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COMPOUND OF THE MONTH 프로피올산을이용한짝지음반응및탈카복실화반응 박경호 이선우 sunwoo@chonnam.ac.kr 서론탈카복실화짝지음반응은카복실기를가진화합물이탈카복실화과정을거치면서새로운친핵체또는친전자체와결합반응이진행되는것이다.

1 COMPOUND OF THE MONTH 프로피올산을이용한짝지음반응및탈카복실화반응 박경호 이선우 서론탈카복실화짝지음반응은카복실기를가진화합물이탈카복실화과정을거치면서새로운친핵체또는친전자체와결합반응이진행되는것이다. 이반응은기존의전이금속촉매를이용한다양한짝지음반응에서사용되었던유기금속화합물로구성된기질을대체하는것으로써최근주목을받고있다. 방향족화합물의탈카복실화짝지음반응은 1966 년닐슨에의해거의당량의구리를사용한경우반응이진행된다는보고가있었으나기질적용의한계로인하여주목을받지못하였다. 1) 그후 2002 년마이어스가탈카복실화헥 (Heck) 반응을발표하면서다시주목을받기시작하였다. 2) 그리고 2007 년에구센이바이아릴화합물을팔라듐촉매를이용한탈카복실화짝지음반응을통해합성할수있다는결과를 사이언스 (Science) 에발표하면서관련연구가본격적으로여러연구자들에의해시작되었다. 3) 방향족카복실기를 sp 2 혼성탄소간의짝지음결합반응이후알카인카복실산의 sp혼성탄소의탈카복실화반응이본연구그룹에서 2008 년최초로보고하였다. 4) sp혼성탄소와 sp 2 혼성탄소간의결합반응, 즉알카인과아릴간의결합반응은소노가시라반응이가장대표적이며많은연구자들에의해널리사용되고있다. 소노가시라반응은 sp혼성탄소를가진화합물로말단알카인화합물을사용 하는반면탈카복실화반응은알카인카복실산화합물을사용한다. 따라서원자경제적인관점에서보면수소가이탈되는소노가시라반응에비하여이산화탄소및수소가이탈되는탈카복실화반응이비효율적으로보이지만다음과같은장점이있다. 분자량이낮은말단알카인화합물인경우기체형태로존재하여일반적인유기실험실에서는다루기가어려움이있는반면알카인카복실산화합물은모두액체및고체로존재하여취급과보관이용이하다. 아릴알카인을출발물질로사용하는반응에서는이를기존의소노가시라반응으로합성하는경우보호및탈보호반응의단계가필요하였으나아릴알카인카복실산화합물은이러한전단계합성과정이필요하지않다. 특히가장간단한구조의프로피올산는말단의알카인기와카복실산을모두가지고있어소노가시라반응과탈카복실화반응을선택적으로진행할수있는매우유용한알카인전구체이다. 알카인카복실산을사용하여다양한형태의탈카복실화반응의연구가많은연구자들에의해발표되었다. 여기서는본연구실에서진행한연구중프로피올산를출발물질로이용한최근의연구결과를위주로소개하고자한다. 18 화학세계

