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1 대한소화기내시경학회지 2008;37: von Hippel-Lindau병 환자의 이중 비르숭관 췌장 1예 고신대학교 의과대학 내과학교실, *병리학교실, 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 진단검사의학교실 김혜수ㆍ한병훈ㆍ김선정ㆍ이지숙ㆍ박세진ㆍ이상욱ㆍ허 방*ㆍ김정현 A Case of Pancreatic Dual Wirsung Ducts in a Patient with von Hippel-Lindau Disease Hye Soo Kim, M.D., Byung Hoon Han, M.D., Sun Jung Kim, M.D., Jee Sook Lee, M.D., Sae Jin Park, M.D., Sang Uk Lee, M.D., Bang Hur, M.D.* and Jung Hyun Kim, M.D. Departments of Internal Medicine and *Pathology, Kosin University College of Medicine, Busan, Department of Laboratory Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea von Hippel-Lindau병은 상염색체 우성으로 유전되는 드문 질환으로 여러 가지 종양과 낭종 등을 일으킨다. 그런데 췌장에도 이와 관련된 여러 가지 병변을 일으킨다는 연구 결과들은 있지만 췌장관의 변이와 관련되었 다는 연구는 아직까지 없다. 저자들은 Von Hippel-Lindau병 환자의 췌장에서 이중 비루숭관을 발견했는데 전산화 단층 촬영에서 대부분의 췌장을 대치하는 다양한 크기의 수많은 낭종, 췌장 겸상돌기부위 고형 종괴, 그리고 좌측신장에 신세포암으로 보이는 종괴 등이 있었다. 내시경 역행성 담췌관 조영술에서 산토리니관과 비르숭관의 융합은 정상이었고, 또 하나의 비르숭관은 분할췌에서 흔히 보는 것과 같이 여러 개의 분지가 있으면서 천천히 가늘어지는 키 작은 나무 형태를 취하고 있었다. 색인단어: von Hippel-Lindau병, 췌장, 췌장관, 이중 비르숭관 서 von Hippel-Lindau병은 여러 가지 양성 혹은 악성의 종 양, 또는 낭종을 동반하는 질환으로 상염색체 우성으로 유전 되며, 1 대개 인구 39,000 53,000명 중 1명 정도에 나타나는 비교적 드문 질환이다. 2 von Hippel-Lindau병의 진단을 위해서는 중추신경계나 망막에 혈관모세포종의 가족력이 있는 경우에는 한 개의 혈관모세포종 혹은 복 강 내 종양이나 낭종만 나타나면 되고, 3 가족력이 없을 경우에는 두 개 이상의 혈관모세포종이 있거나 한 개의 혈관모세포종과 함께 복강 내 종양이나 낭종이 같이 나 론 접수:2008년 8월 20일, 승인:2008년 10월 15일 연락처:한병훈, 고신대학교 의과대학 내과학교실 ( ) 부산시 서구 암남동 34 전화: , 팩스: 이메일: bhhankosin@hanmail.net 이 논문은 장기려 기념 간연구소 지원이 있었음. 타나야 한다. 4 지금은 von Hippel-Lindau병을 앓고 있는 환자의 가족이나 친척 등에서 von Hippel-Lindau 유전자 의 돌연변이 유무를 조사해서 von Hippel-Lindau병이 발 병하기 전에도 미리 진단할 수 있게 되었고, 또 이에 맞 게 대응할 수도 있게 되었다. 2 von Hippel-Lindau병 환자의 15 77%가 췌장에 병변 을 동반하는 것으로 알려져 있으며, 2 이들 췌장 병변의 90%이상은 단순 낭종이고, 나머지 10%정도는 고형성 종양이다. 5 지금까지 우리나라 유명학술지에서 영상학적 으로 von Hippel-Lindau병에 의한 복부장기 침범상태를 파악할 수 있었던 증례보고는 모두 9건이었다 그런 데 이들 대부분은 췌장낭종을 동반하고 있었지만 췌장 전체가 크고 작은 낭종으로 완전히 대치되어 있으면서 고형종양까지 동반한 증례는 없었다. 