08-김동준

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1 대한척추외과학회지제 15 권제 1 호 Journal of Korean Spine Surg. Vol. 15, No. 1, pp 54~65, 2008 자가이식골과그보완및대체재 김동준 이화의대정형외과학교실 Autogenous Bone Graft and Bone Substitutes Dong-Jun Kim, M.D. Department of Orthopaedic Surgery, Ewha Womans University Hospital, Seoul, Korea Abstract Study Design: Reviews were conducted. Objectives: This article is a review of the properties of the various bone grafting materials currently available and includes discussion of their efficacy in clinical practice. Summary of Background Data: Bone grafting is frequently performed in spinal surgery to achieve fusion. Autograft is the gold standard bone graft material. However, due to limitations of supply and morbidity associated with the harvest of autograft, alternatives are being considered. Methods: The available literature was reviewed. Results: Synthetic bone graft substitutes consist of hydroxyapatite, tricalcium phosphate, calcium sulfate, or a combination of these minerals. All synthetic porous substitutes share numerous advantages over autografts and allografts including their unlimited supply, easy sterilization, and easy storage. However, they do confer some disadvantages such as brittle handling properties, variable rates of resorption, and poor performance in some clinical conditions. Recent attention has been focused on osteoinductive materials such as demineralized bone matrix, recombinant bone morphogenetic proteins, and blood product concentrates. The primary categories of substitute include bone growth factors. Clinical trials are under way, and pre-clinical studies have reported promising results for generating bone. Conclusions: Despite tremendous efforts toward developing autograft alternatives, a single ideal bone graft substitute has not been developed. The number of clinical studies and direct-comparison studies between these products is limited. The surgeon should understand the properties of each bone graft substitute, to facilitate appropriate selection in each specific clinical situation. Key Words: Bone graft, Bone substitutes Address reprint requests to Dong-Jun Kim, M.D. Department of Orthopaedic Surgery, Ewha Womans University Hospital Mok dong, Yangcheon-gu, Seoul, Korea Tel: , Fax: , djkim@ewha.ac.kr

