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준 추
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1 대한내과학회지 : 제 70 권제 5 호 2006 Non-O157 장출혈성대장균불현성감염증집단유행 광주광역시보건위생과, 광주광역시보건환경연구원 2, 질병관리본부역학조사과 3, 질병관리본부장내세균과 4 박성훈 김선희 2 서진종 2 기혜영 2 김민지 2 서계원 2 이동한 3 최연화 3 임동진 3 허영주 3 조성학 4 이복권 4 =Abstract= An outbreak of inapparent non-o157 enterohemorrhagic escherichia coli infection Sunghoon Park, M.D., Sun Hee Kim, Ph.D. 2, Jin-Jong Seo, M.S. 2, Hye Young Kee, M.S. 2, Min Ji Kim, M.S. 2, Kye Won Seo, Ph.D. 2, Dong Han Lee, M.D. 3, Yeun Hwa Choi, Ph.D. 3, Dong Jin Lim, M.D. 3, Young Joo Hur, M.D. 3, Seung-Hak Cho, Ph.D. 4 and Bok-Kwon Lee, Ph.D. 4 Department of Public and health hygiene, Gwangju metropolitan city, Gwangju, Korea; Department of Microbiology, Gwangju city Health and Environment Research Institute, Gwangju metropolitan city, Gwangju Korea 2 ; Division of Epidemic Intelligence Service, Korea Center for Disease Control and Prevention, Seoul, Korea 3 ; Division of Enteric infections, Department of Bacteriology, Korea Center for Disease Control and Prevention, Seoul, Korea 4 Background : No outbreak of Enterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC) infection has occurred as a group in Korea. On July 2004, an outbreak of EHEC infection occurred in an elementary school in Gwangju metropolitan city. Epidemic investigation was undertaken to track the source of infection and the mode of transmission of EHEC. Methods : All students and staffs of the elementary school were interviewed and completed questionnaires. We surveyed their clinical symptoms and the foods that they ate. Microbiologic examinations were also carried out on the above school-related persons and many environmental specimens. We also investigated the facilities of the school, some suppliers of food materials, and other associated institutions. All the EHEC-positive persons were isolated in 5 hospitals and tested everyday for verotoxin until they turned out to be negative twice in succession, and their family were also interviewed and tested for EHEC. Pulsed-field gel electrophoresis (PFGE) was performed to find out the genetic relationship between isolates. Results : Of the 1,643 school-related persons, 77 persons (4.7%) were positive for EHEC. Most of them were asymptomatic. All the isolated strains were non-o157 EHEC. Serotype O91 was the most frequent serotype (68 isolates), and the isolates revealing O91 serotypes showed identical PFGE patterns. The school meal was significantly associated with this outbreak (relative risk=13.29, p=0.00). 접수 : 2005 년 7 월 19 일 통과 : 2005 년 9 월 26 일 교신저자 : 서계원, 광주시서구화정동 898, 광주광역시보건환경연구원 ( ) skin6690@hanmail.net

