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1 대한내과학회지 : 제 79 권부록 2 호 2010 임상강좌 간염 : 최근발표된진료지침 인제대학교의과대학일산백병원내과 이준성 서론만성 B형및 C형간염은과거 10년간항바이러스효과가우수한약제들이개발되면서치료에큰진전을가져왔다. B 형간염은예방접종이시행된후현저히감소하였으나현재에도국민보건에큰위협이되는질병이며, C형간염감염자는전세계적으로약 1억 7천만명으로추정되며국내에서는보고자에따라약간차이가있으나약 1% 내외로알려져있다. 이들만성간염치료의궁극적인목표는바이러스증식의억제또는박멸을통해합병증을예방하고그결과로간경변증및간암으로의진행을차단하는것이다. 최근이들만성간염의자연경과가자세히밝혀지고새로운약제의개발및그에따른치료효과에대한많은정보가쏟아짐에따라임상의의만성간염의진단및치료에도움을주고자각나라나지역실정에맞게치료가이드라인이제정되었다. 만성 B형간염의치료가이드라인은 1990년대말부터아시아- 태평양간학회 (Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL), 미국간학회 (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) 및유럽간학회 (European Association for the Study of the Liver, EASL) 등에서제정되어발표되었으며, 우리나라에서도 2004년도에대한간학회 (The Korean Association for the Study of the Liver, KASL) 에서국내실정에맞는만성 B형간염의치료가이드라인을제정하여발표한바있다. 그후간염의자연경과가밝혀지고새로운분자생물학진단방법의개발로 B형간염바이러스양을더욱정밀하게측정할수있게되었고새로운항바이러스제의개발로 B형간염에대한항바이러스제선택의폭과치료대상이과거보다한층넓어지면서만성 B형간염치료가이드라인의수정및보완이필요하게되어 2007년대한간학회, 2008년아시아- 태평양간학회, 2008년미국전문가패널및 2009년미국간학회및유럽간학회에서개정된치료가이드라인이발표되었다. 이러한가이드라인은증거에입각한의학지식 (evidence-based medicine) 과전문가그룹의견해를바탕으로제정된것으로간염치료의표준지침이 아니라진료에참고가될수있도록한것이며추후지속적인수정과보완이필요하다. 또한나라마다의료환경이나문화혹은경제여건이다르므로치료의적응증이나약제선택기준이다르다. 본발표는최근발표된여러가이드라인들을비교하면서 B형및 C형간염바이러스치료에도움이되고자하였다. 만성 B형간염 1. 치료대상 B형간염의자연경과를바탕으로치료여부는 HBeAg의유무, HBV DNA 농도및혈청 ALT치에따라결정되며또한만성간염인가간경변증으로진행되었는가등의병의진행상태에따라결정된다. 누구를치료대상으로할것인가에대해서는의견이다양하며특히 HBeAg 양성간염에서 HBV DNA치가높지만정상혈청 ALT치를보인환자에대한치료여부는다양한의견이있다. 현재대한간학회치료가이드라인은 HBeAg양성환자에서혈청 HBV DNA가 20,000 IU/mL (10 5 copies/ml) 이상, HBeAg 음성환자에서혈청 HBV DNA 가 2,000 IU/mL (10 4 copies/ml) 이상이면서혈청 ALT치가정상의 2배이상인환자들은항바이러스제치료의대상으로분류하고있다. ALT치가정상의 2배미만이라도조직학적소견에서중등도이상의염증괴사소견이나문맥주변부섬유화이상단계인경우치료를시작할수있다. 다만 HBeAg이양성인환자는치료전경과관찰을할수있는데이는 HBeAg의자연소실의가능성이있기때문이다. 대상간경변증환자에서는혈청 HBV DNA 가 2,000 IU/mL (10 4 copies/ml) 이상이면서 ALT가정상치이상이면치료를권하고있으며비대상간경변에서는 HBV DNA가양성인경우즉시항바이러스약물투여를권고하고있다. 다른가이드라인도대한간학회의가이드라인과대부분비슷하지만최근유럽및미국전문가치료지침에서는 HBeAg 양성만성간염의치료적응에서 HBV DNA를 2000 IU/mL 이하로낮추거나 ALT가비정상이면정상의 2배이상이아니더라도 - S 436 -