2 자가이식골과그보완및대체재 김동준외 요추부의수술은근래에들어빠르게증가하고있으며, 특히그중에서유합술은기기의발달에따라수년사이에 100% 에가까운증가세를보이고있다. 미국의경우만하더라도 90 년대초에는연간약 20 만건의척추유합술이시행되고있으며 1), 최근에는그수가더욱증가되고있다. 척추유합술의목적은이식골또는이식재가여러과정을통해숙주골과합체 (incorporation) 됨으로써운동분절간의견고한안정성을얻는것이다. 척추유합술의결과는복합적인작용에의해결정되며여기에는일차적으로사용된이식재의종류와골유합과정에영향을미치는국소적또는전신적요소가관계한다. 이외에도유합술의방법 ( 후외방, 전방추체간, 전후방병합유합술등 ) 이나유합분절의위치, 고정술의방법도관계할수있다. 그동안척추경기기와같은새로운기기의개발과수술기술의발달로유합술의결과가점차향상되고는있지만, 아직도견고한골유합을얻지못하는경우가요추부수술에서는 0~56% 까지다양하게보고되고있다 2,3). 특발성측만증수술에서는불유합률이유합상태의검사방법에따라 30% 까지보고하는저자도있다 4). Brodsky 등 5) 은전체불유합률이 25.5% 였으며, 내고정기기를사용한경우에는 13% 였고사용하지않은경우는 31.5% 였다고보고하였다. 후방추체간유합술 (PLIF) 의불유합률은 6% 에서 27% 까지보고되고있다 6). 척추유합술의결과에큰영향을미치는요소인이식재로는자가골이가장효과적이고안전하며따라서가장널리쓰이고있다. 그러나자가골이가지고있는부족한점을해결하기위해이를보완하거나대체하기위한제재들이사용중이거나개발되고있다. 이런제재들은그역할의정도에따라골확장재 (exender) 와골촉진재 (enhancer) 그리고골대체재 (substitute) 로구분되기도한다 7). 골확장재는자가골에함께사용함으로써적은양의자가골로유사한결과를얻을수있도록하는제재이며, 골촉진재는적은양의자가골로자가골단독사용에비해더나은유합률이나유합품질을얻을수있는제재이다. 이와는달리골대체재는자가골없이도유사하거나더나은유합을얻을수있는제재를말한다하겠다. 이장에서는척추유합술에서이식재로사용되는자가골을비롯한여러종류의제재에대해알아보고자한다. 척추유합술의생물학적이해 골유합에관계하는생물학적현상또는과정은 ; 1. 미결정된골조상줄기세포 (osteoprogenitor stem cell) 를골 Table 1. 골유합에대한각이식재의역할 이식재 생성세포 (osteogenic cell) 로분화시키는현상 ( 골유도, osteoinduction). 2. 골생성을위한물리적구조또는비계 (scaffold) 를제공하는현상 ( 골전도, osteoconduction). 3. 직접적으로골을생성할수있는세포를제공하는현상 ( 골생성, osteogenesis) 으로나누어볼수있다 8,9,10). 이식재에따라서이세가지능력중에서전부또는일부를가지고있으며, 그정도가다양하다 (Table 1). 가장이상적인이식재는위의세가지능력을모두가지고있으며, 면역학적거부반응이나질환감염의위험이없는것이다. 이식재의골생성능력은그것이가지고있는세포와직접적으로관계된다. 이능력을갖기위해서는골조직으로부터나온살아있는세포가함유되어있어야만하며, 이세포들은이식재가이식부에부착되는초기과정에활동하게된다. 이능력을가진이식재로는자가골과골수가있다. 골전도는신생혈관과골생성전구세포가자라들어오게하는이식재의물리적능력이다. 적절한골전도를얻기위해서는이식부와이식재가잘접촉되어있어야하며그사이가견고하게안정되어있어야한다. 또한이식재는신생골이자라들어가기에적합한구조 ( 다공도, porosity) 를갖고있어야하며, 그구멍의크기가 100 m 이상이며이들간의연결 (connective porosity) 이있어야한다 11,12). 골유도는어떤요소나물질이미분화된골조상줄기세포를자극하여골형성경로로유도하거나골생성세포로분화하도록하는과정을말한다. 이런골유도능력은탈무기화골기질 (demineralization bone matrix, DBM) 이나여러종류의골형성단백 (BMP, TGF-, PDGF, EGF 등 ) 에서발견된다. 자가이식골 특성 자가골 골생성 (+), 골유도 (+), 골전도 (+) 동종골 골전도 (+), 골유도 ( ) 세라믹 골전도 (+) DBM 골유도 (+) BMP 골유도 (+) 자가골은골유합을위한세가지자질을모두가지고있다. 자가골은다른모든골이식제재에비해뛰어난안정성과높은유합률을보이고있으며, 비교평가의황

3 대한척추외과학회지 Vol. 15, No. 1, 2008 금기준이되고있다. 장골릉에서채취되는피질해면골은척추수술에서가장흔하게사용되며가장성공적인골이식물질이다. 이것은분화된골생성세포나이로분화될수있는세포를가지고있으며, 성장인자를포함한비교원질성골기질단백질 (noncollagenous bone matrix protein) 에의한골유도성이있고, 골무기질과교원질에의한골전도성을가지고있다. 여기에다자가골은면역학적거부반응이나이식재에의한감염의위험성이없다는장점이있다. 자가골중에서해면골은골수내에많은수의살아있는세포를가지고있기때문에더큰골생성능력을가지고있으며, 골소주에의한넓은표면적과연결된공간으로혈관이자라들어오기에좋은조건을가지고있다. 피질골은해면골에비해더뛰어난역학적강도를가지고있다. 그러나여기에는골수가거의없어골생성세포가적고, 그구조가혈관이자라들어가고재형성되기에는좋은환경이되지못한다 10). 자가골을이용한골유합술에서불유합의발생률은많게는약 30% 까지보고한저자도있지만, 근래에들어척추고정기기가발달함에따라유합률이높아지고있다. 자가골은가장우수한골이식물질이지만, 공여부에여러형태의장애를초래할수있으며채취할수있는양이제한되어있다는것이단점이다. 자가골의단점으로자주거론되는공여부의장애로는통증을비롯하여지각이상이나타나거나반흔또는피부함몰에의한미용상의문제가있을수있으며. 