2 -The Korean Journal of Medicine : Vol. 70, No. 5, Conclusions : This is the first EHEC outbreak occurred as a group in Korea, All the isolated strains were non-o157 serotypes and the mode of transmission was most likely by school meal.(korean J Med 70: , 2006) Key Words : Enterohemorrhagic E coli, Verotoxin, Asymtomatic, Outbreak 서론 1980년대초에햄버거로인한집단발병으로그존재가처음밝혀진이후 1) 장출혈성대장균 (Enterohemorrhagic Escherichia coli, EHEC) 은전세계적으로그발생이계속증가하고있다. 전염력이높고식중독에의한집단발병의양상으로도발생할수있어공중보건학적으로중요한질환이다. 임상적으로는환자의 5~10% 에서사구체손상으로인한용혈성요독증후군, 혈전성혈소판감소성자반증등의심한합병증에이를수있어많은나라에서조기발견을위한능동적인감시체계를운영하고있는실정이다. 장출혈성대장균은베로독소생성대장균 (Verotoxin-producing E. coli, VTEC) 혹은시가독소생성대장균 (Shiga toxin-producing E. coli, STEC) 로명명되기도하는데 shiga-toxin (or verotoxin), intimin (eae gene), enterohemolysin (ehxa gene), autoagglutinating adhesin (saa gene) 등의병원성인자를만들고 2), 이들중 Shiga toxin이가장중요한역할을한다. 대장균의 Shiga (Vero) toxin이인체에서질환을일으킨다는것은 1979 년에처음보고되었고 3), Riley 등에의해서 EHEC O157 균이병원체임이 1983년에최초로밝혀졌다 1). 이후로전세계적으로산발적인발생이증가해오다가 1996년일본오사카지역을중심으로 EHEC O157:H7에의해 9,000명이넘는대유행이발생하여역학적으로중요한감염원으로인식되기시작했다 4). 우리나라에서는 1998 년첫환자가서울에서보고되었고, 2003년까지경기도를중심으로그발생이점점증가하는추세를보였는데모두산발적인발생이었고 5, 6), 음식이나음용수로인한집단발생은아직없었다. 소, 양, 염소, 돼지등다양한동물의대변에서발견되기도하지만인체감염에있어가장중요한병원소는소이다. 위생이낙후된개발도상국에는장관독소성대장균 (Enterotoxigenic Escherichia Coli, ETEC) 나장관병원성대장균 (Enteropathogenic Escherichia Coli, EPEC) 에 Figure 1. Scope of the epidemic investigation. 의한인체감염이많지만선진국에서는상대적으로장출혈성대장균에의한감염이많다 7). 이들과교류가활발한우리나라도소고기소비가늘면서집단발생이점점증가할것으로생각한다. 세계적으로는집단발생의대부분이 EHEC O157:H7 형에의한것이었고, 이에비해 non-o157 EHEC형에의한경우는적은규모이거나산발적인경우가대부분이었다 8, 9). 이번광주광역시의사례는증상이없는불현성감염이었지만우리나라에서는장출혈성대장균에의한최초의집단유행이었고, non- O157균에의한사례로서국내적으로는역학이나치료와방역측면에서중요한의미를지닌다고볼수있다. 대상및방법 1. 역학조사 ( 그림 1) 토착화질환감시사업의일환으로실시중인 질병관리본부-전국시 도설사환자감시체계 에서 2004년 7 월 15일광주 K병원에서입원치료받았던 1세여아의대변검체에서 EHEC O26이검출되어역학조사를시작하였다. 환자는 6월 30일가족과함께 D패스트푸드점에서햄버거를섭취하였고, 7월 4일부터복통과혈변등의증상이생겨 7월 5일부터 7월 12일까지입원치료후퇴원하였다. 먼저환자의가족을중심으로한접촉자조사를

3 - Sunghoon Park, et al : An outbreak of inapparent non-o157 enterohemorrhagic escherichia coli infection - Table 1. Results of environmental specimens Places Specimens Results A School Preserved food, Cooking materials Equipments, Feeding facilities Negative Tap water and Ground water C School Preserved food, Cooking materials Equipments and Feeding facilities Negative D Fast food Hamburgers and Cooking materials Negative E Swimming pool Water Negative H Store Beef and Pork Positive * I Store Dried fish Negative * Beef sample: EHEC O116, Pork sample: EHEC OUT 실시하였고, D패스트푸드점도조사하였다. 7월 17일에는가족중큰언니의검체에서 EHEC 베로독소 (verotoxin) 에대한중합효소연쇄반응 (Polymerase chain reaction, PCR) 결과양성으로확인되어큰언니가다니는 A초등학교와 B학원에대해서도조사를실시하였다. A초등학교에서는담임교사및보건교사와의심층면담을통해최근설사환자의증가유무와유증상자들의특징을알아보았고, 학교구조및운영상태를파악하였으며, 급식소를방문하여영양사및조리원들의위생상태와조리환경을조사하였다. B학원의조사결과에서는 1명 (12세/ 남 ) 이베로독소 PCR 양성으로확인되어그가다니는 C초등학교 1개반을조사하였고, A초등학교 4학년학생들이이용했던 E수영장과 A초등학교의식자재납품업체에대해서도역학조사를실시하였다. 이번역학조사에는광주광역시청과보건환경연구원및남구를포함한광주광역시의 5개보건소가모두참가하였다. 질병관리본부역학조사과에서는환자가거주하는남구지역의병 의원 38곳을방문하여증상이비슷한의사환자들의유무를파악하였다. 모든조사대상자들에대해서는섭취음식, 임상증상, 접촉자, 여행및외식여부에대해 수인성 식품매개감염병역학조사서 를이용하여설문조사하였다 10). 섭취음식은정확한폭로시점을추정하기가어려워 7월중의햄버거의섭취여부와 7월에학교급식에서제공된육류에대해서만조사를실시하였다. 균양성자에대해서는격리조치와함께 2차면접조사를실시하여임상증상과섭취음식을다시한번확인하였다. 이번유행과급식과의관계를알아보기위해역학조사에응하였던 A초등학교학생과교직원전수의설문조사자료를이용하여급식에대한비교위험도 (relative risk) 를구하였고, 자료선별을통해양성자군과대조군을각각 60 명씩을뽑아섭취음식에대한교차비 (Odds ratio) 를구했다. 2. 