2 프로피올산을이용한짝지음반응및탈카복실화반응 본론 1. 반대칭디아릴알카인화합물의합성 2008 년본연구그룹에서최초로발표한탈카복실화반응을이용하여반대칭형디아릴알카인화합물을합성하는조건은 Pd 2(dba) 3 를팔라듐촉매로사용하고 dppf 를리간드로하여 TBAF 조건에서 NMP 를용매로사용하는조건이었다. 4) 이러한방법은선택적소노가시라반응진행이후탈카복실화반응이진행되게하기위해 TBAF 를 6당량이상사용하는단점이있었다 [ 그림 1]. 은짝지음반응에대해아릴요오드화물과아릴브롬화물의다른특성을이용하는것이다. 아릴할로겐화합물에대해프로피올산의반응특성을보면낮은온도 (50 ) 이하에서는아릴요오드화물의소노가시라반응이진행되고아릴브롬화물은반응이진행되지않는다. 온도가높은상태에서는아릴요오드화물과아릴브롬화물모두소노가시라반응및탈카복실화반응모두진행된다. 따라서온도조절을통해낮은온도에서는아릴요오드화물이소노가시라반응이높은온도에서는아릴브롬화물의탈카복실화반응이진행되게함으로써반대칭구조의디아릴알카인을합성할수있었다. 그림 1. 반대칭디아릴알카인화합물의초기합성법이후이러한문제점을극복하기위해개발한반응조건은 DBU 를염기로, 용매를 DMSO 로사용하여단계적온도조절을통한방법이었다. 5) 이때최적화된촉매조건인팔라듐종을 Pd(PPh 3) 2Cl 2 로, 리간드를 dppb 로사용한경우가가장좋은수율을보였으며향후여러가지반응에서도이러한촉매와리간드조합이 DMSO 를용매로사용하는조건에서는좋은결과들을보였다 [ 그림 2]. 2. 아릴알카인카복실산화합물의합성알카인카복실산을이용한탈카복실화반응이많은연구자들에의해주목을받으면서알카인카복실산을효율적으로합성할수있는방법들이필요하게되었다. 기존의방법들은그림 3에보듯이디브로모카복실산의제거반응 [ 그림3, a], 에스터의수화반응 [ 그림3, b] 과소노가시라반응이후산화반응 [ 그림 3, c] 또는단계적카복실화반응 [ 그림 3, d] 등이있다. 6) 이러한방법들은합성단계가길거나이러한반응을진행하기위해적합한출발물질을합성하여야하는단점들이있다. 그림 3. 알카인카복실산의고전적합성법 그림 2. 반대칭디아릴알카인화합물의개선된합성법 반대칭형구조의디아릴알카인화합물을합성하는방법 이러한방법들보다도프로피올산을아릴할로겐화합물과직접적인소노가시라짝지음반응을통하여원하는아릴알카인카복실산화합물을합성하는방법이가장효율적인방법으로평가받고있다. 프로피올산을이용한소노가시라반응은 2005 년도에 Buchwald 그룹이술폰화 화학세계 19

3 XPhos 리간드를사용하여아세토니트릴과물을섞어용매로사용한조건에서짝지음반응이가능하다는것을처음으로보고하였었다. 7) 그러나이때에는생성물이불안정하다고판단하고에스터로전환시킨형태의화합물로얻어냈다. 반대칭디아릴알카인화합물을합성하는조건에서중간체로생성되는아릴알카인카복실산을얻는방법을이용하여원하는아릴알카인카복실산을효율적으로얻을수있는방법을본연구그룹에서 2012 년발표를하였다. 8) 아릴요오드화물과프로피올산을최적화조건에서 1대 1당량으로 50 에서반응을진행하면쉽게원하는화합물을얻을수있었다. 이때구리를촉매량첨가하고온도를증가시키면소노가시라반응과탈카복실화반응이진행되어아릴알카인화합물을효율적으로얻을수있다 [ 그림 4]. 에서는반응이진행되지않고온도를증대시켰을경우에는소노가시라반응과탈카복실화짝지음반응이모두진행된다 [ 그림 5]. 5) 그림 5. 프로피올산과아릴요오드화물및브롬화물과의반응 따라서아릴브롬화물를이용하여짝지음반응을진행할경우소노가시라짝지음반응성을증대시키고탈카복실화짝지음반응은억제할수있도록낮은온도에서소노가시라짝지음반응만선택적으로진행될수있는리간드및촉매시스템을탐색하여야한다. 여러가지촉매및리간드의조합을통해서탐색한결과놀랍게도가장보편적으로많이사용되어왔던 Pd(PPh 3) 4 를촉매로사용하였을때낮은온도에서소노가시라짝지음반응이선택적으로진행되는것을발견하였다. 알코올, 에스터, 알데히드, 니트릴등다양한작용기를가지는아릴브롬화물기질에대해서선택적 그림 4. 아릴요오드화합물로부터아릴알카인카복실산과아릴알킨의합성법 최근본연구그룹은반응기질의경제적측면에서아릴요오드화물보다좋은아릴브롬화물을기질로하는반응이효율적이기때문에아릴브롬화물에대한반응을연구하였다. 프로피올산에대한아릴요오드화물과아릴브롬화물의소노가시라반응성을살펴보면 2010 년본연구그룹에서발표한연구결과에서보는바와같이아릴요오드화물은 50 에서반응이가능하지만, 아릴브롬화물의경우 50 그림 6. 아릴브롬화합물로부터아릴알카인카복실산의합성법 20 화학세계

