급성알코올성간염환자 (Maddrey s discriminant factor 32 이상 ) 에서 corticosteroid보다 pentoxifylline의투여가생존율을향상시켰는데, 이는 pentoxifylline 이신기능보호작용이있어상대적으로간신증후군이적게발생하였기때문으로생각되었다. 303 그러나심한알코올성간염에서 prednisolone 및 pentoxifylline 의효과를비교하기위한대규모이중맹검무작위대조연구에서는 pentoxifylline 투여가사망률이나급성신손상발생에영향을주지못하였다. 304 Rifaximin을장기투여받은환자 88명을대조군과비교한후향적연구및 rifaximin 을장기투여받은 23명을 46명의대조군과비교한후향적연구에서, rifaximin 은복수를동반한간경변증환자에서급성신손상과간신증후군의발생을줄여줄수있다고보고되었다. 249,305 그러나간성뇌증치료에대한 lactulose 단독요법과 lactulose 및 rifaximin 병합요법을비교하는이중맹검무작위대조연구에서는 lactulose 및 rifaximin 병합군이 lactulose 단독치료군에비해간성뇌증의호전및사망률감소에효과적이었으나간신증후군발생에는영향을주지못하였다 Korean Association for the Study of the Liver

52 급성신손상및간신증후군 권고사항 1. 간경변증환자에서혈청크레아티닌이 48시간이내에 0.3 mg/dl 이상증가하거나 1주일이내에기저치에비해 50% 이상증가하는경우를급성신손상으로진단한다. (B1) 2. 복수가동반된간경변증환자에서신기능악화를유발할만한다른원인이배제된상태에서급성신손상의기준에부합하면서 2일간의이뇨제중단및알부민 (1 g/kg body weight/day, 하루최대 100 g까지 ) 을사용하여혈장량을늘려도급성신손상의호전이없는경우를간신증후군으로진단한다. (B1) 3. 자발성세균성복막염이동반된간신증후군발생고위험군환자에서알부민의사용은간신증후군의발생을줄일수있다. (A1) 2. 급성신손상및간신증후군의치료 (1) 급성신손상의일반적치료간경변증에동반되는급성신손상의치료적접근은신손상의원인, 유발요인의유무, 다른장기의기능저하및동반질환의유무에따라다르며, 이를확인하기위한과정이선행되어야한다 ( 그림 2). 신실질이아닌기능적손상의경우원인인자의제거를통해서호전될수있으며, 치료초기에급성신손상을일으킬수있는가역적인유발인자를우선교정하는것이필요하다. 구조적손상을감별하기위해단백뇨와혈뇨에대한확인이필요하고, 신독성약제나방사선조영제등에의한신손상의가능성을확인및중단되어야한다. 또한 NSAIDs, 혈관확장제의투여여부도확인하여중단하는것이필요하고, 이뇨제의경우용량을줄이거나중단해야한다. 급성신손상 1단계에서혈장량이부족한경우 crystalloid 수액, 알부민, 혈액제제등을투여하여적극적으로혈장량을늘려주어야하며, 세균감염이의심되는경우즉시항생제투여를해야한다. 이러한일차적치료에반응하여 scr이기저치대비 0.3 mg/dl 증가이내의범위로회복이되면입원기간중에는 2-4 일, 퇴원후에는 2-4주의간격으로 6개월간 scr을중점적으로추적검사하는것이필요하다. 262 일차적치료에도불구하고신손상이급성신손상 2, 3단계로악화되는경우, 또는급성신손상 2, 3단계로내원한경우에는이뇨제는중단되어야하며, 이후 2일간연속적으로혈장량증가를위한치료와함께 1 g/kg/day ( 최대 100 g/day) 의알부민을정주하고, 263,307 치료반응이없고간신증후군에합당하다면알부민과함께 terlipressin 과같은 2017 대한간학회 47

53 간경변증진료가이드라인 : 복수및관련합병증 그림 2. 급성신손상의치료알고리듬 48 Korean Association for the Study of the Liver