미생물검사인체가검물로는초기에 A초등학교학생 1,569명과교직원 65명, 급식소종사자 9명에대해직장도말검사를실시하였고, B학원생 11명, C초등학교학생 44명, D패스트푸드점직원 13명에대해서도검사를실시하였다. 추후균배양양성자들에대해서는격리해제기준인 베로독소 PCR 검사연속 2번음성 이나올때까지매일검체를수거하여검사하였고, 양성자가족에대해서도검사를실시하였다. 남구지역의병의원방문조사를통해서확인된 3명의유사환자중 1명에대해서도검사를실시하여유행종료까지총 2,900여건의인체가검물에대해검사를시행하였다. 식품및환경가검물은 A초등학교의보존식을비롯 C초등학교, D패스트푸드점, E수영장, 학교납품업체인 H축산과 I건어물에서검체를수거하여총 97건의검체를검사하였다 ( 표 1). 대부분의인체가검물과환경가검물에대해서는광주광역시보건환경연구원에서검사를실시하였다. 식품의약품안정청에서도남구지역의다른 D패스트푸드점들을방문하여햄버거및재료 21건을수거하였고, 이곳에패티를공급하는충청남도의한업체에대해서도 30가지의재료를수거하여직접미생물검사를실시하였다

4 - 대한내과학회지 : 제 70 권제 5 호통권제 549 호 장출혈성대장균실험실방법 1) 베로독소중합효소연쇄반응 (Polymerase chain reaction, PCR) 대변 1 g을 vancomycin (40 mg/l) 이포함된 5 ml의 Tryptic Soy Broth (Oxoid LTD., Hampshire, England) 에첨가하여 37 에서 4시간동안진탕배양하거나 16 18시간동안정치배양하여증균하였다. 증균배양된가검물 1 ml을 microcentrifuge tube에옮긴후 14,000 rpm 에서 5분간원심분리하여상층액을버리고균체를 0.5 ml의증류수에완전히현탁시킨다. 이현탁액을 15분간끊는물에서중탕하고 14,000 rpm에서 10분간원심분리한후그상층액을 template DNA로사용하였으며, Primer는 Takara사의 EVT-1,2와 EVS-1,2 (TaKaRa, Otus, Japan) 를사용하였다. GeneAmp PCR system 9,700 (Applied Biosystems, Boston, USA) 을사용하여 PCR을수행한후 5 μl의 PCR 산물을 2% agarose gel (Gibco, Gaithersburg, USA) 에전기영동한후 Ethium Bromide (Gibco, Gaithersburg, USA) 에염색하여 UV 하에서확인하였다. 2) 장출혈성대장균의분리동정베로독소 PCR 검사에서유전자가확인된검체에대하여증균된배양액을 10배단계희석한후 10-4, 10-5 희석용액을각각 100 μl씩을취하여 MacConkey agar (Difco, Detroit, USA) 배지에고르게도말하여 37 에서 18 24시간배양하였다. MacConkey agar 배지에서 lactose 발효한분홍색집락을 Tryptic Soy Agar (Oxoid LTD., Hampshire, England) 배지에접균하여 37 에서 18 24시간배양하였다. 배양된균주각각에대하여 PCR로베로독소유전자의유무를재확인한다음, 순수분리하여생화학시험및독소생성능시험을실시하였다. 생화학시험은 API 20E kit (BioMeriux, Marcy 1'Etoile, France) 을이용하여확인하였고, 베로독소에대한독소생성능시험은 Denka Seiken사 (Tokyo, Japan) 의 VTEC-RPLA (Vero-toxin producing Escherichia coli Reversed Passive Latex Agglutination) 을사용하였다. 4. PFGE (pulsed-field gel electrophoresis) 유전적연관성을알아보기위해 PFGE 검사를질병 관리본부장내세균과에의뢰하였고, 방법은 Gautom 등 11) 에의해고안된 Rapid PFGE protocol을이용하였다. 5. 통계분석통계분석프로그램은 Excel 2000 program과 SPSS 10.0을이용하였다. 학년별로양성자의분포를기술하였고, 균배출기간평균값의남녀간차이를 Student t-test로비교하였다. 급식여부에따른병원체보유의비교위험도 (relative risk) 및급식에제공된육류음식각각의교차비 (Odds ratio) 를구하였다. 통계적유의성은 5% 수준 (p<0.05) 으로하였다. 결과 1. 현지역학조사결과최초의 1세여자환자는 6월 30일에 D패스트푸드점에서가족과같이햄버거를섭취하였는데, 7월 4일부터설사, 복통및혈변을호소하여광주 K병원에입원하였다. 큰언니도동생과같이햄버거를섭취하였으나 7월 13일약간의복통이외에특이증상을보이진않았고, 7 월 17일에베로독소 PCR 검사에서양성으로확인되었다. 큰언니가속한 A초등학교 4학년 2반과 B학원에대해서도조사를확대하였는데같은반에서는 10명의베로독소양성자가추가로확인되었고, B학원에서는 1명 (12세/ 남 ) 이베로독소양성자로확인되었다. 이들은모두무증상이었다. 당시에 A초등학교전체에서는 10명의설사환자가있었는데, 혈변을보인환자는없었고, 보건기록지를확인한결과이수치는평상시의수준이며, 7 월들어서도설사환자의증가가없었음을확인할수있었다. 7월중의학교행사로는 7월 2일에 4학년전체가 E수영장을다녀왔고, 7월 16일에는 4학년 2반이단체로같은 D패스트푸드점에서치킨버거를섭취한점을확인하였다. 확인된양성자들대부분이무증상이고, 1군법정전염병임을감안할때추가양성자확인과전파경로의차단을위해 A초등학교전체로역학조사를확대실시하게되었다. 학교는산의비탈진곳에위치하고있었고, 1, 2, 4학년은 6개학급을나머지 3, 5, 6학년은 7개학급으로운영되고있었다. 식수는상수도와연결된정수기를사용하였고, 지하수는화장실등의생활용수로만사용하고있었다. 학교주위에축사나논밭은없었으며, 정화조도

- 박성훈외 11 인 : 장출혈성대장균불현성감염증 - Figure 2. Frequency of EHEC serotypes. * Serotype of the isolates, Number of the positive persons A 물탱크보다낮은지대에떨어져있어지하수가오염될가능성은적어보였다.

