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1 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session I Control of Emesis 서울대병원종양내과 오도연 항암치료에의한오심, 구토 (chemotherapy-induced nausea, vomiting: CINV) 는발생시간에따라 24시간이내에발생하는급성오심 / 구토와 24시간-120시간에발생하는지연성오심 / 구토로나뉜다. 또한항암치료전에미리발생하는예기오심 / 구토가있다. CINV의정도는해당약제의종류, 환자의특성, 항구토치료에따라결정이된다. 젊은연령, 여성, 이전항암치료기간동안의구토가가장중요한위험인자이다. 항암제의종류에따라서 90% 이상에서구토가발생할경우 High risk, 30-90% 인경우 Moderate risk, 10-30% Low risk, 그리고 10% 미만인경우 Minimal risk 로나눈다 (Table 1). 또한개개의약제종류뿐아니라사용용량과다른약제와의복합요법여부도 CINV 의정도에영향을미친다. Pathophysiology Vomiting center 와 chemoreceptor trigger zone 이중요한 CINV에있어중요한부분이된다. chemoreceptor trigger zone은 BBB 바깥부분에존재하기때문에혈액내와뇌척수액내에있는약제로부터의자극에예민하다. CINV에는 serotonin3-, neurokinin1-, dopamine2-, muscarinine-cholinergic receptor 등이관여한다. 이러한수용체에직접결합하지않는약제들은 serotonin, substance P, dopamine을분비시키고, 이들물질들이각각의수용체에작용함으로써 emetic reflex 가작용하게된다. Central NK1 receptor가가장중요한역할을하게되고, 5-HT3 receptor는 central 과 peripheral (gut) 에위치한 receptor가모두중요하다. 이외에 medulla oblongata 와 nucleus of the tractus solitarius도 5-HT3와 NK1 receptor 가많이존재하여중요하다. 3

2 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Table 1. Emetic potential of chemotherapy agents Table 2. Emetic reflex arch 4

3 오도연 : Control of Emesis Development and use of antiemetics 1. Dopamine2-receptor antagonist 대표적인것이 metoclopramide이며, 현재는이계열의약제는다른종류의항구토제를사용하고난후, rescue로사용되고있다. 2. Corticosteroids 메타분석에서스테로이드는급성구토와지연성구토에모두도움이된다. 스테로이드는대개 5-HT3 receptor antagonist와 NK1 receptor antagonist 와같이복합요법으로사용된다. Cisplatin과같이 high emetogenic agent의경우에는 dexamethasone 20mg을한번에정맥주입하는것이저용량을사용하는것보다우월하지만, moderate emetogenic agent의경우에는 dexamethasone 8mg이효과면에서고용량과동등하다. 3. Serotonin receptor antagonist Ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron, palonosetron 이대표적인약제이다. 5-HT3 receptor antagonist가 high, moderate emetogenic agent의급성 CINV의예방에다른약제와의복합요법으로추천되고있고, low emetogenic agent의경우에는단독약제로사용된다. Ondansetron과 granisetron은처음에 5 일간사용하도록처방되었으나, 실제로는 24시간이후의지연성 CINV에는도움이되지않는다. 반면 palonosetron 은 moderate emetogenic agent의지연성 CINV에도도움이된다. Table 3. Serotonin receptor antagonist Ondansetron과 granisetron을비교한무작위연구에서, high emetogenic agent와 moderate emetogenic agent의 CINV 예방에는두약제간에차이가없었다. Palonosetron도 ondansetron, dolasetron과비교연구되었는데, moderate emetogenic agent에대하여 palonosetron은 ondansetron가 dolasetron에비하여못하지않은결과를보였고, cisplatin에의한 CINV에는 ondansetron보다못하지않은결과를보였다. 변비와두통은약 10% 의환자에서발생하는 class adverse effect이다. 4. Neurokinin1 receptor antagonist Aprepitant가대표적인약제이다. 지금까지의연구결과로는 NK1 receptor antagonist는 5-HT3 receptor antagonist를대체할수는없고추가적으로사용되는것이적합하다. Aprepitant 를이용한 3상임상연구 4개에서모두에서 aprepitant의효과가입증되었다. 5

4 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Apreripitant의개발과정동안 dexamethasone의용량은, 두약제가모두 CYP3A4 에대해작용하기때문에용량이많이감소되어왔다. Evidence-based Guidelines Risk group 에따른예방에대한가이드라인및약제사용용량및일정은다음표와같다. Table 4. Summary of recommendations in the MASCC Table 5. Dose and Schedule of Antiemetics to Prevent Emesis Induced by Antineoplastic Therapy of High Emetic Risk Table 6. Dose and Schedule of Antiemetics to Prevent Emesis Induced by Antineoplastic Therapy of Moderate Emetic Risk 6

5 오도연 : Control of Emesis 맺음말 CINV에대한예방을위해서는현재일반적으로추천되는치료는위와같다. 향후이러한가이드라인을계속 update해나가야할것이다. 이외에도최근연구되고있는약제로는 gabapentin, midazolam, olanzapine이있다. 또한 5-HT3B receptor gene의 deletion이있는환자의경우는 5-HT3 receptor antagonist 에대한효과가없다는보고가있었다. 향후새로운약제의개발및 pharmacogenetics 에기반한맞춤치료연구가필요하겠다. 참고문헌 1. Italian Group for Antiemetic Research. Double-blind, dose-finding study of four intravenous doses of dexamethasone in the prevention of cisplatin acute emesis. J Clin Oncol 1998;16: Italian Group for Antiemetic Research. Randomized, double blind,dose-finding study of dexamethasone in the prevention of acute emesis induced by anthracyclines, carboplatin and cyclophosphamide. J Clin Oncol 2004;22: Warr DG, Wilan A, Venner P et al. A randomized, double-blind comparison of granisetron with high-dose metoclopramide, dexamethasone and diphenhydramine for cisplatin-induced emesis. Eur J Cancer 1993;29A: Italian Group for Antiemetic Research. Ondansetron versus granisetron, both combined with dexamethasone in the prevention of cisplatin-induced acute emesis. Ann Oncol 1995;6: Gralla RJ, Navari RM, Hesketh PJ et al. Single-dose oral granisetron has equivalent antiemetic efficacy to intravenous ondansetron for highly emetogenic cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol 1998;16: Navari RM, Reinhardt RR, Gralla RJ et al. Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1-receptor antagonist. N Engl J Med 1999;340: Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high dose cisplatin - The aprepitant 052 study group. J Clin Oncol 2003;21: Poli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial in Latin America. Cancer 2003;97: Schmoll HJ, Aapro MS, Poli-Bigelli S et al. Comparison of an aprepitant regimen with a multiple-day ondansetron regimen, both with dexamethasone, for antiemetic efficacy in high-dose cisplatin treatment. Ann Oncol 2006;17: Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23: Antiemetic Subcommittee of MASCC. Prevention of chemotherapy-and radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 2006;17: Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR et al. ASCO guidelines for antiemetics in oncology: update J Clin Oncol 2006;24: Herrstedt J. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: ESMO clinical recommendations for prophylaxis. Ann Oncol 2007;18: ii83-ii85. 7

6 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session I Cancer-related Anemia: Is There Any Role of Erythropoietin? 울산의대서울아산병원종양내과 안진희 서 론 빈혈은암환자에서매우흔히볼수있는혈액학적현상으로, 특히병기가진행되었거나항암치료중인환자에게더잘나타날수있다. 이러한암과관련된빈혈의발생에는만성적인염증, 출혈, 영양소결핍, 암세포에의한골수침범, erythropoietin 자체나 erythropoietin 에대한골수반응의저하등다양한요인이관련되어있다. 빈혈이있는경우에는전신쇠약감, 피로감, 어지러움, 우울한정서, 식욕부진등삶의질이저하되며, 심한경우에는호흡곤란을호소하거나일상생활을수행하는데장애가생길수도있다. 한편, 빈혈은항암치료나방사선치료를받는암환자의치료효과를감소시키는데에도관여하므로, 빈혈이심한암환자는그렇지않은환자에비하여생존율이더나쁜것으로알려져있다. 수혈이과거로부터빈혈에대한가장고전적인치료방법으로서사용되어왔으나, 최근에는수혈관련반응이나감염에대한위험등수혈에의한부작용이우려되면서많은암환자들이가능하면수혈을받지않으려고하는경향이있다. Erythropoietin 은본래혈액투석하는환자에게주로사용되어왔으나, 1990년대부터는빈혈이있는암환자에게도사용하게되었다. 이러한환자들에대한 erythropoietin 의투여가 Hb 수치를높여서수혈빈도를줄여주고그들의삶의질을향상시키는데기여한다는연구결과들이계속나오게되었다. 이에 1993년미국 FDA 에서는항암치료와연관된빈혈을보이는암환자에게수혈의요구량을줄이기위한목적으로 erythropoiesis-stimulating agent (ESA) 인 epoetin alfa 의사용을인정하게되었다. Darbepoetin (aranesp) 은 long-acting ESA로서일주일간격으로뿐만아니라매 3주마다투여할수있다는것이장점이다. 하지만 epoetin 과비교해볼때효과나부작용등은거의유사한것으로알려져있다. 한편, 최근에는 ESA 의사용으로정맥혈전이나심혈관계질환의발생위험이증가될수있으며, ESA을투여받는환자의생존율이오히려더낮다는몇가지대규모임상연구의결과가발표되었다. 이러한결과로 2007년미국 FDA 에서는암환자의빈혈치료를위한 ESA 사용에매우주의를요한다는경고문을발표하게되었다. 미국종양학회 (ASCO) 와미국혈액학회 (ASH) 는 2002년에 ESA 사용에관한임상적가이드라인을제시하였으며, 이후 2007년까지의임상자료들을다시모아서업데이트된자료를 2008년초에발표하였다. 본문에서는최근개정된 ASCO 가이드라인과 EORTC, NCCN 가이드라인을중심으로하여, 암 8

7 안진희 : Cancer-related Anemia: Is There Any Role of Erythropoietin? 환자의빈혈치료를위한 ESA 의적절한사용과문제점등에대해고찰해보고자한다. 암환자의빈혈에대한 erythropoietin 치료전략 1. 언제 ESA를시작하는게적절한가- Threshold for initiating ESA ASCO 가이드라인에서는항암치료를하면서 Hb 이 10 g/dl 에근접하게감소중이거나또는 Hb 이그이하로감소된암환자에게증상의유무와상관없이 ESA 을사용할것을권장하고있다. 이러한암환자에게 ESA 투여를고려하는것은항암치료와더불어지속적으로 Hb 수치가감소할가능성이높기때문에 Hb 수치를높여서수혈을줄이고삶의질을높이기위한것이일차적목적이다. 그러나, 빈혈의정도와환자의증상에따라임상의가판단하여처음부터수혈을할수도있다. 한편 Hb 이 g/dl 인암환자에게즉시 ESA을사용할것인지아니면 Hb 이 10 g/dl 이하로감소될때까지기다리는것이좋을지에대해서는현재정확한근거자료가없으나, 다음과같은임상적상태가아니라면좀더기다리는것이추천되고있다. 즉, 빈혈로인해일상의활동성이줄어들어기력이없거나운동기능이저하되어있다고판단되는환자, 기저질환으로관상동맥질환이있거나증상이있는협심증을가진환자, 또는심폐기능이감소된노인환자에게는 Hb 이 g/dl 라도즉시 ESA를투여하는것이더효과적일수있다. 따라서, 이러한암환자군에서는임상적상황에따라좀더이른시기에 ESA 투여를고려해보는것도좋을것이다. 2. 적절한 ESA 시작용량및용량조절 Epoetin 이나 darbepoetin 의적절한용량을정하기위한 18개의비교임상연구결과에기초하여, epoetin 150 U/Kg x 3/week 또는 40,000 unit/week, darbepoetin 의경우에는 2.25μg/kg/week 또는 500μg every 3 week 의용량과스케쥴이결정되었다. 투여스케쥴에따라 Hb 의반응이나수혈의빈도등효과면에서는차이가없기때문에, 환자의편리성을고려할때매 3주마다 darbepoetin 을사용하는것이가장선호되는방법이라고할수있다. 일반적으로임상연구에등록되어 ESA 를투여받았던암환자의약 50 70% 가혈액학적인반응을보였다. 그러나, 첫치료후 6 8주가지나도록혈액학적반응이없는경우에는 table 1 의방법에따라 ESA 의용량을높여볼수있다. 반대로, Hb 이 11 g/dl 를넘거나 2주안에 Hb 이 1 g/dl 이상빨리상승하는경우에는 epoetin 이나 darbepoetin 의용량을낮추어 Hb 이 12 g/dl 를넘지않도록조정하는것이필요하다. Table 1. Erythropoietin dosing and modification (ASCO guideline 2007) 9

8 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 3. 언제 ESA을중단할것인가? ESA 치료 6 8 주후에도 Hb 반응이없는경우에는위에서설명한가이드라인에따라 erythropoietin 의용량을증가시킬수있는것으로되어있다. 그럼에도불구하고용량증대 6 8주후에더이상의 Hb 반응이관찰되지않을경우에는 ESA 치료를지속하는것이별도움이되지않기때문에치료를중단하는것이바람직하다. 여기에서 Hb 반응이란수혈요구량이줄어들거나 Hb 이 6 8주에걸쳐적어도 1 2 g/dl 이상증가하는것을의미한다. 일부연구에서 endogenous erythropoietin level 이 ESA 에대한 Hb 반응성을예측할것으로기대되었으나, 아직이를뒷받침할만한증거는부족한상태이다. 4. 적절한 Hb target은? 2000년도이후암환자의빈혈치료에대한 ESA 사용이지니는효과를추가적으로검증하는시도로서몇가지대규모의제 3상임상연구가시작되어그결과가발표되었다 (Table 2). BEST study (Leyland-Jones et al) 에서는전이성유방암에대한일차항암치료를받는 939명을대상으로하여 epoetin alfa 와 placebo 의 double-blind 제 3상임상연구를시행하였다. 연구등록시모든환자의평균 baseline Hb 수치는 12.5 g/dl 였고 target Hb 은 g/dl 로설정되었다. 연구결과 epoetin alfa 투여군에서 placebo 환자군에비해사망환자가더많이발생하였으며일년생존율이유의하게낮았다. ENHANCE study (Henke et al) 에서는항암치료없이방사선치료를받는 351명의두경부암환자를대상으로하였다. 치료전평균 Hb 이 11.8 g/dl이었고 target Hb 은 14 g/dl 이상이었는데결과적으로 ESA 투여군에서무진행생존율과전체생존율이유의하게낮았다. 더최근에는항암치료를받을수없는비소세포성폐암환자들을대상으로한 EPO-CAN-20 임상연구가시작되었으나, placebo 투여군의생존기간이 epoetin 투여군에비해유의하게길어져연구가중단된바있다. 이러한임상연구들은모두기존의투여가이드라인에따른다면적응이되지않는환자를대상으로하였다. 즉, 이들은 Hb 이 12 g/dl 에근접한환자들을대상으로하여 target Hb 을 12 g/dl 이상으로설정하였다. 그결과, erythropoietin 의치료가이러한대상암환자에게는오히려해로울수있다는것 Table 2. Adverse outcomes associated with erythropoiesis-stimulating agent in cancer patients 10

9 안진희 : Cancer-related Anemia: Is There Any Role of Erythropoietin? 을보여주었다. 그러므로, 현시점에서는 target Hb 이 12 g/dl을넘지않도록 erythropoietin 용량을조정하는것이바람직하겠다. 5. 철분보충이필요한가? ESA 치료를하면서반드시철분을보충해야한다고결론을내릴수는없다. 현재까지알려진바로는경구용철분제제의보충은 ESA 치료의반응을높이는데큰효과가없었다. 또한정주용철분제제를사용하였던몇개의임상연구에서는, 정주용철분제재를함께사용한 ESA 치료가혈액학적반응뿐만아니라삶의질과수혈빈도를줄이는데에있어서도더효과적인것으로나타났다. 그러나, 이에대해서는아직까지명확한근거가부족하며정주용철분을어떻게사용하는것이가장적절할것인가에대해서도그결론이정립되어있지않은상태이다. 이에대해서는향후더많은연구가필요할것으로생각된다. 요약및결론 빈혈은암환자에게서흔히볼수있는현상이며, 과거에는암환자의빈혈치료로는주로원발암에대한치료와수혈이이루어졌으나, recombinant human erythropoietin 이상품화되면서수혈없이암치료와연관된빈혈을개선할수있게되었다. Erythropoietin 은, 빈혈이있는암환자의 Hb 수치를높여서증상을개선시키고삶의질을향상시킬수있으며수혈필요성을경감시키는효과가있다. 그러나, erythropoietin 을 target Hb 12 g/dl 이상으로높게정하여투여하게되면혈전색전증의위험성이증가되고오히려생존율이감소될수있으므로, 이러한경우에는암환자의생존율개선을목적으로더이상사용해서는안된다. 따라서, erythropoietin 을혈전생성을유발할수있는약제와함께사용하지말고, 또한혈전색전증의위험성이높을것으로우려되는암환자에게는사용을자제하는것이좋겠다. Erythropoietin 에대한혈액학적반응예측인자로서혈액암의경우 serum erythropoietin level 에대한연구가되어있으나, 이는아직까지일반적으로사용할만한것은아니다. 현재 hepcidin, c-reactive protein 등이 erythropoietin 에대한반응예측인자로서의역할을할수있을지에대하여연구가이루어지고있으며, 향후 erythropoietin 의효과적인사용을위해더많은연구가이루어져야할것이다. 참고문헌 1. Rizzo JD et al. Use of epoetin and darbepoetin in patients with cancer: 2007 American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2008, 26: Guan X et al. Role of erythropoietin in cancer-related anemia: a double-edged sword? J Intern Med Res 2008, 36: 1 3. Shasha D. The negative impact of anemia on radiotherapy and cheoradiation outcomes. Sem Hematol 2001, 38 (3 suppl 7): 8 4. Caro JJ et al. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer: a systemic, quantitative review. Cancer 2001, 91:

10 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 5. Bohlius J et al. Recombinant human erythropoetins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. J Natl Cancer Inst 2006, 98: Bokemeyer C et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007, 43: Macdougall IC et al. Novel strategies for stimulating erythropoiesis and potential new treatments for anemia. Lancet 2006, 368: Leyland-Jones B et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: A survival study. J Clin Oncol 2005, 23: Henke M et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anemic undergoing radiotherapy. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003, 362: Wright JR et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of erythropoietin in non small cell lung cancer with disease-related anemia. J Clin Oncol 2007, 25: Khuri FR. Weighing the hazards of erythropoiesis stimulation in patients with cancer. New Engl J Med 200, 356: Bastit L et al. Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alfa administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 2008, 26:

11 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session I 항암제에의한말초신경병증 (Chemotherapy-Induced peripheral Neuropathy) 경희의대동서신의학병원종양내과 이재진 서 론 항암제치료에의한부작용중골수기능억제나신기능장애외에도말초신경병증은항암제치료를중단하거나용량을감량해야하는흔한이유중하나이고, 대부분의환자에게일상생활의제한을동반하며환자의삶의질에상당한영향을미치게된다. 그러므로, 항암제에의한말초신경병증 (chemotherapy-induced peripheral neuropathy) 은관심을두어야할중요한부작용중하나이다. 항암제치료에의한말초신경병증의발생빈도는정확히규정하기어렵다. 그이유는치료에따른만성적이며장기적인변화를보이기때문에체계적으로측정이잘이루어지지않으며, 신경학적인손상을객관적으로측정할수있는표지자및평가기준의개발이미약할뿐만아니라, 항암제를끊은오랜후에도발생될수있기때문이다. 항암제는말초의감각신경, 운동신경및자율신경계의손상을유발하여증상을일으키며, 주로말초감각신경병증을유발하나, 때로는운동신경병증혹은자율신경계병증을일으키기도한다. 말초신경병증의정도는항암제의종류, 투여된용량및누적용량에의한다. 그리고, 항암제치료전의당뇨병성신경병증, 알코올성신경병증, vitamin B12 결핍장애, HIV 감염및선천성신경병증등의병력은말초신경병증발생의고위험군에속한다. 이러한말초신경병증을유발하는항암제로는 platinum 계열인, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin과 taxane 계열인, paclitaxel, docetaxel과 vinca alkaloid 계열인, vincristine, vinblastine, vinorelbine, vindesine과그외, etoposide, methotrexate, cytarabine, thalidomide, lenalidomide, bortezomib, alfa-interferon 등이있다. 이글의본론에서는항암제에의한말초신경병증정도를분류하는평가지표들과말초신경병증의예방및치료를위한약물학적인접근에초점을맞추어살펴보고자한다. 그외각항암제의말초신경병증의병리생리학적인기전, 구체적인증상및관련용량등에대해다루고자한다. 13

12 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 본 론 1. 항암제에의한말초신경병증의병리생리학적인기전항암제에의한말초신경병증의기전은아직까지잘밝혀지지않았다. 대부분항암제치료에의해이미발생된형태학적인변화에기반하여그기전을설명하고있다. vincristine은세포내 tubulin과결합하여세포내구조의변화를일으켜 axon의부종을초래하여, axon의손상을유발하고이로인해, myelin sheath의변성을가져오게되며, 결국 cell body의손상을유발하게된다고생각되고있다. cisplatin이나 carboplatin은 dorsal root ganglion 세포내축적이관찰되는것으로보아 dorsal root내의 axon의변성과 demyelination으로발생하는것으로설명되고있다. oxaliplatin은 axon이나 Schwann cell의이온을변화시켜신경탈분극자체에영향을미치어발생하는것으로알려져있다. Taxane 계열은 Schwann cell에직접영향을미쳐 axon의손상을가져오므로서신경병증을유발한다고제시되고있다. 당뇨병에의한신경병증은그기전과치료에대해많은연구가시행되어지고있다. 항암제에의한말초신경병증과는기전이다른것으로알려져있다. 고혈당으로인한신경내에 sorbitol 및대사물질의축적, 신경내에혈류공급부족, 그리고그로인한저산소증, 혈관변성등으로인한이차적인신경병증의유발이당뇨병성신경병증의원인이다. 기전의차이로인해, 당뇨병성신경증에효과가있다고알려진약제가항암제에의한말초신경병증에반드시효과가있는것은아니다. 2. 각항암제의말초신경병증임상증상각항암제마다나타나는말초신경병증의증상은다를수있으나, 크게세부분으로나누어증상을분류해보면감각이상, 운동이상, 자율신경계이상으로세분할수있다. 감각이상 (paresthesia), 감각과민 (hyperesthesia), 감각저하 (hypoesthesia), 이상감각 (dysesthesia), 통증, 저린감 (numbness), 무반사 (areflexia), 고유감각저하, 진동감각저하, 분별감각저하등은감각신경병증의증상이다. 운동신경병증으로인한증상은근력저하, 보행장애, 균형장애, 섬세한운동능력 ( 단추끼우기, 글씨쓰기 ) 소실등으로나타난다. 자율신경계이상으로인한증상은변비, 소변저류, 성기능장애, 혈압변화 ( 기립성저혈압 ) 등으로나타난다. 각항암제의누적용량및증상은다음과같다 (Table 1). 그외 Interferon-alpha에의한신경병증증상으로는 optic neuritis, blurred vision, 진동감각소실, 분별감각소실등이있다. Bortezomib은용량제한독성이말초신경병증이며, 주로감각신경병증을동반하게되고, 대략 50% 정도의환자에서나타나는것으로보고되고있다. Thalidomide는감각신경병증이주로나타나기는하나, 운동신경병증및자율신경계병증도나타날수있으며, 70% 정도의환자에서나타나는것으로보고되고있다. 3. 항암제에의한말초신경병증정도평가도구및평가지표 1) 말초신경병증의객관적인측정법 (Objective measures) 환자의주관적인증상인 touch, vibration, gait & balance, reflex, muscle strength, perception of sharp vs. dull의변화를알아보기위한방법으로여러가지도구를이용해신체검진을시행할수있다. small nerve fiber의손상으로인한 touch 감각의변화는먼저환자가눈을감은후미세한 (Semmes- Weinstein) monofilament를이용해두번측정해확인한다. 만일반응이없으면다음단계의두꺼운 14

13 이재진 : 항암제에의한말초신경병증 (Chemotherapy-Induced peripheral Neuropathy) Table 1. Signs and Symptoms for chemotherapy-induced peripheral neuropathy 약제 누적용량 임상증상 감각신경운동신경자율신경 기타 Vincristine Taxane >4 mg (Paclitaxel) > 200 mg/m 2 (Docetaxel) > 600 mg/m 2 Cisplatin > 300 mg/m 2 Carboplatin > 400 mg/m 2 Oxaliplatin > 300 mg/m 2 always rare frequent numbness paralytic ileus muscle cramps pain postural hypotension weakness Achilles tendon reflex (-) urogenital dysfunction frequent less frequent rare paresthesia hyperesthesia pain joint position sense (-) progressive paresis myalgia paralytic ileus orthostatis hypotension arrhythmia vocal cord paralysis optic neuropahty frequent absent rare ototoxicity paresthesia tinnitus tendon reflex (-) hearing loss orthostatic dysregulation vibration sense (-) muscle weakness retinal toxicity joint position sense (-) blurred vision ataxia color vision loss less frequent absent unknown paresthesia tendon reflex (-) vibration sense (-) joint position sense (-) ataxia frequent less frequent unknown cold triggerd paresthesia pain tendon reflex (-) vibration sense (-) joint position sense (-) ataxia severe paresis with Guillain-Barre syndrome like monofilament를이용해시도해본다. large nerve fiber의손상으로인한 vibration 감각의변화는 128Hz tuning fork를이용해두번째손가락혹은엄지발가락에서측정하며감각을느끼지못하면원위부에서근위부로이동하며시행한다. large nerve fiber의손상으로인한 sharp-versus-dull 감각의변화는 ( 연필같은 ) 날카로운도구와 ( 솜같은 ) 부드럽고무딘도구를무작위로이용해각각의감각을느낄수있는지측정한다. large nerve fiber의손상으로인한 deep tendon reflex 변화는 Achilles tendon과 patellar tendon에서 reflex hammer를이용해, 0( 반응없음 )-4( 강한반응 ) 반응을측정한다. large nerve fiber의손상으로인한 proprioception 감각의변화는 balance와 coordination과관련된 Romberg test, finger-to-nose test, thumb-to-finger test를이용해측정한다. 2) 신경생리학검사법말초신경병증을신경생리학적으로시행해볼수있는검사로는 nerve conduction test와 electromyography 두가지검사법이있다. nerve conduction test에서는 sensory nerve conduction의 velocity 감소, amplitude 감소, H-reflex 소실을관찰할수있다. electromyography에서는원위부근육의 denervation 소견을관찰할수있다. 그러나두가지검사법모두신경병증의조기변화를감지할수없을뿐만아니라, 검사법자체가환자에게적용하기에어려움이있는등평가도구로서한계를가지고있다. 15

14 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 3) Grading scales 항암제에의한말초신경병증정도및변화를알아보기위한 grading scale에대한연구가많았으나, 아직까지 consensus가이루어지지않은상태이다. 대부분의 grading scale은환자가느끼는주관적인증상정도와객관적인신체검진및검사결과를병합하여, 그중증도를 0( 없음 )-4( 매우심함 ) 로분류하고있다. 그러나실제로 2등급과 3등급간의구별은쉽지않은게사실이다. 가장널리사용되는 grading scale은 the World Health Organization (WHO) scale, the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scale, the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) scale이다 (Table 2). 4) Quality of life 및 questionnaire tools 항암제에의한말초신경병증은일상생활의장애를초래하며환자들의신체적인그리고사회적인활동등의삶의질에직접적으로영향을미치게된다. 이러한삶의질을측정할수있는도구로개발되어진도구가있다. Functional Assessment of Cancer Therapy-Taxane scale (FACT-Taxane), Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity scale (FACT/GOG-Ntx), Qualityof-life Uniscale (single-item measurement of global QoL on a numeric analog scale from 1 to 100), Profile of Mood States (POMS) Short Form (30-item scale to assess mood states) 등이있다. 그외, Short Form- McGill Pain Questionnaire (assess different characteristics of neuropathic pain: throbbing, gnawing, shooting, aching, burning), Brief Pain Inventory-Short From (BPI), Subjective Global Impression of Change (SGI: 7-point scale), Symptom Distress Scale (5-point scale) 와같은도구들이사용될수있다. 4. 치료적접근 1) 약물학적인접근말초신경병증의예방혹은치료를위해 Amifostine, Vitamin E (alpha-tocopherol), Calcium & Magnesium infusion, Tricyclic antidepressants, Anticonvulsants, Acetyl-L-carnitine, Glutamine, Glutathione, Alphalipoic acid, Analgesics 등이연구되고있으며, 임상에서사용되고있다. 각약제에대한임상연구결과 Table 2. Grading scales for chemotherapy-induced peripheral neuropathy WHO Type Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 None Paresthesia Tendon reflex Severe paresthesia Mild weakness Intolerable paresthesia Marked motor loss Paralysis ECOG None Mild paresthesia DTR Mild constipation DTR (-) Mild weakness Severe constipation Disabling sensory loss Severe pph neuropathic pain Severe weakness Obstipation Bladder dysfunction Paralysis Respiratory dysfunction Secondary to weakness Obstipation requiring op NCI-CTC Sensory neuropathy Motor neuropathy 16 None None DTR: Deep tendon reflex Paresthesia without interfering function DTR (-) Subjective weakness without objective finding Objective sensory loss Paresthesia with interfering function without interfering activity of daily living Mild objective weakness with interfering function without interfering activity of daily living Sensory loss or Paresthesia with interfering activity of daily living Objective weakness with interfering activity of daily living Permanent sensory loss with interfering function Paralysis