더욱이 von Hippel- Lindau병이 있는 경우 췌장관의 변이에 관한 연구는 전 세계적으로도 전무했다. 이에 저자들은 von Hippel-Lindau병 환자에서 췌장겸상돌기에 고형성 종양과 함께 대 부분의 췌장이 다발성 낭종으로 대치되어 있으면서, 췌 384

2 김혜수 외: Pancreatic Dual Wirsung Ducts with von Hippel-Lindau Disease 385 Figure 1. Abdominal CT findings. (A) Contrast-enhanced CT scan shows gallbladder stone with pericholecystic fluid collection and multiple cysts nearly completely replacing pancreas by multiple cysts. (B) A solid tumor (arrowhead) on uncinate process of pancreas. (C) A renal mass (arrow) suggesting renal cell carcinoma on the left kidney. 장의 비르숭관(Wirsung duct)이 두 개인 이중 비르숭관 (dual Wirsung ducts) 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함 께 보고하는 바이다. 증 례 44세 남자가 4일간의 우상복부 동통을 주소로 내원했 다. 환자는 1994년에 좌측안구 모세혈관종으로, 그리고 1996년에는 소뇌종양으로 수술을 받은 과거력이 있었 다. 남동생 역시 뇌수술을 받은 가족력이 있었다. 환자 의 흡연력과 음주력은 약 20년간 매일 담배 1갑과 소주 1홉(알콜 약 35 g)을 소모할 정도였다. 환자는 내원 당시 혈압 120/80 mmhg, 맥박 75회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.5 o C였으며 의식은 명료하였고 전신 상태도 양호하였 다. 약간의 보행 장애가 있었으나 타인의 부축이나 목발 등이 필요할 정도는 아니었다. 우상복부에는 가벼운 압 통이 있었다. 말초혈액검사에서 백혈구가 11,400/mm 3 (호중성구 63.4%) 로 약간 증가되어 있었으며, 혈색소나 혈소판은 각각 15.5 g/dl과 447,000/mm 3 으로 정상범위 내였다. 혈청 생 화학검사에서 amylase 34 IU/L, lipase 12 IU/L, BUN 13.1 mg/dl, Cr 0.96 mg/dl, 총단백 7.0 g/dl, 알부민 4.0 g/dl, 총빌리루빈 1.4 mg/dl, alkaline phosphatase 85 IU/L, GG- TP 153 IU/L, AST 20 IU/L, ALT 37 IU/L, 총콜레스테롤 94.9 mg/dl, triglyceride 82 mg/dl, 공복혈당 81 mg/dl, 그리고 식후 2시간 혈당 116 mg/dl이었다. HBsAg, anti- HBs, 그리고 anti-hcv 등은 모두 음성이었고, 흉부방사 선과 심전도 소견도 정상이었다. 