D패스트푸드점에서는점장 1명과직원 12명모두무증상이었다. 햄버거조리과정을재현해보았는데, 패티는보통 -18 로냉동보관되고, 182 의고온으로조리되지만중간에해동과정이없고조리시간이짧아균이사멸되지않을가능성이충분히있었다. 남구지역 38개병의원에대한방문조사결과 7월들어설사환자의증가는없었고, 3명의의심환자가있었는데모두치료후회복된상태였다.

이중 O91형이 68명으로제일많았고, O26, O146, OUT, O64, O115, O152, O163형도동정되었다 ( 그림 2). H형검사에서는 O91형의 8명이 H21형 (EHEC O91:H21) 으로 O26형의 2명이 H40형 (EHEC O26:H40) 으로확인되었다.

5 - 박성훈외 11 인 : 장출혈성대장균불현성감염증 - Figure 2. Frequency of EHEC serotypes. * Serotype of the isolates, Number of the positive persons A 물탱크보다낮은지대에떨어져있어지하수가오염될가능성은적어보였다. 급식실은위탁이아닌학교가직접운영하고있었고, 영양사를비롯해서 9명이종사하고있었다. 급식종사자에서유증상자는한명도없었고, 조리장과식당환경에서특이한점은없었다. A초등학교에대해서는일단급식을중단하고, 음용수는끓인물을먹이도록조치하였다. B학원의베로독소양성자 1명이속한 C초등학교에대해서는같은반학생들 44명대상으로조사를하였는데, 설사나혈변을보인환자는없었다. D패스트푸드점에서는점장 1명과직원 12명모두무증상이었다. 햄버거조리과정을재현해보았는데, 패티는보통 -18 로냉동보관되고, 182 의고온으로조리되지만중간에해동과정이없고조리시간이짧아균이사멸되지않을가능성이충분히있었다. 남구지역 38개병의원에대한방문조사결과 7월들어설사환자의증가는없었고, 3명의의심환자가있었는데모두치료후회복된상태였다. 역학조사초기에는베로독소 PCR 양성을격리치료의기준으로삼았으나 PCR 검사의위양성률과방역대책의혼선을고려하여나중에는균배양이확인된사람에대해서만양성으로판정하고격리조치하였다. 2. 미생물검사결과최초의 1세여자환자를제외하고총 77명에서장출혈성대장균이동정되었고, 모두 A초등학교와관련된사람들이었다. 이중 O91형이 68명으로제일많았고, O26, O146, OUT, O64, O115, O152, O163형도동정되었다 ( 그림 2). H형검사에서는 O91형의 8명이 H21형 (EHEC O91:H21) 으로 O26형의 2명이 H40형 (EHEC O26:H40) 으로확인되었다. 베로독소 (verotoxin, VT) 는 VT1 혹은 VT2 중에서어느한가지만나온경우가 4명이었고, 나 B Figure 3. PCR result to detection of VT1(A) and VT2(B) gene. M : 100bp marker, lane 1, 2, 3 and 4 : EHEC isolates with VT1 and VT2, lane 5 : EHEC isolate with VT1, lane 6 : EHEC isolate with VT2, lane 7 : EHEC ATCC 43895, lane 8 : Negative control 머지는 VT1과 VT2 모두양성이었다 ( 그림 3). 또, 베로독소 PCR 양성이고균이동정되었으나독소생성능시험인역수동라텍스응집법 (Reverse passive latex agglutination, RPLA) 에서음성이나온사람이 2명이었다. A 초등학교에다니는큰언니는 O91형으로최초환자인동생 (O26형) 과는다른혈청형이나왔다. 양성자 77명의가족들을대상으로한균검사에서는모두음성이나왔고, B학원 11명과 C초등학교 44명, D패스트푸드직원 13명에대한검사에서도모두음성이나왔다. 초기에베로독소 PCR 검사에서양성이나왔던 B학원의남자학생은균동정이안되어최종적으로는음성판정하였다. 역학조사초기에확인된 A초등학교의설사환자 10명의검체에서는모두음성이나왔다. 학교와패스트푸드점, 수영장에서의환경가검물은모두음성이나왔으나 A초등학교납품업체중 H축산에서수거한돼지고기와소고기에서는각각 OUT (VT1양성, RPLA 음성 ) 와 O116형 (VT1/VT2 양성, RPLA 양성 ) 의균이동정되었다 ( 표 1). 식품의약품안정청에서수거하여검사한햄버거및재료에서도모두음성이나왔다

6 -The Korean Journal of Medicine : Vol. 70, No. 5, Table 2. Distribution of EHEC-positve persons in A elementary school 1 st year * 2 nd year 3 rd year 4 th year 5 th year 6 th year Staffs Cook Family Other Total * School year Family of EHEC-positive persons Number of EHEC-positive persons Index case (1 year old/female) Table 3. Comparison of ingested foods between EHEC positive and negative persons Date of eating Food Odds ratio * 95% Confidence interval July Hamburger July 1 Beef soup July 2 Roasted chicken July 6 Beef soup July 7 Curry July 8 Roasted pork July 9 Steamed ribs July 12 Fried chicken July 14 Chicken soup July 15 Beef in soy July 20 Roasted beef School meal * Comparison between 60 cases with 60 controls Study on 1,643 school-related persons Relative risk 3. 