드물게는감염이나골절이발생할수도있다. 그러나이런공여부의장애들은시간이경과함에따라거의대부분이호전되는양호한경과를갖는다 13,14). 자가골의가장큰제약은이런공여부의장애보다는채취할수있는양이제한되어있다는점이다. 근래에들어척추수술은술기와기기의발달로장분절을유합하는수술이증가하고, 수술환자중에서고령의환자들이늘어나고있다. 이런장분절유합술이나고령의환자들의경우에는필요한이식골의양에비해서채취할수있는자가골의양이부족할수가있다. 또한이미자가골을사용하여유합술을받은적이있는환자가다시유합술이필요하게된경우에도자가골로는양이모자랄수있다. 이런경우들외에도척추골절과함께타부위의다발성골절이동반되어수술시간과출혈량이증가하고타부위에도골이식을하게되는상황이라면, 자가골을대체또는보완할수있는제재가추가적으로필요할수있다. 동종이식골 동종골은척추유합술에사용되는이식재중에서비 자가골로서는가장흔하게사용되고있다. 이식재로서의동종골의특성을보면 ; 골전도성은뛰어나고골유도성이약하며, 골세포가생존해있지않기때문에골생성력은없다. 동종골의큰장점은충분한양을얻을수있고, 채취하는부위에따라원하는용도에맞게다양한형태와구성의이식골을얻을수있다는것이다. 동종골은해면골이나피질골또는이둘의복합형의형태로사용된다. 피질골은이것이갖고있는높은강도때문에이식부에역학적안정성을제공하며구조적보완재로서사용될수있다. 피질골을파쇄시킨조각이나해면골은역학적안정성을제공하지는못하지만보다빠르게숙주골과합체된다. 해면골이나피질골의파쇄편은그것의넓은표면에서일어나는신생골형성을통해이식부에합체되어가지만, 피질골은숙주골에서나오는외가골 (external callus) 이동종골의주위로형성되면서합체되어가기때문에합체가느리고또불완전하게진행한다. 동종골에대한중요한논란중의하나는공여자에대한철저한조사와혈장검사에도불구하고바이러스등에의한감염성질환의전염가능성이있다는점이다 15,16). 현재사용되고있는여러종류의멸균처리법으로도이런위험성을완전히제거시켜주지는못한다. 개별의료기관급에서가장흔하게사용되는방법인동결또는동결 - 건조처리로는바이러스감염의위험성은충분히없애지는못하는것으로알려져있다 15,17,18). 산화에틸렌가스가바이러스의감염을막을수있다고믿는사람도있지만, Prolo 등 19) 의연구에의하면이가스는피질골을침투하지못한다. 이런산화에틸렌가스외에도방사선조사나염산처리, 디메틸설폭시드 (dimethyl sulfoxide) 와멸균법들로도인간의면역결핍바이러스와유사한레트로바이러스 (retrovirus) 인고양이백혈병바이러스 (feline leukemia virus) 를파괴시키지못한다고보고되고있다 15). 동종골이갖는이식재로서의특성, 즉골생성력이없고골유도성이약한것으로인해유합률이떨어지는원인이되지만, 이식골을만들기위한처리와보관과정도동종골의역학적강도를감소시킬뿐만아니라골전도성과골유도성에도영향을미치게된다 17,20,21). 동결또는동결 - 건조처리는이식골의면역성을감소시키고보관기간을연장시켜주지만, 이식골의역학적강도를약 50% 까지낮추고, 고용량의감마선조사나산화에틸렌가스로추가적인멸균을하게되면이식골의골유도성이상당히저하될수있다. 척추유합술에서동종골의효과에대해많은임상적연구결과가보고되었으나, 이중에서잘고안된전향적연구는별로없다. 동종골은동종골의형태와유합부

4 자가이식골과그보완및대체재 김동준외 위, 유합분절의수, 환자의연령에따라상당한결과의차이를보인다. 동종골의효과에대해가장좋은결과는경추의추체간유합술에서보고되고있다. 하지만단일분절유합술에서는자가골과거의유사할정도의양호한결과를보이고있으나, 다분절유합술에서는유합률이급격하게떨어진다 22,23,24,25,26). 요추부의전방유합술에서는그안에자가해면골을채운대퇴환 (femoral ring) 과같은동종피질골이구조지지용으로사용되기도하는데, 비교적낮은불유합률을보이고있다 27,28,29). 비교적양호한결과를보이는전방추체간유합술과는달리, 동종골은후측방유합술에서는다소다른결과를보여주고있다. 파쇄된피질골이나해면골형태의동종골을흉요추부변형에서척추고정기기와함께사용했을때, 소아에서는양호한결과를보인반면성인에서는그렇지못했다 30). 유합술을시행한부위에따라서도결과의차이를보인다. 흉추에서기기와함께사용했을경우에는양호한결과를보이고있으나 31,32), 요추부의후외방유합술에서는동종골과자가골의결과는상당한차이를보인다. 요추부에서사용한동종골은유합률이낮고골흡수가많았다는연구결과가있다 33). 자가골단독과자가골과동종골을혼합한경우그리고동종골단독을각각사용하여비교한전향적연구에서자가골이가장우수한결과를보였으며, 다음이혼합한경우였고, 동종골단독으로사용한경우는가장불량한결과를보여주었다 34). 세라믹 앞서논의한바와같이자가골과동종골에관련된각각의문제점들때문에근래에는생분해성 (biodegradable) 의골전도성세라믹에대한관심이높아졌다. 세라믹은양의제한이없으며공여부의장애나감염의위험도없다. 합성된이식재가생체내에서효과를발휘하기위해서는다음몇가지의조건이필요한데 ; 그것은주위조직과의적합성, 체액내에서의화학적안정성, 생역학적 및물리적적합성, 멸균과정에서의내인성, 적정한가격, 믿을만한품질의일관성이다 35). 현재다양한종류의세라믹제품들이생산되고있으며 (Table 2), 대부분이 hydroxyapatite (HA) 와 tricalciumphosphate (TCP) 를포함한인산칼슘 (calcium phosphate) 과황산칼슘, 또는이들의혼합물로구성되어있다. 