복부 CT에서 담낭 내 담석과 함께 담낭벽 부종, 그리 고 담낭 주위에 미량의 복수 등 급성 담낭염을 시사하 는 소견이 있었고, 췌장의 겸상돌기부위와 좌측 신장에 Figure 2. ERCP finding. Santorini duct (thin short arrow) and Wirsung duct (thin long arrow) fuse normally, and the pancreas is predominantly drained through Wirsung duct. Another Wirsung duct (long thick arrow) shows a shrub like branching with tapering. 는 강하게 조영되는 지름이 3.0 cm 크기의 신경내분비 성 종양과 신세포암에 일치하는 병변이 각각 나타났으 며, 종괴가 있는 겸상돌기 부위만을 제외한 췌장 전체는 다양한 크기의 수많은 낭종으로 대치되어 있었다(Fig. 1). ERCP를 시행하면서 관찰된 주유두는 정상소견을 보 였고, 췌관도 전체적으로 심한 폐쇄나 확장된 부위는 없 었으며, 산토리니관(Santorini duct)과 비르숭관 융합도 정상이었다. 그런데 비르숭관 기시부에서 동시에 시작 하는 또 다른 췌장관이 있었는데 그 모양은 분할췌에서 흔히 볼 수 있는 비르숭관과 거의 동일할 정도로 끝에 여러 개의 분지가 있으면서 천천히 가늘어지는 키 작은 나무 형태를 취하고 있었다(Fig. 2). 환자의 말초핼액 백혈구에서 genomic DNA를 추출한

3 386 대한소화기내시경학회지 2008;37: Figure 3. Sequencing of the VHL gene. A novel missense mutation (cytocine to thymine at nucleotide 452) which converts isoleucine to serine at codon 151 is identified in VHL gene (exon 2 on Chromosome 3p26 p25). 다음 이것을 다시 중합효소 연쇄반응법으로 증폭시킨 다음 직접염기서열법으로 분석했는데, 3번 염색체 p26- p25이 존재하는 3개의 exon들 중 exon 2의 452번째 염기 인 thymin (T)이 guanine (G)으로 치환되어 있음(codon 151번째 Ile가 Ser으로 치환)을 확인할 수 있었다(Fig. 3). 그리고 환자의 과거 소뇌종양 수술시 만들어 두었던 동 결조직표본을 입수한 다음 H&E염색을 했는데 여윈 혈 관내피세포로 된 미세혈관과 기질세포의 증식 등 혈관 모세포종과 거의 일치하는 소견을 관찰할 수 있었다 (Fig. 4). 고 본 증례에서 환자는 과거에 소뇌종양으로 수술을 받 았었고, 그 당시 만들어 두었던 동결조직표본을 입수하 여 H&E염색을 했는데 여기에서 혈관모세포종과 거의 일치하는 소견을 관찰할 수 있었다. 현재 복강내 장기인 신장과 췌장에 고형성 종양과 췌장 전체는 다양한 크기 의 수많은 낭종으로 대치되어 있었으며 환자의 남동생 에서도 뇌수술을 받은 가족력이 있었다. 그리고 환자의 3번 염색체 p26 p25부위에는 돌연변이가 나타나 있었 다. 이상의 사실로 이 환자가 갖고 있는 질환이 von Hippel- Lindau병임을 확인할 수 있었다. 2-4 von Hippel-Lindau병 환자 158명을 분석한 연구 5 에 의 하면 췌장병변은 122예인 77.2%에서 나타났는데, 이들 중 단순 낭종만을 갖고 있었던 경우는 112예인 91.1%, 찰 Figure 4. Microscopic finding of cerebellar hemangioblastoma. Stromal cells and abundant vascular channel lined by lean endothelial cells are outstanding (H&E stain, 100, frozen section). 