균양성자의특성최초환자를제외하고는모두 A초등학교사람들로학생이 67명, 교사 9명, 조리원이 1명이었다 ( 표 2). 남자는 36명, 여자는 41명으로남녀간에큰차이를보이지는않았다. 이번유행에서양성률 ( 발병률 ) 은 4.7% (77명 /1,643명) 로낮았고, 접촉자조사에서는모두음성이나와이차발병률이 0% 이었다. 초기에감염원으로추정했던햄버거는 77명중 15명만이섭취하여본유행의윈인이되었을가능성이적었다. 학교급식은각식단에대한학생들의선택성이적어그감염원을찾기가어려운점이있지만 7월식단에서육류 10가지에대한섭취여부를알아본결과통계적유의성을보인음식은없었다 ( 표 3). 그러나 2명을제외한 75명이모두학교급식을이용하였고, 급식여부로만본상대위험도가 (95% 신뢰구 간 = 3.28<RR<53.91) 이라는점을고려할때학교급식이이번유행과유의한관련성이있음을알수있다. 임상적특징으로는 A초등학교양성자 77명중가벼운복통을보인학생 3명을제외하고조리사를포함해모두무증상이었고, 관찰기간중에특별한합병증은보이지않았다. 기저질환을가지고있던양성자는총 4명으로아토피성피부염 1명, 축농증 1명, 갑상선결절 1명, 폐질환자 1명이있었다. 질병관리본부지침에따른무증상양성자의격리해제기준에부합될때까지모든양성자에대해매일직장도말검사를실시하였는데, 베로독소 PCR 검사를기준으로균배출기간은평균 19.91± 12.68일이었고, 작게는 3일, 길게는최대 60일간양성이었다 ( 그림 4). 이들기간에있어서남녀간의차이는없었다 (20.47±12.07일 vs 19.40±13.34일, p value=0.715 by student t-test)

7 - Sunghoon Park, et al : An outbreak of inapparent non-o157 enterohemorrhagic escherichia coli infection - persons date Figure 4. Distribution of the dates of negative converson of verotoxin PCR in EHEC-positive persons (n=76). 4. PFGE O91형 62명과 O26형 2명에대해 PFGE 검사로유전적연관성을알아본결과 O91형은모두일치하는것으로나타났으나 O26형의두균주는서로달랐다. 즉, O26 형이동정된최초 1세여자환자는 A초등학교 4학년의 O26형균주와 PFGE 결과가일치하지않았고, 큰언니와도혈청형이상이하여 A초등학교의집단유행과는관련성이없음을보여주었다. 하지만 O91형의 PFGE 결과만을본다면이번 A초등학교의집단유행이하나의폭로요인에의한것임을알수있었다. H축산의식육에서나온 O116형과 OUT형균주에대한 PFGE 검사에서는인체가검물의것과는상이한결과가나왔다. 고찰장출혈성대장균 (EHEC) 은소, 양, 돼지등의장관에존재하는데, 정상적인소의 10~20%, 많게는 70% 가까이대변에서관찰할수있다 9). 도축과정에서식육이오염되어이를섭취한경우, 혹은배설물에오염된야채나물을섭취한경우인체감염을일으키게된다. 1996년일본의대유행에서는무순 (radish sprout) 이, 기타미국이나유럽지역에서는상추 (lettuce) 12) 가감염원인적도있었다. 이질과비슷한수준인 100~200개의적은균수로도전염이가능하여사람간의접촉으로인한감염도쉽게일어날수있다 13). 잠복기는 3~8일정도이고, 성인은 1주일정도, 소아는 3분의 1에서 3주까지균을배설할수있다. 유증상자의 10% 까지용혈성요독증후군이나혈전성혈소판감소성자반증이합병될수있고, 이들중 2~ 7% 가사망할수있다 14). 지금까지밝혀진주된병원성인자에는 shiga-toxin (or verotoxin), intimin (eae gene), enterohemolysin (ehxa gene), autoagglutinating adhesin (saa gene) 등이있다 2). shiga-toxin (Stx) 은 stx1과 stx2의두가지형이있고모세혈관을손상시켜용혈성빈혈을일으킨다. intimin은균이장내상피세포에부착하는역할을하고 enterohemolysin은세포용해작용을한다 15, 16). Shiga-toxin 도 stx1과 stx2 마다각각의아형이있고, intimin도여러가지의아형이밝혀져있어이들형에따라그감염원과임상증상이다를수있음이보고되고있다. Shiga toxin은당지질수용체인 globotriaosylceramide (Gb 3) 를많이가지고있는장과신장에결합하여조직손상을일으키는데, 신장에서는모세혈관이손상되어신기능이급격히감소하게되고, 이곳을지나가는혈구세포가파괴되어용혈성빈혈을일으키게된다. 하지만용혈성요독증후군의병리기전에는 Shiga toxin 이외의다른병원성인자와사이토카인도역할을할것으로보고있다 7). 치료에서는세균성감염이므로항생제치료를고려해볼수있겠지만, 항생제의효능을입증한전향적연구가아직없고, 실험실적으로는항생제로인해균이사멸하면서독소량이증가하고, 장내의다른세균도사멸하여