4 프로피올산을이용한짝지음반응및탈카복실화반응 짝지음반응이진행되어높은수율로해당아릴알카인카복실산화합물을합성할수있음을보여주었다 [ 그림 6]. 9) Pd(PPh 3) 4 촉매시스템대한프로피올산을비롯한다양한알카인화합물에대해짝지음반응을진행한결과놀랍게도 DMSO 용매의낮은온도 (35 ) 에서는프로피올산만이소노가시라짝지음반응이진행된결과를보였다 [ 그림 7]. 의다이인이합성되었다 [ 그림 8]. 그림 8. 대칭형다이인화합물의합성 - DBU/K2CO3 조건 그림 7. Pd(PPh3)4 촉매하에서아릴브롬화물과다양한알카인화합물에대한짝지음반응 이결과를이해하기위하여팔라듐촉매의촉매반응단계에서산화성첨가반응과그이후의속도를전기화학적분석법을이용하여분석하였다. 산화성첨가반응에서는프로피올산과페닐아세틸렌간의차이는없음을확인하였고, 산화성첨가반응이후의단계인리간드교환반응및환원성제거반응에서프로피올산이페닐아세틸렌보다속도가빠른것을확인하였다. 그결과낮은온도에서프로피올산의반응성을이해할수있었다. 김인수교수연구팀은팔라듐과구리두촉매- 반응을이용하고상온에서소노가시라반응을진행시킨후 Ag 2CO 3 를첨가하여 130 에서탈카복시화 sp-sp 탄소-결합반응을진행하였다 [ 그림 9]. 3. 대칭형다이인화합물의합성 2011 년본연구그룹과김인수교수연구그룹은서로다른방법으로프로피올산와아릴요오드화물로부터대칭형다이인합성방법을독립적인방법으로각각보고하였다. 10 ) 11) 본연구그룹은팔라듐과구리두촉매 -반응을이용하고 30 에서선택적소노가시라반응그리고 80 에서탈카복시화 sp-sp 탄소- 결합반응을진행시켜온도조절을통한단일단계다이인합성방법을보고하였다. 프로피올산의아릴요오드화물과의소노가시라반응은 Pd(PPh 3) 2Cl 2 촉매를사용할때 50 에서반응이진행되었지만 CuI 를첨가할경우 30 에서도반응이진행되었다. 각각의반응에서의적합한염기는 DBU ( 소노가시라반응 ) 와 K 2CO 3(sp-sp 탄소 -결합반응 ) 로서로다르지만같이사용하여도좋은수율 그림 9. 대칭형다이인화합물의합성 - Et3N / Ag2CO3 조건 4. 카보닐화반응을이용한디아릴알카이논화합물합성최근팔라듐 -구리두촉매를이용하고프로피올산, 아릴요오드화물그리고일산화탄소를반응시켜디아릴알카이논화합물을합성하는방법을보고하였다. 말단알카인이나말단알카인카복실산의카보닐화가보고되었지만디아릴알카이논화합물을합성하기위해서는미리알카인화합물을합성해야하는불편한점이있었다. 반면에본방법은미리알카인화합물을합성하지않고도다양한종류의디 화학세계 21