단순 낭종과 고형성 종양인 신경내분비성 종양을 동시 에 갖고 있는 경우는 11예인 9.0%였다고 한다. 그런데 von Hippel-Lindau병 환자에서의 췌장낭종은 한 개 혹은 여러 개의 작은 것들에서부터 췌장 전체가 크고 작은 낭종에 의해 완전히 대치된 경우 등 다양하게 나타나는 것으로 알려져 있다. 5,15 우리나라 유명학술지에서 찾아 볼 수 있는 von Hippel-Lindau병에 대한 연구는 9건이었 으며, 여기에 나타난 대상 환자는 모두 10예였다 이 들 10예 중 3예(30.0%)에서 크고 작은 낭종이 췌장전체 를 대치하고 있었다. 7,9,10 그런데 이 3예 중에서는 췌장에 고형성 종양이 확인되지 않았다. 이러한 외국과 국내의 연구결과들을 종합해 볼 때 von Hippel-Lindau병은 췌장 에 높은 빈도로 병변을 일으키며, 또 이 췌장의 병변들 중 90%정도가 췌장낭종이고, 이들 중 크고 작은 낭종이 췌장 전체를 대치하는 비율은 거이 30%에 육박할 것으 로 추측된다. 그리고 췌장에 단순 낭종과 고형성 종양이 동시에 나타나는 비율은 대개 10%로 보인다. 따라서 본 증례와 같이 췌장 전체가 다양한 크기의 수많은 낭종으 로 대치되어 있으면서 고형성 종양이 같이 나타나는 경 우는 매우 드물 것으로 추산된다. von Hippel-Lindau병으로 췌장에 낭종의 크기가 커지 면서 췌장관을 압박할 경우에는 급성췌장염에 의한 복 통 등이 나타날 수도 있지만 5,16 대부분은 무증상이다. 5 그리고 외분비 장애나 내분비 장애도 잘 나타나지 않은 것으로 알려져 있다. 더욱이 췌장이 크고 작은 낭종으로 완전히 대치된 경우에도 소화불량 증세나 당뇨병 등이 나타나지 않았다는 보고들이 있다. 7,9,10,17 따라서, von

4 김혜수 외: Pancreatic Dual Wirsung Ducts with von Hippel-Lindau Disease 387 Hippel-Lindau병에 의한 췌장낭종의 임상적 중요성은 그 다지 큰 것 같지가 않다. 그렇지만 우연하게라도 한 개 혹은 여러 개의 췌장낭종이 발견될 경우에는 반드시 von Hippel-Lindau병의 가족력에 대한 조사가 필수적이 다. 왜냐하면 췌장낭종은 von Hippel-Lindau병 환자에서 는 비교적 높은 빈도로 나타나고 건강한 사람에서는 매 우 드물기 때문이다. 5 von Hippel-Lindau병에 의한 췌장 의 고형성 종양 대부분은 신경내분비성 종양으로, 이들 대부분도 무증상이며, 내분비계의 장애나 이로 인한 증 상도 일으키지 않는 것으로 알려져 있다. 2 본 증례도 췌 장이 크고 작은 낭종으로 완전히 대치되어 있었고, 췌장 의 겸상돌기부위에 고형성 종양이 있었지만 복부 증상 이 없었고, 어떤 내분비 장애에 의한 소견이나 증상도 인지되지 않았다. 단 입원 시 급성담낭염에 의한 우상복 부 동통이 있었으나 곧 소실되었다. von Hippel-Lindau병은 3번 염색체 p26 p25부위에 존 재하는 von Hippel-Lindau 종양억제 유전자와 밀접한 관 련이 있다. 1,2,18 이 종양억제 유전자가 돌연변이를 일으 키면 von Hippel-Lindau 종양억제 단백질에 이상이 생기 고 이로 인해 hypoxia-inducible factors (HIF)의 파괴가 지 연되면서 vascular endothelial growth factor (VEGF), plateletderived growth factor (PDGF) 그리고 Transforming growth factor alpha (TGF-α) 등의 생산이 증가하고 이로 인해 세포와 신생혈관이 과다하게 증식하면서 여러 장기에 종양이 발생하게 된다. 1 이렇게 von Hippel-Lindau병의 발병기전이 밝혀지면서 이 병의 치료 가능성이 높아졌 을 뿐만 아니라 환자의 가족이나 친척 등에서 유전자의 돌연변이 유무를 조사함으로써 병이 발병하기 전에 미 리 진단도 할 수 있게 되었다. 2 von Hippel-Lindau병이 췌장을 침범했을 경우에 ERCP 는 담도나 췌장관의 폐쇄 여부를 가장 정확하게 알아볼 수 있는 진단방법이라 생각된다. 