8 - 대한내과학회지 : 제 70 권제 5 호통권제 549 호 독소흡수가촉진될수있다는논란이있다. 하지만 1996년일본의 O157:H7 유행에관한한후향적연구를검토해보면환자의 96% 에게항생제를사용하였는데 ( 사용된항생제중 84% 가 fosfomycin), 항생제사용이용혈성요독증후군등의합병증발생에어떤영향도안미친다는결론을얻었다. 오히려지사제나장운동억제제의사용이합병증발생을촉진시켰다는결과를보고하였다 4). 이들은 fosfomycin, kanamycin, norfloxacin의사용을권장하였으나앞으로도더많은연구가필요하다고본다. 또한이들이유증상자를대상으로하였다는점을고려해볼때이번광주광역시와같은무증상감염자에대한항생제치료는아직이르다고볼수있다. 본유행에서첫환자로보고된 1세여아는잠복기와증상을고려했을때가족과함께섭취한햄버거가원인일가능성이크지만 A초등학교집단유행은이여자환자나햄버거와는관련이적고오히려학교급식을통해감염되었을것으로추정된다. 모든균양성자는 5개병원에나누어격리되었고, 특별한치료나합병증없이퇴원하였다. 납품업체에서수거한소고기 (O116) 와돼지고기 (OUT) 에서균이동정되었지만이들의혈청형과 PFGE 결과가인체에서분리된균들과는상이하여이번유행에서이들을직접적인원인이라고단정할수는없었다. 이번광주광역시의장출혈성대장균집단유행을계기로우리가고려해야할몇가지사항을들면다음과같다. 첫째로, 병원체가병원성이있는가의문제이다. 즉이번 O91형을비롯한 non-o157형장출혈성대장균이대부분무증상을보였는데정말이들이 O157형처럼병원성을갖고있고공중보건학적으로큰의미를지니는가의여부이다. 이는무증상감염자를반드시입원격리시켜야하는가? 라는문제와직결된다고볼수있다. 대부분이무증상이고, 가족내 2차감염자가한명도없다는점은그만큼병원성과전염력이떨어진다는것이다. 또, 장출혈성대장균의분리동정은베로독소 PCR 검사가가능한일부대학병원이나보건환경연구원과같은제한된곳에서만가능하기에치료가없는무증상의 non-o157 형환자를모두 O157형의기준에맞추어조치한다는데에는무리가있다고본다. 독소를생산한다고모두병원성장출혈성대장균은아니다. 우리가베로독소생성대장균 (verotoxin-producing E. coli, VTEC) 혹은시가독소생성대장균 (Shiga toxin-producing E. coli, STEC) 라고부르기도하는데이는엄격히말해단순히베로독소를 생성하는대장균을지칭하는용어이고, 장출혈성대장균이라함은독소를생산하면서임상적인증상까지나타내는병원성대장균을일컫는다 7). 결국추가적인병원성인자를검사하여병원성여부를결정하는수밖에없지만병원성인자를가지고있지않아도임상증상을일으키는경우가있어이들의구분에는어려움이따른다. 둘째는다양한혈청형의출현이다. 많은집단유행에서 O157:H7 형이원인으로자주보고되었지만최근들어서는 non-o157 형의보고가증가하면서그중요성이인식되고있다. 한편으로는 non-o157균의진단법이 O157:H7 보다는까다롭고일반대장균처럼 sorbitol을발효하기때문에그동안많은사례를놓쳤을가능성도있다고본다. 북미와영국에서는주로 O157형에의한발생이많았지만, 유럽대륙이나남미에서는 non-0157형에의한발생이많았다 9, 17-19). 인체에서임상증상을일으키는 non- O157형의균주들을보면 O26형, O91형, O103형, O111 형, O113형등이있다 9, 20). 우리나라에서는 2000년에 1군법정전염병으로지정되었고, 매년 10명내외로발생하다가 2003년에는감시체계를강화하면서부터그발생수가 50명가까이증가하였다. 이들중 O157형과 O26형이제일흔하였고, 이외에 OUT형, O111형, O119형이있었다. 대부분산발적인발생으로추정감염원이불확실하였고, 사망한환자 1명, 접촉에의해감염된환자 1명이확인되었다. O91형이발견된것은이번이처음이다. 셋째는길어진균배출기간이다. 이번유행에서양성자의균배출기간은평균 20일, 최대는 60일로기존에알려진 O157균의 1~3주보다는훨씬길다는점이특징이겠다. 무증상보균자에대한외국의연구를몇가지들어보면, 스위스의한조사에서는 3곳의육류업체종사자에대한검사결과베로독소 PCR 양성률이 3.5% 이었고, 47 가지의균주가분리되었다고보고하였다 21). 낙농업자들을대상으로한연구에서는 6% 의균보유율을보여주었고 22), 도축업종사자에서는 9% 의베로독소 PCR 양성률을보여주고있어 23) 베로독소생성대장균에대한폭로력이높을수록그유병률이높게나올가능성이있음을보여주고있다. 2003년경기도를중심으로한산발적인발생에서도무증상이많았다. 이번광주광역시의유행에서도대부분이무증상을보였고, 다양한혈청형의균이검출되었다. 또, 정상적인도축과정을거친식육에서도균이검출되었다. 결국우리가섭취하는식육에서이균을완전히

9 - 박성훈외 11 인 : 장출혈성대장균불현성감염증 - 제거하기는어려우며이런여러장출혈성대장균들이불현성감염형태로이미우리사회에널리퍼져있을가능성이있음을시사한다고볼수도있다. 따라서방역에있어서는 non-o157형과무증상감염증환자들에대한좀더자세하고합리적인방안이마련되어야할것으로보이고, 그러기위해서는무증상감염자의유병률을확인하는것도도움이되리라본다. 또, 실생활에서는익힌고기를섭취하는것이무엇보다더중요하겠다. 여러나라와의교역이늘어나고고기소비가증가하면서앞으로도장출혈성대장균감염증의발생이증가할것으로본다. 특히산발적인발생뿐만아니라급식을통한대규모유행의가능성도크다는점을고려할때급식시설에서의엄격한조리과정과위생관리가중요하겠고전국적으로조기발견을위한감시체계를계속강화해나가야한다고생각한다. 요약목적 : 우리나라에서장출혈성대장균에의한집단발병사례는아직없었다. 