5 아릴알카이논화합물을아릴요오드화물로부터한번의과정으로합성할수있어합성단계를줄일수있다. 그림 11. 이미디아졸 [1,2-a] 피리딘의합성 그림 10. 선택적카보닐화반응을이용한디아릴알카이논화합물합성 구리를조촉매로사용한경우말단의알카인기에서는직접적소노가시라반응만이선택적으로진행되었으며일산화탄소존재하에서도카보닐화반응이진행되지않는결과를보였다. 반면알카인카복실산은구리조촉매의존재여부에관계없이카보닐화반응의진행됨을알수있었다. 따라서팔라듐촉매와구리조촉매의존재하에서프로피올산을일산화탄소존재하에서아릴요오드화합물과반응을진행시키면말단알카인에는소노가시라짝지음반응이말단카복실산에는탈카복실화카보닐화반응이선택적으로진행되어원하는디아릴알카이논화합물을효율적으로합성할수있었다. 12) 운점은팔라듐촉매를이용한소노가시라반응과는반대로, 구리촉매를이용한 2-아미노피리딘과알데하이드로부터생성된이민의프로피올산과의반응성은알카인카복실산의반응성이더욱선호된다는것이다 [ 그림 12]. 5. 삼성분반응을이용한이미다조 [1,2-a] 피리딘의합성프로피올산, 2-아미노피리딘그리고알데하이드를 CuI 와 Cu(OTf) 2 두촉매를사용하여이미다조 [1,2-a] 피리딘을합성하는방법을발표하였다 [ 그림 11]. 13) 프로피올산은말단알카인과말단알카인카복실산의두반응자리가있지만과량의 D 2O를이용한실험결과 2개의중수소로치환된생성물이주로합성되었고따라서이민과알카인카복실산의반응 ( 경로 A) 이말단알카인과의반응 ( 경로 B) 보다선호되는것으로판단된다. 이결과의흥미로 그림 12. 프로피올산의반응성비교실험 또한프로피올산과아릴요오드화물과의소노가시라반응을이용하여아릴알카인카복실산을따로분리하지않고 2-아미노피리딘와알데하이드를반응시킬수있었다 [ 그림 13]. 22 화학세계

6 프로피올산을이용한짝지음반응및탈카복실화반응 그림 15. 프로피올산을이용한 β- 아밀로이드결합화합물 FSB 합성 그림 13. 연속적반응을이용한이미다조 [1,2-a] 피리딘의합성 6. 기타합성에의응용로예교수연구그룹은 2008 년본연구그룹에서발표한프로피올산의반대칭다이아릴알카인화합물의합성법을이용하여 3-요오드피린딘과 5-브로모피코리노니트릴을프로피올산과반응시켜 5-( 피리딘-3- 일에타인일 ) 피콜리노니트릴를합성하였다. 이화합물은배위중합체를합성하는데사용되었다. 14) 결론팔라듐과구리촉매를이용하여반대칭적다이아릴알카인화합물, 아릴알카인카복실산화합물, 대칭형다이인화합물, 다이아릴알카인화합물, 이미다조 [1,2-a] 피리딘을프로피올산으로부터합성하였다. 말단알카인과알카인카복실산두반응자리를가지는프로피올산의구조적특성을이용하여목표물질의합성단계를효율적으로줄일수있었다. 또한각각의물질의합성과정에서프로피올산의두반응자리가어떻게관계되었는지연구하였고전기화학적분석방법을통하여팔라듐촉매를이용한소노가시라반응에서다른말단알카인화합물과는다른특성을보인다는것을보였다. 그림 14. 프로피올산을이용한 5-( 피리딘 -3- 일에타인일 ) 피코리노니트릴합성 Skrydstrup 교수연구그룹은동위원소로표지된 β- 아밀로이드결합화합물 FSB 를합성하는데프로피올산을사용하였다. 그러나 2008 년본연구그룹에서발표한방법과는반대로아릴브롬화물인 1,4- 디브로모 -2- 플루오르벤젠을소노가시라반응에사용하고아릴요오드화물인 2-클로 -4- 요오드 -아니솔을탈카복시알카인화반응에사용하였다. 15) 화학세계 23