본 증례에서 자기공명 담췌관 조영술(Magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)을 시행했으나 췌장관이 잘 나타나지 않아 ERCP를 시행했는데 담도폐쇄나 췌장관의 의미 있는 협 착이나 확장은 관찰되지 않았다. 단지 췌장의 체부와 미 부에 췌장관이 약간 불규칙하게 확장되어 있었는데, 이 것은 아마도 장기적인 알콜섭취에 의한 만성췌장염 때 문에 생겨난 결과일 것으로 생각된다. von Hippel-Lindau 병으로 췌장이 크고 작은 낭종으로 완전히 대치된 환자 에서 ERCP를 시행한 다른 증례보고에서도 본 증례와 마찬가지로 주췌장관에 의미 있는 폐쇄나 협착이 나타 나지 않았다. 8 그런데 본 증례에서는 ERCP 시행 시 주 유두부에서부터 동시에 기시하는 이중 비르숭관이 나타 났는데 하나는 산토리니관과 정상적인 융합을 하고 있 었고, 그 아래쪽에 다른 한 개는 그 모양이 분할췌에서 흔히 볼 수 있는 비르숭관처럼 짧고 분지가 많으면서 천천히 가늘어지는 것이 키 작은 나무와 유사했다. 이러 한 이중 비르숭관은 아마도 태생기 때 이엽의 복측췌장 원기(bilobed ventral anlage)가 성숙해가는 과정에서 생겨 난 변이일 것으로 추측된다. 즉 이엽의 복측췌장원기는 췌장의 발생과정에서 정상적으로 나타날 수 있는데 성 장과정에서 왼쪽의 것은 완전히 퇴화해 없어지고, 오른 쪽의 것은 회전하여 배측췌장원기와 융합함으로써 완전 한 췌장을 형성한다. 19 그런데 이 과정에서 왼쪽의 것이 퇴화하지 않고 회전을 멈추면 윤상췌장이 되고, 19 오른 쪽의 것과 함께 회전하여 배측췌장원기와 융합하면 본 증례와 같이 이중 비르숭관을 갖는 췌장이 만들어질 것 으로 생각된다(Fig. 5). 그런데 지금까지 국내외를 막론 하고 von Hippel-Lindau병의 췌장은 물론, 그외의 췌장에 서도 이중 비루숭관이 발견되었다는 증례보고가 전무한 실정이다. von Hippel-Lindau병은 비교적 드문 질환이지만 병변 이 췌장에 생겨나는 경우가 흔하고, 또 이 병변의 대부 분이 낭종이기 때문에 췌장에 낭종 등이 우연하게라도 발견되면 von Hippel-Lindau병에 관한 가족력과 함께 von Hippel-Lindau종양억제 유전자의 돌연변이에 대한 검사 가 필요할 것으로 생각된다. 그리고 췌장에 이중 비르숭 관은 임상적 의미가 커 보이지 않으며, 또 von Hippel- Figure 5. Formation of dual Wirsung ducts. During organogenesis (upper, early embryonal pancreas; lower, mature pancreas), failure of regression of the left portion of a bilobed ventral bud may bring dual Wirsung ducts (long and short arrows represent dual Wirsung ducts originated from right and left ventral bud site, respectively).