15 이재진 : 항암제에의한말초신경병증 (Chemotherapy-Induced peripheral Neuropathy) 들은신경병증의증상을호전시키거나발생을감소시키는긍정적인결과도있으나, 여러임상연구결과들이일관되지는않으며, meta-analysis 자료에서도신경병증의예방및치료에아직까지효과가밝혀진약제는없는상태이다. 이글에서는임상연구를바탕으로각약제에대해살펴보고자한다. Amifostine (ethyol) 은 thiophosphate cysteamine analog로서, 암조직과비교해정상세포내에서 alkaline phosphatase에의해보다더효과적으로활성형인, 유리 thiol 형태로대사되어, free radical을소멸시키고, DNA-DNA interstrand cross-link 및 platinum-dna adduct를감소시키어방사선및항암제에의한세포독성을방어하는것으로생각되고있다. 투여방법은 amifostine 740 mg/m 2 을 10분간정주하는것이고, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, oxaliplatin 약제에대한임상연구가진행되었다. oxaliplatin과관련된연구에서는, 전이성대장암환자 15명에서발생된 WHO 2도 /3도(12명/3명) 의신경병증에대해 amifostine 500 mg을피하로투여하여 10명의환자에서증상의호전을관찰하였다. amifostine의신경병증예방효과를알아보기위해 paclitaxel과 cisplatin 병행요법을투여받는부인암환자를대상으로 2상임상연구가진행되었으나, NCI-CTC 2도-4도신경병증이 27명중 4명에서발생되어 amifostine의신경병증예방효과가없는것으로보고하였다. 고용량의 paclitaxel을투여받은유방암환자중 amifostine을투여한군과항암제만투여한군의예방효과에차이가있는지를분석하였으나, 두군의신경병증발생및증상완화에는차이가없었다. 진행성난소암환자에게 paclitaxel과 carboplatin을투여시 amifostine의신경병증예방효과를알아본무작위 2상임상연구에서는 NCI-CTC 신경감각병증및객관적인신경평가는대조군에비해향상된것으로나타났으나, 환자의 global health status-quality of life' 를호전시키지는못했다. paclitaxel이주가된연구결과뚜렷한예방효과를관찰하지못한것은 amifostine의작용기전이 DNA내에서일어나므로 paclitaxel의작용기전과차이가있기때문으로추정되고있다. Vitamin E(alpha-tocopherol) 는항산화제 (antioxidant) 로서세포막을보호하는역할을하게된다. cisplatin 으로인한신경병증은그기전으로활성화산소와의관련성이제시되고있으며, 체내항산화제가낮으며, vitamine E 부족시보이는신경병증의증상및병리기전과유사한양상이어 vitamin E와관련되었을가능성을시사하고있다. 투여용량및방법은하루에 vitamin E mg을경구로복용하였고, 항암치료시작전부터종료후 3개월까지투여하였다. cisplatin을투여받는고형암환자에게 vitamin E 를투여한군 (13명) 과항암제만투여한군 (14명) 의신경병증발생율및정도를분석한결과, 발생율 (30.7% vs. 85.7%; p<0.1) 및장애정도 (2 vs. 4.7; p<0.01) 모두감소됨을관찰하였다. 다른연구에서도 cisplatin과 paclitaxel을투여한고형암환자 (31명) 에서 vitamin E를투여하여신경병증예방효과를알아본결과, 발생율 (25.0% vs. 73.3%; p=0.019) 및장애정도 (3.4 vs. 11.5; p=0.026) 를감소시킴을관찰하였다. 그러나대상환자수가적어보다많은환자를대상으로한연구가필요하다. Calcium & Magnesium 투여는 oxaliplatin에의해손상된감각신경의 sodium channel과관련되어세포막을안정시키는작용을하게된다. oxaliplatin의대사물인 oxalate이 Ca 및 Mg의 chelator로서작용하여결국급성신경독성을유발하는한기전으로생각되고있다. 투여용량및방법은 calcium gluconate 1g 및 magnesium sulfate 1g을 oxalipaltin 투여전과종료후정맥주사하는것이다. 진행성대장암에서 FOLFOX 요법을투여받은 161명의환자에서 Ca & Mg을투여받은 96명과투여받지않은 65명을후향적으로분석한결과, 급성부작용빈도 (0% vs. 9%; p=10-8), 신경병증빈도 (20% vs 45%; p=0.03) 및신경병증으로인해치료를종료한환자비율 (4% vs 31%; p= ) 모두 Ca & Mg 투여군에서낮은결과를보여 Ca & Mg 투여로 oxaliplatin의부작용발생을감소시킬수있을것으로보고하였다. 이후전이성대장암에서 CONCEPT (the Combination Oxaliplatin Neuropathy Prevention Trial) 연구가전향적으로 17

16 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 진행되었으나, 174명의중간분석결과 Ca & Mg 투여군에서반응율이유의하게낮게보고되어이연구는종료되었고, 대장암의보조요법에서의 Ca & Mg 투여에의한예방효과를연구하던다른임상연구들도모두종료되었다. Ca & Mg 투여는급성신경병증증상이동반되는환자에국한하여고려해볼수있을것이다. 삼환계항우울제 (Tricyclic antidepressant) 의통증조절기전은잘밝혀져있지않으나, 신경시냅스내 serotonin, norepinephrine 같은 monoamine을증가시켜중추신경내에서통증조절기관에작용을나타내는것으로추정된다. amitriptyline, nortriptyline (sensival), imipramine, clomipramine등의약제가이에속하며, 당뇨병성신경병증및기타신경병증에대해효과가있는것으로많은연구결과에서보고되었다. 항암제에의한신경병증의치료제에관련된연구는 cisplatin으로인해신경병증이발생된환자 51명을대상으로 Nortriptyline을투여한 crossover로계획된 3상임상연구가있다. nortriptyline의용량은 25 mg에서최대 100 mg까지단계적으로증량하였다. nortriptyline은환자의전반적인삶의질이나일상생활의문제에있어서는효과를보이지못했으나, 대조군과비교해 통증 10점경감효과 분석시통증조절에는효과가있었다 (69% vs. 27%;p=0.06). 최근보고된 Amitriptyline을항암제로인해적어도 VAS 3점이상의신경병증을호소하는 44명에게 10mg에서시작하여최대 50mg 투여한연구결과, 전반적인효과나삶의질의호전을보이는경향이었으나, 신경병증증상에서는통계학적으로효과가없는것으로나타났다. amitriptyline의용량이적었던것이한원인으로분석되었으며, amitriptyline은다른신경병증연구에서는최대 150mg까지투여할수있는것으로보고하였다. 항경련제는신경세포의 sodium channel 혹은 calcium channel을억제하므로서신경병증에대한작용을나타낸다. sodium channel 억제재인 Carbamazepine은 mg을경구로투여하며, 3-6 mg/l 정도의혈중농도를유지하도록한다. carbamazepine은 oxalipaltin으로인한급성부작용을나타내는환자 25명에게투여되었던연구에서는임상적인효과를나타내지못했다. 최근무작위 2상연구에서도 carbamazepine의 oxaliplatin에대한예방효과를 36명의환자에서분석하였으나, 대조군과비교해차이가없는것으로나타났다. 그러나 oxaliplatin을투여하는환자 10명을대상으로한신경병증예방에대한연구에서는, historical control 30% 에비해 WHO 2도이상의신경병증이발생되지않아, 예방에효과적인것으로분석되었다. 항경련제중 calcium channel을억제하는 gabapentin (neurontin) 은 300 mg으로시작하여최대 2700 mg까지단계별로증량하여투여한다. 최근항암제에의한신경병증이있는 115명을대상으로시행한 3상연구결과, 대조군과비교해증상의호전이없어효과적이지않은것으로분석되었다. Acetyl-L-carnitine (carnitile, nicetile) 은 acetyl-coa을조절하는작용을하며세포막의안정화에기여한다. 투여방법은 1 gram을매일 10일간정맥주사하거나, 1 gram을하루에세번 8주간복용토록한다. paclitaxel 혹은 cisplatin으로인한신경병증이발생된 30명미만의환자를대상으로한두종류의연구가있으며, 환자의증상과신경학적인검사법모두에서호전을관찰할수있었다. 그러나이연구결과는환자수가적으며, 비무작위연구결과이므로결과해석에제한을가지고있다. Glutamine은아미노산으로빠르게증식하는세포의에너지원으로사용되며, 신경성장인자를조절하는것으로알려져있다. 투여방법은항암치료종료후 10 gram을하루에세번혹은 15 gram을하루에두번복용토록한다. 고용량의 paclitaxel을투여받는 45명가량의환자를대상으로하는두종류의연구가있으며, glutamine을투여한군이 paclitaxel만을받은군에비해환자의증상호소및신경학적검사모두신경병증의발생빈도및정도가낮았다고보고하였다. oxaliplatin을투여받는전이성대장암 18

17 이재진 : 항암제에의한말초신경병증 (Chemotherapy-Induced peripheral Neuropathy) 환자 86명에서시행된연구결과도 glutamine을투여받은환자에서신경병증의발생율이낮은것으로분석되었다 (11.9% vs. 31.8%). glutamine의효과를확인하기위해추후보다많은환자를대상으로한무작위연구결과가필요하겠다. Glutathione은중금속에대한강한친화력을갖는 thiol tripeptide이다. 투여방법은항암치료바로전 glutathione 1500mg을 15분간정맥으로투여한다. cisplatin과 oxaliplatin에대한 glutathione의예방효과를분석한세가지의 3상임상연구가있다. cisplatin을투여받는진행성위암환자 50명중 glutathione을투여한 25명에서신경병증증상 (17% vs. 88% at week 15; p=0.0001) 및신경학적검사에서모두신경병증의발생빈도를낮추었다. cisplatin을투여받는 151명의난소암환자중 74명은 glutathione 3000 mg을 3주간격으로정맥으로투여받은결과, 항암치료를더오래지속할수있었고, 신경독성을포함해독성이적게관찰되었다. 전이성대장암환자 52명을대상으로 oxaliplatin을투여하며 26명에서는 glutathione 을동시에투여했던무작위 3상연구에서도, 8주째관찰한 NCI-CTC 2도이상의신경병증 (9.5% vs. 58%; p=0.003) 이 glutathione 투여군에서현저히적게관찰되었다. 추후 glutathione에대한항암제에의한신경병증의치료제로서의역할도무작위 3상연구를통해밝혀져야할것이다. Alpha-lipoic acid (thiotacid HR) 는항산화제이며, 다른항산화제인 glutathione, vitamin C & E의재활용에관여하는것으로알려져있다. 투여방법은 alpha-lipoic acid 600 mg을 3-6주간매주정주하며, 이후 600 mg을하루에세번증상이완전히회복될때까지매일투여한다. oxaliplatin, docetaxel과 cisplatin 투여시발생된신경병증에대한연구가있다. 진행성대장암환자 15명에서발생된신경병증에 alpha-lipoic acid을투여한결과, 8명 (53%) 의환자에서증상의개선을관찰하였다. docetaxel과 cisplatin 투여로인해 WHO 신경병증 2도이상의증상을호소하는환자 14명에게투여한결과, 8명의환자에서증상의호전을가지고왔다. 추후효과를입증하기위한대규모의무작위 3상연구가필요하겠다. 이외에도, Venlafaxine (Efexor XR), N-acetylcysteine, Corticosteroids, Nimodipine, Recombinant human leukemia inhibitory factor, Melatonin, Sodium Thiosulfate (ametox), Multi-B complex vitamins 등에대한연구가진행중이다. 2) 비약물학적인접근말초신경병증을가지고있는환자들은감각소실로인해, 온도의변화로인해그리고주변환경으로인해상해를입기쉽다. 그러므로, 환자자신의안전에대한교육이반드시이루어져야한다. 또한, 자율신경계의이상을동반한환자의경우, 기립성저혈압혹은변비등발생시대처하는방법에대해교육이필요하다. 말초신경병증을악화시키는유발요인을피해야하며, 특히 oxaliplatin 투여시찬공기, 차가운물등을피해야할것이다. 보조기의사용은하지의균형을유지하는데도움이되며직접적인신경병증의호전을가져오지는않으나, 여러위험상황에서환자를보호할수있는장점이있다. 신체활동및운동을통한신경병증의치료나예방은항암제가아닌다른원인에의한신경병증에서연구된바, 기능적인면에서향상은가져오지못했으나, 소실된근력을회복하여운동범위를유지할수있도록하였다. 0.05% capsaicin (zostrix Hp) 연고를도포하여신경병증을완화시켰다는보고도있으나피부발적등피부부작용이나타날수있고, 치료제로서의역할은불분명한상태이다. 19

18 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 결 론 말초신경병증은항암제치료의용량제한독성으로남아있으며, 치료를중단하거나용량을감량하도록함으로서치료효과에영향을미치게될뿐만아니라, 치료를받는환자들의삶의질에영향을미치는주요한부작용중의하나이다. 현재말초신경병증에대한치료및예방을위해기대되는약제들이있기는하나, 대부분적은환자수를대상으로비무작위연구로진행되었으며, 결과분석도구의표준화가제대로이루어지지않은상태이다. 추후이러한제한점을극복하며환자의삶의질을포함한표준화된평가도구를이용하여임상연구가진행되어야할것이다. 참고문헌 1. Neurological complications of cancer chemotherapy. Hildebrand J. Curr Opin Oncol Jul;18(4): Interventions for preventing neuropathy caused by cisplatin and related compounds. Albers J, Chaudhry V, Cavaletti G, Donehower R. Cochrane Database Syst Rev Jan 24;(1):CD Chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Visovsky C. Cancer Invest Jun;21(3): Chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Quasthoff S, Hartung HP. J Neurol Jan;249(1): Pitfalls in grading severity of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Postma TJ, Heimans JJ, Muller MJ, Ossenkoppele GJ, Vermorken JB, Aaronson NK. Ann Oncol Jul;9(7): Measuring the side effects of taxane therapy in oncology: the functional assesment of cancer therapy-taxane (FACT-taxane). Cella D, Peterman A, Hudgens S, Webster K, Socinski MA. Cancer Aug 15;98(4): Psychometric evaluation of the Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity (Fact/GOG-Ntx) questionnaire for patients receiving systemic chemotherapy. Calhoun EA, Welshman EE, Chang CH, Lurain JR, Fishman DA, Hunt TL, Cella D. Int J Gynecol Cancer Nov-Dec;13(6): The short-form McGill Pain Questionnaire. Melzack R. Pain Aug;30(2): Pain assessment: global use of the Brief Pain Inventory. Cleeland CS, Ryan KM. Ann Acad Med Singapore Mar;23(2): Quality of life in hospice patients. A pilot study. Bretscher M, Rummans T, Sloan J, Kaur J, Bartlett A, Borkenhagen L, Loprinzi C. Psychosomatics Jul-Aug;40(4): Neuroprotection with amifostine in the first-line treatment of advanced ovarian cancer with carboplatin/paclitaxel-based chemotherapy--a double-blind, placebo-controlled, randomized phase II study from the Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologoie (AGO) Ovarian Cancer Study Group. Hilpert F, Stähle A, Tomé O, Burges A, Rossner D, Späthe K, Heilmann V, Richter B, du Bois A; Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologoie (AGO) Ovarian Cancer Study Group. Support Care Cancer Oct;13(10): Neurophysiological study of peripheral neuropathy after high-dose Paclitaxel: lack of neuroprotective effect of amifostine. Openshaw H, Beamon K, Synold TW, Longmate J, Slatkin NE, Doroshow JH, Forman S, Margolin K, Morgan R, Shibata S, Somlo G. Clin Cancer Res Jan 15;10(2): Limited access trial using amifostine for protection against cisplatin- and three-hour paclitaxel-induced neurotoxicity: a phase II study of the Gynecologic Oncology Group. Moore DH, Donnelly J, McGuire WP, Almadrones L, Cella DF, Herzog TJ, Waggoner SE; Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol Nov 15;21(22):

19 이재진 : 항암제에의한말초신경병증 (Chemotherapy-Induced peripheral Neuropathy) 14. Subcutaneous administration of amifostine: a promising therapeutic option in patients with oxaliplatin-related peripheral sensitive neuropathy. Penz M, Kornek GV, Raderer M, Ulrich-Pur H, Fiebiger W, Scheithauer W. Ann Oncol Mar;12(3): Vitamin E for prophylaxis against chemotherapy-induced neuropathy: a randomized controlled trial. Argyriou AA, Chroni E, Koutras A, Ellul J, Papapetropoulos S, Katsoulas G, Iconomou G, Kalofonos HP. Neurology Jan 11;64(1): A pilot study on the relation between cisplatin neuropathy and vitamin E. Bove L, Picardo M, Maresca V, Jandolo B, Pace A. J Exp Clin Cancer Res Jun;20(2): Neuroprotective effect of vitamin E supplementation in patients treated with cisplatin chemotherapy. Pace A, Savarese A, Picardo M, Maresca V, Pacetti U, Del Monte G, Biroccio A, Leonetti C, Jandolo B, Cognetti F, Bove L. J Clin Oncol Mar 1;21(5): Prevention of oxaliplatin-related neurotoxicity by calcium and magnesium infusions: a retrospective study of 161 patients receiving oxaliplatin combined with 5-Fluorouracil and leucovorin for advanced colorectal cancer. Gamelin L, Boisdron-Celle M, Delva R, Guérin-Meyer V, Ifrah N, Morel A, Gamelin E. Clin Cancer Res Jun 15;10(12 Pt 1): Use of calcium and magnesium salts to reduce oxaliplatin-related neurotoxicity. Hochster HS, Grothey A, Childs BH. J Clin Oncol Sep 1;25(25): Oxaliplatin-related neurotoxicity: interest of calcium-magnesium infusion and no impact on its efficacy. Gamelin L, Boisdron-Celle M, Morel A, Poirier AL, Berger V, Gamelin E, Tournigand C, de Gramont A. J Clin Oncol Mar 1;26(7):1188-9; author reply Amitriptyline in the treatment of chemotherapy-induced neuropathic symptoms. Kautio AL, Haanpää M, Saarto T, Kalso E. J Pain Symptom Manage Jan;35(1): Phase III evaluation of nortriptyline for alleviation of symptoms of cis-platinum-induced peripheral neuropathy. Hammack JE, Michalak JC, Loprinzi CL, Sloan JA, Novotny PJ, Soori GS, Tirona MT, Rowland KM Jr, Stella PJ, Johnson JA. Pain Jul;98(1-2): Carbamazepine for prevention of oxaliplatin-related neurotoxicity in patients with advanced colorectal cancer: final results of a randomised, controlled, multicenter phase II study. von Delius S, Eckel F, Wagenpfeil S, Mayr M, Stock K, Kullmann F, Obermeier F, Erdmann J, Schmelz R, Quasthoff S, Adelsberger H, Bredenkamp R, Schmid RM, Lersch C. Invest New Drugs Apr;25(2): Acute oxaliplatin-induced peripheral nerve hyperexcitability. Wilson RH, Lehky T, Thomas RR, Quinn MG, Floeter MK, Grem JL. J Clin Oncol Apr 1;20(7): Prevention of oxaliplatin-induced neuropathy by carbamazepine. A pilot study. Eckel F, Schmelz R, Adelsberger H, Erdmann J, Quasthoff S, Lersch C. Dtsch Med Wochenschr Jan 18;127(3): Efficacy of gabapentin in the management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial (N00C3). Rao RD, Michalak JC, Sloan JA, Loprinzi CL, Soori GS, Nikcevich DA, Warner DO, Novotny P, Kutteh LA, Wong GY; North Central Cancer Treatment Group. Cancer Nov 1;110(9): Symptomatic and neurophysiological responses of paclitaxel- or cisplatin-induced neuropathy to oral acetyl-l-carnitine. Bianchi G, Vitali G, Caraceni A, Ravaglia S, Capri G, Cundari S, Zanna C, Gianni L. Eur J Cancer Aug;41(12): A pilot study on the effect of acetyl-l-carnitine in paclitaxel- and cisplatin-induced peripheral neuropathy. Maestri A, De Pasquale Ceratti A, Cundari S, Zanna C, Cortesi E, Crinò L. Tumori Mar-Apr;91(2): Oral glutamine is effective for preventing oxaliplatin-induced neuropathy in colorectal cancer patients. Wang WS, Lin JK, Lin TC, Chen WS, Jiang JK, Wang HS, Chiou TJ, Liu JH, Yen CC, Chen PM. Oncologist. 21

20 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 2007 Mar;12(3): Glutamine as a neuroprotective agent in high-dose paclitaxel-induced peripheral neuropathy: a clinical and electrophysiologic study. Stubblefield MD, Vahdat LT, Balmaceda CM, Troxel AB, Hesdorffer CS, Gooch CL. Clin Oncol (R Coll Radiol) Jun;17(4): Reduction of paclitaxel-induced peripheral neuropathy with glutamine. Vahdat L, Papadopoulos K, Lange D, Leuin S, Kaufman E, Donovan D, Frederick D, Bagiella E, Tiersten A, Nichols G, Garrett T, Savage D, Antman K, Hesdorffer CS, Balmaceda C. Clin Cancer Res May;7(5): Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Cascinu S, Catalano V, Cordella L, Labianca R, Giordani P, Baldelli AM, Beretta GD, Ubiali E, Catalano G. J Clin Oncol Aug 15;20(16): Neuroprotective effect of reduced glutathione on cisplatin-based chemotherapy in advanced gastric cancer: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Cascinu S, Cordella L, Del Ferro E, Fronzoni M, Catalano G. J Clin Oncol Jan;13(1): Glutathione reduces the toxicity and improves quality of life of women diagnosed with ovarian cancer treated with cisplatin: results of a double-blind, randomised trial. Smyth JF, Bowman A, Perren T, Wilkinson P, Prescott RJ, Quinn KJ, Tedeschi M. Ann Oncol Jun;8(6): Effective treatment of oxaliplatin-induced cumulative polyneuropathy with alpha-lipoic acid. Gedlicka C, Scheithauer W, Schüll B, Kornek GV. J Clin Oncol Aug 1;20(15): Amelioration of docetaxel/cisplatin induced polyneuropathy by alpha-lipoic acid. Gedlicka C, Kornek GV, Schmid K, Scheithauer W. Ann Oncol Feb;14(2):

21 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session II Management of Refractory Cancer Pain 성균관의대삼성서울병원혈액종양내과 안진석 암환자의약 70% 까지투병과정중통증을경험할수있다. WHO에서제시된암성통증지침과같이단순하고체계적인접근의진통제사용으로대부분의암성통증은조절할수있다. 그러나약 10~20% 의환자는일반적인암성통증지침에따른진통제투여에반응하지않으며 morphine과같은강한마약성진통제로통증조절이잘되지않는다. 마약성진통제에잘반응하지않은이런통증에대해 paradoxical pain, opioid insensitivity, opioid unresponsiveness, opioid resistance 등과같은여러용어가사용되면서혼동을더하고있다. 암성통증을잘조절할수있는정도를결정하는데중요한요소는 opioid responsiveness이다. 따라서소위 refractory cancer pain을 opioid partially responsive pain, opioid unresponsive pain, opioid-induced pain 으로분류할수있다. Opioid partially responsive pain 잘조절되지않는암성통증의대부분은이부류에속한다. 마약성진통제의용량을 nociceptive pain 을조절하는데필요한수준으로도달하는데있어가장중요한문제는부작용이다. 또다른문제는통증발생의병태생리로통증의어떤요소는마약성진통제에반응하지않을수있는 N-methyl-d-aspartate (NMDA) complex와연관되어있다. 이를해결하기위해다음과같은방법이있다. 1. 적극적인부작용관리이를통해 therapeutic window를넓혀더고용량의적극적인마약성진통제의사용을가능케한다. 오심, 구토는대개수일이내에내성 (tolerance) 이발생하나지속적일경우항구토제를사용한다. 의식혼돈은진행된암환자에서여러원인으로발생할수있다. 마약성진통제가그원인으로강력히의심될때는사용중인마약성진통제를중지하고다른진통제로교체하는것이필요하다. 일부환자는수분보충, benzodiazepine과같은약물에의해증상이호전될수있다. 간대성근경련증 (myoclonus) 은가능하다면마약성진통제의용량감소, 다른진통제로의교체, benzodiazepine 추가등으로대개조절할수있다. 졸음 (drowsiness) 은 methylphenidate와같은 psychostimulant로치료할수있다. 23

22 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 2. 마약성진통제의요구량을감소시킬수있는약물 amitriptyline과같은삼환계항우울제, carbamazepine과같은항경련제, glucocorticoids, NSAID 등독립적인진통효과가있는보조약물을함께투여하는것이한방법이될수있다. NMDA antagonist (ketamine), clonidine과같이마약성진통제의진통효과를상승시키는약물이또다른전략이될수있다. 3. Opioid switch (opioid rotation) 어떤마약성진통제의용량제한독성으로반응성이불충분한것으로확인된경우다른마약성진통제로전환하는것을 opioid rotation이라한다. 이방법은한개인에서서로다른마약성진통제에대한반응이다양하며다른약물로전환할경우진통효과와부작용의균형이더좋아질수있다는임상적관찰에근거하고있다. 동등진통용량표는여러마약성진통제의상대적효능에대한근거중심자료를제공해준다. 이수치는마약성진통제에제한적으로노출된암환자에서시행된잘고안된일회용량분석에서나온것이다. 그러나동등진통용량표는마약성진통제의전환을고려할때용량을결정하는데있어개략적인지침만을제공해준다. 대부분의경우안전성확보를위해새로운약에대해계산된동등진통용량을낮추어야한다. 임상적경험에따라계산된동등진통용량에서 25~50% 감소하여투여를시작한다. 두가지의예외가있는데첫째는경피용펜타닐 (transdermal fentanyl) 로안전성요소를감안하여전환지침을마련하였기때문에대부분의환자에서추가적인용량감소가필요하지않다. 두번째예외는 methadone으로전환하는경우이다. 모르핀과같이순수한 mu agonist에서 methadone으로전환할때는예상보다더강한효과가나타날수있기때문에계산된동등진통용량에서 75~90% 의큰용량감소가필요하다. 일단계산된동등진통용량에서 25~50% 감량 (methadone의경우 75~90% 감량 ) 한환자의상태와조절되지않은통증의정도에따라추가적인용량조정을고려해야한다. 고령이거나심각한심장, 폐, 간, 신장질환이있는경우새로운마약성진통제를 50% 이상감량할수도있다. 반면에환자가심한통증을갖고있는경우통상적인감량을하지않고계산된동등진통용량으로새로운진통제를투여할수있다. Table 1. 동등진통용량 약물 비경구 동등진통용량 경구 반감기 (hours) Morphine ~3 Hydromorphone ~3 Oxycodone 20 2~3 Levorphanol ~15 Methadone ~>150 Fentanyl (transdermal) 16~24 24

23 안진석 : Management of Refractory Cancer Pain Table 2. 경피용펜타닐용량표 IV/SC morphine Oral morphine Transdermal fentanyl 20 mg 60 mg 25 ug/h 40 mg 120 mg 50 ug /h 60 mg 180 mg 75 ug/h 80 mg 240 mg 100 ug/h 4. 비약물학적방법 다른강의록참조 Opioid-unresponsive pain 대부분의암성통증은어느정도마약성진통제에반응한다. 이는아마도하나의기전만을갖는암성통증은거의없기때문이다. 따라서암성통증이마약성진통제에완전히반응하지않는경우는드물다. 그러나신경병성통증, 휴식상태에서의자연발생적통증과움직이면악화되는통증등은매우조절하기힘들어완전히마약성진통제에반응하지않는경우도있다. 이런경우종양자체에대한치료와더불어보조진통제를적절히사용해야한다. 비약물학적인치료도적극적으로고려해야한다. 통증전달로가고정된것이아니기때문에조절되지않은통증으로 neuroplasticity가매우빨리발생할수있으며그결과사용중인어떤전통적인진통제에도반응하지않는기능적변화가올수있다. 따라서가능한빨리통증조절을빨리이루는것이중요하다. 만일환자가척수마취나신경차단술과같은중재적시술이더필요한통증을갖고있다면이의시행을위한적절한평가가최대한효과적으로이루어져야한다. 1. 암에의한뼈통증이는배경통증 (background pain), 휴식상태에서의자연발생적통증과움직임과연관된통증으로이루어져있다. 배경통증은마약성진통제에의해대개조절되지만휴식상태에서의자연발생적통증과움직임과연관된통증은어려운문제이다. 방사선치료, 수술과보조기구등이모두대단히중요하지만암에의한뼈통증은기능에큰영향을미치기때문에삶의질을극히저하시킨다. 2. 신경병성통증삼환계항우울제와항경련제가신경병성통증의주요한보조진통제이다. 그러나모든환자가반응을보이지는않으며대부분의어려운통증증후군에서는 NMDA complex가관련되어있다. NMDA 길항제인 ketamine이암성통증에사용되고있다. Opioid-induced pain 마약성진통제의부작용이점차증가하면서조절되지않는통증으로나타날수있다. 이런환자들은 25

24 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 마약성진통제의부작용으로흔히의식이혼돈상태에있기때문에평가가어렵다. 신장혹은간기능이악화되는환자의경우, 임종이가까운환자에서이전에통증이잘조절되다통증이점차증가하는경우, 마약성진통제의용량이최근빠르게증가하는경우, 마약성부작용의징후가있으면서통증이점차증가하는경우등에이를고려해야한다. 면밀한평가, 수분보충, 마약성진통제의감량혹은다른진통제로의교체, 의식혼돈의치료등이주요한치료법이다. 참고문헌 1. Fallon MT. When morphine does not work. Support Care Cancer 2008 Epub ahead of print. 2. Indelicato RA, Portenoy RK. Opioid rotation in the management of refractory cancer pain. J Clin Oncol 2002;20: Mercadante S, Portenoy RK. Opioid poorly-responsive cancer pain. Part 1. Clinical considerations. J Pain Symptom Manage 2001;21: Mercadante S, Portenoy RK. Opioid pooly-responsive cancer pain. Part 2. Basic mechanisms that could shift dose-response for analgesia. J Pain Symptom Manage 2001;21: Mercadante S, Portenoy RK. Opioid poorly-responsive cancer pain. Part 3. Clinical strategies to improve opioid responsiveness. J Pain Symptom Manage 2001;21:

25 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session II 암성통증의 Nonsurgical Intervention 울산의대서울아산병원마취통증의학과 신진우 암환자의삶의질은통증에의해가장크게영향을받으며따라서암환자에서통증을조절하고동반증상을조절하는것이중요한치료목표가된다. 우리나라에서는매년 12만명정도의새로운암환자가발생하고이중 6만 5천여명은암으로사망하고있으며절반이상이통증으로고생하고있다. 암과관련된통증의정도는암의형태나시기에따라다르지만암으로진단을받았을때나중간정도진행된단계에서이미 30-45% 의환자에서중등도의통증을호소하며, 진행된암의경우에는 75-90% 에서통증을호소하고있으며 25% 는적절한통증치료를받지못한채사망에이르고있다. 암성통증을적절히완화시켜주는것이중요하며그렇지못한경우환자의활동, 식욕그리고수면의장애가발생할수있고, 신체적, 정신적으로황폐하게되어치료에대한의욕을상실케한다. 또한통증자체가환자의면역기능을심하게감소시킬수있기때문에암의전이를촉발하거나감염을일으켜서수명을단축시킬수있다. 그러므로삶의질을유지하기위한목적외에도환자의여생연장을위해적극적인통증치료가매우중요하다. 대부분의암성통증은 WHO의암성통증관리지침에의한치료로조절가능하다고하지만실제로는그치료가부적절하게이루어지고있는경우가많다. 암성통증치료가부적절하게이루어지는원인으로는마약중독이나부작용에대한두려움, 암성통증관리에대한지식부족, 부적절한통증평가, 마약사용에대한법적규제등을열거할수있다. 암성통증의 75-85% 는비주사요법 ( 경구, 경피, 좌약 ) 으로대부분조절이가능하나 5-20% 는주사가필요하고 2-6% 는경막외강진통이, 1-5% 는신경블록등침습적인치료가필요하다. 최근 3단계 WHO의암성통증관리지침에 interventional technique을포함시킨 4단계암성통증관리지침이필요하다는의견이많다. 약물요법으로잘조절되지않는다면마지막단계로침습적인치료가이루어져야한다는의미다. 하지만마지막단계로침습적인치료를시도할경우환자의상태가너무악화되어침습적인치료를견디기힘들거나전이에의해침습적인치료가불가능할수있어서전신상태가좋고통증부위가가급적국한되어있는초기부터약물요법과함께침습적인치료가함께이루어지는것이좋다는의견이많다. 특히초기부터의적극적인침습적치료는통증을감소시켜투여되는마약등의진통제용량을줄일수있다. 27

26 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 정맥주사용자가통증조절기구 (IV patient-controlled analgesia: PCA) 암성통증초기에약물의경구투여로조절이되지않거나경구투여가어려운경우정맥주사로마약성진통제를투여하게되는데이는환자의통증변화에따라적절한조절이어렵다는단점이있다. IV PCA는약물의양을미리결정하여약물주입기나일회용주입기를장치하고지속적으로약물이투여되게하는장치이다. 이는환자가통증이심할경우버튼을누르는등의간단한조작으로미리결정된안전한용량의약이더투여될수있도록조정이가능하여환자가스스로통증을조절할수있다는장점이있다. 신경블록법 (nerve block) 암성통증은대부분진행성이기에결국은강한아편유사제를사용하게되고그에따는부작용으로고통이가중될것이예상되므로통증이국한적인경우에는신경블록을일찍고려하는것이좋다. 신경블록은초기국소마취제나스테로이드등의단독또는혼합해서사용하여신경을파괴시키지않으면서통증을감소시키는방법이있고 alcohol, phenol 또는고주파등을이용하여신경을파괴시켜통증전달을차단시키는방법이있다. 신경파괴시지속시간은약제나방법에따라차이가있지만 3-6개월정도효과가지속된다. 신경파괴에의한신경블록은시술전국소마취제등으로진단적차단술을시행하여신경이파괴된후의통증감소정도및부작용등을미리확인해보는작업이선행된다. 신경차단의장점은장기간통증제거가가능하고반복시술도가능하며입원일수를단축시킬수있고진통제사용량을줄이거나투약을중지하고여생을보낼수있다는것이고, 단점으로는국부에마비같은합병증이생길수있고차단후 1-2일간입원이필요할때도있다. 신경블록은체성신경블록 (somatic nerve block) 과교감신경블록 (sympathetic nerve block) 으로나눌수있다. 1. 체성신경블록암과관련되어국소적통증이있는경우통증을전달하는말초체성신경을찾아시행하는방법이다. 안면부의삼차신경, 안면신경, 몸통의늑간신경, 어깨의어깨위신경 (suprascapular nerve) 등접근이가능한대부분의신경에적용이가능하다. 체성신경은지각신경과운동신경을포함하므로신경파괴제또는고주파에의한체성신경블록은근력저하나운동마비. 배변, 배뇨곤란등의기능장애를초래할수있으므로암후기에암성통증및이차적인난치통을치료하는데에극히제한적으로사용된다. 하지만최근박동성고주파가개발되어감각또는운동신경에영향없이체성신경에의한통증을감소시킬수도있다. 2. 교감신경블록복부내장의통증은교감신경을통해전달되므로내장통증에서교감신경에대한신경파괴제의사용은매우효과적인제통방법이될수있다. 교감신경의경우신경파괴제를사용하여도지각탈실이나운동기능의상실없이제통효과를얻을수있으므로적극적으로시행하는것이바람직하고적절한시기 28

27 신진우 : 암성통증의 Nonsurgical Intervention 에시행된다면유효성이크다. 하지만신경파괴제를사용하기전에진단적신경블록을국소마취제로시행하여효과를확인하고하는것이좋다. 1) 복강신경총블록 (Celiac Plexus Block: CPB) 상복부암성통증에가장효과적인제통방법이며블록직후 80-90% 에서만족할만한효과를얻을수있다. 복부내장장기의암에의한복부배부통에가장먼저선택되어야할방법이며적응증은하부식도부터상행졀장까지의상복부내장통증, 췌장암이나대동맥주위림프절종창에의한복강신경통의자극상태, 간암, 또는전이성간종양에의한간피막의긴장에의한통증, 콩팥, 상부뇨관의통증, 내장측복막의병변등이좋은적응이된다. 병변이체성신경까지파급되어지각저하나근력저하가초래된경우또는복벽까지퍼져있거나복수가많이찬경우등은효과를얻을수없다. 그러므로통증의악화가예상되는경우통증발생초기에시행하는것이좋다. 복부의교감신경에대한파괴이기때문에장운동을항진시켜변비등을개선시킬수있지만장폐쇄가있는경우는금기이다. 29

28 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 시술로인한부작용이나합병증은요통, 기립성저혈압, 설사등이발생할수있지만일시적인경우가많다. 시술시신경파괴제가체성신경에까지퍼져하지운동신경약화, 감각이상등이발생할수있지만주의를기울인다면가능성은매우적다. Alcohol 이나 phenol 등의신경파괴제를사용한경우요부체성신경에확산되는것을막기위해 2-3시간동안시술받은자세를유지해야하는단점이있다. 서울아산병원에서복부암성통증환자에게 1년에 100건이상시행되는보편적이고효과적인치료방법이다. 2) 상하복신경총블록 (Superior hypogastric plexus block) 하복부나골반내장기에서유래한암성통증인자궁암, 난소암, 직장암등에유효한방법이다. 3) 요부교감신경절블록 (lumbar sympathetic block) 좌골신경등에종양이침윤되어있거나하지의림프부종, 하복부및서혜부, 회음부통증등에유용하다. 하지의혈관기능장애시혈액순환을증가시키고통증을감소시키는데도유용하고하지에교감신경과연관된신경병증통증에서효과를보이는경우도많다. 4) 외톨이신경절블록 (Ganglion Impar block) 직장암등에의해발생하는항문주위통증에유용하다. 척추체성형술 (Vertebroplasty) 과풍선후만성형술 (Balloon kyphoplasty) 골다공증또는사고에의해발생하는급성척추체의압박골절의치료에주로사용되는방법이다. 골절된척추내로세멘트 (polymethylmethacrylate) 를주입하여척추체의모양을어느정도회복시키고통증을감소시키는방법이다. 암의척추내전이또는 multiple myeloma 등에의해발생하는골절이나통증에도척추체성형술을시행하여효과를보는경우가많다. 이때주입된시멘트는척추의안정화에도움을주고통증을전달하는신경말단을시멘트주입시발생하는열로파괴시키는기능을하여통증을감소시킨다. 척추전이시시행하는방사선치료는암조직을억제하고통증을감소시키는기능을하지만통증감소시키는데시간이많이걸리고척추체의안정화에는도움을주지못하기때문에방사선치료와더불어척추체성형수술을함께시행하는것이좋다. 척수신경자극기삽입술 (implantation of spinal cord stimulator) 암성통증의경우는잘시행하지않는방법이지만암에의한신경손상으로신경병증통증이동반되고다른치료에반응이없는여명이 1년이상남은환자에서시도해볼수있다. 진행성암은통증이더욱심해지는경향이있는데마약성진통제의증량에도통증이잘조절되지않고닿기만해도아프거나 (allodynia), 타는듯한통증 (burning pain), 약한자극에도심하게아픔을호소하는등 (hyperalgesia) 일반적인통증과다른양상이보이면신경병증통증이동반되었을가능성이있기때문에신경병증통증의치료약을함께투여하고적극적인신경치료가필요하다. 만약이에반응이적은여명이 1년이상남은환자라면척수신경자극기의삽입이고려된다. 30

29 신진우 : 암성통증의 Nonsurgical Intervention 척수진통법 경막외강이나지주막하강내로약물을투여하는방법으로, 경부에서천추부까지광범위하게통증조절이가능하다. 전시적통증, 널리퍼져버린통증, 양측또는중심부의통증특히체간이나하지에오는통증에효과적이다. 투여되고있는마약제의용량이너무높거나다른방법으로의약제주입이어려울때또는부작용이심해증량할수없을때이방법을고려한다. Morphine이가장흔히사용되며 hydromorphone, fentanyl, sufentanil 등도사용된다. 1. 경막외자가통증조절기구 (Epidural patient-controlled analgesia: Epidural PCA) 척추경막외강진통법은매우얇은지속적약물투여용 catheter를척수의경막외강이라는곳에삽입하여자가통증조절기구에의해약물이투여되도록하는방법으로먹는약에비해서는 1/10, 정맥투여에비해서는 1/3의마약성진통제의투여용량만으로만족할만한진통효과를기대할수있다. 환자에따라저농도의국소마취제나보조제등을첨가하면더강력한진통효과와부작용의감소를유도할수있고사용되는마약성진통제의양을줄일수있다. 국소마취제를함께사용하는경우통증부위에해당하는척수분절근처에 catheter가거치되는것이좋다. 단점으로는시술시의위험성외에간혹 catheter를통해또는 catheter 주위로감염이발생하여뇌척수염이생길수있다는것이다. 이를최소화하고사용기간을늘이기위한방법으로 tunneling 을통해 catheter를삽입부위에서좀떨어진부위까지뽑아서고정하여야한다. 감염을막기위해또는 catheter 의유지를위해지속적으로신경을써야하는문제외에도 PCA 기계를따로들고다녀야하는불편함이있다. 하지만잘관리한다면몇개월이고사용이가능하다. 전신적인통증이나마약제의다량투여가필요한환자에서가장많이사용되는시술법이다. 2. 이식형지주막내약물주입기설치술 (implantation of intrathecal drug delivery system: IDD) 경막내측의지주막하강에약제를투여한다면 morphine의경우경막외강투여용량의 1/10, 경구투여용량의 1/100 만으로같은진통효과를유도할수있다. 지주막내약물주입기삽입술은지주막내에 catheter를삽입하고약물이정해진방식으로투여될수있는약물저장소를포함한 pump를 pacemaker처 31

30 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 럼몸에이식하는방법이다. 이의장점은다음과같다. 1) 적은용량으로강력한진통효과를나태낼수있다 2) 지주막내약물투입은고농도의 morphine을사용할경우한번채운상태로 2-3개월까지사용이가능하기때문에자주약물을채우러병원을방문할필요가없다. 3) 몸에이식하는방식이라감염위험이매우적고약통이나기계를들고다닐필요가없다. 4) 환자의통증양상에따라약물투여방식을 programming 할수있다. 즉, 약물의기본투여양, 일시투여양, 일시투여의시기등을주치의가쉽게바꿀수있다. 이러한장점때문에미국등여러나라에서오래전부터암성통증이나난치성만성통증환자에게많이사용되고있고사용하는환자들의만족도는매우높다. 하지만기계가매우고가이기때문에되도록여명이 1년이상인환자를대상으로시행되고있다. 최근한국에도이용이가능하게되었으나아직보험적용이되지않아고가의비용을지불해야하는이유로많이시술되고있지는않지만시술되어야하는많은환자들이있어적극적인홍보외에보험적용을위한노력이이루어져야할것으로사료된다. 32

31 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session II 말기암환자에서여명돌봄 : 완화적진정에관하여 (End of Life Care: Terminal Sedation) 동국의대일산병원종양내과 김도연 서 론 완화적진정은환자가고통스러운증상이있을때이를조절하려는최대한의노력에도증상경감이되지않을시고려할수있는최후의방법이다. 완화적진정의적응이되는증상은보고마다차이가있으나말기환자가통증, 호흡곤란, 섬망이극심할시고려될수있다. 여명이얼마남지않은환자에게진정제를사용하는것은증상경감이라는명분으로환자의여명을더단축하여넓은의미로소극적안락사를행하는것이아닌가라는윤리적인문제가따른다. 즉의료인이증상경감이라는치료적목적으로진정제를사용하지만일부환자는의식이혼수상태로접어들며호흡이억제될수있으므로이에임종이앞당겨질수있는행위가정당성을가질수있냐라는문제로제기되며이것은이중효과의원칙 (doctrine of double effect) 로알려져있다. 이런염려때문인지 2002년도말기암환자를대상으로진정제사용실태조사를한국내보고에서는 35% (55/156) 명의환자만이불응성증상에완화적진정을받음을, 또한환자들이호소하는가장흔한증상은통증과호흡곤란이였음에도불구하고상대적으로섬망과불면증에더완화적진정이행해짐을관찰하였다. 국외보고에서는약 50% 의암환자를포함한말기환자들이완화적진정을받음을보고하였고역시섬망이가장흔한증상적응이었다. 이보고는임종수시간전에진정제의용량증가는여명단축과상관이없음을관찰하여이중효과의원칙은말기환자에드물게염려되는상황임을제시하였다. 임상에서의사조력임종와완화적진정은분명히구별되는데 2008년도 journal of palliative medicine에발표된바에의하면의사조력임종와완화적진정에대한이중효과비교의참조는 Table 1과같다. 권고안 완화적진정에대한권고안은윤리적인문제를제외하고라도빈혈의교정이나항암화학요법을어떻게시행할지에대한권고안보다여러면에서매우역동적이고지속적인조정이필요하다. 최근일본에서 2005년도에의사, 윤리학자, 간호사, 사회사업가, 마취통증의학과의사들이의견을모아완화적진정에대한권고안을마련하여발표한바있다. 아직국내에서는완화적진정이의료진에게도낯선 33

32 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Table 1. 이중효과의원칙에대한비교표 의사조력임종 완화적진정 의도효과 증상의조절 증상의조절 통증의끝 / 사망 통증의끝 / 의식저하 행동 치명용량의약제투여 치명적이지않은용량약제투여 예기되는나쁜효과 사망의원인 의식저하의원인 개념이고권고안이마련되어있지않아이권고안을검토해보면다음과같다. 권고안상첫번째명확하게할것은완화적진정의정의이다. 흔히완화적진정이란환자의의식을저하시켜증상을경감시키기위해진정제를사용하는것으로사용기간과의도된의식저하정도에따라분류할수있다. 그러나완화적진정이란표현은매우다양하게명명되어많은국외논문에서 ' 말기진정 ; terminal sedation', ' 임종임박환자에게참을수없는고통시진정 ; sedation for intractable distress in the imminently dying', ' 여명진정 ; end of life sedation', ' 총진정 ; total sedation', ' 조절된진정 : controlled sedation', ' 완화적진정치료 ; palliative sedation therapy' 등으로다양하게표현되고있다. 이권고안은지속적인진정의첫번째필요사항으로환자의치료돌봄팀이진정의목적이고통의완화라는것을이해하여야한다고하였고만약환자가의사결정을할수있다면환자가충분히완화적진정에대한정보를받고이에대한조치를원함을표현하여야한다고하였다. 일차단계는의학적적응의여부이다. 참을수없는고통의정의는환자가주관적으로더이상참을수없는증상을느낄때로광범위하게정의되며불응성고통은모든치료가실패하거나제한된시간내에환자의바람과신체적조건이해결되지못할경우로정의된다. 다음단계는환자의예후예측이다. 이권고안은 ' 말기 ' 혹은 ' 임종임박 ' 등의명확하지않는표현은하지않았고일반적으로여명이수일이내로판단될경우가적응시기임을시사하였다. 완화적진정을언제시작하여야하나에대한문제는말기환자의예후예측이어려운점을고려하면의료진이결정하기힘든사항으로판단되며이에대한추가검토가필요할수있겠다. 이차단계는환자와가족의바램이다. 환자의의사결정능력을평가하는것은어려우나 1) 환자가본인의의사를표현하고 2) 환자가제공된정보를이해하고 3) 환자가의료진의치료결정을인지할수있으며 4) 환자의선택이합리적인가를확인하여야한다. 만약환자가합리적의사결정가능한상태에서보호자의의견이환자와동일하지않다면의료팀은가족및환자에게최대한완화적진정의목적을설명하고해결책을찾도록의견조율이필요하다. 의사결정가능한환자는완화적진정으로의식저하가되기전본인의향후치료에대해선택권을표현하고의료진은이것을확인하는것이바람직하다. 세번째부분은완화적진정의시작이다. 일반적으로경도의진정에서시작하지만경도의진정이효과적이지않을경우지속적인깊은진정이필요하다. 이외증상이극심하게불응성이거나임종이몇시간남지않았을경우또는환자가원할시중등도진정의적응이된다. 완화적진정을시작하면이외에인위적영양공급과생명연장조치를할것인가에대한결정도필요하나이는여기서논의하지는않겠다. 일반적으로는완화적진정을시작하기전증상경감을위한약제이외항지질제, 소화제등의약제는투여중지가필요하고마약성진통제는과량으로인한부작용을제외하고는지속하여투여하는것이권고된다. 34

33 김도연 : 말기암환자에서여명돌봄 : 완화적진정에관하여 (End of Life Care: Terminal Sedation) Table 2. 완화적진정에쓰이는진정제들 약제초용량용량투여경로장점단점 Midazolam Chlorpromazine Phenobarbiturate 피하혹정맥주사로 mg/hr 지속정주, 추가로 mg 투여 mg 0.5-1시간에걸쳐천천히정맥주입혹은 mg 근육주사 mg/d로지속적피하주사, 적절한진정이된다음에는용량감소, 추가로 mg 주사 mg/d ( 상용량 : mg/d) 정맥혹은피하주사 정맥혹은근육주사 피하혹은직장내 항경련효과, 다른약제와혼합가능, 빠른작용시작, 길항제있음, 용량비례적진정효과 섬망증상의경감 항경련효과 내성, 모순반응, 호흡억제 추체외증상, 혈압하강, 항콜린작용, 심독성, 근육주사시불편감축척, 다른약제와상호작용, 피부자극, 간독성 치료약제의선택은일차약제로빠른작용시간과짧은반감기로 midazolam이흔하게사용되며용량은소량부터시작하지만증상경감이충분히될때까지추가용량이투여될수있다. 물론 midazolam 이효과적이지않은경우 propofol, phenobarbital 등이시도될수있다 (Table 1). 네번째부분은완화적진정이후의돌봄이다. 완화적진정이후증상의정도, 바라지않는부작용, 의식정도를완화적진정이될때까지매 20분마다평가해야하며적절한진정이후에는하루에적어도 3번의평가를하는것이바람직하다. 이외구강간호, 눈간호, 욕창간호같은지속적돌봄을제공하여야하고환자의걱정이나심리적불안, 고통을최대한돌봐주어야한다. 결 론 최근말기암환자를포함한임종이임박한모든환자들에게소극적안락사문제가쟁점이되며법제화인정에대해논의중으로알려져있다. 이에말기암환자가최대한의표준적인증상조절치료에도경감되지않는심한고통을호소할시, 증상완화목적으로진정제를사용하는것에대한논쟁이생길것으로예상되며국내에서도의료인, 윤리학자, 법학자들의전문가모임을통한완화적진정에대한권고안을마련하기위한노력이필요하다고사료되는바이다. 참고문헌 Ahn MH, Yeom CH, Lee HR. The factual survey of using sedative agents in terminal cancer patients. J Korean Acad Fam Med 2002;23: Boyle J. Medical ethics and double effect: the case of terminal sedation. Theor Med Bioeth 2004;25: Carr MF, Mohr GJ. Palliative sedation as part of a continuum of palliative care J Palliat Med 2008;11: Cheryny NI, Portenoy RK. Sedation in the management of refractory symptoms: guidelines for evaluation and 35

34 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer treatment. J Palliative Care 1994;10:31-8. Cohen L, Ganzini L, Mitchell C, Arons S, Goy E, Cleary J. Accusations of murder and euthanasia in end of life care. J Palliat Med 2005;8: Cowman JD, Walsh D. Terminal sedation in palliative medicine-definition and review of the literature. Support Care Cancer. 2001;9: Davis MP, Ford PA. Palliative sedation definition, practice, outcomes, and ethics. J Palliat Med 2005;8: Latimer EJ. Ethical decision-making in the care of the dying and its applications to clinical practice. J Pain Symptom Manage. 1991;6: Lo B, Rubenfeld G. Palliative sedation in dying patients. We turn to it when everything else hasn't worked. JAMA 2005;294: Morita T, Bito S, Kurihara Y, Uchitomi Y. Development of a clinical guideline for palliative sedation therapy using the Delphi method. J Palliat Med 2005;8: Sykes N, Thorns A. Sedative use in the last week of life and the implications for end of life decision making. Arch Intern Med 2003;163:

35 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session I Adjuvant Therapy for Patients with Node Negative Tumors Under 2 cm 보라매병원혈액종양내과 최인실 서 론 유방암은전세계적으로여성에서발생하는가장흔한암이며 (1), 2002년중앙암등록사업통계에의하면우리나라여성에서도가장발생률이높은암 (16.8%) 으로, 최근 20년사이에지속적으로빈도가증가하고있다 (2). 지난수십년간조기유방암에서수술후항암화학요법, 호르몬요법등전신적보조요법의사용은재발율과사망률의감소를가져왔다 (3-4). 이를바탕으로현재의 NIH consensus, NCCN guideline, St.Gallen consensus 들은크기가작은림프절음성, 호르몬수용체양성환자들을포함하여많은유방암환자들에게보조항암화학요법의사용을권고하고있다 (5-7). 하지만, 재발의위험이낮은크기가작은 ( 2cm) 림프절음성환자들의경우수술이나방사선요법, 호르몬요법만으로도장기생존이가능하여 (8-10), 항암화학요법의 risk를고려할때, 개개인에게치료를적용하는데있어서는항암화학요법을시행함으로써이득을얻을수있는환자군을선별하는것이중요하다. 현재여러가지임상적, 병리학적인자 ( 연령, 조직학적혹은핵등급, 종양크기, ER 수용체상태 ) 를고려하여환자개개인의위험도와치료를시행했을때얻을수있는이득을예측하는모델이있어사용되고있고 (11), 최근 molecular profiling을통해환자의예후와치료에의한이득을예측하고자하는방법도시도되고있다 (38-43). 여기서는재발의위험이낮은 2cm 이하의림프절음성 (1기) 유방암환자의수술후보조요법에대해살펴보고자한다. 호르몬수용체양성 1 기유방암환자 호르몬수용체양성환자의치료에서는호르몬요법이중요한역할을하며, 이러한환자들에서항암화학요법으로얻을수있는이득은호르몬수용체음성환자에비하여적다. 2000년 Early Breast Cancer Trialists'Collaborative Group (EBCTCG) overview분석에서 (4), 호르몬수용체양성환자군에서항암화학요법의효과는연령에따라다르게나타났다. 50세미만의환자군에서는호르몬요법에다제병용항암화학요법을추가했을때이에의한재발율과사망률의감소가 36%, 31% 인반면 (vs. 호르몬수용체음성인경우는각각 34%, 32%), 50-69세의환자군에서는각각 15%, 11% (vs. 호르몬수용체음 39

36 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 성인경우는각각 28%, 19%) 로 50-69세환자군에서다제병용항암화학요법에의한재발율과사망률의감소정도가적었지만여전히유의하였다. 각연령군의호르몬수용체음성환자와비교했을때, 50세미만의환자군에서는유의한차이가없었으나 50-69세환자군에서는재발율과사망률의감소정도가호르몬수용체음성환자군에서유의하게높았다. 또한, 이러한재발률의감소에의한 absolute 5-year benefit 은연령에관계없이호르몬수용체양성환자군에비해호르몬수용체음성환자군에서거의 2배정도로높았다 (50세미만환자군 : 13.2% vs. 7.6%, 50-69세환자군 : 9.6% vs. 4.9%). St.Gallen 가이드라인은 2005년부터호르몬수용체여부를환자의치료를결정하는데중요한인자로생각하여, 유방암환자를호르몬수용체여부에따라먼저분류하고, 종양의크기, 종양의분화등급, peritumoral vascular invasion, HER-2, 연령등위험인자에따라저위험군, 중간위험군, 고위험군으로분류하였는데, 이와같은분류는 St. Gallen 2007에서도유지되었다 (Table 1). Endocrine responsiveness 는 endocrine-responsive (highly endocrine responsive in St.Gallen 2007, 유방암조직의대부분에서두가지호르몬수용체가발현되는경우 ), endocrine response uncertain (incompletely endocrine responsive in St.Gallen 2007, 유방암조직에서호르몬수용체의발현정도가낮거나 ER- 또는 PR-수용체만발현된경우 ), endocrine non-responsive ( 유방암조직에서호르몬수용체가전혀발현되지않는경우 ) 로나누었고이들은호르몬요법과항암화학요법에대한반응과이득이다를것으로생각하였다. 이중 endocrine non-responsive 인경우에는항암화학요법을시행하고, endocrine-responsive 인경우에는호르몬요법을시행하는것을근간으로하며, 일부중간위험군및고위험군에서항암화학요법을추가하는것으로하였다. endocrine response uncertain 인경우에는저위험군은호르몬요법또는관찰을시행하고, 중간위험 Table 1. Definition of risk categories for patients with operated breast cancer Low risk Intermediate risk Node negative AND all of the following features: pt 2 cm, AND Grade 1, AND Absence of extensive peritumoral vascular invasion, AND ER and/or PgR expressed, AND HER2/neu gene neither over-expressed nor amplified, AND Age 35 years Node negative AND at least one of following features: pt > 2 cm, OR Grade 2-3, OR Presence of extensive peritumoral vascular invasion, OR ER and/or PgR absent, OR HER2/neu gene over-expressed or amplified, OR Age < 35 years Node positive (1-3 nodes involved) AND ER and/or PgR expressed, AND HER2/neu gene neither over-expressed nor amplified High risk Node positive (1-3 nodes involved) AND ER and/or PgR absent, OR HER2/neu gene over-expressed or amplified Node positive (4 or more involved nodes) * Some Panel members view pt1a and pt1b (i.e. pt<1cm) tumors with node-negative disease as representing low risk even if higher grade and/or younger age. 40

37 최인실 : Adjuvant Therapy for Patients with Node Negative Tumors Under 2 cm 군및고위험군에서는호르몬요법과함께항암화학요법을시행하도록하였는데, 이러한치료방침은 St.Gallen 2007에서도유지되었다. 이가이드라인에서는림프절음성환자의경우는저위험군과중간위험군에만속하게되었고, 10년후재발률이약 40% 까지되는 1-3개의림프절전이가있는경우도중간위험군에포함되어 endocrine-responsive 인경우호르몬요법만도가능하다고분류하였다. St.Gallen 2007 에서는중간위험군과고위험군에서 HER-2 양성인경우 trastuzumab의사용을추가하였다 (Table 2). NCCN 가이드라인에서는호르몬수용체여부, HER-2 상태에따라환자군을분류한후, 림프절양성유무, 종양의크기등을이용하여치료방침을결정한다. 호르몬수용체양성이면서 HER-2 음성인림프절음성환자의경우, 종양의크기가 1cm 보다크거나 0.6-1cm이면서조직학적분화도가나쁘거나좋지않은예후인자 (angiolymphatic invasion, 높은조직학적또는핵등급 ) 을가지고있는경우호르몬요법을시행하고항암화학요법을고려할수있다고하였다. 호르몬수용체양성이면서 HER-2 양성인림프절음성환자의경우, 종양의크기가 1cm 이상인경우는항암화학요법, 호르몬요법, trastuzumab 의사용을추천하며, 0.6-1cm이면서조직학적분화도가나쁘거나좋지않은예후인자를가지고있는 Table 2. Choice of treatment modalities 2007 Risk category Highly endocrine responsive Incompletely endocrine responsive Endocrine non-responsive Low risk E E Not applicable Intermediate risk E alone, or C E C E, or E alone C HER2 positive C+E+Tr C+E+Tr C+Tr High risk C E C E C HER2 positive C+E+Tr C+E+Tr * E = Endocrine therapy, C = Polychemotherapy, Tr = Trastuzumab * Trastuzumab should not be viewed as a standard treatment in women with a primary tumor <1cm of size and with no axillary node involvement C+Tr Table 3. Adjuvant therapy in NCCN guideline (V ) NN or N1mi T1a T1b (fav.) ER or PgR+, HER-2+ No adj.(if NN) +/-E(if N1mi) No adj.(if NN) +/-E(if N1mi) ER or PgR+, HER-2- No adj.(if NN) +/-E(if N1mi) No adj.(if NN) +/-E(if N1mi) ER/PgR-, HER-2+ No adj.(if NN) +/- C (if N1mi) ER/PgR-, HER-2- No adj.(if NN) +/- C (if N1mi) +/- C +/- C T1b (Unfav.) E +/- C E +/- C +/- C +/- C T1c E + C + Tr E +/- C C + Tr C T2 E + C + Tr E +/- C C + Tr C NP T E + C + Tr E + C C + Tr C N1mi = a node with micrometastasis discovered by H&E staining and >0.2mm and 2.0mm E = Endocrine therapy, C = Polychemotherapy, Tr = Trastuzumab Fav.= Favorable: well differentiated, Unfav. = Unfavorable: moderately or poorly differentiated, angiolymphatic invasion, high histologic or nuclear grade +/- = use of this therapy optional "consider " 41