세라믹은골전도성만을가지고있으며이식부에서높은생체적합성을보인다 36,37). 세라믹은양의제한이없고, 멸균과보관이용이하다는장점을가지고있다. 그러나부숴지는성향이있어다루기가어렵고제재에따라흡수의정도가다양하다. 흡수가제대로되지않은경우에는골의재형성에장애가되기도한다. 세라믹은특정한다공성 (porosity) 을갖고있는데이것은골모세포가자라들어오는비계 (scaffold) 의역할을하게된다. 그러나인공적으로만들어진세라믹은기공은있으나이들기공사이의연결이제대로되어있지않아서뼈가자라들어오는데지장을초래하여골치유의속도와적절한강도를얻기위한재형성과정을지체시킨다. 재형성과정은주로세라믹의생체분해성 (biodegradability) 에좌우되는데, 이때생체내에서흡수되지않은제재는재형성과정을방해하며, 역학적인응력집중의부위가되고, 유합괴의합체를방해한다 37). 인산칼슘 (calcium phosphate) 은종류에따라생체내에서흡수되는성질이서로다르다. Hydroxyapatite 는비교적비활성적이고생체내분해가잘되지않아서재형성을방해하고신생골의역학적취약성을연장시키며골유합괴안에서영구적인 stress riser 로남게된다. 반대로세라믹 TCP 는생체내분해가빠르게일어나서적절한골유합을얻기에는조금이른이식후 4~8 주내에생분해과정을겪게된다 38). 따라서골유합과정에서지속적인역할을기대하기어렵게된다. 이런특성을고려하여서 HA 와 TCP 를섞은양단계세라믹 (biphasic ceramic) 이제조되고있으며, 이두성분의혼합비율에따라역학적강도및흡수의속도와정도를조절할수있다 38,39,40,41,42,43,44). 바다산호로부터추출한자연세라믹은형태학적으로기공간연결이좋고해면골과유사한구조를가진것으로알려져있다. 기공성세라믹에뼈가자라들어가기 Table 2. 임상적으로사용되고있는세라믹과성분 제품명 ( 제조사 ) 성분 Osteoset (Wright Medical Technologies) Calcium sulfate (plaster of Paris) Vitoss (Orthovita) -TCP Pro Osteon (Interpore Cross International) HA/calcium carbonate (CaCO 3) Triosite (Zimmer), BCP (Medtronic) HA/TCP Collagraft (Zimmer); Healos (Orquest) HA/bovine collagen, Bovine HA/collagen

5 대한척추외과학회지 Vol. 15, No. 1, 2008 위해서는기공의크기가최소한 45~100 m 가되어야하며, 100~150 m 의크기에서섬유혈관조직이가장빠르게자라들어가는것으로알려져있다. 산호 HA 제품의원료로사용되는산호는 porites 와 goniopora 종으로기공의평균크기가약 m 로뼈가자라들어가기에이론적으로가장이상적인기공의크기를가지고있다 45). 구성성분의 97% 가아라고나이트 (aragonite) 형태의탄산칼슘 (calcium carbonate) 으로된산호는열반응과정을거쳐탄산칼슘이 HA 로변형된다. 산호는생체적합성이뛰어나서자가골의대체제나보완제로서또는골유도성단백질과함께사용함으로써양호한결과들이보고되고있다 46,47,48). 산호 HA 는초기에는해면골보다강도가약하고소성력도떨어지지만, 섬유 - 골조직이충분히자라들어오게되면해면골보다더높은강도 (strength) 와낮은경도 (stiffness) 를갖게된다. 이런특성으로인해산호 HA 는골간단부의결손에효과적으로사용될수있지만, 하중이부하되는부위에서는내고정기기에의한보완을반드시필요로하게된다. 산호 HA 또한다른 HA 와마찬가지로취약한생흡수성을가지고있다. 이것은골재형성에장애를초래하게되며산호 HA 의중요한문제점으로남아있다. 최근에는산호의처리과정을부분열반응방법으로변화시킴으로써탄산칼슘의약 20% 정도만 HA 로전환시켜서이생흡수성의문제를향상시킬수있다는연구결과가보고되고있다 49,50). 척추유합에대한이런여러세라믹들의효용을알아보기위한많은동물실험과임상실험연구가있었다. Emery 등 43) 이자가삼면피질장골과 HA 세라믹, 탄산칼슘그리고 HA 와 TCP 의혼합물을이용하여개의흉추에서시행한전방추체간유합술의결과를분석하였다. 이비교연구에서자가골이가장우수한결과를보였으며세라믹은삼분의일에서불유합이발생하여, 자가골이여전히가장효과적인이식재인것으로나타났다. 내고정기기를사용한다른연구에서도탄산칼슘세라믹은자가골에비해상당히낮은유합률을보여주었다 51). Baramki 등 50) 이산호 HA 를사용한양의요추후외방기기유합술에서자가골은 100%, HA 단독은 50%, HA/ 자가골의혼합물은 72% 의유합률을보여주었다. Boden 등 44) 도이와유사한결과를보고하였으나, 어떤다른저자들은유합률에있어서는산호제재나 HA 와 TCP 혼합물, 흡수성산호 HA 가자가골과유사하다고보고하였다 42,49). 세라믹을단독으로또는자가골과혼합하여사용한임상결과는별로많지않다. 어떤저자들은세라믹이척추변형에대해장분절고정술을할때자가골의확장제로서유용하다고하였다 52,53). 12 명의청소년환자에서 Passati 등 52) 은 HA 와 TCP 의혼합물을자가골과함께사용하여모든환자에서임상적및방사선학적유합을얻었다고하였다. 