2 - 이준성. 간염 : 최근발표된진료지침 - 치료를고려하는것으로되어있고간경변증의경우에도유럽간학회가이드라인은 HBV DNA가검출되면양에및 ALT 상승여부에관계없이바로치료를권고하고있다. 2. 치료약물선택현재까지치료방법으로는치료기간이정해져있는인터페론과장기간또는평생약을투여하는경구용항바이러스제로나눌수있다. 인터페론은면역반응을이용한치료이므로치료종료후에바이러스효과가유지될가능성이높고 HBsAg이소실될가능성높으며내성이생기지않는다는장점이있다. 경구용항바이러스제는크게 L-nucleoside 유사체계통 ( 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘 ), acyclic nucleoside phosphonate 계통 ( 아데포비어, 테노포비어 ), deoxyguanosine 유사체계통 ( 엔터카비어 ) 등으로나눌수있다. 초치료인경우비대상간경변증환자를제외하고치료대상인환자에서 ( 페길레이티드 ) 인터페론, 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 클레부딘, 텔비부딘, 테노포비어등을단독요법으로투여해볼수있다. 최근발표된유럽간학회가이드라인에서는내성 발생이적고강력한효과를나타내는인터페론, 엔테카비어, 테노포비어를일차약제로권고하고있다. 3. 치료중 monitoring 최근항바이러스제치료에서가장중요한이슈는얼마나항바이러스제에대한내성을방지하고치료에대한효과를치료초기에예측할수있는지가관건이며이는항바이러스제에의해 B형간염바이러스의증식이얼마나빨리억제되는지에따라결정되게된다. 치료효과를예측하기위하여치료동안에연속적으로 HBV DNA치를측정하여치료약제의효과를평가하고그결과에따라순차적으로약제유지, 교체및추가등을결정하게하는 roadmap 개념이제안되었고, 이를각가이드라인에제시하였다. 대한간학회및미국간학회가이드라인에선치료후 24주에바이러스가 2 log 이하로, 미국전문가치료지침및유럽간학회가이드라인에선치료 12주에 B형간염바이러스수가 1/10 이하로떨어지지않는경우는원발치료실패 (primary treatment failure) 로간주하여다른약으로교체하거나추가하는것을고려하 Table 1. Recommended management of lamivudine and adefovir resistance by current guideline Guideline Lamivudie resistance Adefovir resistance KASL 2007 Add or switch to adefovir Switch to entecavir Interferon-α or peginterferon-α is an option Add lamivudine Switch to or add entecavir APASL 2008 US algorithm 2008 EASL 2009 AASLD 2009 Add adefovir Switch to entecavir Switching to interferon-based therapy is an option Add adefovir or tenofovir Add tenofovir (add adefovir if tenofovir not yet available Add adefovir or tenofovir Switch to entecavir (not an optimal therapy) Add or switch to lamivudine, telbivudine or entecavir for lamivudine-naïve patients Switching to interferon based therapy is an option Add lamivudine or telbivudine Switch to or add entecavir (if no prior lamivudine resistance) Switch to tenofovir if available and add a second drug without cross-resistance - N236T substitution- add lamivudine, entecavir or telbivudine - A181T/V-add entecavir In patients with no prior exposure to other NA - Add lamivudine, telbivudine, or entecavir - Switch to tenofovir plus emtricitabine or lamivudine In patients with prior lamivudine resistance - Switch to tenofovir