38 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 경우호르몬요법을시행하고항암화학요법을고려할수있다고하였다. 호르몬수용체음성이면서림프절음성환자의경우, 종양의크기가 1cm 보다큰경우는항암화학요법, trastuzumab (HER-2 양성인경우 ) 의사용을추천하며, 종양의크기가 0.6-1cm인경우항암화학요법을고려할수있다고하였다 (Table 3). Trastuzumab 은종양의크기가 1cm 이하인림프절음성환자에게는추천하지않는다. 상기가이드라인들의제한점은치료에의한 risk and benefit 에대한정량적인정보를제공하지못한다는점으로, 항암화학요법을시행받는개개인의환자가재발없이생존기간을늘리는데있어얻을수있는이득이얼마나되는지, 또한항암화학요법에의한부작용, 비용등을고려한손실이얼마나되는지에대한정량적인측정이불가하다. 이에반해decision-making tools 은여러가지 clinico-pathologic factor ( 연령, 조직학적혹은핵등급, 종양크기, ER 수용체상태 ) 를고려하여환자개개인의위험도와치료를시행했을때얻을수있는이득에대한정량적인측정이가능하여실제임상에서개개인의환자의치료를결정하는데도움을주고있다. 대표적인 decision-making tools 로 Adjuvant! 이있다 (11). 호르몬수용체음성 1 기유방암환자 호르몬수용체음성환자에서는보조요법으로서항암화학요법이주된역할을한다 (4). 그러나종양의크기가작은 ( 2cm) 림프절음성환자는항암화학요법에의해얻을수있는 absolute benefit 이적고, 또한치료에의한부작용을고려할때, 이러한환자들의예후를예측하여항암화학요법을시행할환자를선택하는일은매우중요하다하겠다. St.Gallen 가이드라인은 endocrine non-responsive 환자의경우모두중간위험군과고위험군으로분류되어항암화학요법을시행하는것을추천한다 (Table 2). NCCN 가이드라인은호르몬수용체음성인림프절음성환자의경우종양의크기가 1cm 보다큰경우는항암화학요법을시행하고, 0.6-1cm 인경우항암화학요법을고려할수있다고하였다 (Table 3). Table 4는 Adjuvant! 를통해림프절음성이며호르몬수용체음성인환자에서종양의크기, 조직학적또는핵등급등의인자를이용하여유방암에의한 10년사망위험률을계산하여 3 군으로분류하고같은연령대의건강한사람이다른원인으로사망할위험도를비교하여치료여부를결정하는한예를보여주는표이다 (12). Table 4. Chemotherapy Treatment Decision in a Node-Negative Hormone Receptor-Negative 45-Year-Old Patient in Excellent General Health Status 42

39 최인실 : Adjuvant Therapy for Patients with Node Negative Tumors Under 2 cm 종양의크기가 1cm 이하인 1 기유방암환자 종양의크기가 1cm 이하이며림프절음성인환자는 10년무병생존율이 90% 전후로매우예후가좋으며, 현재까지충분한수의환자를대상으로한임상연구결과가없어뚜렷한치료방침을정하는데많은어려움이있다. Table 5, 6은종양의크기가 1cm 이하이며림프절음성인환자들의 long-term follow up에대한연구들의결과이다 (17). 낮은조직학적또는핵등급이가장일관되게좋은예후와연관이있었다. Vessel or lymphatic invasion은나쁜예후인자였고, 나이와호르몬수용체의영향은명확하지않았다. 종양의크기가 1cm 이하인림프절음성환자를대상으로치료성적을전향적 III상연구의자료를바탕으로분석한유일한연구는 Fisher 등의보고로서 NSABP 연구에포함된 1259명의환자를분석하여에스트로겐수용체 (ER) 양성인환자에서8년무재발생존율이수술단독군에서 86%, tamoxifen 군에서 93% (p=0.01) 로 tamoxifen군에서유의하게재발이감소하였으며, tamoxifen에항암화학요법을병용할경우는 95% 로 tamoxifen 군에비해무재발생존율이향상되는경향 (p=0.07) 을보였으며, 전체생존율은수술단독군과 tamoxifen 군간에유의한차이가없었으나 (p=0.41), tamoxifen과항암화학요법병용군에서 tamoxifen 군에비해유의하게향상되는결과를나타내었다 (92% vs. 97%, p=0.01). ER 음성환자에서는항암화학요법을추가한경우수술단독군보다 8년무재발생존율이향상되는경향을나타내었으나 (81% vs. 90%, p=0.06), 전체생존율에는유의한차이가없었다 (93% vs. 91%, p=0.65)(15). 종양의크기가 1cm 이하인호르몬수용체양성환자중높은조직학적혹은핵등급등의위험인자가없는경우는호르몬단독요법이가장적절한보조요법으로추천되며, 위험인자가동반된경우는항암화학요법과호르몬요법의병용이나호르몬단독요법을추천할수있다 (6-7,15). 호르몬수용체음성인환자의경우항암화학요법을적극적으로고려할수는있으나효과와부작용을충분히고려하며환자의의견을반영하여결정하는것이좋을것으로생각된다 (6-7,15). 앞의연구결과들에서도보듯이림프절음 Table 5. Late mortality from small ( 1cm), node-negative breast cancer: series without information on ER status Variable Survey period Type of series Hospital based Author Rosen 8 Leitner 13 Joensus Hospital based Hospital and cancer registry Median f/u, years No. of patients % with adjuvant systemic therapy Outcome ~0 90.3% survival of ipsilateral-free BC 87.7% relapse-free of ipsilateral-free BC % recurrence-free survival % survival corrected for intercurrent deaths Variables linked to good outcome Type of analysis Low or intermediate nuclear grade, No blood vessel invasion Univariate Low nuclear grade Absence of lymphatic vessel invasion Multivariate Good histologic grade, Mitotic count 2, Absence of necrosis Univariate 43

40 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Table 6. Late mortality from small ( 1cm), node-negative breast cancer: series with information on ER status Variable Survey period Type of series Median f/u, years No. of patients % with adjuvant systemic therapy Outcome NSABP trials ER-, 1024 ER+ 74% Author Fisher 15 Rosner 16 Quiet 9 92% survival (4% deaths BC related) Hospital based % 98% recurrence-free survival if T<0.5cm, 94% if T= cm Hospital based % 79% disease-free at 20 years Variables linked to good outcome Type of analysis Tumor<1cm, older age Specific histologic types, treatment Multivariate Tumor grade, older age, no influence of ER Multivariate ER negative T < 2cm do better, but no difference between 1cm and 1.1cm to 2cm Multivariate 성인환자에서는조직학적또는핵등급이가장중요한예후인자로고려되고있다. 독일의경우, 림프절음성환자에서조직학적또는핵등급이 1등급인경우는관찰, 3등급인경우는항암화학요법을, 2등급인경우는 urokinase-type plasminogen activator(upa)/plasminogen activator inhibitor-1(pai-1) 이상승된경우에항암화학요법을시행하는것을제시하고있다 (17). 영국에서는호르몬수용체음성인림프절음성환자에서항암화학요법시행여부를결정하는데 Nottingham Prognostic Index (NPI) 가흔히쓰이며종양의크기와조직학적또는핵등급을이용하여이수치를구하고, 이수치가높은경우항암화학요법을시행하도록추천하고있다 (17). 따라서호르몬수용체음성이며종양의크기가 1cm 이하인환자들에서 3등급의경우는항암화학요법을적극적으로추천할수있고, 1,2등급인경우는기타위험인자들을고려하여시행여부를결정하는것이좋을것으로생각된다. 어떤항암화학요법을사용할것인가? 1995년 EBCTCG overview 분석은11개의연구에서 6950명의자료를분석하여 anthracycline을근간으로하는요법이 CMF 등 non-anthracycline 요법에비해작지만유의한재발율및사망률의감소를나타냄을보고하였고 (3), 2000년 overview에서도 17개연구에서 14470명의자료를분석하여동일한결과를보고하였는데, 재발율의감소에대한 absolute benefit 은 5년에 3%, 10년에 4% 였다 (4). Anthracycline 포함요법과 CMF요법을비교한여러연구들에서 AC 4회요법은 CMF요법에비해우월성을나타내지못한반면 FA(E)C 등 3제 anthracycline 포함요법은대부분 CMF보다좋은결과를보여주었다 (3-4, 18-28). 이는 AC 요법의경우 4회를시행하는데 3개월정도가소요되므로상대적으로짧은기간동안총투여된 anthracycline의용량이적었기때문이었을가능성을배제할수없다. 현재까지 2제 anthracycline 포함요법 (AC) 과 3제 anthracycline 포함요법 FA(E)C 를직접비교한연구는없다. Anthracycline 포함요법은구토, 탈모, 골수억제, 심장독성등의부작용이대체적으로심하며, 이차성백혈병 / 골수이형성증의발생빈도가 CMF 요법보다높은것으로보고되고있다. 이러한 anthracycline 포함요법과 CMF 44

41 최인실 : Adjuvant Therapy for Patients with Node Negative Tumors Under 2 cm 를비교한연구들은대부분폐경전혹은비교적젊은폐경후환자와림프절양성환자를대상으로시행되었고, 재발위험이낮은환자의경우 anthracycline 포함요법이 CMF 요법과비교하여재발율의감소정도가매우적었다 (3-4, 18-28). 그러므로 anthracycline의독성등을고려할때, 모든환자에서 anthracycline 포함요법을사용해야하는가는좀더충분한고려가필요하며, 이를사용함으로써얻을수있는 benefit과독성증가에의한 risk 를생각하고, 환자의선택을고려하여결정해야한다. 림프절음성환자의경우, 10년무병생존율이 80-90% 정도로위험율이낮은환자 ( 종양의크기가작은경우, 낮은조직학적또는핵등급 ) 이거나, elderly 또는 comorbidities가있는환자등은 anthracycline 포함요법에의해얻을수있는이득이적을것으로생각되며 CMF 6회또는 AC 4회가좋은선택이될수있겠다. 하지만호르몬수용체음성환자에서는항암화학요법이유일한효과적인전신보조요법이고이에대한반응과생존율이득이호르몬수용체양성환자에비해크므로 3제 anthracycline 포함요법 (FA(E)C) 6회투여를고려할수있겠다. 또한 HER-2 양성인경우 anthracycline 에대한반응과치료효과가좋다는연구결과들이있어 (29-31) 이런환자들에게는 FA(E)C 6회사용을추천할수있겠다. St Gallen 2007 에서는대부분의 panelist 가 anthracycline의사용에동의하였고, 특히 HER-2 양성인경우 anthracycline 을사용하도록하였다. 하지만호르몬수용체양성환자인경우, 즉, highly endocrine responsive (but at high risk of relapse) 또는 incompletely endocrine responsive 이며 HER-2 음성인환자에서는 CMF 6회또는 AC 4회요법의사용도가능하다고동의하였다. HER-2 양성 1 기유방암환자에서 trastuzumab 의사용 HER-2 양성유방암환자를대상으로보조요법으로항암화학요법에더하여 trastuzumab을사용하는 4 개의대규모연구가진행되었고최근 update 된연구결과들이발표되었다 (32-37). NSABP B-31/NCCTG N9831 분석결과항암화학요법과trastuzumab 사용군 (AC-TH) 에서항암화학요법만시행한군 (AC-T) 에비해 3년무병생존율의 12% 이득이있었고 87% 의환자가무병상태로생존해있었다. BCIRG 006 연구는 3군으로나누어연구를진행하였고, 3년무병생존율이 trastuzumab 사용군에서각각 87%, 86% (AC-DH, DCarbH) 였고, 항암화학요법만시행한군 (AC-T) 에서는81% 였다. HERA 연구결과도마찬가지로 3년무병생존율이항암화학요법후 trastuzumab 1년사용군에서항암화학요법만시행한군에비해높았다 (81% vs. 74%). 이들연구중 HERA 와 BCIRG 006 연구에는약 30% 의림프절음성환자가포함되었다. 두연구모두에서림프절음성환자와양성환자에서무병생존율에있어위험률감소정도는비슷하였다. 하지만이러한위험률의감소정도가얼마만큼의 absolute benefit 으로이어질지는좀더 define 되어야하는데, BCIRG 006 의 2번째 interim analysis 에서처음으로림프절음성환자를대상으로 absolute benefit data 를보고하였고, trastuzumab 사용군이 3년무병생존율의 absolute benefit 이 6-7% 였지만, 현재까지 event 발생이적어통계적으로유의하지는않았다 (35). 또한 4개의연구에서종양의크기가 2cm 미만인환자가약 40% 정도포함되었고, subgroup분석에서 trastuzumab에의한재발률감소정도는다른군과비슷하였다. 주로림프절양성환자를포함한 NSABP B-31/NCCTG N9831 의분석결과, 3년무병생존율이종양의크기가작은경우, 호르몬수용체양성인환자군에서높았다 (32,37). 즉, 각환자군에서 trastuzumab 에의한재발률의감소정도는비슷하지만종양의크기가작고호르몬수용체양성인환자군이여전히예후가좋음을알수있었다. HER-2 양성유방암의생물학적특성이림프절양성과음성환자에서다를것으로생각되지않으므로, 45

42 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 이결과를 BCIRG 006 의림프절음성환자들에적용해보면, 전체림프절음성인환자에서trastuzumab 사용에의한 absolute benefit이 6-7% 였지만, 종양의크기가크고호르몬수용체음성인환자군에서는 trastuzumab사용에의해얻을수있는 absolute benefit이좀더크고, 종양의크기가작고호르몬수용체양성인환자군에서는 marginal benefit 을얻을수있음을시사한다. 현재의 NCCN, St. Gallen 가이드라인은종양의크기가 1cm 보다큰림프절음성환자에서 HER-2 양성인경우 trastuzumab 의사용을추천하고있다 (6-7). Gene expression profiling 에근거한보조항암화학요법의결정 최근 genomics 의발전으로 cdna microarray 등의진보된기술이도입되어유방암과관련된유전자를다량으로분석할수있게되었고, 이러한유방암에서 gene expression profiling 의차이가 cancer type 이나임상적예후, 치료에대한반응과연관이있음이알려지고있다. 또한이러한새로운 molecular profiling 을이용한 prognostic, predictive tools 을개발하여이에의해환자의예후를예측하고약물치료에대한반응을예측하여보조적전신요법의결정에도움을받고있다 Gene Recurrence Score Assay (Oncotype DXR) 호르몬수용체양성림프절음성환자의보조항암화학요법의결정에이용할수있는 RT-PCRbased multigene assay 로서 formalin-fixed paraffin-embedded tissue를이용하여 16개의유방암관련유전자를분석하여 recurrence score (RS) 를알려준다. 처음보고된연구에서는 NSABP B-14 임상연구에참여하여 tamoxifen 을복용하였던림프절음성환자중 668개의 tumor block을검사하여결과를얻을수있었다. 재발가능성에따라저위험군 (RS < 18), 중간위험군 (RS 18~31), 고위험군 (RS > 31) 은각각 51%, 22%, 27% 였고, 이환자들의 10년재발률은 7%, 14%, 31% 였다. 환자의나이, 종양의크기, 종양의분화정도, HER-2 status, 호르몬수용체유무, RS 를변수로다변량분석을시행했을때, RS와나쁜분화도가유의한예후인자였다. 또한 subgroup 분석에서 RS는모든나이, 모든크기의종양그룹에서재발을예측할수있었는데, 종양의크기가 1cm 이하인 109명의환자중에서도 44명의환자는 RS 가중간위험군또는고위험군에속하여 10년재발율이 15-20% 였다 (38). NSABP-20 연구는 2,306명의 ER-양성, 림프절음성환자를대상으로 tamoxifen 단독vs. tamoxifen+cmf or MF 군으로무작위배정하여비교한연구로, tamoxifen+cmf 군에서 tamoxifen 단독군에비해재발 (HR=0.52; P<.0001) 과사망 (HR=0.78; P<.0063) 의위험이감소함을보고하였다 (39). 이연구에서 tumor block 이사용가능했던 651 명의환자에대해 21- gene recurrence score assay를적용한결과, 고위험군에서항암화학요법에의한이득이가장컸고 (HR=0.26;95% CI,0.13 to 0.53,; absolute decrease in 10-yr distant recurrence rate : mean, 27.6%; SE,8.0%), 저위험군에서항암화학요법에의한이득이가장적었다 (RR=1.31;95% CI, 0.46 to 3.78; absolute decrease in 10-yr distant recurrence rate : mean, -1.1%; SE,2.2%)(40). 미국에서 OncotypeDX assay 는 ER-양성, 림프절음성환자에서진단적검사로허가를받은상태로, 실제 10년후재발율에있어항암화학요법에의한이득이 3% 정도인저위험군환자들에서이러한항암화학요법을피하고자하는경우에유용하다할수있겠다. 46

43 최인실 : Adjuvant Therapy for Patients with Node Negative Tumors Under 2 cm Gene Prognostic Signature (Mammaprint R ) Van't Veer 등은 Netherland Cancer Institute 에서치료받은 55세미만, 5cm 미만의림프절음성환자 78명의신선냉동조직 (fresh frozen tissue) 으로부터 gene expression profiling 을시행하여환자의재발의위험을예측할수있는 70-gene prognostic signature를얻었다. Supervised classification을이용해 disease outcome과연관된 231개의 gene을골라냈고이들중 correlation이높은 70개의 gene 으로압축하여이를이용해 good prognosis와 poor prognosis category로분류하였다. Internal validation에서 70-gene prognostic signature 는 83% 의환자의예후를정확히예측할수있었다 (41). 이후 53세미만인 295명의환자 (144명림프절양성, 151명림프절음성 ) 를대상으로한 external validation study에서 70-gene profile은 10년전체생존율이 95%(±2.6%) 인 good-prognosis group (115 tumors) 과 10년생존율이 55%(±4.4%) 인 poor-prognosis group 을정확히구분하였다. 다변량분석에서도종양의크기, vascular invasion, 항암화학요법여부와함께원격전이의위험을예측할수있는가장강력한예후인자였다 (42). 환자의여러임상적, 병리학적인자를이용한 St. Gallen, NIH criteria등기존의도구와 70-gene profile을비교한연구에서는, 70-gene profile이항암화학요법이필요한 high-risk group을선별하는데있어서는기존의도구와비슷하였으나, 항암화학요법이필요없는 low-risk group을선별하는데있어서는기존의도구보다좀더높은정확성을보였다. Low-risk 또는 good-prognosis group 으로분류된환자는 70-gene profile, St. Gallen, NIH criteria에서각각 40%, 15%, 7% 였고, 70-gene profile에의해 low-risk 또는 good-prognosis group으로분류된환자들은 St. Gallen, NIH criteria에의해 low-risk로분류된환자들보다원격전이없는상태로지낼확률이높았다. 또한70-gene profile에의해 high-risk 또는 poor-prognosis group으로분류된환자들은 St. Gallen, NIH criteria에의해 high-risk로분류된환자들보다원격전이가발생할위험이더높아, 향후 70-gene profile 이좀더적절하게 validation되어사용되어진다면, 환자들은 overtreatment뿐만아니라 undertreatment 도피할수있을것으로기대된다 (43). 결론및전망 현재까지의여러가이드라인, decision-making tools 에근거하여각유방암환자에서가장적절한보조약물치료를결정할수있다. 단계적으로, 먼저여러예후인자를고려하여보조약물치료를시행하지않았을경우재발의위험성을평가하고, 약물치료후에예상되는재발율을예측하고, 치료에의한독성, 비용, 불편함에비해치료에의해얻을수있는효과를비교하고, 환자의특성 (comorbidity, life expectancy, patient expectations from treatment) 을고려하여치료여부를결정하는것이다. 하지만재발의위험이낮은환자라면 (esp. 1기환자 ) 치료로얻을수있는절대적효과도낮을수있다. 이경우에는수술후에보조약물치료를시행하지않는것도의미있는제안이될수있다. 그러므로수술후약물치료가필요없는환자또는꼭약물치료가필요한환자를선별하는일은중요하다. 최근 molecular profiling 을이용한새로운 prognostic, predictive tools 들이개발되어이미상용화단계에있고 (Oncotype DXR, MammaprintR ), 이들이기존의 prognostic tools 과비교하여좀더정확히환자의예후를예측할수있다는보고들이있다. 하지만현재까지개발된도구들은후향적분석을통한결과였고, 환자수가적었다는점등이단점으로지적되고있어, 현재진행되고있는 TAILORx (Trial Assigning IndividuaLized Options for Treatment(Rx)), MINDACT (Microarray In Node negative Disease may Avoid 47

44 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Chemotherapy Trial) 의대규모 III상연구들의결과가나오면, 이들을임상에적용할좀더강력한 evidence 가만들어질것이다. 참고문헌 1. Parkin DM, Bray F, Ferly J, Pisani P: Global Cancer Statistics, Ca Cancer J Clin 2005;55: Shin HR, Jung KW, Won YJ, et al.: 2002 Annual Report of the Korea Central Cancer Registry: Based on Registered Data from 139 Hospitals. Cancer Res Treat 36: , Early Breast Cancer Trialists' Collaboraive group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 352: , Early Breast Cancer Trialists' Collaboraive group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. Lancet 365: , National Institutes of Health Consensus Development Panel. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Adjuvant Therapy for Breast Cancer, November 1-3, J Natl Cancer Inst 93: , NCCN practice guidelines in oncology. V Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD et al.: Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer Annals of Oncology 18: , Rosen PP, Groshen S, Saigo PE, et al: A long-term follow-up of survival in stage I (T1N0N0) and stage II (T1N1M0) breast carcinoma. J Clin Oncol 7: , Quiet CA, Ferguson DJ, Weichselbaum RR, et al: Natural history of node-negative breast cancer: A study of 826 patients with long-term follow-up. J Clin Oncol 13: , Fisher B, Jeong JH, Dignam J et al.: Findings from recent National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Adjuvant studies in stage I breast cancer J Natl Cancer Inst Monogr 30:62-6, Olivotto IA, Bajdik CD, Ravdin PM, et al. Population-based validation of the prognostic model ADJUVANT! for early breast cancer. J Clin Oncol 23: , Di Leo A, Biganzoli L, Cataliotti L et al. Use of chemotherapy in patients with node-negaitve breast cancer. Am Soc Clin Oncol Educational Book 36-43, Leitner SP, Swern AS, Weinberger D, et al: Predictors of recurrence for patients with small (one centimeter or less) localized breast cancer (T1a,b N0 M0). Cancer 76: , Joensuu H, Pylkka nen L, Toikkanen S: Late mortality from pt1n0m0 breast carcinoma. Cancer 85: , Fisher B, Dignam J, Tan-Chiu E, et al: Prognosis and treatment of patients with breast tumors of one centimeter or less and negative axillary lymph nodes. J Natl Cancer Inst 93: , Rosner D, Lane WW: Predicting recurrence in axillary node negative breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 25: , Piccart MJ, Cardoso F, Di Leo A, et al. Areas of controversy in the adjuvant systemic therapy of endocrine-nonresponsive breast cancer Am Soc Clin Oncol Educational Book , Hutchins L, Green S, Ravdin P, et al: CMF versus CAF with and without TAMoxifen in high-risk node negative breast cancer patients and a natural history follow-up study in low-risk node negative patients: First results of Intergroup trial INT Proc Am Soc Clin Oncol 17:1a, 1998 (abstr 2) 19. Fisher B, Anderson S, Wolmark N, et al: Chemotherapy with or without tamoxifen for patients with ER-negative breast cancer and negative nodes: Results from NSABP B23. J Clin Oncol 19: ,

45 최인실 : Adjuvant Therapy for Patients with Node Negative Tumors Under 2 cm 20. Mouridsen HT, Andersen J, Anderson M, et al: Adjuvant anthracycline in breast cancer: Improved outcome in premenopausal patients following substitution of methotrexate in the CMF combination with epirubicin. Proc Am Soc Clin Oncol 18:68a, 1999 (abstr 254) 21. Piccart MJ, Di Leo A, Beauduin M, et al: Phase III trial comparing two dose levels of epirubicin combined with cyclophosphamide with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer. J Clin Oncol 19: , Poole CJ, Earl HM, Dunn JA, et al.: NEAT (National Epirubicin Adjuvant Trial) and SCTBG BR9601 (Scottish Cancer Trials Breast Group) phase III adjuvant breast trials show a significant relapse-free and overall survival advantage for sequential ECMF. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:4 23. Coombes RC, Bliss JM, Wils J, et al. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil, versus fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy in premenopausal women with axillary node-positive operable breast cancer : results of a randomized trial. The International Collaborative Cancer Group. J Clin Oncol 14 :35-45, Levine MN, Bramwell VH, Pritchard KI, et al: Randomized trial of intensive cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 16: , Misset JL, di Palma M, Delgado M, et al. Adjuvant treatment of node-positive breast cancer with cyclophosphamide, doxorubicin, fluorouracil, and vincristine versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: final report after a 16-year median follow-up duration. J Clin Oncol 14: , Mauriac L, Durand M, Chauvergne J et al. Randomized trial of adjuvant chemotherapy for operable breast cancer comparing i.v. CMF to an epirubicin-containing regimen. Ann Oncol 3: , Martin M, Villar A, Sole-Calvo A, et al. Doxorubicin in combination with fluorouracil and cyclophosphamide versus methotrexate in combination with fluorouracil and cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for operable breast cancer: a study by the GEICAM group. Ann Oncol 14: , Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol 8: , Dhesy-Thind B, Pritchard KI, Messersmith H, et al: Her-2/neu in systemic therapy for women with breast cancer: A systemic review. Breast Cancer Res Treat [epub ahead of print on July 17, 2007] 30. De Laurentiis M, Arpino G, Massarelli E, et al: A meta-analysis on the interaction between HER-2 expression and response to endocrine treatment in advanced breast cancer. Clinical Cancer Res 11: , Gennari A, Sormani MP, Puntoni M, et al: A pooled analysis on the interaction between Her-2 expression and responsiveness of breast cancer to adjvuant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 100:S19, 2006 (abstr 41) 32. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353: , Slamon DJ, Eiermann W, Robert N, et al. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (ACT) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (ACTH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2 positive early breast cancer patients: BCIRG 006 study. Breast Cancer Res Treat 94(suppl 1):S5a., Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER-2 positive breast cancer. N Engl J Med 353: , Slamon D, Eiermann W, Pienkowski T, et al. BCIRG 006: Second interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (ACT) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (ACTH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab 49

46 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer (TCH) in HER2neu positive early breast cancer patients. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Tx, December 13-16, Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. Two-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2 positive breast cancer: A randomized controlled trial. Lancet 369:29-36, Perez EA, Romond EH, Bryant J et al. Updated results of combined analysis of NSABP B-31/NCCTG N9831. Presented at the ASCO, Chicago, IL, June 1-5, Paik S, Shak S, Tang G, et al: A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 351: , Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al: Tamoxifen and chemotherapy for lymph node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 89: , Paik S, Tang G, Shak S, et al: Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 24: , van't Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, et al: Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 415: , van de Vijver MJ, He YD, van't Veer LJ, et al: A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 347: , Cardoso F, Van't Veer L, Rutgers E, et al: Clinical application of the 70-gene profile: the MINDACT trial. J Clin Oncol 26; ,

47 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session I Redefinding the Role of Adjuvant Anthrathyclines for the Treatment of Early Breast Cancer 대구파티마병원내과 이정림 조기유방암환자에서보조요법으로가장주요한 anthracycline based chemotherapy는여러 meta-analysis 의보고에의하면환자들의생존율과재발률을향상시켜왔다. 그러나 3개의 trials(the American INT0102, NCIN MA5, NEAT/SCTBG Br9601) 만 anthracycline based chemotherapy의우위성을증명하였다. Early breast cancer trialists' collaborative group이 15개의 randomized anthracycline based chemotherapy 대 CMF based chemotherapy을비교했을때, anthracycline은 10년생존율 4.6% 증가, 10년재발률 3.7% 감소라는경미한우위를보고하였다. 1 또한 anthrathycline의축적량에따른심독성및이차성백혈병같은장기적합병증이 CEF에서는 1.7% 2 의보고도있다. 따라서여러 researcher들은 anthracycline based chemotherapy와동일한효과를가지면서부작용이더적은 regimen을찾기위해노력해왔다. Anthacycline Alternative? Non-anthracycline based adjuvant chemotherapy에대한 US oncology adjuvant trial 9735는 4cycles의 "Taxotere, Cyclophosphamide(TC, n=506) 대 Doxorubicin, Cyclophosphamide (AC, n=512)" 3상임상시험으로 5년추적결과, TC가 AC 보다 DFS(86% vs 80%, p=0.01) 는통계학적으로유의하였으나 OS(90% vs 87%, p=0.13) 는유의하지않았다. 3 그러나 7년추적결과, 전체 DFS(81% vs 75%, p=0.033), 나이와 HER2상태에따른발현유무와상관없이모든환자에서 TC가 AC보다우위하였다. OS (87% vs 82%, p=0.032) 의분석도, DFS와같이우위한결과를보였다. 혈액학적독성은 TC 그룹이더많이보고되었고비혈액학적독성 ( 위장관, 심장 ) 은 AC 그룹이더많이보고되었다. 또한 AC 그룹은 3명의심장, 혈액의치명적장기적인독성이보고되었다. 그러므로이들은 TC와 AC의효과및독성을비교했을때 TC가 DFS (p=0.033), OS (p=0.032) 가우위하고장기적인독성도적어, 이들은 TC를조기유방암환자에서효과적이면서도독성이적은 non-anthracycline based adjuvant chemotherapy의표준치료제로제안하였다. 4 그러나이 trial은 1016명의환자가참여한소규모의연구이므로, non-anthracycline based adjuvant chemotherapy의우위성을확증하기위해서는향후대규모의임상연구가요구된다. 이를위해 US oncology 그룹은 HER2( ) 조기유방암환자를대상으로 USO trial (TC vs TAC) 를 2007년 5월부터진행중이다. 51