그리고이환자들중두명에서채취한조직표본에서세라믹기공안으로신생골이자라들어가고있음이관찰되었다고하였다. 그러나이연구는대상이후방척추기기를사용한청소년기의측만증환자들로서다른방법으로도매우양호한결과를얻고있다는점에서그의미가한계가있다는비판을받기도한다 54). 이외에 Thalgott 등 55) 이산호 HA 를채운추체간케이지를경추유합술에사용하여높은유합률을보고하기도하였다. 세라믹을이용한연구의결과가다양하게나오는것은이식부의조건과함께기공의크기와골친화성 (osteophilicity), 흡수성과같은세라믹자체의조건에차이가많기때문으로생각할수있다. 동물실험또는임상실험에서양호한결과를보고하는연구들도있지만, 아직까지는세라믹제재의역할이분명해졌다고할수없다. 향후이제재들이골유도성물질과함께사용하는보완제로서의역할을할가능성에대해서현재많은연구가진행되고있다. 탈무기화골기질 (Demineralized bone matrix, DBM) 무기화된골기질자체는골유도성이별로없지만, 뼈를산성추출하여무기질성분을제거하고난뒤의골기질은골조상세포를골모세포로분화시키는능력을강하게갖게된다. 이런사실은 Urist 56) 가탈무기화된골의추출물에서골을형성하는물질이있음을최초로밝혀내면서알려지게되었고, 이에관한많은연구와발전이있어왔다. 이탈무기화된골기질 (DBM) 에서기본적인골유도성성분은뼈의유기질성분중에있는소량의당단백이며그중에서가장중요한것이 Urist 가명명한골형성단백 (bone morphogenetic protein) 이다 년부터쓰이기시작한 DBM 은척추유합수술에서널리사용되고있다. DBM 은병원또는조직은행에서동종골을다양한방법으로처리하여만들어지며여러종류의운반자와함께사용되고있다. 미국에서는 DBM 이이식을위한최소조작조직 (minimal manipulated tissue for transplantation) 으로분류되어있어그제조및처리에대해거의규제를받지않는다. 현재미국에서연간약 500,000 ml 의 DBM 이사용되고있으며 57), 여러가지의상업화된제품들이나와있다 (Table 3). DBM 은그상품에따라글리세롤을운반자로하여주사기를통해수술부위에투입하기도하고, 퍼티 (putty) 형태로피질골조각과함께사용된다. DBM 은또다른

6 자가이식골과그보완및대체재 김동준외 Table 3. 상업적으로제조된 DBM 과운반자 제품명 ( 제조사 ) Grafton (Osteotch) Dynagraft (GenSci Orthobiologics) Osteofil (Rgeneration Technologies) Allomatirx (Wright Medical Technologies) DBX (Musculoskeletal Transplant Foundation) 운반자 Glycerol Pluronic polymer Porcine collagen-based hydrogel Calcium sulfate/carbomethyl cellulose Hyaluronic acid 운반자인 Pluronic polymer 과함께사용하면상온에서보다체온에서더단단해지는특성을갖게된다. 다른운반자로는돼지의교원질을바탕으로한열가소성의 hydrogel matrix 가있다. 이것은비수용성으로 46~50 C 에서주사기로주입이가능한상태였다가체온에서는단단하게되는특성을갖고있다. 이외에도 carbomethylcellulose 나 hyaluronic acid 를운반자로하여황산칼슘펠렛 (calcium sulfate pellet) 과함께사용하는 DBM 도있다. DBM 의골생성능력은여러가지조건에의해영향을받게된다. DBM 은이식되는조직부위에따라골화의경로가달라지는데, 피하나근육내에서는연골내골화로, 두개관결손에서는골막내골화의경로로뼈를형성하게된다 58). Morone 과 Boden 59) 은일반적으로사용되는분량의자가골에다 DBM 을추가한다고하더라도유합률을그리높이지는못하며, 따라서 DBM 은자가골사용이한계가있는경우에골확장재 (extender) 로서사용할수있다고했다. 이런주장은 Frenkel 등 60) 의동물실험연구에서도제기되었다. DBM 을이용한연구들은상당히서로다르거나다양한결과를보여주고있다. 저자에따라 DBM 을추가한경우에는자가골만사용한경우에비해유합의질이향상되기때문에골촉진재 (enhancer) 의역할을할수있다고하고 61), 어떤저자들은오히려골유합을저해시킨다고도한다 62). 이런결과의차이는 DBM 이갖는다양한공여자와처리방법이나운반자에의한것으로생각된다. Schwartz 등 63) 이나 Syftestad 와 Urist 64) 는공여자의연령이골생성능력에중요한변수라고하였고, Jergensone 등 65) 은수용자의연령이결과에영향을미친다고하였다. 이외도운반자의종류나잔여무기질의양, 멸균방법에따라서도골생성능력이달라질수있다 66,67,68). DBM 을사용한유합술의결과에대해몇개의임상실험이시행되었지만, 그결과는충분히좋다고보기어렵다. DBM 과동종골을함께사용한경우와자가골만을사용한경추유합술의결과를비교한여러기관이참여한전향적연구에서 DBM 과동종골을함께사용한경우 가이식골의붕괴나불유합률이더높게나타났다 19). Sassard 등 69) 의후향적연구에의하면, 기기를사용한요추부후외방유합술에서자가골과 Grafton 을함께사용한경우와자가골만을사용한경우에그유합률이각각 60% 와 56% 로나타났다고한다. 