박경호 Park, Kyungho 전남대학교, 화학과, 학사 (2002-2009) 전남대학교, 화학과, 석사 (2009-2011) 전남대학교, 화학과, 박사과정 (2011- 현재 ) 한 - 독대학원생하계연수 (Carsten Bolm group, RWTH Aachen University, 2011) 이선우 Lee, Sunwoo 부산대학교, 화학교육과, 학사

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7 박경호 Park, Kyungho 전남대학교, 화학과, 학사 ( ) 전남대학교, 화학과, 석사 ( ) 전남대학교, 화학과, 박사과정 (2011- 현재 ) 한 - 독대학원생하계연수 (Carsten Bolm group, RWTH Aachen University, 2011) 이선우 Lee, Sunwoo 부산대학교, 화학교육과, 학사 ( ) 포항공과대학교, 화학과, 석사, 박사 ( , ) Yale University, 화학과, 박사후연구원 ( ) LG 화학기술원선임연구원 ( ) 전남대학교화학과조교수 / 부교수 / 교수 (2004- 현재 ) 연구분야 : 유기합성방법론, 유기합성, 촉매반응, 전자재료용첨가제합성 참고문헌 1. Nilsson, M. Acta Chem. Scand., 1966, 20, Myers, A. G.; Tanaka, D.; Mannion, M. R. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, Goossen, L. J.; Deng, G.; Levy, L. M. Science, 2006, 313, Moon, J.; Jeong, M.; Nam, H.; Ju, J.; Moon, J. H.; Jung, H. M.; Lee, S. Org. Lett., 2008, 10, Park, K.; Bae, G.; Moon, J.; Choe, J.; Song, K. H.; Lee, S. J. Org. Chem., 2010, 75, (a) Katritzky, A.; Ozcan, S.; Todadze, E. Org. Biomol. Chem., 2010, 8, (b) Lee, A. S.-Y.; Hu, Y.-J.; Chu, S.-F. Tetrahedron, 2001, 57, (c) Dalcanale, E.; Montanari, F. J. Org. Chem., 1986, 51, 567. (d) Yu, D.; Tan, M. X.; Zhang, Y. Adv. Synth. Catal., 2012, 354, Anderson, K. W.; Buchwald, S. L. Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, Park, K.; Palani, T.; Pyo, A.; Lee, S. Tetrahedron Lett., 2012, 53, Park, K.; You, J.-M.; Jeon, S.; Lee, S. Eur. J. Org. Chem., 2013, Kim, Y.; Park, A.; Park, K.; Lee, S. Teterahedron Lett., 2011, 52, Park, J.; Park, E.; Kim, A.; Park, S.-A.; Lee, Y.; Chi, K.-W.; Jung, Y. H.; Kim, I. S. J. Org. Chem., 2011, 76, (a) Kim, W.; Park, K.; Park, A.; Choe, J.; Lee, S. Org. Lett., 2013, 15, (b) Park, A.; Park, K.; Kim, Y.; Lee, S. Org. Lett., 2011, 13, Palani, T.; Park, K.; Kumar, M. R.; Jung, H. M.; Lee, S. Eur. J. Org. Chem. 2012, Severance, R. C.; Rountree, E. S.; Smith, M. D.; zur Loye, H.-C. Solid State Sciences, 2012, 14, Burhardt, M. N.; Taning, R.; Nielsen, N. C.; Skrydwtrup, T. J. Org. Chem., 2012, 77, 화학세계

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12-17 총설.qxp 이달의화합물 프로아자포스파트레인 : 촉매반응에서의강염기및리간드역할 유광호, 김민 * 충북대학교화학과, minkim@chungbuk.ac.kr C O M P O U N D O F T H E M O N T H 서론프로아자포스파트레인 (proazaphosphatrane) 이란? 아트레인 (atrane) 이란오원자고리 (five membered ring) 의중첩으로두고리또는세고리