48 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Anthracycline Benefit Restricted to Subset of HER2 Anthracycline의효과는 HER2 과발현을보이는환자들에게효과가있는것으로보고되어왔다. 이를위한대표적연구는 CALGB 과 NSABP B-11 6 의 subgroup analysis, NCIC CTG MA.5 7 등이다. 최근연구는 Alexandra Gennari 등이조기유방암환자에서, HER2 상태와 adjuvant anthracycline의 efficacy, DFS & OS에대한 randomization trials data를근거로하여 meta analysis한연구이다. 그결과 HER2(+) 군은 anthracycline based regimen이 non-anthracyclie based regimen 보다 DFS(HR=0.71, 95%CI, , p<0.001), OS(HR=0.73, 95%CI, , p<0.001), interaction HER2/anthrayclines (p<0.001) 에서우위한반면, HER2( ) 군은 DFS(HR=1.0), OS(HR=1.03) 의차이가없었다. 그러므로 anthracycline based regimen은 HER2(+) 군에서사용되어야한다는사실을다시시사하였다. 8 Anthracycline Efficacy Analyses Determined by HER2 Molecular Subtype with Topoismerase II alpha (TOP2A) HER2 과발현이 anthracycline의감수성의예측에대한가장중요한유전자인가에대한질문에, Pegram 등은 in vitro에서 4개의 breast cancer cell lines를가지고 HER2 유전자를 transfection후 doxorubicin에노출시킨결과항암제감수성에변화가일어나지않으며, in vivo xenograft에서도동일한결과를보고하였다. 9 또한이들은 140명조기유방암환자의수술조직을 in vitro에서 HER2 과발현과 CMF 나 FEC에대한내성에대한관련성을연구한결과, 그관련성을찾을수없었고, FEC가더욱효과적임도검증할수없었다. HER2가강양성일수록 CMF나 FEC같은약제의종류에의존하기보다는 dose dependant in vivo sensitivity가발견되었다. 10 이로써 HER2와 anthracycline에대한감수성과의관련성에서, HER2가직접적인역할을하리라는것을확인할수없었다. 따라서 anthracycline에대한감수성은 HER2 유전자와관련성보다는오히려 topoisomerase 2-alpha (TOP2A) 유전자에기인되리라생각하게되었다. Anthracycline은 DNA 구조를유지하는 TOP2A 억제제로 TOP2A 유전자의증폭을보이는경우치료의효과가높다는것이알려져있다. TOP2A는 HER2와 17번염색체 (chromosome17q21) 에인접해있고동시에증폭을보이는경우가많다. 유방암에서 TOP2A의증폭은 8% 내외에서관찰되며, Javien 11 등은 25% 의증폭률을보이는 HER2와반드시같이증폭되지는않는것으로확인하였다. TOP2A 유전자나 TOP2A 단백질의변화는 anthracycline에대한감수성을증가시키는것으로알려져있으며, 이들을측정함으로써 anthracycline에대한반응을예측하는데유용하다. 최근 Danish Breast Cancer Oncology Group (DBCG trial 89D) 12 과 Breast Cancer International Research Group (BCIRG006) 13 의삼상임상연구는이러한가설을검증하여, TOP2A 유전자의과발현이나 deletion은나쁜예후의지표이며, anthracycline에대한반응의예측인자로사용가능성을시사하여주었다. Canadian NCIC CTG MA.5 trial 14,15 에서는 CEF와 CMF를비교하여 TOP2A 유전자가 CEF에대한 OS 에서유의한예측인자이며, DFS에서도유의성을보여주었다. 그러나 TOP2A유전자가 HER2 유전자보다더유의한예측인자는아니었다. 또한 TOP2A 단백질과발현도 CEF에대한 OS와 DFS에서유의한예측인자이지만예후인자는아님을보고하였다. 52

49 이정림 : Redefinding the Role of Adjuvant Anthrathyclines for the Treatment of Early Breast Cancer 따라서 anthracycline 감수성의예측인자로서 TOP2A 유전자나단백질은이론적으로지지되지만, 현재로는 HER2에대한 data가더욱강력하다. 다른문제점으로는 TOP2A 유전자와단백질의측정이대부분의임상에서는용이하지않다는점이다. 그러므로 HER2가여전히 anthracycline의감수성에대한예측인자이며, TOP2A의 surrogate로사용되고있다. Breast Cancer International Research Group(BCIRG 006, 005) 은 HER2 molecular subtype에따라 anthracycline based adjuvant chemotherapy의효과를분석하였다. BCIRG 은 HER2(+) 조기유방암환자에서 Adriamycin/Cyclophosphamide#4-Docetaxel#4(AC-T, n=1050), Adriamycin/Cyclophosphamide#4-Docetaxel/Tratsuzumab (AC-TH, n=1068), Docetaxel/Carboplatin/Tratsuzumab(TCH, n=1056) 등세군의효과를비교하는 3상임상연구이다 (Fig. 1). 4년후의중간분석결과, 전체 DFS는 trastuzumab를추가한군 (AC-TH&TCH, 83%&82%) 이 nontrastuzumab-anthracycline군 (AC-T, 77%) 보다우수하였다 (Fig. 2). TOP2A 유전자의증폭이없는경우 (normal60%, deletion5% of BCIRG 006) 는 nontrastuzumab-anthracycline군 (71%) 에서 DFS는시간이지남에감소하나, trastuzumab를추가한군 (AC-TH&TCH, 83%&81%) 은지속적으로유지되었다 (Fig. 4). 그러나이러한차이는 TOP2A 유전자의동시발현군 (35% of BCIRG006) 에서는없었으며즉세군이비슷한 DFS(83-85%) 을보여주었다 (Fig. 3). 독성비교에서는 TCH군에비해 AC-T, AC-TH 양군에서혈액의치명적장기적인독성이발생하였고, 심독성의경우 AC-TH군이다른군보다통계학적으로유의하게가장높았다. Fig. 1. Fig. 2. Fig. 3. Fig

50 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer BCIRG 005연구에서는 HER2( ) 환자 (n=1600) 를대상으로 TOP2A 유전자의변화를분석한결과, 1명도 TOP2A 유전자의발현이없었음을보고하였다. 그러므로이연구는 HER2(+) 에서 TOP2A 변화가일어남을시사해주었다. 따라서 BCIRG 006, 005연구에의하면, TOP2A의증폭이없는경우 trastuzumab의추가가필요하며, TOP2A의증폭이있는경우 trastuzumab의추가없이 anthracycline과 taxane만으로도동등한치료효과를보여주며, TOP2A의유무와관계없이효과와독성을고려한다면, TCH가무난하리라추정할수있다. 또한이연구에의하면 HER2와 TOP2A 유전자가동시발현이일어날때만 anthracycline에더강한감수성이예측된다. 이러한두유전자의동시발현은유방암환자의 8% 에서만일어나며, 이들은 trastuzumab이나 lapatinib에서도동일하게효과가있기때문에조기유방암환자의 adjuvant setting에있어서 anthracycline의사용은더욱줄어드리라예상된다. 그러나다른 US그룹들은 TOP2A 유전자에대한연구는 anthracycline에대한예측인자로사용가능성은있으나이들은대부분후향성연구이고, 세포내에는 25,000개정도의유전자가존재하며, 그중한개의유전자인 TOP2A가 anthracycline에대한대표적인예측인자로간주되는것은지나치게단순화시킨다는이의를제기하고있다. 보조요법의표준치료제에서 anthracycline을제외시키는것은신중할필요성이있다고지적한다. 이외에도 O'Mally 등은 HER2와달리 TOP2A 유전자의 copy number와단백발현의수치는잘일치되지않는다고보고하였다. 또한이들은 TOP2A 단백발현은 tumor grade, tubule formation, mitotic activity index 등과더욱일치된다고하였다. Basal like tumors등도역시 anthracycline에대해감수성을보여준다. 그러므로 TOP2A와 anthracycline에대한반응과의관련성은아마 TOP2A라는특정유전자보다는 high proliferation과같은비특이적관련에기인함을시사하여주었다. 16 Conclusions 조기유방암환자의보조요법에서 non-anthracycline based regimen이표준치료제로대치되기위해서는아직 data가충분하지않다. 그러므로현재로는 TOP2A(+) 에서는 anthracycline based regimen이효과적이며, TOP2A(-) 에서는어느 regimen이든동등한효과를보여준다고생각된다. UCLA group 등은 HER2(+) 에서는 TCH, HER2(-) 에서는 TC, TOP2A(+) 에서만 anthracycline based regimen을시도하고있다. 보조요법에서 anthracycline based regimen의배제에대한논란이있을지라도, HER2와 TOP2A의동시발현군 (8%) 에서표적치료제를사용하고 TC이외다른 non-anthracycline based regimen의우위성에대한결과가축적된다면, anthracycline의역할은더욱축소될것이며, 이는향후전이성유방암의치료제로더욱비중을가지리라전망된다. References 1. EBCTCG Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15 year survival: an overview of the randomized trials. Lancet;365: , Michael Crump et al. Risk of acute leukemia following epirubicin-based adjuvant chemotherapy:a report from the national cancer institute of Canada clinical trials group. J Clin Oncol;121(16): , Stephen E. Jones et al. Phase III trials comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cy- 54

51 이정림 : Redefinding the Role of Adjuvant Anthrathyclines for the Treatment of Early Breast Cancer clophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer. J Clin Oncol;24:5381, Stephen E. Jones et al. Extended follow-up and analysis by age of the US oncology adjuvant trial 9735: docetaxel/cyclophosphamide is associated with an overall survival benefit compared to doxorubicin/cyclophosphamide and is well-tolerated in women 65 or older. SABCS abstract 12, Hyman B. Muss et al. c-erbb-2 expression and response to adjuvant therapy in women with node-positive early breast cancer. N Engl J Med;330:1260-6, Paik. S et al. erbb-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst;90: , Kathleen I. Pritchard et al. HER2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy. N Engl J Med;354(20): , Alessandra Gennari et al. HER2 status and efficacy of adjuvant anthracyclines in early breast cancer:a pooled analysis of randomized Trials. J Natl Cancer Inst;100:14-20, Pegram MD, Finn RS, Arzoo K, et al: The effect of HER-2/neu overexpression on chemotherapeutic drug sensitivity in human breast and ovarian cancer cells. Oncogene 15: , Konecny G, Fritz M, Untch M, et al: HER-2/ neu overexpression and in vitro chemosensitivity to CMF and FEC in primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat 69:53-63, Jarvinen TA, Tanner M, et al: Characterization of topoisomerase II alpha gene amplification and deletion in breast cancer. Genes Chromosomes Cancer 26: , Knoop AS, Knudsen H, Balslev E, et al: Retrospective analysis of topoisomerase IIa amplifications and deletions as predictive markers in primary breast cancer patients randomly assigned to cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil or cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil: Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 23: , Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al: BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC/ET) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC/ETH) with docetaxel carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER-2/neu positive early breast cancer patients. 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, abstract 52, O'Malley FP, Chia S, Tu D, et al: Prognostic and predictive value of topoisomerase II alpha in a randomized trial comparing CMF to CEF in premenopausal women with node positive breast cancer (NCIC CTG MA. 5). J Clin Oncol 24:11s, suppl; abstract 533, O'Malley FP, Chia S, Shepherd LE, et al: Topoisomerase II alpha protein overexpression has predictive utility in a randomized trial comparing CMF to CEF in premenopausal women with node positive breast cancer (NCIC CTG MA. 5). Breast Cancer Res Treat 100:S18, abstract 38, O'Malley FP, Rosemary E. Mueller, et al: Amplification of the TOP2A Gene does not predict high levels of topoisomerase II alpha protein in human breast tumor samples. Genes, Chromosomes and cancer 39: ,

52 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session I Optimizing the Benefit of Adjuvant Taxanes in Early Breast Cancer 연세대학교의과대학내과학교실 손주혁 서 론 유방암수술후보조항암제치료는무병생존율 (DFS) 및전체생존율 (OS) 을향상시킨다. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) 은 15년추적한 meta-analysis 에서 anthracyclines (FAC 혹은 FEC) 을근간으로한 6개월의항암보조치료는 CMF 6개월치료에비해통계학적으로유의하게재발율 (0 89 [SE 0 03], 2p=0 001) 및사망률 (0 84 [0 03], 2p< ) 을낮추어 absolute benefit 은 5년에약 3%, 10년에약 4% 가됨을보고하였다 (1). 전이성유방암에서 taxanes (paclitaxel, docetaxel) 은 anthracycline resistant disease 에서효과가있으며 (2-5), 각각의 taxane는 single agent로서최소한 doxorubicin 정도의효능이있음이보고되었을뿐아니라 (6-7), anthracycline과의병용요법이전이성유방암환자들에서좋은효능을보임으로서 (8-11) 1990년대중반이후, 수술전및수술후보조요법으로 taxanes을이용하는연구들이진행되었다. 그중대표적으로 CALGB 9344 연구와 NSABP B 28 연구를통해서 paclitaxel이, BCIRG 001 연구를통해 docetaxel 이액와림프절양성유방암환자에서수술후보조약물치료로 FDA 승인을받게되었다. 실제 taxanes을이용한 13개의 randomized study를 PubMed database에근거하여추출후, 약 22,000명의환자들을대상으로시행한최근의한 meta-analysis 결과를보면 hazard ratio가 DFS는 0.83 (95% CI, ; p <.00001), OS는 0.85 (95% CI, ; p <.00001) 이고 5년 absolute benefit 은 DFS가약 5%, OS가약 3% 여서고위험유방암환자에서 anthracycline 에 taxanes을더하는치료는표준치료로자리잡고있다고판단된다 (12). 하지만, 이러한 taxanes을이용한유방암환자에서의임상연구는매우다양하여 adjuvant taxanes을사용하는데어려움이적지않는것이사실이다. 이에본저자는주요임상연구들의결과를기반으로 1. anthracycline과의관계에서어떻게 taxane을사용해야할지 (concurrent vs sequential) 2. 어떤 taxane 을사용해야할지 (paclitaxel vs docetaxel) 3. 어떤스케줄로 taxane을주어야할지 (weekly vs q 3 week vs q 2 week) 4. taxane 사용으로특히도움을받는환자군 (ER + vs ER -, HER2 + vs HER2 -) 이있는지등의이슈들에관해서술하고자한다. 56

53 손주혁 : Optimizing the Benefit of Adjuvant Taxanes in Early Breast Cancer 본 론 수술후 Taxanes에근거한항암보조약물치료를적절히진행하기위해서는 taxanes을근거하여진행되었던임상시험들을이해할필요가있다. Table 1에정리된대표적인임상연구들에대해소개하기전에우선적으로언급하고싶은사항은 taxanes을근거한임상연구들은대부분 HER2 양성환자들도포함하고있으나 trastuzumab adjuvant 연구결과들이나오기전이라서 trastuzumab 이임상연구들에포함되지않았으며실제 trastuzumab을사용했을경우에같은결과가도출될지는불확실하다는점이다. Table 1 에분류되었듯이 Taxanes에근거한대표적인임상연구 10개를 anthracyclines versus anthracyclines plus taxanes 과 anthracyclines versus taxanes, 그리고 optimizing the administration of taxanes으로분류하여서술하고자한다 (13). Table 1. Efficacy results of randomized trials assessing the role of taxanes in adjuvant breast cancer Study (taxane) Pts (node) Treatment DFS, HR, p value OS, HR, p value 1. Anthracyclines versus anthracyclines plus taxanes 1.1. Concomitant administration BGIRG (D) (N+) 6 TAC (75/50/500) q3w vs 6 FAC (500/50/500) q3w 75% vs 68%, 0.72, p= % vs 81%, 0.70, p=0.008 ECOG (D) (N+/-) 4 AT (60/60) q3w vs 4 AC (60/600) q3w 87% vs 87%, 1.08, p=0.43 NR 1.2. Sequential administration with equal or similar duration of chemotherapy PACS (D) (N+) 6 FEC (500/100/500) q3w vs 3 FEC 3 T (100) q3w 78% vs 73%, 0.82, p= % vs 87%, 0.73, p=0.017 GEICAM (P) (N+) 6 FEC (600/90/600) q3w vs 4 FEC q3w 8 P (100) q1w 1.3. Sequential administration with different duration of chemotherapy CALGB (P) (N+) 4 AC (60, 75 or 90/600) q3w vs 4 AC 4 P (175) q3w 85% vs 79%, 0.63, p= % vs 65%, 0.83, p= % vs 92%, 0.74, p= % vs 77%, 0.82, p= NSABP B28 24 (P) (N+) 4 AC (60/600) q3w vs 4 AC 4 P (225) q3w 76% vs 72%, 0.83, p= % vs 85%, 0.93, p= Anthracyclines versus taxanes USO (D) (N+/-) 4 AC (60/600) q3w vs 4 TC (75/600) q3w 86% vs 80%, 0.67, p= % vs 87%, 0.76, p= Optimizing the administration of taxanes 3.1. Docetaxel versus paclitaxel/triweekly versus weekly ECOG (P,D) (N+/-) 4 AC 4 P (175) q3w vs 4 AC 12 P (80) q1w vs 4 AC 4 D (100) q3w vs 4 AC 12 D (35) q1w 3.2. Dose-dense versus conventional/sequential versus concurrent CALGB (P) (N+) 4 AC (60/600) 4 P (175) q3w vs 4 A 4 P 4 C q3w 4 AC 4 P q2w 4 A 4 P 4 C q2w BIG (D) (N+) Ia: 4 A (75) q3w CMF Ib: 4 AC (60/600) q3w CMF II: 3 A (75) q3w 3 T (100) CMF III: 4 AT (50/75) q3w CMF P vs D: 1.03 p=61 q3w vs q1w: 1.06, p=33 P3: 76.9%, P1: 81.5%, 1.27, p = D3: 81.2%, 1.23, p = 0.02 D1: 77.6%, 1.09, p = 0.29 q2w vs q3w: 0.74, p=0.010 CC vs SQ: 0.93, p=0.58 IIvs Ia: 0.86, p=0.051 II vs Ia: 0.79, p =0.035 III vs Ib: 0.93, p=0.48 P3: 86.5%, P1: 89.7%, 1.32, p = 0.01 D3: 87.3%, 1.13, p = 0.25 D1: 86.2%, 1.02, p = 0.80 q2w vs q3w: 0.69, p=0.013 CC vs SQ: 0.89, p=0.48 *N+: node-positive; N : node-negative; T: docetaxel; A: doxorubicin; C: cyclophosphamide; F: 5-fluorouracil; P: paclitaxel; q3w: every three weeks; q2w: every two weeks; q1w: every one week; G-CSF: granocyte colony-stimulating factor; C: cycle; W: week; DFS: disease-free survival; HR: hazard ratio; CC: concurrent; SQ: sequential NR 57

54 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Anthracyclines versus anthracyclines plus taxanes 1. Concomitant administration of anthracyclines and taxancs BCIRG 001연구는액와림프절양성유방암환자에서수술후 TAC이 FAC에비해 DFS, OS에서유의한차이를보여 Docetaxel이수술후항암보조약물치료로서사용하게된첫번째연구이다 (14). 이러한효과는액와림프절수, 호르몬수용체상태, HER2, 폐경여부에관계없이모든 subgroup에서 TAC 이 FAC에비해우월함을보였으며약 28% 의재발감소율을보여다른연구들에비해비교적큰차이를보였다. 하지만, 대조군의 FAC 의 anthracycline의 dose intensity 가다른연구들에비해낮아서였을가능성이제시되고있고또하나의문제는독성으로서특히 febrile neutropenia (25% vs 2.5%, respectively, p < o.oo1) 의빈도가높아서이이후의 TAC을이용한 adjuvant trial에서는 primary prophylactic G CSF 사용을권유하고있다 (15). ECOG 2197 는액와림프절양성혹은음성이지만고위험유방암환자에서수술후 AT (60mg/m2, 60mg/m2) 4주기와 AC (60mg/m2, 600mg/m2) 4주기를비교한연구로 DFS이 87% 로두군간에차이를보이지않았다 (16). 이러한결과에대해서가능한설명은 docetaxel의 dose response relationship이다. 실제전이성유방암에서 docetaxel은 60, 75, 100mg/m2 용량사이에서통계학적으로유의한반응율의차이를보였다 (17). ECOG 2197 연구에서의낮은 docetaxel 용량은 BCIRG 001의 TAC (75 mg/m2) 보다낮아서이런상이한연구결과를보였을가능성이있다. Anglo-Celtic Group이진행한neoadjuvant 연구에서도 AT는 AC에비해 survival benefit 을보여주지못했다 (18). 2. Sequential administration of anthracyclines and taxancs Anthracyclines and taxancs 의순차적투여임상시험은전체치료기간이같은연구들과다른연구들로구분할수있다. 우선전체치료기간이같은연구들로서는 PACS 01과 GEICAM 9906을언급할수있다 (19, 20). 두연구모두 FEC를 6주기까지진행하는군과 FEC 3-4 주기후 switch 하여 docetaxel 3 주요법혹은 paclitaxel 매주요법으로치료하는군을비교하였으며두군간에전체투약기간은거의같았다. 두연구모두유럽에서많이사용되는 FEC regimen을대조군으로삼았다. 특이할점은 FASG 05 연구결과에근거하여 (21) 고용량의 epirubicin (90-100mg/m2) 을사용했다는점이다. 이는액와림프절양성환자들을대상으로한다른임상연구들보다비교적좋은 5년 DFS 결과를보이는데기여했을것으로판단된다. 두연구모두이론적으로 Norton-Simon Hypothesis 즉, 항암제에대한 resistance는처음항암제에서 MTD용량의다른새로운항암제로바꾸면극복될수있을것이라고예측한가설에일치하는결과를보여줬고 (22), BCIRG 001이나 ECOG 2197처럼 antrhacycline 과동시에 taxanes을투여할필요가없어서 taxanes 용량을줄이지않고썼다는점이 survival benefit 을보이는데도움이되었으리라고판단된다. Anthracyclines and taxancs을순차적으로투여하면서전체치료기간이다른연구들로는 CALGB 9344 (23) 와 NSABP B28 (24) 가있다. CALGB 9344는 doxorubicin용량을 mg/m2로상승시키는것과 AC 4주기후 paclitaxel 175mg/m2을 4주기더하는요소, 2가지요소와 survival 과의관계를본연구였다. 결과는 doxorubicin의증량은재발율이나사망률에영향을미치지못했지만 4주기의 paclitaxel은 survival benefit 을가져왔다 (DFS; 70% vs 65%, HR, 0.83, p = , OS; 80% vs 77%, HR, 0.82, p = 58

55 손주혁 : Optimizing the Benefit of Adjuvant Taxanes in Early Breast Cancer ). 연구디자인이 CALGB 9344와상당히유사한 NSABP B28연구는 paclitaxel을 225mg/m2를사용했으며특이할점은호르몬치료를 50세이상의모든환자와 50세미만의수용체양성환자에게서항암제치료와동시에진행하였다는점이다. DFS에있어서는 paclitaxel을추가한군이 benefit이있었으나 (76% vs 72%, HR, 0.83, p = 0.006) OS은 benefit이증명되지않았다 (85% vs 85%, HR, 0.93, p = 0.46). 이는 NSABP에등록된환자군의예후가더좋아서 (positive lymph node 1-3개환자 ; 70% vs 46%) 좀더장기간에걸친추적관찰이필요하고 tamoxifen의동시사용이영향을미쳤을것으로사료된다. 또한 225mg/mg2의 paclitaxel은신경독성으로 4주기를모두마친환자가줄어전체 survival에영향을못미친것으로판단된다. 이러한긍정적인결과에도불구하고위의두연구는 survival benefit 이 paclitaxel 의추가에의한것인지, 4주기의항암치료를더한치료기간에의한것인지에대한명확한정보를주지못하고있다는점은인지해야할사항이다. Taxanes versus anthracyclines Antrhacycline에의한심장독성을피하고자 US Oncology group에서는 AC (75/600mg/m2) 4주기와 TC (75/600mg/m2) 4주기를비교하는 3상연구를진행하였다 (25). TC 군은 DFS에서우위를보였고 (86% vs 80%, HR, 0.67, p = 0.015) OS에서는좀더나은경향을보였으나통계학적으로유의하지않았다 (90% vs 87%, HR, 0.76, p = 0.131). 독성면에서는 TC 군이 febrile neutropenia가많았으나 (6% vs 3%, p=0.03), AC군에서심한 nausea/vomitting이더많았다. TC는중요한 non-anthracycline standard regimen으로간주되어야한다고판단된다. Optimizing the administration of taxanes Taxanes을이용한 2세대임상연구는 taxane을모든군에서포함한연구로 taxanes 투여를 optimization 하기위한연구들이다. 1. Docetaxel versus paclitaxel/triweekly versus weekly schedule 전이성유방암에서시행된 3상연구에서 docetaxel (100mg/m2) 3주요법은 paclitaxel (175mg/m2) 3주요법에비해 PFS에있어서유의하게좋은결과 (5.6 vs 3.6 months, p < ) 를보였다 (26). 또한몇개의임상연구에서 weekly paclitaxel이 3 weekly paclitaxel 보다나음이보고되었다 (27, 28). 이러한이슈들을풀기위해 ECOG 1199에서는액와임프절양성유방암환자에서수술후 AC 4주기를진행한후 3 weekly paclitaxel을대조군으로하여 weekly paclitaxel, 3 weekly docetaxel, 그리고 weekly docetaxel 을투여하는 4개의군으로 weekly versus 3 weekly 그리고 paclitaxel versus docetaxel의차이를보고자 DFS 를 primary endpoint 로하는연구를진행하였다 (29). 결론적으로 weekly versus 3 weekly 그리고 paclitaxel versus docetaxel 사이에는 DFS에서유의한차이를보이지않았으나각군을살펴보면 weekly paclitaxel (P3: 76.9%, P1: 81.5%, 1.27, p = 0.006) 과 3 weekly docetaxel (P3: 76.9%, D3: 81.2%, 1.23, p = 0.02) 은 3 weekly paclitaxel 에비해유의한 DFS의차이를보였다. 하지만, 독성에서 weekly paclitaxel 은 grade 3-4 neuropathy 가 8% 로 3 weekly paclitaxel 의 5% 에비해높았고 3 weekly docetaxel은 febrile neutropenia가 16% 로 3 weekly paclitaxel 의 <1% 보다유의하게높아서주의를요한다. 59

56 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 2. Dose-dense versus conventional / sequential versus concurrent CALGB 9741연구에서는 adjuvant setting에서 dose dense regimen이 conventional regimen보다더나을지그리고 sequential vs concurrent regimen의효능을분석하고자하였다 (30). CALGB 9344의 i) AC 4 주기후 paclitaxel 4주기 q 3weeks 가대조군이었고 ii) AC 4주기 paclitaxel 4주기, q 2weeks c G-CSF support, iii) A C P q 3weeks, 그리고 iv) A C P, q 2weeks c G-CSF support 의 4개군의액외림프절양성유방암환자들을대상으로진행하였다. 36개월의중앙추적관찰후 dose-dense regimen은유의하게 DFS (HR; 0.74, p=0.01) 을늘렸고 OS도유의하게증가하였다 (HR: 0.69, p=0.013). 하지만, sequential 투여와 concurrent 투여사이에는차이가없었다. 독성에서도 G CSF의예방적사용으로 dose-dense regimen 에서유의하게독성이증가하지는않았으나 G-CSF 사용에대한비용은문제점으로제시되고있다. 3. Sequential versus concurrent Sequential 나 concurrent 중어떤식으로의투여가 adjuvant setting에서적절한지에관한물음에대한답을위해 BCIRG 005에서는 TAC (75/50/500 mg/m2) 6주기 vs AC (60/6OO mg/m2) 4주기--> Docetaxel (100mg/m2)4주기를비교하는 3상연구가진행되고있으나, 현재 safety결과만나온상태로 G CSF를이용한 primary prophylaxis를허용했으나 TAC 군에서유의하게 febrile neutropenia가높았다 (18% vs 9%) (31). 최근이러한문제를다룬 BIG 2-98연구가보고되었다 (Fig. 1). Scheme 자체가복잡하지만연구의첫번째목적은 docetaxel을 adjuvant 로사용하지않는군과사용한군을비교하기위함이고두번째목적은 docetaxel을 sequential 하게쓰는것이좋은지 concurrent 하게쓰는것이좋은지보기위함이다. 결론은우선 docetaxel을사용하는것이그렇지않는것보다 DFS에서간신히유의한향상을보였다 (HR = 0.86, p=.05). 또한 docetaxel을 sequential 하게사용하는것이 concurrent docetaxel 군 (HR=0.83, 95% CI= ) 이나 sequential control (HR=0.79, 95% CI= ) 군보다유의하게좋았다 (32). 60 Fig. 1. BIG study scheme

57 손주혁 : Optimizing the Benefit of Adjuvant Taxanes in Early Breast Cancer Hormone receptor 와 HER2 status 에따른 taxanes 의사용 호르몬수용체음성인환자가양성인경우보다항암제치료에반응이좋다는것은잘알려진사실이다. 1985년부터 1999년까지시행되었던 CALGB 연구중 CALGB 8541, CALGB 9344, CALGB 개의액와림프절양성유방암에서의 adjuvant trials 들을 ER status 에따라분석한논문을보면 CALGB 9741의 dose-dense AC P는 CALGB 8541에비해서 DFS에서의 absolute benefit 이 ER 음성인경우 22.8%, 호르몬수용체양성인경우는 7% 여서역시항암제치료는호르몬수용체음성환자에서에서효과가좋음을확인할수있었다 (33). 하지만, 임프절양성유방암환자들을대상으로시행한 taxanes based clinical trials 들을대상으로분석한최근의한 meta-analysis에서는 ER status에관계없이 taxanes 을근거로한항암치료가재발율및사망률을감소시킴을보여주었다 (12). 최근 CALGB 9744에서후향적으로약 1500명의 tissue sample 을이용하여 taxanes 을추가한치료가 ER status, HER2 status에따라서 DFS에있어서어떤차이를보이는지분석해보았는데 Fig. 2. 처럼호르몬수용체양성이면서 HER2 음성인환자들은 taxanes를추가하는것이도움이안됨을보고하였다. 하지만, 후향적연구라서현재임상에서적용하기보다는향후전향적연구가필요하리라고사료된다. 결 론 본저자가기술한 10개의 3상연구에서 docetaxel 을저용량 (60mg/m2) 사용한 ECOG 2197연구를제외하곤모든연구에서액와림프절양성유방암환자에서수술후보조항암제로서 taxanes을사용하는것이나음을보여주어서현재로선표준치료로사용되어야한다고생각한다. 여러연구들에서대조군 Fig. 2. Disease-free Survival among Patients Treated with or without Paclitaxel According to Estrogen-Receptor Status and HER2 Expression. 61