그러나이유합률은둘다자가골을사용한요추부후외방기기유합술에대한다른연구결과에비해다소낮은결과를보여주고있다. 또한최근에는다량의 Grafton 을무흉선쥐 (athymic rat) 의피하에다량으로주입한경우에급성세뇨관괴사 (acute tubular necrosis) 가초래되었다는연구결과가나오면서운반자로사용되는글리세롤의안전성에의문이제기되고있다 70). DBM 은운반자의종류에상관없이구조적또는역학적안정성을갖고있지못하다. 그리고위에서기술한바와같이동물실험이나임상실험에서의골유도능력이제품들간에상당한차이를보이고있으며, 같은제품에서도품질의일관성이다소떨어질수있다. 이런이유로 DBM 은뛰어난골생성능력에도불구하고자가골의대체재로서는역할을하기어려우며, 자가골사용이제한된경우에골확장재나골촉진재로서의역할을기대할수있을것으로보인다. 골유도성성장인자 Urist 가뼈의유기질성분에서추출한단백이골형성을유도하는능력이있다는것을알게되고이를 bone morphogenetic proteins (BMPs) 라고명명한이래 56,71) 많은종류의국소성장인자들이골치유와이식골유합에관계한다는사실이알려졌으며, 그구성의유사성에따라약 20 여개이상의다단백성장인자가계또는대가계 (superfamiliy) 들로구분되고있다. 여기에는 epidermal growth factor (EGF), insulin-like growth factor (IGF), fibroblast growth factor (FGF), platelet-derived growth factor (FDGF), transforming growth factor (FGF) 등이있으며, 이중에서 transforming growth factor 대가계에속하는 BMP 만이신생골형성의전과정을기동시킬수있는

7 대한척추외과학회지 Vol. 15, No. 1, 2008 것으로알려져있다 72,73). BMP 는간엽세포의침투에서연골세포로의분화, 연골의제거와골형성에이르는일련의과정에관계한다. BMP 는용량에따라활동에큰차이 (steep dose-response curve) 를보인다. 많은양을주입하면골유도가조기에일어나며상당량의골을형성한다 74). 또한투입양이증가할수록연골내골화보다는골막내골화에의한직접적인골형성이많아지는것으로알려져있다. BMP 가계중에서 BMP-2 와 BMP-7 (OP-1), BMP-6 는골형성과정에서거의유사한역할과활동도를보인다 75,76). BMP-5 는동일한정도의골유도를얻기위해서좀더많은양이필요하며, 뼈에서가장많이분포하는 BMP- 3(Ostenogenin) 는골형성에음성적조절자 (negative modulator) 로서작용한다는연구결과가있다 77). 현재척추유합이나골유도를위해임상적으로사용되고있는 BMP 로는 rhbmp-2, rhbmp-7( 또는 OP-1), bovine BMP extracts, GDF-5 정도가있다정제된인간 BMP 추출물을이용한임상연구가대퇴골과경골불유합의치료에시행되었다. 그결과 hbmp 를자가골과혼합하여내고정물과함께사용한경우에는단일처치로거의대부분에서골유합을얻을수있었다 78,79). 현실적으로인간의 BMP 는귀하고매우비싸다. 이 BMP 는전체골단백질무게의 0.1% 에불과하며, 주로피질골의간부에많으며, 세포밖의기질에존재하기때문에골기질을탈무기화하기전에는얻을수가없다 71,80,81). 따라서몇 g 의 BMP 를얻기위해서수 kg 의뼈가필요하게된다. 이런점외에도아무리고품질로정제된제재라고하더라도그안에는불순물이남아있게되어예상하지않았던반응이나결과를초래할수있다. 이런문제들은최근의분자복제기술의발달로면역반응을유발하지않는많은양의재합성인간 BMP(recombinant human BMP; rhbmp) 를만들어내면서해결할수있게되었다 82). 또한편으로는사람이아닌소의뼈에서 BMP 를추출하는방법이사용되기도한다 83). 이런 rhbmps 나소의 BMP 를이용한동물실험에서이들물질은상당히양호한결과를보여주었다. 부분적으로정제된소 BMP (bovine BMP) 를개의흉추유합술에사용한연구에서 BMP 와자가골을섞어서사용한경우가다른조건들에비해가장높은성공률 (71%) 을보였다 83). rhbmp-2 를사용한개의후외방횡돌기간유합술에서도보다빠른유합을얻을수있었다 80). 이외에토끼에서도비슷한수술을시행하여자가골로 42% 의유합률을얻은반면에 rhbmp-2 로 100% 의유합률을얻었다는보고도있다 84,85). 교원질운반자를사용한 rhbmp-7 도개의요추후관절유합술에서자가골에비해더빨리유합을얻을수있다고했다 85). rhbmp-2 를이용한미 FDA 의통제하의임상실험은 1996 년에처음으로시작되었다. 제 1 형교원질스폰지를운반자로하여금속케이지에채운 rhbmp-2 와자가골을요추전방추체간유합술에서비교한이연구에서 rhbmp-2 케이지는 100%, 자가골은 95.6% 의유합률을보였다 86). rhbmp-2 를인산칼슘과함께사용한후외방유합술에서도 rhbmp-2 는자가골보다높은유합률을보였으며, 특히척추경나사를사용하지않은군에서높은유합률과가장좋은술후평가를보였다 87). rhbmp-7 은기기를사용하지않은요추후외방유합술에사용한연구에서유합률은판정방식에따라 50% 또는 74% 로보고되고있거나 88,89), 자가골과유사한결과를보여주고있다 90). 