plus emtricitabine, lamivudine or entecavir KASL, Korean Association for the Study of the Liver; APASL, Asia-Pacific consensus statement; US algorithm, treatment algorithm in the United States; EASL, European Association for the Study of Liver; AASLD, American Association for the Study of Liver Disease. - S 437 -

3 - 대한내과학회지 : 제 79 권부록 2 호 도록하고있다. 또한미국전문가진료지침및유럽간학회가이드라인에선치료 24주에 HBV DNA치가 60 IU/mL (300 copies/ml) 이하로감소되는완전바이러스반응 (complete virologic response) 인경우에는약을그대로유지하고 2,000 IU/mL (10 4 copies/ml) 이상으로유지되면약의교체나추가를고려하며 60~2,000 IU/mL인경우에는 3개월간격으로추가로 HBV DNA를측정하여억제되는경우에는약을유지하고억제되지않는경우에는교체나추가를권고하고있다. 4. 치료기간대한간학회진료지침에서 HBeAg 양성환자에서인터페론의치료기간은 16~24주를, 페길레이티드인터페론은 24~48주를권고하고있으며 HBeAg 음성환자에서는각각최소 48주이상을권유하고있다. 경구용항바이러스약물은 HBeAg 양성및음성에따라서그리고간경변증환자에서의치료기간에대해서각가이드라인은제시하고있다. 5. 항바이러스제내성만성 B형간염치료라미부딘이국내에도입되면서많은환자에서라미부딘내성만성간염이흔하게발생하였다. 이후아데포비어가도입되면서라미부딘내성구조요법으로아데포비어단독요법이이용되면서라미부딘과아데포비어이중약제내성간염이발생하고있다. 약제내성간염치료의기본은교차내성이없는약제를추가하여치료하는것이다. 라미부딘, 엔테카비어, 텔비부딘, 클레부딘은교차내성이있으며, 아데포비어는테노포비어와내성양상이동일하다. 라미부딘및아데포비어약제내성에대한각가이드라인을표 1에표시하였다. 결론적으로아직약제내성바이러스에대한대책이확실하지않은현시점에서약제내성바이러스출현을줄이기위해무엇보다도중요한것은만성 B형간질환환자에서항바이러스제의무분별한사용을제한하는것이며, 다약제내성의출현을방지하기위해서는초치료부터강력하고내성발생이적은약제를사용하고단일약제의순차적항바이러스제투여를되도록피하거나병용치료를고려하는것이한방법이될것으로생각된다. 만성 C형간염 1. 치료대상의결정비록만성 C형간염에대한항바이러스치료성적이많이향상되었지만치료에따르는많은부작용이있고아직도약 50% 의환자들에선지속바이러스반응 (sustained virologic response, SVR) 에도달하지못하고있다. 따라서향후병의경과중임상적으로중대한간손상이이루어질가능성이많은환자군을선별할수있다면치료로가장도움을받는대상환자군을쉽게선택할수있을것이다. 이를위해선먼저 C형간염의자연경과를알아야하는데, 실제로 C형간염의자연경과에대한많은연구들을토대로간섬유화가빨리진행하게하는위험인자들이많이밝혀지고있다. 현재까지알려진위험인자들중단면적연구결과들의다변량분석을통해서공통적으로남성, 음주자, 감염당시의고령은간섬유화진행을빠르게하는위험인자들이었다. 또한감염기간이길수록, 장기간면역억제제를쓴환자, B형간염바이러스와동시감염된경우도섬유화의진행이빠른것으로알려져있다. Longitudinal 연구결과들에의하면처음간생검당시에섬유화가이미존재하거나심한괴사성염증 (necroinflmmation) 이있는경우에향후간섬유화의빠른진행을예측할수있었고, 특히혈청 transaminase가높은환자일수록섬유화가빨리진행한다는연구결과는간내염증이심할수록, 섬유화가잘발생할수있을것이라는가설을뒷받침해준다. 이외에도최근의연구결과들에의하면생검한간의 steatosis 정도가심할수록, insulin 저항성이있는경우등부터체내의염증, oxidative stress와 coagulation cascades 에대한유전적 polymorphism 등에이르기까지 C형간염의진행에관련있는인자들이밝혀지고있지만이들이어떻게상호작용하여일부환자에서는빠르게간섬유화가진행하고어떤환자에선그렇지않은지에대해선아직알려진바가없는실정이다. 현재까지알려진상기의인자들을지닌환자들은그렇지않은환자보다간질환진행정도가빠를가능성이많기때문에적극적인치료를고려해야할것이다. 