58 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 이었던 anthracycline군의효능은현재까지의데이터에의하면 AC = CMF < FAC 혹은 FEC로여겨지고있다. 따라서 FAC 혹은 FEC를대조군으로진행하여우월함을보인 3개의스케줄 (6ⅹTAC, 3ⅹ FEC T, 4ⅹFEC 8ⅹweekly P) 은표준치료로간주될수있을것이다, 또한, AC를대조군으로한 2개의스케줄 (4ⅹAC 4ⅹP, 4ⅹTC) 도표준치료로사용될수있을것이다, 또한 4ⅹAC 4ⅹP 보다더좋은효과를보인 4ⅹAC 12ⅹweekly P 나 dose-dense 4ⅹAC 4ⅹP도표준치료로사용될수있을것이다. 현재로서는 taxane 스케줄을선택하는데있어서는환자의독성이나편이성이중요한잣대가될것이다. Dose dense regimen이나 TAC regimen은 prophylactic G CSF사용을염두에두어야하고 weekly paclitaxel은 8% 의 grade 3-4 neurotoxicity를고려해야한다. Anthracycline을사용할수없는환자에서는 TC가좋은대안이될것이다. 향후, ER, HER2 status 등의연구를통해 taxanes을사용하지않아도되는환자군을정하는데도움을주는전향적연구가진행될것이고또효과면에서가장좋은스케줄이무엇인가에대한연구들즉, NSABP B38, NSABP B30, BCIRG 005등의연구는우리에게어떻게 taxanes 을적절히사용할수있는지에대한정보를줄것이라고생각된다. 참고문헌 1. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365(9472): Rivera E, Holmes FA, Frye D, et al. Phase II study of paclitaxel in patients with metastatic breast carcinoma refractory to standard chemotherapy. Cancer 2000;89(11): Holmes FA, Walters RS, Theriault RL, et al. Phase II trial of taxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer. J Natl Cancer Inst 1991;83(24): Ravdin PM, Burris 3rd HA, Cook G, et al. Phase II trial of docetaxel in advanced anthracycline-resistant or anthracenedione-resistant breast cancer. J Clin Oncol 1995;13(12): Valero V, Holmes FA, Walters RS, et al. Phase II trial of docetaxel: a new, highly effective antineoplastic agent in the management of patients with anthracycline-resistant metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1995;13(12): Chan S, Friedrichs K, Noel D, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999;17(8): Sledge GW, Neuberg D, Bernardo P, et al. Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol 2003;21(4): Mackey JR, Paterson A, Dirix LY, et al. Final results of the phase III randomized trial comparing docetaxel (T), doxorubicin (A) and cyclophosphamide (C) to FAC as first line chemotherapy (CT) for patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21: Nabholtz JM, Falkson C, Campos D, et al. Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial. J Clin Oncol 2003;21(6): Jassem J, Pienkowski T, Pluzanska A, et al. Doxorubicin and paclitaxel versus fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide as first-line therapy for women with metastatic breast cancer: final results of a randomized phase III multicenter trial. J Clin Oncol 2001;19(6): Biganzoli L, Cufer T, Bruning P, et al. Doxorubicin and paclitaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide as firstline chemotherapy in metastatic breast cancer: the European Organization for Research and Treatment of 62

59 손주혁 : Optimizing the Benefit of Adjuvant Taxanes in Early Breast Cancer Cancer Multicenter Phase III Trial. J Clin Oncol 2002;20(14): Laurentiis MD, Cancello G, D'Agostino D, et al. Taxane-based combinations as adjuvant chemotherapy of early breast cancer: A meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 2008;26 (1): Este vez LGa, Mun?oz M, Alvarez I, et al. Evidence-based use of taxanes in the adjuvant setting of breast cancer. A review of randomized phase III trials. Cancer Treat Rev 2007;33(5): Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;352(22): Martin M, Lluch A, Segui MA, et al. Toxicity and health-related quality of life in breast cancer patients receiving adjuvant docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide (TAC) or 5-fluorouracil, doxorubicin and cyclophosphamide (FAC): impact of adding primary prophylactic granulocyte-colony stimulating factor to the TAC regimen. Ann Oncol 2006;17(8): Goldstein L, O'Neill A, Sparano J, et al. E2197: Phase III AT (doxorubicin/docetaxel) vs. AC (doxorubicin/cyclophosphamide) in the adjuvant treatment of node positive and high risk node negative breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23: Harvey V, Mouridsen H, Semiglazov V, et al. Phase III trial comparing three doses of docetaxel for second line treatment of advanced breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: Evans TRJ, Yellowlees A, Foster E, et al. Phase III randomized trial of doxorubicin and docetaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide as primary medical therapy in women with breast cancer: an Anglo-Celtic Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005; 23: Roche H, Fumoleau P, Spielmann M, et al. Sequential adjuvant epirubicin-based and docetaxel chemotherapy for node-positive breast cancer patients: the FNCLCC PACS 01 Trial. J Clin Oncol 2006;24(36): Martı n M, Rodrı guez-lescure A, Ruiz A, et al. Multicenter, randomized phase III study of adjuvant chemotherapy for nodepositive breast cancer comparing 6 cycles of FE90C versus 4 cycles of FE90C followed by 8 weekly paclitaxel administrations: interim efficacy analysis of GEICAM 9906 trial. Breast Cancer Symposium: Bonneterre J, Roche H, Kerbrat P, et al. Epirubicin increases long-term survival in adjuvant chemotherapy of patients with poor-prognosis, node-positive, early breast cancer: 10-year follow-up results of the French Adjuvant Study Group 05 randomized trial. J Clin Oncol 2005;23(12): Norton L, Simon R. The Norton-Simon hypothesis revisited. Cancer Treat Rep 1986;70: Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al. Improved outcomes from adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 2003;21(6): Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, et al. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. J Clin Oncol 2005;23(16): Jones SE, Savin MA, Holmes FA, et al. Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer. J Clin Oncol 2006;24(34): Jones SE, Erban J, Overmoyer B, et al. Randomized phase III study of docetaxel compared with paclitaxel in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23(24): Seidman AD, Berry D, Cirrincione C, et al. CALGB 9840: Phase III study of weekly (W) paclitaxel (P) via 1-hour(h) infusion versus standard (S) 3 h infusion every third week in the treatment of metastatic breast cancer (MBC), with trastuzumab (T) for HER2 positive MBC and randomized for T in HER2 normal MBC. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22: Green MC, Buzdar AU, Smith T, et al. Weekly paclitaxel improves pathologic complete remission in operable breast cancer when compared with paclitaxel once every 3 weeks. J Clin Oncol 2005;23(25):

60 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 29. Sparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer. NEJM 2008;358(16): Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial J Clin Oncol 2003;21(8): Eiermann W, Pienkowski T, Crown J, et al. Phase III randomized trial comparing docetaxel in combination with doxorubicin and cyclophosphamide (TAC) versus doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (ACT) in Her-2/neu negative early breast cancer patients with positive axillary lymph nodes: Interim analysis of the BCIRG 005 study. Breast Cancer Symposium: Francis P, Crown J, Leo AD, et al. Adjuvant Chemotherapy With Sequential or Concurrent Anthracycline and Docetaxel: Breast International Group Randomized Trial. J Natl Cancer Inst 2008;100(2): Berry DA, Cirrincione C, Henderson IC, et al. Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. JAMA 2006;295: Hayes DF, Thor AD, Dressler LG, et al. HER2 and response to paclitaxel in node-positive breast cancer. N Engl J Med 2007;357:

61 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session I Optimal Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Women 전북대학교병원혈액종양내과 임창열 서 론 전체유방암환자중 50세이하인경우가 20% 를약간상회한다 (1). 50세이하유방암환자중 60% 가 estrogen receptor 양성 (ER+) 이다 (2). 반면 50세이상의유방암환자는 80% 가 ER+ 이다 (2). 현재 ER+ 환자에서만 adjuvant endocrine therapy의효과가인정된다. ER- 환자는 adjuvant endocrine therapy의대상이아니어서 (3) ER+ 환자에대해서만기술한다. Premenopause 유방암환자에서다음 3가지중하나이상해당되면폐경으로정의한다. 1) bilateral oophorectomy를받은여자, 2) 60세이상여자, 3) 60세미만으로 12개월이상생리가없으면서 chemotherapy, tamoxifen, toremifene, 또는 ovarian suppression 치료를받지않는여자로 FSH 와 estradiol 이폐경범위에있을때. 따라서위 3가지경우에속하지않으면 premenopause로간주한다. Tamoxifen 현재 ER+, 폐경전유방암환자의표준 adjuvant endocrine therapy는 tamoxifen 20 mg을 5년동안매일경구투여하는것이다 (3, 4). Adjuvant tamoxifen therapy는연령이나폐경여부에관계없이연간사망률과재발률을각각 34% 와 41% 씩감소시키며이러한효과는 15년이상지속된다 (3). 아울러반대쪽유방암의발생을년간 39% 감소시킨다 (3). Tamoxifen은혈전색전증및자궁내막암의발생빈도를증가시키지만사망률에미치는영향은미미하다 (3). 특히폐경전환자는폐경후환자에비해이러한부작용의발생빈도가낮다. 유방암예방을위한 tamoxifen trial (5년) 에서 50세이상환자의자궁내막암에대한 relative risk는 5.33(95% CI, ) 이었고, 50세미만은 1.42(95% CI, ) 였다 (13). Tamoxifen은혈중 lipid를감소시켜 cardioprotective effect를나타내기도한다 (5, 6). 65

62 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Duration of tamoxifen 현재 tamoxifen의권장투여기간은 5년이다. 단기 2년투여, 또는장기 10년투여에비해 5년투여가더효과적이다 (3, 4). Tamoxifen을 5년이상투여하면자궁내막암의빈도는증가하지만재발률이증가하는것은아니다. 또한 tamoxifen 5년투여와 10년투여를비교한 NSABP-14 trial(4) 의경우림프절음성환자를대상으로한것이어서림프절양성환자에대한연구가필요하다. 이에대한연구가진행중이다 (7, 8). 따라서현재 tamoxifen의권장투여기간은 5년이지만추가연구결과에따라달라질여지도있다. Tamoxifen and adverse prognosis subgroups ER+ 유방암환자중 20% 가 progesterone receptor 음성 (PgR-) 이다. ER+/PgR- 환자는 ER+/PgR+ 에비해예후가나쁘지만 tamoxifen의효과는증명되어있어서 ER+/PgR- 환자에게도 tamoxifen 투여가권고된다 (3, 9-11). ER+/HER2+ 유방암은 ER+/HER2- 에비해예후가나쁘다 (12). 폐경전 HER2+ 유방암환자를대상으로 adjuvant endocrine therapy에대한연구가많지않아서근거중심의결론을내리기는어렵다. HER2+ 환자와 HER2- 환자에서난소절제후 tamoxifen을투여하고예후를비교한결과두군간에차이가없었다 (13). 또한폐경후환자를대상으로 aromatase inhibitor 와 tamoxifen을비교한 adjuvant trial에서 HER2+ 인경우 HER2-에비해예후가나쁘지만 tamoxifen이효과가있었다 (10, 11). 앞서기술한결과로유추하면 ER+ 폐경전유방암에서 PgR- 또는 HER2+ 와같은나쁜예후인자가있어도 adjuvant tamoxifen 투여가권고된다. 문제는나쁜예후인자가있을때 tamoxifen 투여와함께실시될추가치료에대해연구해야한다는점이다. Tamoxifen and chemotherapy 폐경전유방암에서 adjuvant chemotherapy의효과는잘증명되어있다 (3). 폐경전 ER+ 유방암에서 adjuvant tamoxifen/chemotherapy 병용투여가 tamoxifen 단독또는 chemotherapy 단독보다효과적이다 (3). 따라서고위험군의 adjuvant therapy로 tamoxifen/chemotherapy 병용이권고된다 (14, 15). 그러나위험도가낮은 ER+ 환자에서는 chemotherapy를빼고부작용이상대적으로적은 tamoxifen 단독치료를권고한다. Sequential or concurrent tamoxifen with chemotherapy SWOG intergroup trial S8814 (INT-0100) 에서폐경후림프절양성환자를대상으로 adjuvant CAF/tamoxifen을동시투여한군 (concurrent) 과 CAF chemotherapy가종료된후연결하여 tamoxifen을투여한군 (sequential) 을비교하였다그결과 sequential 군의 DFS과 OS이 concurrent 군에비해향상되었다 (16). Concurrent 군에서혈전색전증역시증가하였는데, 특히 50세이상에서많았다 (17). 따라서 adjuvant therapy로 chemotherapy/tamoxifen 투여가선택되면 chemotherapy가종결된후 tamoxifen투여를시작하는 66

63 임창열 : Optimal Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Women sequential 치료가현재권장되고있다. 이와는반대로 2005 Oxford Overview 결과는 concurrent 와 sequential 간에예후차이가없었다 (7). 일부환자에서는 chemotherapy 보다 endocrine therapy로보다큰효과를볼수도있을것이다. 이환자들에서는 sequential 치료가 endocrine therapy를지연시켜치료효과감소를초래할수도있다. Ovarian ablation and suppression 1889년 oophorectomy 가 adjuvant therapy 로처음제시된이래 ER+ 유방암의치료에이용되고있다 Oxford review(3) 에의하면 ovarian ablation 과더불어 LHRH analog 도 adjuvant therapy로효과가있다. 또한 ovarian ablation과 LHRH analog 사이의치료효과차이는없다. 그러나통계적으로차이는없지만 ovarian ablation 이 LHRH analog에비해효과가좋은경향을보인다. 이에대한설명으로 ovarian ablation은효과가영구적이지만 LHRH analog는 2-3년정도만사용되는점을들수있다. 따라서 LHRH analog의사용기간연장에대한연구가필요하다. 한편 45세이하에서 bilateral oophorectomy가 all cause mortality를높일가능성도있다 (18). Tamoxifen with ovarian ablation 최근 meta-analysis(19) 에서 tamoxifen/lhrh analog의병용투여와 tamoxifen 단독투여를비교한결과통계적으로차이는없지만병용투여의치료효과가우수한경향을보였다. 그러나대상환자수가적어서추가연구가요구된다. Tamoxifen, chemotherapy and ovarian ablation/suppression 최근 overview에서 ovarian ablation과 chemotherapy를병용하면 ovarian ablation 효과가거의없어진다. 이현상은 40세이상에서두드러진다 (3). LHRH meta-analysis(19) 에서도 chemotherapy 또는 chemotherapy/tamoxifen에 LHRH analog를첨가해도치료효과의향상이없었다. 다만 40세미만에서 chemotherapy에 LHRH analog를첨가하면치료효과의향상이있었다. 즉 chemotherapy에 LHRH analog 첨가는 40세이하 (chemotherapy-induced amenorrhea 발생확률이적고난소기능이살아있는 ) 환자에국한하여치료효과를향상시킬가능성이있다 (20). 그러나젊은환자의난소기능억제는부작용을초래하여삶의질을저해할수있다 (21-23). 부작용으로는성기능장애, 비뇨기장애, 홍조및열감, 인지장애, 불임, 골다공증, 심혈관질환등이있다. Ovarian suppression versus chemotherapy LHRH analog와 chemotherapy( 주로 CMF) 를비교한연구결과를보면두치료법간에효과차이가없다 (19, 24-28). 40세이하환자에서도두치료법간에차이가역시없다. 그러나이들연구는폐경전환자에효과가잘알려진 tamoxifen 치료군을포함하지않은것이문제점으로지적되고있다. 어떻든현재 ovarian suppression이 tamoxifen보다더우수하다는증거는없다. 특히 tamoxifen은 ovarian suppression에 67

64 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 비해복용이간편하고부작용이적다. Aromatase inhibitors 폐경후환자에서는 3세대 aromatase inhibitor가 tamoxifen 보다우수하다 (29-32). 그러나폐경전환자에서 aromatase inhibitor 투여는금기이다. 그이유는 aromatase 억제로 estrogen 이감소하면 hypothalamus 가난소를자극하여유방암을악화시킬수있기때문이다 (33, 34). 따라서 chemotherapy 후생리가없을때를폐경으로간주하여 aromatase inhibitor를투여하는것은위험하다. Chemotherapy 후생리가일시적으로없다가다시회복되기도하며, 심지어임신으로생리가없는경우도있다. Chemotherapy 후수년간생리가없거나, 50세이상이면서생리가없어도호르몬검사로폐경을확인한후 aromatase inhibitor 를투여해야한다. 폐경전환자에게 ovarian ablation 혹은 LHRH analog를사용하여폐경을유도한후 aromatase inhibitor 를사용하는것이 tamoxifen을사용하는것보다효과적인가에대해현재연구중이다 (35). Bone protection 폐경전환자에서난소기능을억제하면 bone loss 와 osteoporosis를야기한다 (36, 37). 따라서이환자들은골밀도검사가필요하고, bisphosphonate, calcium, vitamin D, 운동요법등을권고해야한다 (36, 38-40). 결 론 폐경전 ER+ 유방암에서 adjuvant endocrine therapy 에대해다음과같이정리할수있겠다. 1. 표준 adjuvant endocrine therapy는 tamoxifen을 5년동안투여하는것이다. ER+ 환자중 PgR- 또는 HER2+ 인경우에도 tamoxifen 투여가표준이다. 2. Chemotherapy/tamoxifen 병용이 chemotherapy 단독또는 tamoxifen 단독보다우월하다. 따라서고위험군에서는 tamoxifen 단독보다 chemotherapy/tamoxifen 을병용한다. 3. Ovarian ablation 이나 LHRH analog가 tamoxifen 보다우수하다는증거는아직없다. 4. Chemotherapy 후또는 tamoxifen 복용에도여전히생리가유지되는환자에게 ovarian suppression 을추가로시도하면치료효과의향상이기대될수있다. 그러나 ovarian suppression의장기부작용과치료효과간의균형문제가해결되지않아서이에대한연구가진행중이다. 5. 폐경전환자에서 LHRH analog의적정투여기간에대한연구가필요하다. 이론적으로삶의질에영향이없다면투여기간이길수록효과가좋을가능성이있다. 6. Adjuvant therapy로인하여 premature menopause가유도된환자에서골밀도검사를정기적으로검사하여야한다. 7. Adjuvant therapy 동안, 또는그후발생하는 amenorrhea 를폐경으로간주하여 aromatase inhibitor 를투여하면안된다. 호르몬검사를실시하여폐경이확인된경우에만 aromatase inhibitor를사용할수있다. 호르몬검사에서폐경전으로판단됨에도불구하고 aromatase inhibitor를사용하려면 68

65 임창열 : Optimal Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Women ovarian suppression을병용해야한다. 8. 그러나아직폐경전환자에서 ovarian suppression/aromatase inhibitor 병용이 tamoxifen 보다우수하다는증거가없다. 즉현재는 tamoxifen 이표준 adjuvant endocrine therapy이다. 참고문헌 1. American Cancer Society: Statistics for Anderson WF, Chatterjee N, Ershler WB, et al: Estrogen receptor breast cancer phenotypes in the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Breast Cancer Res Treat 76:27-36, Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 365: , Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al: Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: Updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 93: , Lewis S: Do endocrine treatments for breast cancer have a negative impact on lipid profiles and cardiovascular risk in postmenopausal women? Am Heart J 153: , Braithwaite RS, Chlebowski RT, Lau J, et al: Meta-analysis of vascular and neoplastic events associated with tamoxifen. J Gen Intern Med 18: , University of Oxford Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit: ATLAS: Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter National Cancer Research Network: Adjuvant treatment tamoxifen offers more Arpino G, Weiss H, Lee AV, et al: Estrogen receptor-positive, progesterone receptor-negative breast cancer: Association with growth factor receptor expression and tamoxifen resistance. J Natl Cancer Inst 97: , Viale G, Regan M, Maiorano E, et al: Prognostic and predictive value of centrally reviewed expression of estrogen and progesterone receptors in a randomized trial comparing letrozole and tamoxifen adjuvant therapy for postmenopausal women with early breast cancer: Results from study BIG J Clin Oncol 25: , Dowsett M, Allred C: Relationship between quantitative estrogen and progesterone receptor expression and HER2 status with recurrence in the ATAC trial. 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 14-17, 2006 (abstr 48) 12. Burstein HJ: The distinctive nature of HER2-positive breast cancers. N Engl J Med 353: , Love RR, Duc NB, Havighurst TC, et al: Her-2/neu overexpression and response to oophorectomy plus tamoxifen adjuvant therapy in estrogen receptor-positive premenopausal women with operable breast cancer. J Clin Oncol 21: , Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al: Meeting highlights: International expert consensus on the primary therapy of early breast cancer Ann Oncol 16: , National Comprehensive Cancer Network: Clinical Practice Guidelines in Oncology Albain K, Barlow W, O'Malley F, et al: Concurrent (CAFT) versus sequential (CAF-T) chemohormonal therapy (cyclophosphamide, doxorubicin, 5-fluorouracil, tamoxifen) versus T alone for postmenopausal, node-positive, estrogen (ER) and/or progesterone (PgR) receptor-positive breast cancer: Mature outcomes and new biologic correlates on phase III intergroup trial 0100 (SWOG-8814). 27th Annual San Antonio Breast Cancer 69

66 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 7-11, 2004 (abstr 37) 17. Pritchard KI, Paterson AH, Paul NA, et al: Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Breast Cancer Site Group. J Clin Oncol 14: , Rocca WA, Grossardt BR, de Andrade M, et al: Survival patterns after oophorectomy in premenopausal women: A population-based cohort study. Lancet Oncol 7: , Cuzick J, Ambroisine L, Davidson N, et al: Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: A meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet 369: , Davidson NE, O'Neill AM, Vukov AM, et al: Chemoendocrine therapy for premenopausal women with axillary lymph node-positive, steroid hormone receptor-positive breast cancer: Results from INT 0101 (E5188). J Clin Oncol 23: , Ganz PA, Kwan L, Stanton AL, et al: Quality of life at the end of primary treatment of breast cancer: First results from the moving beyond cancer randomized trial. J Natl Cancer Inst 96: , Bower JE, Ganz PA, Desmond KA, et al: Fatigue in long-term breast carcinoma survivors: A longitudinal investigation. Cancer 106: , Minisini A, Atalay G, Bottomley A, et al: What is the effect of systemic anticancer treatment on cognitive function? Lancet Oncol 5: , Jonat W, Kaufmann M, Sauerbrei W, et al: Goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant therapy in premenopausal patients with node-positive breast cancer: The Zoladex Early Breast Cancer Research Association Study. J Clin Oncol 20: , Kaufmann M, Jonat W, Blamey R, et al: Survival analyses from the ZEBRA study: Goserelin (Zoladex) versus CMF in premenopausal women with node-positive breast cancer. Eur J Cancer 39: , Castiglione-Gertsch M, O'Neill A, Price KN, et al: Adjuvant chemotherapy followed by goserelin versus either modality alone for premenopausal lymph node-negative breast cancer: A randomized trial. J Natl Cancer Inst 95: , Kaufmann M, Graf E, Jonat W, et al: Tamoxifen versus control after adjuvant, risk-adapted chemotherapy in postmenopausal, receptor-negative patients with breast cancer: A randomized trial (GABG-IV D-93)-The German Adjuvant Breast Cancer Group. J Clin Oncol 23: , Schmid P, Untch M, Kosse V, et al: Leuprorelin acetate every-3-months depot versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast cancer: The TABLE study. J Clin Oncol 25: , Howell A, Cuzick J, Baum M, et al: Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 365:60-62, Thurlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al: A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 353: , Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al: A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 350: , Kaufmann M, Jonat W, Hilfrich J, et al: Improved overall survival in postmenopausal women with early breast cancer after anastrozole initiated after treatment with tamoxifen compared with continued tamoxifen: The ARNO 95 Study. J Clin Oncol 25: , Smith IE, Dowsett M: Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med 348: , Mitwally MF, Casper RF: Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate. Fertil Steril 75: , Francis P, Fleming G, Nasi ML, et al: Tailored treatment investigations for premenopausal women with endo- 70

67 임창열 : Optimal Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Women crine responsive (ER+ and/or PgR+) breast cancer: The SOFT, TEXT, and PERCHE trials. Breast 12:S44, 2003 (suppl, abstr P104) 36. Gnant MF, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, et al: Zoledronic acid prevents cancer treatment-induced bone loss in premenopausal women receiving adjuvant endocrine therapy for hormone-responsive breast cancer: A report from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. J Clin Oncol 25: , Sverrisdottir A, Fornander T, Jacobsson H, et al: Bone mineral density among premenopausal women with early breast cancer in a randomized trial of adjuvant endocrine therapy. J Clin Oncol 22: , Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al: American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 21: , Powles TJ, McCloskey E, Paterson AH, et al: Oral clodronate and reduction in loss of bone mineral density in women with operable primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 90: , Greenspan SL, Bhattacharya RK, Sereika SM, et al: Prevention of bone loss in survivors of breast cancer: A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 92: ,

68 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session I 폐경기유방암환자에서의장기보조호르몬요법 (Long Term Adjuvant Endocrine Therapy for Postmenopausal Women) 한림대학교성심병원혈액종양내과 김효정 유방암은가장흔한여성암으로전세계적으로매년백만명여성에서새로진단된다. 조기진단과새로운치료법의지속적인발전은치료결과의뚜렷한개선을가져왔으며, 초기질환의많은여성들은수년간재발없이장기생존을기대할수있게되었다. 그러나전이성유방암은여전히완치가불가능하며매년 50만명의환자들이유방암과관련된사망이발생하므로, 재발방지특히원격전이를예방하는것이중요하다고하겠다. 원발암의수술적절제는여전히조기유방암의치료의근간이라할수있다. 방사선치료역시국소재발을예방하기위한주된치료로사용되고있다. 수술후추정되는재발의위험정도에따라서전신적인보조요법을시행하는것이원격부위에존재하는인지되지않은미세전이에의한재발을예방하는데도움이될수있다. 보조요법을시행하지않은경우진단후 15년째추정되는재발의위험은림프절양성질환에서는 70%, 음성질환에서는 40% 에이른다. 보조요법은국소및원격재발을예방하는데매우유용한것으로확인되었다. 1 보조요법의종류는우선적으로는에스트로겐수용체 (ER), 프로게스테론수용체 (PgR) 의유무에따라결정된다. 호르몬수용체가양성인환자에서는보조요법으로항호르몬치료가필요하다. 폐경후여성에서진단된침습적유방암의약 80% 가 ER 단독또는 ER, PR 양성으로으로항호르몬치료는이들에서유방암사망률을의미있게감소시켰다. 2,3 과거 30년이상선택적인 ER 조절자인타목시펜이위약에비해서유의하게호르몬수용체양성인유방암환자들의재발율과사망률을감소시켜주었다. 1 타목시펜보조요법의확증된효과에도불구하고재발은지속적으로발생하며, 재발의최고위험기간은수술후첫 2-3년이며, 타목시펜 5년의보조요법이후에도재발은지속되며이는특히호르몬수용체양성인환자에서그러하다. 그러나 5년이상의타목시펜사용은부작용대효과의측면에서제한점이있고효력과안정성이확증된대체약제가없어, 환자들은타목시펜보조요법이후의기간에는재발의위험에노출되어왔다. 4 과거타목시펜을사용하였거나사용중인전이성유방암의치료에아로마타제억제제 (Aromatase inhibitors, AIs) 의효용성에대한증거들은호르몬수용체양성유방암환자들이수술후수년이지나도항호르몬요법에대한반응을유지하는것을시사한다. 따라서타목시펜보조요법을마친호르몬수용체양성인유방암환자는후기재발을예방하기위한추가적항호르몬치료를시도할수있겠다. 72

69 Hyo Jung Kim: Long Term Adjuvant Endocrine Therapy 이글에서는호르몬수용체양성인조기유방암에서의 5년간의항호르몬요법후에발생하는후기재발을예방하기위한 AIs, 특히현재타목시펜 5년치료후환자에게연장항호르몬요법으로허가받은레트로졸에대한자료와 MA.17 데이터에서의최근발표된분석들을살펴보고자한다. 항호르몬치료에반응한환자들에서의지속되는후기재발위험 조기유방암의수술후보조요법의증명된효과에도불구하고치료중또는치료완료후에도지속적인재발의위험이지속되고있다. 재발의위험은환자및질병의특성에따라차이가나는데, 예를들면나이, 폐경유무, 호르몬수용체유무및림프절침범의정도등과관련이있다. 호르몬수용체양성과음성인유방암은뚜렷한차이를보이는데, 수술후첫 5년간은호르몬수용체음성질환에서, 그이후의재발은호르몬수용체양성질환에서더흔히발생한다 (Fig. 1). 5 타목시펜은지난 30년간호르몬수용체양성유방암환자에서보조항호르몬치료의근간이되었으나, 지속적인타목시펜의사용은획득및 de novo의저항성, 색전및자궁내막암등의치명적인부작용발생할위험성이시간에따라서증가되므로 5년이상사용하는것은적절하지않다. EBCTCG 메타분석에서 5년간의타목시펜보조요법은재발률을 41%, 연간유방암사망률을 34% 감소시킴으로서뚜렷한효과를입증하였다. 1 또한타목시펜은치료종료후적어도 5년까지그효과를유지하는 " 이월효과 (carry-over effect)" 도보여서, 결과적으로타목시펜보조요법을종료한환자는수술후 10년까지치료를받지않은환자에비해유의하게낮은유방암재발과사망의위험을겪게된다 (Table 1). 그러나 Fig. 1. Annual risk of breast cancer recurrence, according to ER status, in women receiving adjuvant therapy. 5 Table 1. Five years of adjuvant tamoxifen reduces the risk of recurrence and death, compared with placebo, in women with hormone-responsive breast cancer, and has a substantial carry-over effect. 1 Follow-up Breast cancer recurrences (%) Breast cancer deaths (%) P value Tamoxifen Control Benefit Tamoxifen Control Benefit P value 5 years years years < <