5 388 대한소화기내시경학회지 2008;37: Lindau병과의 관련성도 확실치 않지만 향후 ERCP를 시 행한 증례가 축적되다 보면 이에 대한 실마리가 잡혀갈 것으로 생각한다. ABSTRACT Rare autosomal dominant disorders associated with various tumors and cysts, and several kinds of pancreatic lesions have been described in patients with von Hippel- Lindau (VHL) disease, but there have been few studies concerned with the variations of the pancreatic duct. We experienced a case of pancreatic dual Wirsung ducts in a patient with VHL disease. Computed tomography scans showed that multiple cysts had nearly completely replaced the pancreas, there was a solid tumor on the uncinate process of the pancreas and a left renal mass suggested renal cell carcinoma. ERCP shows that the Santorini duct and Wirsung duct were fused in a normal fashion, and another Wirsung duct had shrub-like branches that are commonly seen in pancreatic divisum. (Korean J Gastrointest Endosc 2008;37: ) Key Words: von Hippel-Lindau disease, Pancreas, Pancreatic duct, Dual Wirsung ducts 참 고 문 헌 1.Shuin T, Yamasaki I, Tamura K, Okuda H, Furihata M, Ashida S. von Hippel-Lindau disease: molecular pathological basis, clinical criteria, genetic testing, clinical features of tumors and treatment. Jpn J Clin Oncol 2006;36: Taouli B, Ghouadni M, Corréas JM, et al. Spectrum of abdominal imaging findings in von Hippel-Lindau disease. AJR Am J Roentgenol 2003;81: Maher ER, Yates JR, Harries R, et al. Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. Q J Med 1990; 77: Maher ER, Iselius L, Yates JR, et al. Von Hippel Lindau disease: a genetic study. J Med Genet 1991;28: Hammel PR, Vilgrain V, Terris B, et al. Pancreatic involvement in von Hippel-Lindau disease. The groupe francophone d'etude de la Maladie de von Hippel-Lindau. Gastroenterology 2000;119: Shin TS, Cho YA. A case of bilateral adrenal pheochromocytoma of childhood associated with von Hippel-Lindau disease. J Korean Surg Soc 1986;30: Kim BW, Min JK, Chon DS, et al. One case of von Hippel-Lindau disease with autosomal dominant inheritance. Korean J Med 1993;44: Yoon CS, Ha YS, Park CO, Hyun DK. Multiple hemangioblastomas on cerebellum and spinal cord in a patient of von Hippel-Lindau disease: a case report. J Korean Neurosurg Soc 2001;30: Yang SM, Park SW, Suk JS, Park JH, Kwon JT, Min BK. Brain metastasis of renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease: case report. J Korean Neurosurg Soc 2001;30: Kang IS, Lee YI, Seo YI, Jeong HJ, Rim JS. Renal cell carcinoma asoociated with von Hippel-Lindau disease treated by wedge resection. Korean J Urol 2004,45: Kim JH, Cheon SH, Oh CS, Kim YM, Park RJ. Cystic renal cell carcinoma associated with von Hippel-lindau disease treated by nephron sparing surgery. Korean J Urol 2005;46: Yang JH, Choi YS, Park YH, et al. A case of von Hippel- Lindau (VHL) germline mutation associated with familial bilateral pheomochromcytoma in the VHL disease. Korean J Med 2005;69(suppl):873S-878S. 13. Kim JW, Choi SJ, Kim YK, et al. A case report of von Hippel-Lindau disease manifested in a vonozygous twin. J Korean Soc Endocrinol 2005;20: Seo JH, Yang JH, Choi PL, et al. A case of type 1 von Hippel-Lindau(VHL) disease associated with VHL germline mutation. J Korean Soc Endocrinol 2006;21: Hough DM, Stephens DH, Johnson CD, Binkovitz LA. Pancreatic lesions in von Hippel-Lindau disease: prevalence, clinical significance, and CT findings. AJR Am J Roentgenol 1994;162: Tenner S, Roston A, Lichtenstein D, Sica G, Carr-Locke D, Banks PA. von HippeI-Lindau disease complicated by acute pancreatitis and Evan's syndrome. Int J Pancreatoi 1995;18: Thompson RK, Peters JI, Sirinek KR, Levine BA. von Hippel-Lindau syndrome presenting as pancreatic endocrine insufficiency: a case report. Surgery 1988;105: Latif F, Tory K, Gnarra J, et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science 1993; 260: Nobukawa B, Otaka M, Suda K, Fujii H, Matsumoto Y, Miyano T. An annular pancreas derived from paired ventral pancreata, supporting Baldwin s hypothesis. Pancreas 2000;20:

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