2. 만성 C형간염치료대상및금기증인터페론과리바비린병합치료의대상으로대한간학회가이드라인에서는정성검사로혈청 HCV RNA양성인 18세이상의만성 C형간염환자로생화학적검사에서혈청 ALT 가정상상한치보다높거나, 치료전에간생검병리소견에서 2단계이상의섬유화를보이는경우, 대상성간경변환자로요약하고있다. 또한미국간학회치료가이들라인을보면, 혈청 HCV RNA 양성인 18세이상의성인, 비정상 ALT치, 간조직검사에서심한섬유화를동반한만성간염 ( 문맥섬유화이상 ; Metavir score 2, Ishak score 3), 대상성간질환 ( 빌리루빈 <1.5g/dL; INR <1.5, 알부민 >3.4 g/dl; 혈소판수 - S 438 -

4 - 이준성. 간염 : 최근발표된진료지침 - >75,000/mm 3 ; 복수또는간성뇌증의증거가없는경우 ), 혈액학적, 생화학적검사에서큰문제가없는경우 ( 혈색소 : 남자 >13 g/dl, 여자 >12g/dL; 백혈구수 >1,500 mm 3 ; creatinine <1.5g/dL), 이전에 C형간염을치료했던경우, 우울증의병력이있으나잘조절되는경우, 치료에대한의지를갖고있는경우로기술하고있다. 치료의금기증으로는조절이안된심한우울증, 신장, 심장, 폐이식환자, 자가면역성간염혹은인터페론과리바비린투여로악화될수있는질환, 치료가안된갑상선기능항진증, 임신중이거나적절한피임을할수없는경우, 심각한동반질환이있는경우 ( 심한고혈압, 심부전, 심각한관상동맥질환, 조절이안된당뇨, 폐쇄성폐질환등 ), 해당약제에과민성이있는경우이다. 3. 치료결정에있어서간생검은꼭필요한가? C형만성간염환자의치료여부를결정하는데있어서가장중요한것은현재간질환의심한정도및섬유화의정도이며, 이를가장잘반영하는것이간생검결과이다. 비록간생검은임상의에게상기의유익한정보를주지만때에따라서는생명에위협을줄정도의합병증이시술에의해서발생할수있으며비록짧은기간이라도입원해서시행되어야한다는점등의제약이있다. 이러한간생검의단점은실제임상에서많은 C형간염환자들의치료에오히려장애로작용할수있다. 현재대한간학회가이드라인에서는간조직 검사가항바이러스치료여부를결정하기위해필수불가결한것은아니나, 치료추정여부에영향을미칠거나예후에관한정보를얻기위해서간조직검사를시행할수있으며, 특히유전자형이 1형인경우와 ALT가정상인경우항바이러스치료여부를결정하는데도움이될수있다고권고하고있다. 4. 치료가이드라인 2004년미국간학회및대한간학회에서발표한치료방법을요약하면, 먼저치료용량은페그인터페론알파-2a (Pegasys, Hoffmann-La Roche) 는체중과관계없이주 1회 180 μg을페그인터페론알파-2b (Peg-Intron, Sherring-Plough Co) 는체중당 1.5 μg을피하주사한다. 리바비린은유전자형에따라용량이달라유전자 1, 4, 5, 6형인경우체중 75 kg 이하에서는 1일 1,000 mg, 75 kg 이상에서는 1,200 mg을투여하며, 유전자 2 혹은 3형인경우 1일 800 mg을고정투여한다. 치료기간도유전자형에따라다른데 1, 4, 5, 6형인경우 48주, 2 및 3형인경우는 24주투여한다. 유전자 1형인경우치료전과치료 12주에 HCV RNA정량검사를시행하여 RNA가음전되거나치료전에비해 2 log이상감소한경우 48주까지치료를계속하며만약초기바이러스반응 (early virologic response, EVR) 이없으면끊는것을고려할수있다. 유전자 2형및 3형인경우는치료 12주 HCV RNA 정량 Eligible patient, Anti-HCV Ab (+), 정성검사로 HCV RNA 확인 Determine HCV genotype 치료결정 치료기간결정 Genotype I Liver biopsy suggested, HCV RNA 정량검사 Peginterferon + Rivabirin 48 주치료 치료 12 주째 HCV RNA 정량검사 향후치료반응을예측해치료지속여부를결정 Genotype 2 혹은 3 Liver biopsy,hcv RNA 정량검사 -optional Peginterferon + Rivabirin 24 주치료 24 주째 HCV RNA 정성검사 - ETR 확인 검출검출 (-) 정량결과치료전보다 HCV RNA 2 logs 감소 (+)- 48 주치료감소 (-)- 치료중단고려 48 주, 72 주에 SVR 확인위해 HCV RNA 정성검사 치료실패 48 주에 SVR 을보기위해 HCV RNA 정성검사 Figure. 1. Current algorithms for treatment of chronic hepatitis C and use of HCV virologic tools in its manangement. - S 439 -