이번사례는 2004년 7월광주광역시의한초등학교에서발생한집단유행으로그감염원과감염경로를찾고자역학조사를실시하였다. 방법 : 학교교직원과학생전체를대상으로면접및설문조사를실시하여증상유무와섭취음식을확인하였고, 변검체를수거하여미생물검사를실시하였다. 학교의보존식과여러환경가검물을수거하여검사하였고, 학교시설및식자재납품업체에대해서도역학조사를실시하였다. 모든양성자는 5개병원에분리격리하였고, 장출혈성대장균독소검사에서연속두번음성이나올때까지매일검사를실시하였으며, 그들의가족에대해서도설문조사및미생물검사를실시하였다. 분리된균주는 PFGE 검사를실시하여유전적연관성을알아보았다. 결과 : 총 1,643명중 77명 (4.7%) 이균양성이었고, 대부분무증상이었다. 분리된균주는모두 non-o157 형장출혈성대장균이었고, 이중 O91형이가장많았으며 (68 명 ), PFGE검사에서도유전적일치성을보여주었다. 학교급식의관련성을알아본결과상대위험도가 (95% 신뢰구간 = 3.28<RR<53.91) 로이번유행이급식과유의한관련이있음을알수있었다. 결론 : 이번유행은우리나라에서장출혈성대장균에의한최초의집단유행으로모두 non-o157형에의한것 이고, 학교급식을통해감염되었을것으로추정된다. 감사의글 본역학조사에서너무많은도움을주신광주광역시남구보건소박순옥, 이지희님께깊은감사의말씀을드립니다, 또격리치료에협조해주신광주기독병원, 한일병원, 원광대병원, 동신대병원, 씨티병원에도감사의말씀을드립니다. 중심단어 : 장출혈성대장균, 베로독소, 무증상, 집단유행 REFERENCES 1) Riley LW, Remis RS, Helgerson SD, McGee HB, Wells JG, Davis BR, Hebert RJ, Olcott ES, Johnson LM, Hargrett NT, Blake PA, Cohen ML. Hemorrhagic colitis associated with rare Escherichia coli serotype. N Engl J Med 308: , ) Zweifel C, Blanco JE, Blance M, Blanco J, Stephan R. Serotypes and virulence genes of ovine non-o157 Shiga toxin-producing Escherichia coli in Switzerland. Int J Food Microbiol 95:19-27, ) Wade GW, Thom BT, Evans N. Cytotoxic enteropathogenic Escherichia coli. Lancet 2: , ) Honda T. Factors influencing the development of hemolytic uremic syndrome caused by enterohemorrhagic Escherichia coli infection: from a questionaire survey to in vitro experiment. Pediatr Int 41: , ) 질병관리본부. 감염병발생정보 (CDMR): 09, Available from: URL: 6) 질병관리본부. 감염병발생정보 (CDMR): 07, Available from: URL: 7) Nataro JP, Kaper JB. Diarrheagenic Escherichia coli. Clin Microbiol Rev 11: , ) Bonnet R, Souweine B, Gauthier G, Rich C, Livrelli V, Sirot J, Joly B, Forestier C. Non-O157:H7 Stx2- producing Escherichia coli strains associated with sporadic cases of hemolytic-uremic syndrome in adults. J Clin Microbiol 36: , ) Pradel N, Livrelli V, de Champs C, Palcoux JB, Reynaud A, Scheutz F, Sirot J, Joly B, Forestier C. Prevalence and characterization of Shiga toxinproducing Escherichia coli isolated from cattle, food, and children during a one-year prospective study in France. J Clin Microbiol 38: , ) 질병관리본부. 수인성 식품매개감염병역학조사지

10 -The Korean Journal of Medicine : Vol. 70, No. 5, 침. Available from: URL: data_list.asp 11) Gautom RK. Rapid pulsed-field gel electrophoresis protocol for typing of Escherichia coli O157:H7 and the other gram-negative organisms in 1 day. J Clin Microbiol 35: , ) Welinder-Olsson C, Stenqvist K, Badenfors M, Branberg A, Floren K, Holm M, Holmberg L, Kjellin E, Marild S, Studahl A, Kaijser B. EHEC outbreak among staff at a children's hospital: use of PCR for verocytotoxin detection and PFGE for epidemiological investigation. Epidemiol Infect 132:43-49, ) Bell BP, Goldoft M, Griffin PM, Davis MA, Gordon DC, Tarr PI, Bartleson CA, Lewis JH, Barrett TJ, Wells JG. A multistate outbreak of Escherichia coli O157:H7-associated bloody diarrhea and hemolytic uremic syndrome from hamburgers. JAMA 272: , ) 오명돈, 최강원. 