70 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 이런타목시펜의효과에도불구하고유방암의재발과사망은지속적으로발생하며, 타목시펜 5년사용한환자에서재발의절반은진단후 6에서 15년사이에발생한다. NSABP B-14 연구에서첫 5년간타목시펜을사용한환자에서추가로 5년간타목시펜을더복용한환자에서재발과사망이더많았던보고이후지속적인타목시펜치료는임상시험을제외하고는권유되고있지않다. 4 비록 5년이상의타목시펜사용이스코틀랜드타목시펜보조요법시험에서는나쁜부작용이발생한것은아니지만, 이결과만으로는 5년이상의타목시펜사용할이유는없다. 6 현재 ATTom (adjuvant tamoxifen treatment offer more) 및 ATLAS (adjuvant tamoxifen longer against shorter) 연구결과가나오면타목시펜보조요법의적절한기간을결정할수있을것이며, 그때까지는타목시펜치료는 5년으로제한하는것이옳을것이다. 장기연장보조요법의효과 (extended adjuvant therapy) 현재까지 5년간의타목시펜보조요법후 AI의연장요법으로는 MA. 17, NSABP B-33, ABCSG 6a 의세가지연구결과가보고되었다. 7-9 (Table 2) MA.17은 2.5-6년간보조타목시펜치료를종료한호르몬양성또는호르몬상태를알지못하는폐경기의조기유방암환자 5187명을대상으로레트로졸의효과를확인하기위한무작위위약및시험군의 3상임상시험이다. 타목시펜을종료한지 3개월이내인환자들은 5년간 2.5mg의레트로졸이나위약을복용하였다. 2.4년의중앙추적기간후첫번째의중간분석에서레트로졸은위약보다재발을 43% 감소시켰다. (P= ) 부분군분석에서레트로졸은림프절양성및음성질환모두에효과가있었으며, 원격전이역시레트로졸군은 1.8%, 위약군은 2.9% 의환자에서발생하여전이를감소시켰다. 그러나 OS은두군간에의미있는차이가없었다. 이결과를바탕으로연구는맹검을해지하였고, 위약군환자들은레트로졸을시작할수있는선택권을가지게되었다. 맹검을해지하기전시행한마지막분석은중앙추적기간이 2.5년이었으며, 중간분석의결과들을재확인해주었다. DFS과원격DFS (DDFS) 은레트로졸군에서의미있게증가하였다. 레트로졸군은재발 Table 2. Resultsof phase III Trials of Aromatase Inhibitors in Postmenopausal Women Study MA.17 7 (N=5187) NSABP B-33 8 (N=1598) ABCSG 6a 9 (N=856) 74 Treatment Placebo X 5 years(n=2594); letrozole X 5years(n=2593) Placebo X 5 years(n=799); exemestane X 5years (n=799) No treatment X 3years(n=469); anastrozole X 3years (n=387) % ER+ and/or PR+ % Node Timing of random assignment Patients disease free after 5 years of tamoxifen Patients disease free after 5 years of tamoxifen Patients disease free after 5 years of tamoxifen ± aminoglutethimide Median follow up (mons) HR DFS 95% CI 0.45 to 0.76 OS P HR 95% CI < to to No difference P.3

71 Hyo Jung Kim: Long Term Adjuvant Endocrine Therapy 42% (HR 0.58, 95% CI , P<0.0001), 원격전이 40% (HR 0.60, 95% CI , P=0.002) 가감소되었다. 10 레트로졸은림프절전이의유무나과거항암치료경력, 타목시펜보조요법의기간 ( 5년이나 >5년 ) 에무관하게재발을예방하였다. 비록 ITT 분석으로 OS이두군간에의미있는차이가없었지만 (HR 0.82, 95% CI , P=0.03), 레트로졸은림프절양성인환자군에서는의미있게사망률을감소시켰다 (HR 0.61, 95% CI , P=0.04). NSABP B-33 연구는엑세메스탄으로유사한의문점해결을시도하였으나, MA.17이일찍맹검에서해지되어서 3000명의예정환자중 1598명만이등록되었고, 위약으로초기등록되었던환자들중절반이상이이후엑세메스탄을복용하였다. 30개월의추적기간후분석한결과는엑세메스탄은 DFS을증가시켰으나위약군과통계적인의미를지닌차이는아니였다. 8 후기재발을예방하는데에있어서의 AIs의효과는소규모의 ABCSG (Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group)-6a 연구의예비분석에서도드러났다. 5년간타목시펜이나타목시펜과아미노글루테티마이드보조요법을종료한호르몬반응성의폐경기유방암환자를 3년간의아나스트로졸군 387명과관찰군 469명으로배정하였다. 예비분석결과에서는아나스트로졸연장보조요법은재발을 36% 감소시켰으나 (HR 0.64, 95% CI , P=0.048), 사망률에는변화가없었다. 9 장기연장보조요법의안전성 레트로졸연장보조요법은에스트로겐결핍으로인한예상할주있는여러가지부작용을보이지만, 대부분은환자들이잘견딜수있는범위내이다. 열감, 관절통및근육통등의수술후 AIs 보조요법을사용하였을때발생하는증상들이레트로졸치료에서도보고되고있다. 특징적으로페경기에흔히보이는열감은위약대조군에서도흔히보이는증세이다. 질출혈은레트로졸군이위약군보다적게발생하였고 (P=0.005), 환자가보고하는새로발생한골다공증의빈도는레트로졸군이더높았다 (8.1 대 6.0%, p=0.003). 그러나골절의빈도는레트로졸군과위약대조군사이에차이가없었다 (5.3 대 4.6%, p=0.25). 골순환과 BMD를조사한 MA.17.B연구에서레트로졸군은 24개월째고관절과요추에 BMD 감소가의미있게진행하였으나, 골다공증은요추를기준으로하여 BMD를측정할때레트로졸군이더많이발생하는경향이있었다. 11 레트로졸은심혈관질환과고콜레스테롤증위험을증가와관련이없었다. 10 연장보조요법의적정기간 레트로졸의연장보조요법이폐경기여성에서타목시펜의보조요법의종료후에재발과사망률을감소시킨연구결과를바탕으로레트로졸의사용기간이효과에미치는영향을확인하기위한후향적분석이시행되었다. 재발의위험률 (hazard rate) 은위약대조군의경우시간이지나면서조금씩증가하였으나, 레트로졸군에서는 24개월에작은피크가생긴이후분석의최종시점인 48개월까지지속적으로서서히감소하였다. 결과적으로 DFS, 원격DFS의위험률은 6-48개월사이에레트로졸을사용한군에서지속적으로개선된효과를보였다. (DFS: P<0.0001, 원격DFS: P=0.0013). 12 OS의위험률은시간에따른의미있는차이를보여주지는못하였다. 그러나림프절양성유무로부분군분석을시행하였을때 75

72 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 레프로졸을사용한림프절양성의환자군은 6-48개월사이에 DFS, 원격DFS, OS 모두의미있는개선을확인할수있었다. 이상의결과를바탕으로 NCCN 가이드라인에서는연장보조요법으로레트로졸을타목시펜 5년이종료된후 5년까지제시하고있으나, 연장보조요법의가장적절한기간에대해서는알려진바가없다. 현재진행중이 MA.17R은 MA.17에참여하였던환자들에서 5년간의연장보조요법이끝난후다시무작위배정을통해추가로추가 5년의레트로졸사용과위약대조군으로진행하는연구로, 10년의레트로졸치료의안정성과효과및 15년의보조항호르몬치료의가능성에대한연구가진행되고있다. 13 맹검을해지한후의분석들 MA.17의조기맹검해지는치료의적정기간산정이나장기간의적응도에대한해답을주지못하게하였으나, 대신연구시작때계획하지못했던, 타목시펜치료의종료시점이레트로졸반응에미치는영향에대한연구를시행할수있게하였다. 이연구는최고 5년간위약을복용하였던환자들을레트로졸을복용하는위약-레트로졸군과계속적으로위약을복용하는위약-위약군으로배정하여진행하고있다. 14 맹검을해지하였을때이환되지않았던환자중 1579명은레트로졸치료를 ( 위약-레트로졸군 ) 804명은치료하지않음을 ( 위약-위약군 ) 선택하였다. 위약-레트로졸군은더젊고좋은전신상태와림프절양성질환, 액와림프절절제및보조화학요법의병력이위약-위약군에비해더많았다. 5.3년의중앙추적기간에분석을시행하였고, 위약-레트로졸군은치료하지않은군에비해 DFS (HR 0.37, 95% CI , P<0.0001), 원격 DFS (HR 0.39, 95% CI , P=0.004) 로유의하게개선되었다. 비록이분석은 MA.17연구와달리무작위배정되지않았으나, 기존의보조타목시펜치료가종료된후재발되지않은환자에서심지어수년간보조치료를시행하지않은경우에도레트로졸의연장보조요법을새로시작하는것이뚜렷하게좋은결과를도출하는것을고려할때, 앞으로호르몬수용체양성인조기유방암의임상적인치료에중요한암시가될수있을것으로고려된다. 참고문헌 1. EBCTCG: Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomized trials. Lancet 365: , Clark GM, Osborne CK, McGuire WL: Correlations between estrogen receptor, progesterone receptor, and patient characteristics in human breast cancer. J Clin Oncol 2: , Anderson WF, Chatterjee N, Ershler WB, et al: Estrogen receptor breast cancer phenotypes in the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Breast Cancer Res Treat 76:27-36, Fisher B, Dignam J, Bryant J et al. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 93: , Saphner T, Tormey DC, Gray R. Annual hazard rates of recurrence for breast cancer after primary therapy. J Clin Oncol 14: , Stewart HJ, Prescott RJ, Forrest AP. Scottish adjuvant tamoxifen trial: a randomized study updated to 15 years. J Natl Cancer Inst 93: , Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al: A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five 76

73 Hyo Jung Kim: Long Term Adjuvant Endocrine Therapy years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 349: , Mamounas E, Jeong JH, Wickerham DL, et al: Benefit from exemestane (EXE) as extended adjuvant therapy after 5 years of tamoxifen (TAM): Intent-to-treat analysis of NSABP B-33. Presented at the 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium December 14-17, 2006, San Antonio, TX 9. Jakesz R, Samonigg H, Greil R, et al: Extended adjuvant treatment with anastrozole: Results from the ABCSG Trial 6a. J Clin Oncol 23:10s, 2005 (abstr 527) 10. Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 97: , Perez EA, Josse RG, Pritchard KI et al. Effect of letrozole versus placebo on bone mineral density in women with primary breast cancer completing 5 or more years of adjuvant tamoxifen: a companion study to NCIC CTG MA.17. J Clin Oncol 24: , Ingle JN, Tu D, Pater JL et al. Duration of letrozole treatment and outcomes in the placebo-controlled NCIC CTG MA.17 extended adjuvant therapy trial. Breast Cancer Res Treat 99: , MA17 National Cancer Institute of Canada_Clinical Trials Group. Study details. Availiable at: < queensu.ca/public/clinical_trials/public_ph_3_trial_summary.html#ma17r> [Accessed May 13, 2008]. 14. Goss PE. Ingle JN, Pater JL et al. Late Extended adjuvant Treatment with letrozole improves outcome in women with early-stage breast cancer who complete 5 years of tamoxifen. J Clin Oncol 12: ,

74 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session II Clinical Practice Guidelines according to HER2 Status 국립암센터유방암센터 이근석 서 론 유방암의치료는호르몬수용체상태와 HER2 상태를아는것으로부터시작한다고해도과언이아니다. 여기서는 HER2 상태에따른전이성및수술후의유방암치료에대한가이드라인을제시하고, HER2 양성으로판정하는기준이어떻게되는지를살펴본다. 덧붙여서 HER2 양성 / 음성의판정이인위적인기준에따른것에기인한 HER2 음성유방암이 trastuzumab에임상적효과를볼가능성에대한상충되는연구결과및 polysomy 17의임상적의미에대한논란에대하여소개하고자한다. HER2 상태에따른치료지침 HER2 양성인전이성유방암에서시행된항암화학요법단독치료와항암화학요법과 trastuzumab의병용투여를비교하는무작위배정연구들에서 trastuzumab을항암화학요법과병용하는경우, 반응율, 질병진행까지의기간, 전체생존기간모두에서통계적으로유의한향상을보였다. 1,2 이러한결과에기반하여 HER2 양성인전이성유방암의경우 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인 (v ) 이나 NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) 가이드라인모두 trastuzumab의사용이권고되고있다. 3,4 NCCN 가이드라인은 trastuzumab 단독이나 paclitaxel, docetaxel, vinorelbine과의병용, paclitaxel-carboplatin과의병용등을할수있다는것만규정하고, 의사의판단에따른폭넓은사용을허용하는반면, NICE 가이드라인은전이성유방암의 1차요법으로 paclitaxel과 trastuzumab의병용을권고하고있으며이전에 anthracycline 및 taxane을사용하였던전이성유방암환자의 3 차요법으로 trastuzumab 단독요법을권고하고있다. 국내보험기준은 NICE 가이드라인의영향을받아, HER2 양성전이성유방암의 1차요법으로 paclitaxel 또는 docetaxel과 trastuzumab의병용에보험이적용되고있으며, trastuzumab 단독요법은 anthracycline계와 taxane계항암제모두를투여하여실패한경우, 즉 3차요법으로권고되고있으나두가지계열항암제모두를사용할수없는타당한소견이있을경우에는한가지만을사용한후 2차요법으로도인정되고있다. HER 양성유방암으로수술을시행한환자의보조요법으로 trastuzumab을 1년간사용한 NSABP 78

75 이근석 : Clinical Practice Guidelines according to HER2 Status B-31/NCCTG N9831의합동분석, HERA, BCIRG 006 등의대단위연구에서 trastuzumab의사용은 HER2 양성유방암환자의무병생존및전체생존을통계적으로유의하게상승시켰다. 5-7 이러한결과를바탕으로 NCCN 및 NICE 가이드라인모두 HER2 양성유방암의수술후보조요법으로 trastuzumab 을 1년간사용하는것을권고하고있다. 8,9 NCCN 가이드라인에서는액와림프절양성이거나종양의크기가 1 cm을넘는경우 trastuzumab을사용하도록하면서 NSABP B-31 등과같이 taxane과동시시작하는방법또는 HERA와같이보조화학요법을마친후시작하는것모두를인정하고있는반면, NICE 가이드라인에서는 HERA 연구에기초하여수술, 항암화학요법, 방사선치료이후에매 3주마다 1 년간또는질병의재발까지 ( 둘중짧은기간을기준으로함 ) 투여하는것을권고하고있다. 보조화학요법과동시투여대순차투여 : trastuzumab 의투여방법으로어느것이좋은가? 동시투여는항암제와 trastuzumab의상승작용으로효과면에서뛰어날가능성이있고, 치료기간이짧아지는장점이있는반면, 제3도및제4도심부전이증가하며, 투여시간 (infusion time) 이길어지는단점이있다. 보조화학요법을마친후순차적으로투여하는경우는제3도및제4도심부전의빈도가상대적으로적고, 보조화학요법의선택폭이넓어지는장점이있으나, 항암제와의상승효과를기대하기어렵고, trastuzumab이투여되기전의기간동안재발할우려가높다는단점이있다. NSABP B-31, NCCTG N9831, BCIRG 006, FinHer 등의임상시험은모두 taxane 등의보조화학요법과 trastuzumab을동시에투여하는치료군을가지고있는반면, HERA trial은보조화학요법을다마친후 trastuzumab을투여하며, NCCTG N9831도이와같은순차적투여군을가지고있다. 5-7,10,11 비록 NCCTG N9831의순차투여군이무병생존에대한 hazard ratio가 0.87 (95% CI, ) 으로대조군 (AC-weekly paclitaxel) 에비해통계적으로유의한차이를보이지못하였지만 (p=0.29), 11 HERA trial에서항암화학요법과방사선치료를마치고 trastuzumab을 1년간시행한환자군의무병생존및전체생존이유의하게향상된결과가나와 ( 각각 p<0.001, p=0.011), 6 현재까지는순차투여도동시투여와마찬가지로효과적인것으로보인다. 그러나, 최근발표된 PACS-04 연구에서순차투여가임상적효과면에서동시투여보다떨어질가능성이시사되어추후결과를주시할필요가있다. PACS-04 연구는 528명의환자를보조화학요법 (5-fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide 또는 epirubicin/docetaxel) 이후에 260명은 trastuzumab 치료군에배정하고, 나머지는대조군에배정하였다. 이연구는지금까지발표되었던 trastuzumab 보조요법연구들과는다르게, 48개월의평균추적기간에무병생존 (Hazard ratio=0.86, p=0.41) 및전체생존 (Hazard ratio=1.27, p=ns) 모두대조군과비교하여유의한차이를보이지못하였다. 12 등록환자수가적은것이 trastuzumab의효과를보이지못한큰원인중의하나일것으로생각된다. 그러나이연구의시간간격에따른상대위험도를보면 18개월까지는 hazard ratio 0.57로 trastuzumab의효과가나오지만그이후 30개월간은 hazard ratio가 1.04를보인다. 이는 PACS-04 연구가 HERA 연구처럼짧은추적기간안에발표되었으면통계적유의성을보였을가능성을시사하면서동시에 HERA 연구의추적기간이길어진시점에서도과연유의하게생존을높일지에대한의문을제기한다. NCCTG N9831 및 HERA 연구의장기추적관찰결과가나와야동시투여및순차투여가운데어느것이우월한지에대하여보다확고한증거를얻을수있을것이다. 79

76 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer HER2 상태의검사 이상에서보듯유방암에서 HER2 양성여부에따라치료가달라지므로 HER2 상태에대한정확한정보를얻는것이중요하다. 2007년발표된 ASCO/CAP 가이드라인에서는 HER2 immunohistochemistry (IHC) 3+ (30% 이상의종양세포에서균일하고강한세포막염색을보이는경우 ) 및 FISH (fluorescence in situ hybridization) 검사에서 HER2 유전자의 copy number가증폭되어있는경우 ( 내부대조 probe가없는방법을사용하는경우핵당평균 6개이상의유전자 copy number를보이는경우 ) 또는 HER2/CEP17 비율이 2.2 를넘는경우를 HER2 양성으로정의한다. 13 HER2 음성은 IHC 0 또는 1+ 이거나 FISH에서유전자 copy number가 4개미만또는 HER2/CEP17 비율이 1.8 미만인경우를지칭한다. 이사이의중간군, 즉 IHC 2+ 또는 FISH에서 4-6 사이의 HER2 유전자 copy number를보이거나 HER2/CEP17 비율이 사이인경우가임상적으로문제가된다. IHC 2+ 인경우는 FISH를시행하여양성과음성을가르며, FISH에서도 equivocal로나오는경우, 즉 FISH 비율이 또는 HER2 유전자수가 사이인경우는추가로더세포를판독하여결론을내리게된다. 그런데, ASCO/CAP 가이드라인에서는추가로더세포를세더라도결국 FISH 비율이 면 equivocal로판독하게되는모호한점이있다. 13 영국가이드라인에서는이부분을좀더명확히구분하여모호한점을없애서임상적으로사용하기는더좋다고판단된다. 50% 이상의세포가형광신호를보이는영역최소한 3개이상을선택하여 20-60개의겹치지않는침윤성암세포에서 17번염색체와 HER2 에서나오는신호를세어, HER2 형광신호의합을 17번염색체신호의합으로나눈값이 1.8 미만이나 2.2를초과하는경우는각각 FISH 음성과양성으로판정한다. 중간값 ( ) 인경우는 개의세포를세거나검사를다시시행한다. 이렇게추가로세포를세어서나온 FISH 비율이 는음성, 은양성으로판정한다 (Fig. 1) Fig. 1. Algorithm for immunohistochemistry (Modified from UK guideline)

77 이근석 : Clinical Practice Guidelines according to HER2 Status HER2 유전자증폭정도가높을수록 trastuzumab 치료에대한 임상적효과가향상되는가? 전술한바와같이 FISH에의한 HER2 유전자증폭비율 ( 이하 FISH 비율 ) 인 HER2/CEP 17 신호비가 2.2 ( 또는 2.0) 를넘으면 HER2 양성으로판정하며, trastuzumab 을포함한항HER2 치료의대상이된다. 이때나올수있는의문이 FISH 비율이높으면높을수록 trastuzumab에의한임상적효과가더있을것인가의여부이다. 그렇지만유전자증폭이되어있는정도와임상효과와의관계는아직분명하지않다. 이탈리아의 Redana 등이 HER2 유전자증폭이있으면서 trastuzumab에기반한치료를시행한 75명의전이성유방암환자를분석한결과에따르면, FISH 비율의중간값은 4.4 ( 범위, ) 를보였고, FISH 비율과반응및 FISH 비율과진행까지의기간 (time to progression) 이모두통계적으로유의한차이를보이지않았다. 15 반면벨기에의 Giuliani 등이 103명의환자를대상으로 FISH 증폭비율과임상효과가관계가있다는전혀상반된결과를보고하였다. 16 FISH 비율이 1 증가할때반응에대한 odds ratio가 1.23 (95% CI: , p=0.009) 증가하는것으로나왔으며, 특히 trastuzumab과항암화학요법을같이시행할경우반응과 FISH 비율이유의하게연관되는것을보였다 (p=0.04, Mann-Whitney test). 이는 CALGB 연구와유사한결과이다. Kaufman 등이시행한 CALGB 9840에등록된환자를대상으로하는부속연구인 CALGB 연구에서, 기관별검사에서 HER2 양성으로나왔고중앙검사에서 FISH positive를보였던 58명을대상으로 FISH 비율에따른반응을보았을때 FISH 비율이 이었던환자는 52% 의반응을보인반면, 이었던환자는 79% 의반응을보였다 (p=0.064). 17 즉, 통계적유의성은없었지만, FISH 비율이높은경우반응이높아지는경향을볼수있었다. NSABP B-31 연구에등록된 1795명의환자에서 HER2 유전자의 copy number와 AC-TH군및 AC-T군의무병생존율에대한상대위험도를보았을때, copy number가 >10인환자군 (1235명) 은 trastuzumab을사용한 AC-TH군에서통계적으로유의하게낮은상대위험도를보였다. 반면 copy number가 4-10(355 명 ), 2-4(137명 ), 0-2 (68명) 인환자군에서는상대위험도가낮아지기는하지만통계적유의성을보이지않아 copy number가높은경우 trastuzumab을사용하는군에서더상대위험도를낮출가능성을시사한다. 그렇지만이상에서언급한 4개군의 interaction은없어서 (interaction p=0.59), 어느특정군에서상대위험도가더낮아진다고는말할수없다. NCCTG N9831 연구에서는 FISH 비율과 trastuzumab에의한무병생존기간의 hazard ratio가 FISH 비율이 15.0까지는계속유의있게차이나는결과를보였다. 18 이상과같이유전자증폭의정도와 trastuzumab의임상효과와의연관은서로상충하는연구결과들로인하여향후대규모임상시험의자료에대한분석및검증작업이필요한실정이다. 그렇지만전체적으로는 HER2 유전자가많이발현되는경우 trastuzumab의임상적효용도높아질가능성을시사하는경향이있다고할수있겠다. 81

78 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Trastuzumab 은 HER2 음성유방암에도도움이되는가? FISH 비율 2.2 ( 또는 2.0) 초과인경우가 trastuzumab에대한효과를보일수있는환자군으로생각되어 HER2 양성으로판정하지만이기준이꼭절대적인지에대한의문이있을수있다. Paik 등은 NSABP B-31에참여한환자의조직을중앙에서검사하여, HER2 IHC 3+ 미만이면서 FISH 음성인경우에도 trastuzumab의임상적인효용이있었다고보고하였다. 19 NSABP B-31에참여한대상자가운데, 1795명의중앙검사 FISH 결과가있는환자의 11.5% (207명) 에서 HER2 음성소견이었으며, 1787명의중앙면역조직화학검사 (IHC) 결과가있는환자의 16.7% (299명) 에서 IHC상 HER2 음성 (0, 1+, 2+) 이었다. IHC 및 FISH 둘다음성인환자는 1795명중 174명 (9.7%) 였다. 이연구에서 HER2 양성환자군뿐만아니라, FISH 음성, IHC 음성, FISH 및 IHC 동시음성환자군도모두 trastuzumab을보조화학요법과병용시상대위험도가통계적으로유의하게감소하는것을보였다. 여기에서 IHC에의한 HER2 단백발현또는 FISH에의한 HER2 유전자증폭여부와 trastuzuamb에의한무병생존기간의이득과는 interaction이없었다 (interaction p=0.60 for FISH and interaction p=0.26 for IHC). 이연구에서는보조화학요법을시행하는환자군에서 HER2 양성의기준이바뀌어야할가능성을조심스럽게제시하고있지만이는하나의문제제기일뿐으로향후이에대한연구가더필요한실정이다. Perez 등이 NCCTG N9831 연구대상환자군의 HER2 상태에대한중앙검사결과를발표한바에따르면, HER2 IHC 0, 1+, 2+ 인환자군가운데 FISH 비율 2 이상인경우는무병생존기간에대한 hazard ratio가 0.98 (p=0.97) 이었으며, FISH 비율 2 미만인경우는 0.51 (p=0.13) 으로 HER2 음성인환자군에서 trastuzumab의효과가보이지않아 Paik 등의결과와일치하지않았다. 20 그렇지만 HER2 IHC 0, 1+, 2+ 이면서, FISH 비율 2 미만인환자군에서 trastuzumab 사용여부에따른무병생존곡선을보면양군간에통계적인유의성은보이지않지만상당히벌어지는양상 (p=0.14) 을보여 HER2 음성유방암도최소한일부는 trastuzumab이도움이될가능성을시사한다. 이와같이보조화학요법의대상이되는 HER2 음성조기유방암환자의일부에서 trastuzumab이효과가있을가능성이시사되는것과는대조적으로 HER2 음성전이성유방암의경우 trastuzumab을이용한치료가진행까지의기간및전체생존율을향상시키지못하는것으로알려졌다. 21,22 HER2 음성유방암에 trastuzumab 이효과가있을다른근거는있는가? HER2 음성유방암에 trastuzumab이도움이될수있는실험실적근거로는크게 trastuzumab에의한항암제효과의상승과 ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) 의두가지가있다. HER2 양성인세포주에 trastuzumab이 cell cycle arrest나 apoptosis를일으키는반면, MCF-7 등의 HER2 음성세포주에는그렇지않다는것이알려져있다. 23,24 이러한실험실결과는 trastuzumab을단독으로사용하였을때 FISH 양성인 173명에서는 33명 (19%) 에서반응을보인반면 FISH 음성인 36명에서는단한명의반응도없었던임상결과와도일치한다. 25 그렇지만 trastuzumab을 etoposide와같이처리하는경우 HER2 음성세포주에대한 apoptosis 유발을증가시키며, paclitaxel이나 docetaxel에대한항암제감수성도 synergistic 하게증가시킨다는것이알려졌다. 24,26 항암제감수성증가유발이외에도, trastuzumab은 HER2 IHC 1+ 인 MCF-7 세포주에도 ADCC를유발함이알려져있다

79 이근석 : Clinical Practice Guidelines according to HER2 Status 임상적으로는 HER2 양성과음성을나누는기준이인위적이라는점이 HER2 음성유방암에 trastuzumab이들을수있는가능성을보여줄수있다. 실제로는 HER2 단백의발현이연속변수인데도불구하고, 인위적으로어느점을끊어서 HER2 양성과음성을나누는과정에서문제가발생한다. FISH에의한 HER2 유전자증폭비율인 HER2/CEP 17 신호비가 2.2 또는 2.0 이상인경우를 HER2 양성으로판정하는근거는임상적특성및효용보다는병리학적근거에기반을둔전문가집단의권고에의한것이다. 13,14 대단위검사를시행하는표준화된중앙검사실에서시행한 FISH 결과에따르면 HER2 음성으로판단되는 FISH 비율 1-2의환자가 25-40% 에이른다. 28,29 이러한 FISH 비율 1-2의환자에서도 trastuzumab이효과를보일가능성에대한임상적근거가크게 3가지관점에서제기되고있다. 첫째, FISH 비율 1-2인환자군의생물학적특성이다를가능성이다. 캐나다의 British Columbia 지방에서유방암으로진단된 4,150명의코호트중 HER2 FISH 결과를얻었고, IHC에서 HER2 단백의과발현이확인된 1,023명의환자를대상으로연구된결과에의하면, 유방암사망률에대한 HER2 FISH 비율에따라두집단으로나누어 hazard ratio를계산하였을때, hazard ratio는 FISH 비율 1.0에서부터상승하기시작하여 1.5에서 plateau를이룬다. 30 또한질병특이적상대위험도분석을이용하여유방암환자를 FISH 비율에따라초저비율 (<1.0), 저비율 (1.0-<1.5), 중간비율 ( ), 고비율 (>2.2) 의 4개군으로나누었을때, HER2 양성이라고보지않는중간비율을보이는집단이고비율군보다는좋지만 (p=0.048) 저비율군보다는나쁜 (p=0.003) 생존율을보였다. 30 이연구는 trastuzumab을포함하는치료의효과를본것이아니므로, trastuzumab에최적의반응을볼수있는 FISH 비율의범위에대하여는언급을할수없다는문제점이있지만, FISH 비율 사이의환자군이 FISH 비율이낮은환자군과는다른생물학적특성을보인다는것을보여주어 FISH 비율 2.2가절대적인 HER2 양성의기준이아닐수있다는가능성을시사한다. 둘째, HER2 양성의특성이유방암의진행과정에서획득될가능성이다. Meng 등은 HER2 음성인원발부위를보이며재발이확인된환자 24명중, 9예의 circulating tumor cells에서 HER2 증폭을보이는환자가 9명 (37.5%) 있었으며, 이중 trastuzumab으로치료한 4예중 1예는완전관해, 2예는부분관해를보였음을보고하였다. 31 유방암의원발부위에서는실제로 HER2가음성이라고판정된경우에도 HER2 양성및음성세포가공존한다. 예를들어몇개의유방암세포의 FISH 비율이 5라고하여도, 주변의 FISH 비율이 1인세포가많다면 FISH 비율의평균으로보고될때는 FISH 비율 1-2 사이로 HER2 음성으로보고된다. 이러한원발부위의암세포가전이가될때는, HER2 양성인암세포가더공격적이며전이를잘하는성질을가지므로선택적으로더많은전이를보이는경향을보일수있다. 이와같은 HER2 양성의특성이유방암의진행과정에서선택적으로획득된다는가설은 HER2 음성유방암에서 trastuzumab의효과가있을가능성이시사되는환자군이수술후의보조화학요법을시행하는환자군인것과일맥상통한다. HER2 음성이었던원발암에서원격전이된부위의 HER2 상태가양성으로변한경우는 16-23% 가보고되고있다 (Table 1 참조 ) 이결과를그대로받아들인다고하더라도유방암의전이과정에서선택과정에의하여 HER2 양성이획득되는비율은많지않고, 반대로 HER2 양성이던원발암을가진환자가 HER2 음성인원격전이를보이는경우도있어서다른많은요인이작용하는것을감안하여야한다. 따라서 HER2 양성을전이과정에서의선택과정에의하여획득하는것은 HER2 음성조기유방암에서의 trastuzumab 치료효과가있을가능성의일부분만을설명할수있는것으로생각된다. 마지막으로는염색체 HER2 유전자가실제로는증폭이되어있어도, 17번의 polysomy에의하여분모 83