요 약 척추유합술은이식골과숙주골의합체를통해분절간의운동을제거하며견고한안정성을지속적으로얻기위한술식이다. 이식된골이숙주골과합체되기까지는여러과정을거치며, 여기에다양한물리학적및생물학적환경이영향을주게된다. 이중에서물리학적환경은척추의내고정기기의발달로상당한기계적안정성을얻을수있게되었으나, 생물학적환경또는과정에대한조작은아직시작하는수준이다. 유합을얻기위해사용되는이식재로는자가골이가장먼저그리고많이사용되고있으며, 가장이상적인재료라고할수있다. 그러나자가골이부족한경우가드물지않고근래에는그런경우가증가하는추세에있다. 자가골을보완또는대체하기위해동종골또는이종골이가장먼저그리고흔하게사용되고있다. 그러나동종골또는이종골은사용조건에따라서는유합률이만족스럽지못하고질병전염의위험성을완전히배제하지못한다는단점이있다. 이런이유로세라믹과같은합성제재의개발에많은관심과연구가시행되었다. 순수합성또는산호에서만들어낸세라믹은생산이쉽고질병전염의가능성이없다는장점이있으나, 골전도의기능밖에없으며, 생흡수성과같은재제의특성에따라유합괴의역학적취약성을초래하거나유합과정에서의지속적인역할수행이어려운단점이있다. 뼈에서무기질성분을제거한탈무기화골기질은골생성단백을포함한여러성분을포함하고있어골유도성이있으면서도안전성이있다는장점이있으나, 그자체로는역학적안정성이없고공여자나제조방법, 운반자에따라제품간또는제품내의일관된품질을보장하기어렵다. 최근에는골생성과정을기동시키고촉진하는골유

8 자가이식골과그보완및대체재 김동준외 도성성장인자에관심이집중되고있다. 몇가지상품화된것들이나와있지만매우고가이고아직그적정한용량에대해서도확신하기는어렵다. 아직까지는자가골을완전히대체할만한재료는없다. 많은연구자들이기존재료들의단점을보완하고효과를향상시키기위한방법을모색하고있으며, BMP 나그상위의골생성인자들을이용한유전자치료에대한동물실험을시행하고있다. 앞으로이런노력들의결과로자가골을완벽하게대체할수있는재료나방법을기대해볼수있을것이라고생각된다. 개발또는임상사용의초기단계에서나오는많은연구들은제조회사와연관되어있으며, 이런연구들은아무래도긍정적인결과를보여주는경향이많다 91). 초기단계에양호한결과가나왔다고하더라도, 시간이경과하고증례가많아짐에따라다소다른결과를만들어낼수있다. 이러한새로운물질들이보여주는실험적연구의결과들에대해서는앞으로과학적방법론에따라잘고안된비교임상실험에의한신뢰할만한검증이지속되어야한다. 이런과정을통해이물질들이인체에서어떤결과를보이는지그리고구체적인사용법이나용량, 그안전성과유용성에대한결론을얻어나가야하겠다. 참고문헌 01) Katz J: Lumbar spine fusion: Surgical rate, costs and complications. Spine 1995; 20: ) Rothman RH, Booth R: Failures of spinal fusion. Orthop Clin North Am 1975; 6: ) Steinmann JC, Herkowitz HN: Pseudoarthrosis of the spine. Clin Orthop 1992; 284: ) Dawson EG, Clader TJ, Bassett LW: A comparison of different methods used to diagnose pseudoarthrosis following posterior spinal fusion for scoliosis. J Bone Joint Surg Am. 1985; 67: ) Brodsky AE, Kovalsky ES, Khalil MA: Correalation of radiologic assessment of lumbar spine fusion with surgical exploration. Spine 1991; 16: ) Zuckerman JF, Selby D, Delong WB: Failed posterior lumbar interbody fusion. In: White AH, Rothman RH, Ray CD (eds). Lumbar Spine Surgery. St Louis: CV Mosby; 1987: ) Boden S: Overview of the biology of lumbar spine fusion and principle for selecting a bone graft substitute. Spine 2002; 27: ) Lane J, Sandhu H: Current approaches to experimental bone grafting. Orthop Clin North Am 1987; 18: ) Boden S, Summer D: Biologic factors affecting spinal fusion and bone regeneration. Spine 1995; 20: ) Sandhu H, Boden S: Biologic enhancement of spinal fusion. Orthop Clin North Am 1998; 29: ) Klawitter JJ, Bagwell JG, Weinstein AM, Sauer BW, Pruitt JR: An evaluation of bone growth into porous