감염질환. 제 1 판. p 도서출판한의학 ) Donnenberg MS, Tzipori S, McKee ML, O'Brien AD, Alroy J, Kaper JB. The role of the eae gene of enterohemorrhagic Escherichia coli in intimate attachment in vitro and in a porcine model. J Clin Invest 92: , ) Schmidt H, Beutin L, Karch H. Molecular analysis of the plasmid-encoded hemolysin of Escherichia coli O157:H7 strain EDL 933. Infect Immun 63: , ) Lopez EL, Diaz M, Grinstein S, Devoto S, Mendilaharzu F, Murray BE, Ashkenazi S, Rubeglio E, Woloj M, Vasquez M. Hemolytic uremic syndrome and diarrhea in Argentine children: the role of Shiga-like toxins. J Infect Dis 160: , ) Ojeda A, Prado V, Martinez J, Arellano C, Borczyk A, Johnson W, Lior H, Levine MM. Sorbitol-negative phenotype among enterohemorrhagic Escherichia coli strains of different serotypes and from different sources. J Clin Microbiol 33: , ) Pierard D, van Etterijck R, Breynaert J, Moriau L, Lauwers S. Results of screening for verocytotoxinproducing Escherichia coli in faeces in Belgium. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 9: , ) Griffin PM, Tauxe RV. The epidemiology of infections caused by Escherichia coli O157:H7, other enterohemorrhagic E. coli, and the associated hemolytic uremic syndrome. Epidemiol Rev 13:60-98, ) Stephan R, Ragettli S, Untermann F. Prevalence and characteristics of verotoxin-producing Escherichia coli (VTEC) in stool samples from asymptomatic human carriers working in the meat processing industry in Switzerland. J Appl Microbiol 88: , ) Wilson JB, Clarke RC, Renwick SA, Rahn K, Johnson RP, Karmali MA, Lior H, Alves D, Gyles CL, Sandhu KS, McEwen SA, Spika JS. Vero cytotoxigenic Escherichia coli infection in dairy farm families. J Infect Dis 174: , ) Stephan R, Untermann F. Virulence factors and phenotypical traits of verotoxin-producing Escherichia coli strains isolated from asymptomatic human carriers. J Clin Microbiol 37: ,

한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구

한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구 한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구 - - i - - i - - ii - - iii - - iv - χ - v - - vi - - 1 - - 2 - - 3 - - 4 - 그림 1. 연구대상자선정도표 - 5 - - 6 - - 7 - - 8 - 그림 2. 연구의틀 χ - 9 - - 10 - - 11 -