80 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Table 1. HER status discrepancy between primary breast cancer and distant metastatic sites HER2 negative distant metastasis with HER2 positive primary site HER2 positive distant metastasis with HER2 negative primary site Reference 4/9 (44%) 6/26 (23%) Santinelli, et al. 33 0/4 (0%) 4/24 (17%) Regitnig, et al. 32 1/14 (7%) 7/44 (16%) Zidan, et al. 34 가커져서 FISH 비율로는 HER2 음성으로판정되었던환자군에서 trastuzumab의반응이있었을가능성이다. 한국인유방암환자 309명을분석한바에의하면 polysomy 17은전체의 32% (99명) 에서발견되며, IHC 0 또는 1+ 의 12%, 2+ 의 43%, 3+ 의 66% 에서발견되었다 (p<0.001).35 또한 IHC 2+ 또는 3+ 이면서 FISH 음성인환자의 41% 에서 polysomy 17이발견된반면, 0 또는 1+ 인경우는 12% 에서만발견되었다 (p<0.001). 이러한 polysomy 17이있는경우 trastuzumab의임상적효과에유무에대하여여러연구가시행되었다. CALGB 9840 연구의부속연구인 CALGB 에서는 FISH 음성인환자가운데 polysomy 17이발견된 38명의환자를분석하였는데, trastuzumab을같이사용한환자군은 63% 의반응 (12/19) 을보인반면, paclitaxel만사용한환자군은 26% 의반응 (5/19) 을보여 FISH 음성이라도 polysomy 17이있는경우는 trastuzumab이반응율을올릴수있음을보고하였다. 17 그렇지만무진행생존및전체생존에서는양군간에차이가없었다. 보조요법으로서의 trastuzumab 역할을연구한 NCCTG N9831 연구에서전향적으로중앙검사실에서실시한 HER2 검사결과를 polysomy 17과관련하여분석한자료에따르면, HER2 유전자증폭이있는군에서 trastuzumab을사용한경우는 polysomy 유무에상관없이거의대등한무병생존기간을보였으나 trastuzumab을사용하지않은경우는 polysomy가있는경우무병생존기간이길었으며, HER2 유전자증폭이없던군에서는 trastuzumab의이득이예상과는다르게 polysomy가없는환자군에서더있는것으로나왔다. 18 이는지금까지의추정과는다르게 polysomy 17의유무가 trastuzumab에대한반응을예측하는인자가될수없다는것을시사하는것으로 HER2 음성인환자가 polysomy 17이있는경우 trastuzumab을실제임상에서사용할지의여부는좀더많은연구결과가있어야결정될수있을것이다. HER2 IHC 2+ 또는 3+ 를보이면서 FISH 비율 2.0 미만인환자가 polysomy 17 이있는경우 trastuzumab 을사용할것인가? CALGB 연구나 NCCTG N9831 연구모두 FISH 음성을보이는환자에서의 polysomy 17의역할에대한분석자료를보여주었을뿐으로, 현실에서접하는문제인 IHC 2+ 또는 3+ 를보이면서, FISH 비율 2.0 미만인환자가 polysomy 17을보일때 trastuzumab에어떤효과를얻을수있는지에대하여는분석된자료가공개되지않았다. 이환자군에대하여는발표된자료가많지않고, 소규모연구들만있을뿐이지만, 현시점까지의자료를제시하여임상적판단을하는데참고가되고자한다. Hofmann 등은전이성유방암환자에서의 1차요법으로 trastuzumab을단독으로사용한 WO16229 연구에참여한환자가운데, 중앙검사실에서 FISH 및 IHC를시행하고, 반응에대한자료가있었던 95 84

81 이근석 : Clinical Practice Guidelines according to HER2 Status 명을 polysomy 17 여부에따라분석하였는데, 그결과는다음과같다 명의환자 (27%) 에서 polysomy 17이발견되었다. 임상적으로문제가되는 IHC 3+/FISH- 군은총 7명의환자중 5명 (71%) 에서, IHC 0-2+/FISH- 군은 14명중 5명 (36%) 에서 polysomy가있었다. Trastuzumab에대한반응은 IHC 3+/FISH-군가운데, polysomy가없던 2명중 1명및 polysomy가있던 5명중 2명에서 trastuzumab에대한반응이있었던반면, IHC 0-2+/FISH-군에서는 polysomy 여부와관계없이반응을보이지않았다. 이상에서보듯이 polysomy가있는경우 trastuzumab의반응은 IHC 3+/FISH-군에국한되었고 IHC 2+/FISH-에는반응이없었으므로, 실제임상적의미가중요한것은 IHC 3+/FISH-이면서 polysomy가있는경우라고할수있다. 그렇지만 IHC 3+/FISH-군은 H0648g 연구의결과에서보듯 polysomy 여부와관계없이 trastuzumab을항암제와같이사용한경우진행까지의기간이유의하게상승하였으며, 21 기존의 NCCN 및 NICE 가이드라인에서도 IHC 3+ 이면 trastuzumab이사용가능한점으로인해치료에관한임상적결정에는기존의가이드라인을그대로사용해도무리가없다. 다만, IHC 2+/FISH-군에서 polysomy가있는경우가논란이될수있으며아직연구결과가많지않은실정이다. 전이성유방암에서는 CALGB 연구에서 FISH 음성이면서 polysomy 17이있는경우반응이향상되었던점과조기유방암에대한 NCCTG N9831 연구결과에서 FISH 음성인경우 polysomy가무병생존기간을늘이는데전혀역할을하지못한점을감안하면, 17,18 더많은연구결과가나와서 polysomy 17의역할이확인될때까지는 IHC 2+/FISH-/polysomy 17+ 인경우전이성유방암에서는 trastuzumab을사용하고, 조기유방암의보조요법으로는사용하지않는것이타당할것으로생각된다. 결 론 IHC나 FISH로 HER 양성을보이는경우전이성유방암이나수술후의보조요법에서 trastuzumab을사용하게된다. HER2 음성인유방암에서도 trastuzumab이효과가있을가능성이제시되었으나, 뒷받침하는자료가미약하고, trastuzuamb의비용및심독성문제를고려할때아직까지는 trastuzumab의사용이타당하지않은것으로생각된다. 그렇지만현재의검사방법으로 HER2 음성으로판정되는환자가운데는분명히 trastuzumab 등에효과를볼수있는환자군이있을것이므로 polysomy 17 등여러방법으로 trastuzumab에효과를볼환자군을찾아내는노력이필요하다. 참고문헌 1. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al: Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol 23: , Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344:783-92, NCCN: NCCN clinical practice guidelines in oncology: Breast cancer (v ). Availabe at org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf, NICE: Guidance on the use of trastuzumab for the treatment of advanced breast cancer. Availabe at Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353: ,

82 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 6. Smith I, Procter M, Gelber RD, et al: 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 369:29-36, Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al: BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (ACT) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (ACTH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive early breast cancer patients. San Antonio Breast Cancer Symposium 2006:abstr NCCN: NCCN clinical practice guidelines in oncology: Breast cancer (v ). Availabe at org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf 9. NICE: Final appraisal determination: trastuzumab for the adjuvant treatment of early-stage HER2-positive breast cancer (June 2006). Availabe at Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al: Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 354:809-20, Perez EA, Suman VJ, Davidson N, et al: NCCTG N9831, May 2005 update. ASCO 2005:Symposium presentation 12. Spielmann M, Roche H, Humblet Y, et al: 3-year follow-up of trastuzumab following adjuvant chemotherapy in node positive HER2-positive breast cancer patients: results of the PACS-04 trial. San Antonio Breast Cancer Symposium 2007:Abstr Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, et al: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol 25:118-45, Walker RA, Bartlett J, Dowsett M, et al: HER2 testing in the UK - further update to recommendations. J Clin Pathol, Redana S, Montemurro F, Sapino A, et al: HER2 gene amplification levels do not correlate with the clinical activity of trastuzumab-based therapy in metastatic breast cancer. Ann Oncol 10:ix161-ix161, Giuliani R, Durbecq V, Di Leo A, et al: Phosphorylated HER-2 tyrosine kinase and Her-2/neu gene amplification as predictive factors of response to trastuzumab in patients with HER-2 overexpressing metastatic breast cancer (MBC). Eur J Cancer 43:725-35, Kaufman PA, Broadwater G, Lezon-Geyda K, et al: CALGB : Correlation of HER2 and chromosome 17 copy number with trastuzumab efficacy in CALGB 9840, paclitaxel with or without trastuzumab in HER2+ and HER2- metastastic breast cancer. Program and abstracts of the 43rd ASCO annual meeting: abstr 1009, Reinholz MM, Jenkins RB, Hillman D, et al: The clinical significance of polysomy 17 in the HER2+ N9831 intergroup adjuvant trastuzumab trial. San Antonio Breast Cancer Symposium 2007:abstr 36, Paik S, Kim C, Jeong J, et al: Benefit from adjuvant trastuzumab may not be confined to patients with IHC 3+ and/or FISH-positive tumors: Central testing results from NSABP B ASCO annual meeting Abstr 511, Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al: Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25:No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 512, Jerian S, Wang C, Bower D: sbla [Original BLA ] Trastuzumab. FDA Clinical Review 2001:available at Seidman AD, Berry D, Cirrincione C, et al: Randomized phase III trial of weekly compared with every-3-weeks paclitaxel for metastatic breast cancer, with trastuzumab for all HER-2 overexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER-2 nonoverexpressors: final results of Cancer and Leukemia Group B 86

83 이근석 : Clinical Practice Guidelines according to HER2 Status protocol J Clin Oncol 26:1642-9, Pegram M, Hsu S, Lewis G, et al: Inhibitory effects of combinations of HER-2/neu antibody and chemotherapeutic agents used for treatment of human breast cancers. Oncogene 18: , Henson ES, Hu X, Gibson SB: Herceptin sensitizes ErbB2-overexpressing cells to apoptosis by reducing antiapoptotic Mcl-1 expression. Clin Cancer Res 12:845-53, Mass RD, Press MF, Anderson S, et al: Evaluation of clinical outcomes according to HER2 detection by fluorescence in situ hybridization in women with metastatic breast cancer treated with trastuzumab. Clin Breast Cancer 6:240-6, Merlin JL, Barberi-Heyob M, Bachmann N: In vitro comparative evaluation of trastuzumab (Herceptin) combined with paclitaxel (Taxol) or docetaxel (Taxotere) in HER2-expressing human breast cancer cell lines. Ann Oncol 13:1743-8, Cooley S, Burns LJ, Repka T, et al: Natural killer cell cytotoxicity of breast cancer targets is enhanced by two distinct mechanisms of antibody-dependent cellular cytotoxicity against LFA-3 and HER2/neu. Exp Hematol 27: , Perez EA, Roche PC, Jenkins RB, et al: HER2 testing in patients with breast cancer: poor correlation between weak positivity by immunohistochemistry and gene amplification by fluorescence in situ hybridization. Mayo Clin Proc 77:148-54, Press MF, Sauter G, Bernstein L, et al: Diagnostic evaluation of HER-2 as a molecular target: an assessment of accuracy and reproducibility of laboratory testing in large, prospective, randomized clinical trials. Clin Cancer Res 11: , Jensen KC, Turbin DA, Leung S, et al: New cutpoints to identify increased HER2 copy number: analysis of a large, population-based cohort with long-term follow-up. Breast Cancer Res Treat, Meng S, Tripathy D, Shete S, et al: HER-2 gene amplification can be acquired as breast cancer progresses. Proc Natl Acad Sci U S A 101:9393-8, Regitnig P, Schippinger W, Lindbauer M, et al: Change of HER-2/neu status in a subset of distant metastases from breast carcinomas. J Pathol 203:918-26, Santinelli A, Pisa E, Stramazzotti D, et al: HER-2 status discrepancy between primary breast cancer and metastatic sites. Impact on target therapy. Int J Cancer 122: , Zidan J, Dashkovsky I, Stayerman C, et al: Comparison of HER-2 overexpression in primary breast cancer and metastatic sites and its effect on biological targeting therapy of metastatic disease. Br J Cancer 93:552-6, Hyun CL, Lee HE, Kim KS, et al: The effect of chromosome 17 polysomy on HER-2/neu status in breast cancer. J Clin Pathol 61:317-21, Hofmann M, Stoss O, Gaiser T, et al: Central HER2 IHC and FISH analysis in a trastuzumab (Herceptin) phase II monotherapy study: assessment of test sensitivity and impact of chromosome 17 polysomy. J Clin Pathol 61:89-94,

84 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session II Trastuzumab Resistance in HER-2 Overexpressing Metastatic Breast Cancer: What is It and How should We Treat It? 울산의대서울아산병원종양내과 정경해 서 론 HER-2 과발현된전이성유방암환자에서 trastuzumab은그효과및안전성이입증되어 1998년미국 FDA에서승인된후널리사용되고있다. 그러나, trastuzumab은 HER-2가과발현된경우라도단독으로약 35% 에서만반응을보여 1 HER-2 과발현이중요하지만 trastuzumab의반응을결정하는단일결정요인은아니며, 치료받은 2-5% 에서심기능장애와같은심한부작용이발생하므로, trastuzumab에대한반응을예측하여불필요한비용과부작용을피하는것은중요하다. 그리고, 처음에 trastuzumab 치료에반응하였더라도 1년내에질병이진행하여내성을나타내므로이들기전에대한이해와대책이필요하다. 한편 HER-2의과발현이병의경과중지속되어암의성장등에영향을미치므로, 2 항암제와 trastuzumab의병용치료도중질병이진행하였을때 trastuzumab을계속사용하여 HER-2 과발현을지속적으로억제하는것이바람직한가에대한해답도필요한실정이다. Trastuzumab 내성기전 아직다밝혀지지않았지만, 시험관내또는생체내에서 trastuzumab 작용에대한몇가지기전이제시되고있다. 3 Trastuzumab은 HER-2 세포외영역의막근접부위와결합하여세포내티로신카나아제의활성을막아 HER-2 신호하부의 PI3K/Akt 경로를차단하여세포사를유도하고, ras-mapk 경로를차단하여세포증식을막으며, 혈관형성을억제한다. 또한세포외영역의절단을막아 p95를감소시키고, 수용체를내재화함으로써하강조절 (downregulation) 하며, 항체의존세포독성과같은면역작용을통해암세포용해를일으키는것으로알려져있다. 이러한작용기전을갖는 trastuzumab의내성에관여하는요소들에대해서도많은연구들이진행되어왔다 (Table 1). 4 Insulin-like growth factor-i receptor (IGF-IR) 신호전달은 PI3K/Akt 경로를활성화하며, trastuzumab에의한 Cdk 억제제인 p27 kip1 증가를감소시켜 trastuzumab 내성을보이게한다. 5 최근 IGF-IR과 HER-2의이종이량체 (heterodimer) 가존재하는경우 trastuzumab에의한세포증식의억제가불완전하다고보고되고있다. 6 Met가과발현하는경우 trastuzumab 내성을보이는것이올해보고되었 88

85 정경해 : Trastuzumab Resistance in HER-2 Overexpressing Metastatic Breast Cancer: What is It and How should We Treat It? Table 1. Proposed mechanisms of trastuzumab resistance 1. Disrupted interaction between HER-2 & trastuzumab MUC4 overexpression 2. Increased cell signaling PTEN loss Increased A activity 3. Alternative cell signaling mediated by HER family pathways TGF-α overexpression Neuregulin overexpression 4. Alternative cell signaling mediated by different pathways IGF-IR overexpression Met overexpression VEGF overexpression 5. Presence of truncated forms of HER-2 (C-terminal fragment) 다. 7 또한 PTEN은기능적으로 PI3K에대한길항작용을하므로, PTEN 소실이있는경우 trastuzumab 내성을보인다. 8 막연관당단백인 MUC4는 HER-2와직접상호작용하여 trastuzumab과 HER-2의결합을방해하여내성을갖게한다. 9 총길이 185kD HER-2는기질금속단백분해효소 (matrix metalloprotease) 에의해혈청내로분비되는 110kD의세포외영역 (ECD) 과키나아제활성이증가된 95kD의막연합조각으로잘리는데, 최근 HER-2의대체위치에서번역 (translation) 되어생성된 C-말단조각 (C-terminal fragment) 이 trastuzumab 내성의원인일수있다고보고되었다. 10 또한 TGF-α의과발현이유도된경우 trastuzumab 치료에대한반응이떨어질수있다. 11 Trastuzumab 치료에진행후 trastuzumab 의지속치료 HER-2의과발현은병의경과중에도지속되어암의성장등에영향을미치므로, 항암제와 trastuzumab의병용치료도중질병이진행하였을때 trastuzumab을계속사용하여 HER-2 과발현을지속적으로억제하는것이이론상가능하다. 그러나, 후향적연구들에서서로상반되는데이터들이있어아직결론을내릴수없다. 12,13 최근보고된독일그룹에의해시행된연구의예비결과에따르면, trastuzumab 치료에진행한유방암환자 156명을 capecitabine 단독또는 trastuzumab과병용한군에무작위로배정하여치료하였는데, 반응률 24.6% 대 48.9%, 임상적유용성 73.7% 대 84%, 중앙무진행생존기간 5.6개월대 8.5개월로통계적인유의성은없었지만병용군에서나은것처럼보인다. 14 그러나, 2008년보고될최종결과를기다려보아야할것이다. Trastuzumab 내성극복을위한새치료법 HER-2와 trastuzumab의분자생물학적단계에서의작용에대한이해가깊어짐에따라내성을극복할수있는새로운치료법들이개발되고있어소개한다. 1. Lapatinib (Tykerb TM ) Lapatinib은가역적티로신키나아제억제제로 EGFR과 HER-2 두수용체를억제하지만 HER-2에대한효과가더중요하다. 시험관에서 trastuzumab에내성을갖는 HER-2 과발현유방암세포에서 lapatinib 이효과가있으며, IGF-I 신호전달차단효과도있는것으로보고되고있으며, 15 HER-2 과발현유방암세포에서 lapatinib의효과는 PTEN과무관하다고알려지고있다

86 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 최근 HER-2 양성전이성유방암에서 anthracycline, taxane과 trastuzumab 치료후진행한환자들을대상으로 capecitabine 2500 mg/m 2 / 일을 14일간 3주마다투여한단독치료군과 lapatinib 1,250 mg/m 2 / 일은매일지속투여하면서 capecitabine 2000 mg/m 2 / 일을 14일간 3주마다병용치료한군을비교한대규모 3 상연구에서중앙무진행기간이중간분석당시각각 4.4개월과 8.4개월로병용치료군에서의미있게우수하였다 (HR 0.49, P<0.001). 17 특히뇌가첫진행부위였던경우도각각 13례와 4례로병용치료군에서의미있게낮아, 18 티로신키나아제억제제로서혈액뇌장벽을통과하여뇌전이를감소시킬것을기대하였으나뇌전이가있는환자만을대상으로한최근의 2상연구에서확인되지못하였다. 19 Lapatinib과 trastuzumab은서로작용기전과부위가다르므로, trastuzumab 치료에진행한환자를대상으로두약제의병용을시도한 1상임상시험에서평가가능한 27명중완전관해 1명과부분관해 5명이관찰되어, 20 HER-2 과발현전이성유방암환자를대상으로 lapatinib과 lapatinib+trastuzumab을비교하는 3상시험이진행중이다. 2. Pertuzumab (2C4) Pertuzumab은 HER-2의세포외영역에결합하는단클론항체로, HER-2와다른 HER 가족내수용체, 즉 HER-3나 EGFR과이량체를이루는것을방해하며, trastuzumab과는다른위치에결합한다. 21 Baselga 등은 22 trastuzumab 치료중진행한환자를대상으로 pertuzumab 과 trastuzumab 을병용한 2 상임상시험에 서반응률이 18%, 임상적유용률 (clinical benefit rate) 이 39% 였다는결과를보고하고있다. 3. 기타 Trastuzumab 내성을보인 25명의환자를대상으로 Modi 등은 HSP90 억제제로, HER-2를분해시키는 tanespimycin을 trastuzumab과병용한 2상연구에서부분관해 25%, 임상적유용성 55% 의높은효과를얻었고, 3-4도의독성은 3명에서만관찰되었다고보고하였다. 23 표적특이성을갖는항체에독소를결합시키는방법이시도되어, trastuzumab에강력한항미세관효과 (anti-microtubule) 를지닌 DM1(ansamitocin-P3) 을결합시켜 DM1의치료지수 (therapeutic index) 를향상시키고 trastuzumab의생물학적효과도그대로유지시키고자한 1상연구가시도되었고, 24 16명중 4명에서부분관해를보여 2상연구가진행중이다. 또한비가역적 pan HER 수용체티로신키나아제억제제인 HKI-272를이용한 1상연구에서유방암환자 23중각각 2명의확인된부분관해와확인되지않은부분관해가보고되었다. 25 이외 everolimus(rad001) 과같은 PI3K/Akt 신호전달하부에있는 mtor 억제제는 PTEN의발현이낮더라도효과가있을수있어이에대한임상연구가진행중이다. 결 론 전이성유방암에서 trastuzumab에내성이있는경우, 현재 lapatinib만이유일하게 3상비교연구를통해효과가있다고밝혀졌다. 그러나, pertuzumab 등과같이제 1, 2상연구에서효과가있을것으로생각되는새로운약제들이개발되고있어, 이들이진정효과적인지에대한비교연구가필요하며, 향후약제종류의선택, 조합이나순서등에대한연구가필요할것으로생각된다. 90

87 정경해 : Trastuzumab Resistance in HER-2 Overexpressing Metastatic Breast Cancer: What is It and How should We Treat It? 참고문헌 1. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al: Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 20:719-26, Di Leo A, Dowsett M, Horten B, et al: Current status of HER2 testing. Oncology 63 Suppl 1:25-32, Hudis CA: Trastuzumab--mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med 357:39-51, Nahta R, Yu D, Hung MC, et al: Mechanisms of disease: understanding resistance to HER2-targeted therapy in human breast cancer. Nat Clin Pract Oncol 3:269-80, Lu Y, Zi X, Pollak M: Molecular mechanisms underlying IGF-I-induced attenuation of the growth-inhibitory activity of trastuzumab (Herceptin) on SKBR3 breast cancer cells. Int J Cancer 108:334-41, Nahta R, Yuan LX, Zhang B, et al: Insulin-like growth factor-i receptor/human epidermal growth factor receptor 2 heterodimerization contributes to trastuzumab resistance of breast cancer cells. Cancer Res 65: , Shattuck DL, Miller JK, Carraway KL, 3rd, et al: Met receptor contributes to trastuzumab resistance of Her2-overexpressing breast cancer cells. Cancer Res 68:1471-7, Nagata Y, Lan KH, Zhou X, et al: PTEN activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients. Cancer Cell 6:117-27, Nagy P, Friedlander E, Tanner M, et al: Decreased accessibility and lack of activation of ErbB2 in JIMT-1, a herceptin-resistant, MUC4-expressing breast cancer cell line. Cancer Res 65:473-82, Anido J, Scaltriti M, Bech Serra JJ, et al: Biosynthesis of tumorigenic HER2 C-terminal fragments by alternative initiation of translation. Embo J 25: , Valabrega G, Montemurro F, Sarotto I, et al: TGFalpha expression impairs Trastuzumab-induced HER2 downregulation. Oncogene 24: , Montemurro F, Donadio M, Clavarezza M, et al: Outcome of patients with HER2-positive advanced breast cancer progressing during trastuzumab-based therapy. Oncologist 11:318-24, Adamo V, Franchina T, Adamo B, et al: Safety and activity of trastuzumab-containing therapies for the treatment of metastatic breast cancer: our long-term clinical experience (GOIM study). Ann Oncol 18 Suppl 6:vi11-5, von Minckwitz GV, P.; Schmidt, M. et al Trastuzumab treatment beyond progression in patients with HER-2 positive metastatic breast cancer the TBP study (GBG 26/BIG 3-05). Breast Cancer Res Treat 106:S1 Abstr 4056, Nahta R, Yuan LX, Du Y, et al: Lapatinib induces apoptosis in trastuzumab-resistant breast cancer cells: effects on insulin-like growth factor I signaling. Mol Cancer Ther 6:667-74, Xia W, Husain I, Liu L, et al: Lapatinib antitumor activity is not dependent upon phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 in ErbB2-overexpressing breast cancers. Cancer Res 67:1170-5, Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al: Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 355: , Cameron D, Casey M, Press M, et al: A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat, Lin NU, Carey LA, Liu MC, et al: Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 26:1993-9, Storniolo AB, H.; Pegram, M. et al: A phase I, open-label study of lapatinib (GW572016) plus trastuzumab: a 91

88 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer clinically active regimen.. Proc Am Soc Clin Oncol 23:559 (Abstr 18s), Cho HS, Mason K, Ramyar KX, et al: Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab. Nature 421:756-60, Baselga JC, D.; Miles, D., et al Objective response rate in a phase II multicenter trial of pertuzumab (P), a HER2 dimerization inhibiting monoclonal antibody, in combination with trastuzumab (T) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC) which has progressed during treatment with T. Proc Am Soc Clin Oncol 25:18s (Abstr 1004), Modi SS, A.; Kinden, H. et al Tanespimycin (an Hsp90 inhibitor) and trastuzumab is an active combination in patients (pts) with Her2-positive trastuzumab-refractory metastatic breast cancer (MBC): phase 2 trial. Breast Cancer Res Treat 106:S1 Abstr 6066, Krop IB, M.; Modi, S. et al A phase I study of trastuzumab-dm1, a first-in-class HER2 antibody-drug conjugate, in patients with advanced HER2+ breast cancer. Breast Cancer Res Treat 106:S1 Abstr 310, Wong KF, PM.;Bukowski, RM, et al: HKI-272, an irreversible pan erbb receptor tyrosine kinase inhibitor: Preliminary phase 1 results in patients with solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 24:18s (Abstr 3018),

89 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session II Options for the Treatment of Triple Negative Breast Cancer 성균관의대삼성서울병원혈액종양내과 박연희 Introduction 유방암은 heterogeneous disease이며, 여러개의생물학적특성이전혀다른병의집합체로알려져있다. 최근들어면역염색의기법과 microarray와같은기법의발달로 Gene expression profiling 이알려지게됨에따라 5개의 subtypes으로나뉘어져분류되기시작하였고각기고유한임상적, 생물학적특성이알려지게되었다 (Fig. 1) (1-3). Basal-like subtype은 basal epithelial cells의특성을보여주는유전자의발현으로특징지워지며, 대부분 Estrogen Receptor (ER), Progesterone Receptor (PR) 와 Human Epidermal Growth Factor Receptor (HER)2의발현의음성으로나타나게된다 (4, 5). Fig. 1. Identification of Triple negative Breast Cancer (Carey LA et al. JAMA 2006;295: ) 93

90 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 이 'Triple Negative Breast Cancer (TNBC)' 는전체유방암환자의약 15% 를차지하는것으로보고되고있으며 (6, 7), 임상적으로공격적인생물학적특성과치료에대한불응성으로불량한예후를가지는것으로알려져있다 (4, 5). Biology of Triple Negative Breast Cancer Basal-like tumor는전형적으로 ER, PR과 HER2 negative로간주되며 basal epithelial cells과 cytokeratin (CK) 5/6, 14, 17 등의 normal breast myoepithelial cells에특이적인유전자의발현을그특징으로하고있다 (Fig. 1) (1). 'TNBC' 와 'basal-like breast cancer' 는자주혼용되어사용되며많은임상적, 병리적특성을공유하고있으나, 같은것은아니다. Basal-like breast cancer에특이적으로발현되는 gene expression clusters에는 breast epithelium의 basal layer에흔하게발현되는유전자들이포함되어있으며, cellular proliferation, suppression of apoptosis, cell migration, cell invasion에관계된다. 이중몇유전자는 MAPK, PI-3 kinase-akt, p38 kinase와 NF-κB의 signaling pathway를 activation 시키는것으로알려져있다 (1, 2). 위의 gene expression profile에 immunohistochemical surrogates가 ER, PR과 HER2 negativity와 epidermal growth factor receptor (EGFR) 이나 CK 17의 positivity 라고할수있겠다. 이방법은 basal-like tumor를정확히분류하는데에 sensitivity 85%, specificity 100% 까지로보고된다 (8, 9). BRCA1 and Triple Negative Breast Cancer TNBC와 BRCA1 mutation carrier의 breast cancer는 phenotype과 molecular feature에있어상당한유사성을가지며 (Table 1) (10), BRCA1 mutation carrier는 basal-like breast cancer를가지는경향이있다 (11). BRCA1 gene은 double-stranded DNA break repair에결정적인역할을하기때문에이유전자에 mutation 은 genomic instability를일으키고유방암의위험을높이는것으로알려져있다. 따라서 basal-like breast Table 1. Basal-like breast cancer and BRCA1 (James, C. R. et al. Oncologist 2007;12: ) 94

91 박연희 : Options for the Treatment of Triple Negative Breast Cancer cancer 는 BRCA1 의기능적장애를가질것으로판단된다 (Fig. 2) (12). Natural History/Prognosis of Triple Negative Breast Cancer TNBC는일반적으로젊은나이에 African/Hispanic ethnicity에호발하는것으로알려져있다 (6). TNBC는주로종양크기가크고, 조직학적으로분화가나쁜 high grade가많은것이특징이며, 재발율이높고, 원격전이를잘해서예후가나쁜것이특징이다 (Table 2, Fig. 3) (5, 6). Current Treatment Options 기존의세포독성복합항암요법에대한결과에서 TNBC에대한반응과생존을분석한보고에의하면 (13, 14), 다른 subtype에비하여높은반응율을보여주고있고, 병리학적완전관해를보여준환자의경우장기생존율이높은것을알수있어 TNBC의불량한예후는반응이부족한환자에서높은재발율을보여주는것과이그룹의경우마땅한치료적대안이부재하는것에기인하는것으로판단된다. 따라서, 병리학적완전관해율을높일수있는방법과새로운 target을찾을수있는방법이연구되어야겠다. Fig. 2. Hallmarks of BRCAness (Tuner N et al. Nat Rev Cancer 2004;4: ) Table 2. Clinical characteristic of Triple Negative Breast Cancer (Dent R et al. Clin Cancer Res 2007;13: ) 95

92 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Future Prospects 앞서 TNBC의생물학적특성에기초한 BRCA1 mutation과관계하여대표적 alkylating agent로알려져있는 cisplatin과 carboplatin에대한재정립이요구되며, target이부재한 TNBC에서생물학적특성과 gene expression profile에기초한 potential therapeutic targets에대한임상연구를통해치료효과를높일수있어야겠다 (Table 3) (4). 현재임상시험중이거나계획되고있는표적치료제로는 bevacizumab, ixabepilone, cetuximab, erlotinib, dasatinib 등이있다. 이어 individualized therapy로나갈수있는적절한생물학적표지자의발굴로연결될수있어야겠다. Fig. 3. Disease-specific survival accroding to subtypes (Carey, L. A. et al. JAMA 2006;295: ) Table 3. Potential systemic treatments by target for TNBC (Cleator S et al. Lancet Oncol 2007; 8: ) 96