high density polyethylene. J Biomed Mater Res 1976; 10: ) Holmes RE, Mooney V, Bucholz R, Tencer A: A coralline hydroxyapatite bone graft substitute. Clin Orthop Rel Res 1984; 188: ) Banwart JC, Asher MA, Hanssanein RS: Iliac crest bone graft harvest donor site morbidity. Spine 1995; 15: ) Wang JM, Kim DJ: Clinical Course of Iliac Bone Graft Donor Site Morbidity. Journal of Korean Spine Surg 1996; 3: , 15) Center for Disease Control: Transmission of HIV through bone transplantation: case report and publc health recommendation. JAMA 1988; 260: ) Buck B, Malinin T, Beown M: Bone transplantation and human immunodeficiency virus. Clin Orthop 1989; 240: ) Pelker R, Friedlaender G: Biomechanical aspects of bone autografts and allografts. Orthop Clin North Am 1987; 18: ) Hamer AJ, Strachan JR, Black MM, Ibbotson CJ, Stockley I, Elson RA: Biomechanical properties of cortical allograft bone using a new method of bone strength measurement: a comparison of fresh, fresh-frozen, and irradiated bone. J Bone Joint Surg Br 1996; 78: ) Prolo D, Pedrotti P, White D: Ethyelene oxide sterilization of bone, duramater and fascia lata for human transplantation. Neurosurgery 1980; 6: ) Herron L, Newman M: The failure of ethylene oxide gas sterilized freeze-dried bone graft for thoracic and lumbar spine fusion. Spine 1989; 14: ) An HS, Simpson JM, Glover JM, Stephany J: Comparison between allograft plus demineralized bone matrix versus autograft in anterior cervical fusion. A prospective multicenter study. Spine 1995; 20: ) Brown M, Malinin T, Davis P: A roentgenographic evaluation of frozen allografts versus autografts in anterior interbody fusion. Clin Orthop 1976; 119: ) Cloward R: Gas-sterilized cadaver bone grafts for spinal

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12 자가이식골과그보완및대체재 김동준외 국문초록 연구계획 : 관련문헌고찰및정리연구목적 : 현재사용되고있는골이식제재들의성상과그임상적효과를알아보고자함대상및방법 : 현재까지출간된문헌에대한고찰및정리결과 : 합성골대체재에는 hydroxyapatite, tricalcium phosphate, calcium sulfate 또는이들의혼합재등이있다. 이들은공급과사용, 보관등이용이한장점이있으며, 반면에부서지기쉽거나흡수가불충분하여특정한조건에서는그임상적결과가그리만족스럽지않다. 최근에는무기질화골기질 (demineralised bone matrix, DBM) 이나재합성골생성단백질 (recombinant bone morphogenetic proteins, BMP), 혈액추출물등에대한관심이높아지고있다. 이들은기본적으로골성장요소 (bone growth factors) 로구성되어있으며, 현재까지의초기임상결과는양호한것으로보고되고있다. 결론 : 자가골대체물을찾기위한현재까지의엄청난노력에도불구하고아직까지이상적인대체물질은없다. 현재까지소개된많은물질들에대한임상적연구결과는제대로비교된연구가없거나결과가충분하지않다. 따라서골이식물을선택할때는이들의특성에대한충분한이해를갖고각각의상황에따라적절한결정을하는것이필요하다. 색인단어 : 골이식, 자가골대체재 통신저자 : 김동준서울특별시양천구목동 이화의대정형외과학교실 Tel: Fax: djkim@ewha.ac.kr