5 - 대한내과학회지 : 제 79 권부록 2 호 Table 2. Anemia dose adjustment recommendations according to package insert for peginterferon alfa-2a and alfa-2b/ ribavirin Hemoglobin level (no cardiac disease) * <10 g/dl <8.5 g/dl Peginterferon alfa-2a RBV 800 mg/day 600 mg/day Peginterferon alfa-2b RBV 1,000~1,200 mg/day 600 mg/day * Patient with stable cardiac disease: Myocardial ischemia associated with coronary artery disease (CAD) places persons with CAD at increased risk of harm related to IFN/RBV-induced anemia. If a patient with stable cardiac disease experiences a>2 g/dl hemoglobin drop in any 4 week period, the dose of RBV should be reduced by 600 mg/day. RBV should be discontinued permanently if patients have a hemoglobin level<12 g/dl 4 weeks at the reduced dose of RBV. Table 3. Neutropenia and thrombocytopenia dose adjustment recommendations according to package insert for peginterferon alfa-2a and alfa-2b/ribavirin Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2b Absolute neutrophil count < 750/mm 3 < 500/mm μg Stop until ANC>1,000 mm 3, restart at 90 μg (50%) Platelet count <80,000/ mm 3 <50,000/ mm 3 <25,000/ mm μg Permanently discontine 50% reduction 50% dose reduction - 검사없이 24주투여하며, 치료종료시 HCV RNA 정성검사를시행하여음전된경우치료종료후 24주에 HCV RNA 정성검사를재시행하여 SVR을확인한다 ( 그림 1). 5. 치료중혈액학적합병증이발생한경우페그인터페론과리바비린에의한빈혈, 백혈구및혈소판감소증의부작용치료목적으로 erythropietin과 G-CSF 같은성장인자들의사용은아직임상연구단계로서실제임상에사용되기위해선더많은연구결과들이제시되어야할것이다. 따라서현재로서치료중혈액학적합병증이발생한경우는약의용량을줄이는것이가장좋은방법이다. 표 2, 표 3에혈액학적수치에따른약제용량을표시하였다. 결론만성 B형간염치료의궁극적목적은강력하고지속적인 HBV 증식억제로간경변증및간세포암종의발병위험을 낮추는것이다. 그러나현시점에서치료약제들은 HBV를완전히제거하지못하며장기적치료효과에서제한이있으므로환자의연령, 간염의중증도, 치료반응의가능성및약제사용에의한부작용등을면밀히검토하고충분한병력청취및신체검사를시행하여 B형간염이외의원인을배제한후혈청 HBV DNA 및 ALT를참고하여치료여부를결정해야할것으로생각된다. C형간염은아직간염백신개발이이루어지지못한실정이라예방이최선의방법이나이미감염된환자의경우항바이러스치료대상자를잘선택하여적절한치료를시도하는것이최선의방법이다. 페그인터페론 / 리바비린병합치료가만성 C형간염의표준치료로인정되고있지만기존의치료보다고비용이라는점, 부작용면에서큰개선이없다는점, 그리고아직도치료에반응하지않는 45% 내외의환자들에대해선효과적인치료가없다는점등은아직해결하지못한문제로서향후해결해나가야할과제이다. - S 440 -