(72) 발명자 이영애 경기도수원시영통구원천동 35 원천주공아파트 102 동 1304 호 쳉퀼링 헹디안인더스트리얼존, 동양시티, 제지앙프로빈스,322118, 중국 우유리앙 헹디안인더스트리얼존, 동양시티, 제지앙프로빈스,322118, 중국 리징 헹디안인더스트리얼존, 동양

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정원 양
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1 (51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) C07C 229/64 ( ) C07C 229/38 ( ) (21) 출원번호 (22) 출원일자 2007 년 11 월 12 일 심사청구일자 (56) 선행기술조사문헌 과학기술부, 2002 ( 뒷면에계속 ) 2008 년 02 월 26 일 (45) 공고일자 2008년08월20일 (11) 등록번호 (24) 등록일자 2008년08월12일 (73) 특허권자 주식회사뉴로테크 경기수원시영통구이의동 경기바이오센터 14 층 (72) 발명자 곽병주 경기수원시영통구망포동 683 망포마을현대 2 차아이파크 조제영 경기도수원시영통구영통동삼익벽산아파트 ( 뒷면에계속 ) (74) 대리인 특허법인필앤온지 전체청구항수 : 총 8 항심사관 : 정세준 (54) 2- 하이드록시 -5- 페닐알킬아미노벤조산유도체및이의염의제조방법 (57) 요약 본발명은특정화학식으로표시되는 2- 하이드록시 -5-( 치환된 ) 페닐알킬아미노벤조산유도체또는이의염, 특히 2- 하이드록시 -5-[2-(4- 트리플루오로메틸페닐 ) 에틸아미노 ] 벤조산또는이의염의대량생산에효율적인제조방법을제공한다

2 (72) 발명자 이영애 경기도수원시영통구원천동 35 원천주공아파트 102 동 1304 호 쳉퀼링 헹디안인더스트리얼존, 동양시티, 제지앙프로빈스,322118, 중국 우유리앙 헹디안인더스트리얼존, 동양시티, 제지앙프로빈스,322118, 중국 리징 헹디안인더스트리얼존, 동양시티, 제지앙프로빈스,322118, 중국 (56) 선행기술조사문헌 KR A US B1 US A JP B2-2 -

3 특허청구의범위청구항 1 하기화학식 1로표시되는페닐알킬메탄설포네이트와하기화학식 2로표시되는알킬 5-아미노살리실레이트를반응시켜하기화학식 3으로표시되는알킬 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조에이트를제조하는단계를포함하는것을특징으로하는하기화학식 4로표시되는 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산유도체또는이의염을제조하는방법 : < 화학식 1> < 화학식 2> < 화학식 3> < 화학식 4> 상기화학식 1~4에서, n은 1~4의정수이며, R1, R2, R3, R4 및 R5는서로독립적으로수소, 할로겐, 탄소수 1~4의할로알킬, 니트로, 하이드록시, 탄소수 1~4의알킬, 탄소수 1~4의알콕시또는아민이고, A는수소또는탄소수 1~3의알킬이며, B는수소또는아세틸임. 청구항 2 제1항에있어서, 상기화학식 1로표시되는페닐알킬메탄설포네이트와화학식 2로표시되는알킬 5-아미노살리실레이트의반응온도는 60~90 인것을특징으로하는방법. 청구항 3 제1항에있어서, 상기방법은화학식 3으로표시되는알킬 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조에이트를황산수용액을포함하는용매하에서가수분해하여 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산황산화물 (sulfate) 를형성하는단계를포함하는것을특징으로하는방법. 청구항 4 제3항에있어서, 상기방법은형성된 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산황산화물 (sulfate) 을 ph 3~3.5로 - 3 -

4 조절하여정제하는단계를포함하는것을특징으로하는방법. 청구항 5 하기반응식 1로표시되는 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐 ) 에틸아미노 ] 벤조산의제조방법 : < 반응식 1>. 청구항 6 제5항에있어서, 상기 2-(4-트리플루오로메틸페닐 ) 에틸메탄설포네이트와알메틸 5-아미노살리실레이트의반응온도는 70~80 인것을특징으로하는방법. 청구항 7 제5항에있어서, 상기방법은메틸 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐 ) 에틸아미노 ] 벤조에이트를황산수용액을포함하는용매에용해시킨후에가수분해하여 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐 ) 에틸아미노 ] 벤조산황산화물 (sulfate) 을형성하는단계를포함하는것을특징으로하는방법. 청구항 8 제7항에있어서, 상기방법은형성된 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐 ) 에틸아미노 ] 벤조산황산화물 (sulfate) 를 ph 3~3.5로조절하여정제하는단계를포함하는것을특징으로하는방법. 명세서 발명의상세한설명 <1> 기술분야 본발명은 2- 하이드록시 -5-( 치환된 ) 페닐알킬아미노벤조산유도체및이의염의제조방법에관한것이다. <2> <3> <4> 배경기술 2-하이드록시-5-( 치환된 ) 페닐알킬아미노벤조산유도체들, 특히 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐 ) 에틸아미노 ] 벤조산또는그의염은허혈성신경손상 (ischemia), 저산소증 (hypoxia), 저혈당증 (hypoglycemia), 뇌의외상 (traumatic brain injury), 척추외상 (traumatic spinal cord injury), 간질 (epilepsy), 헌팅톤씨병 (Huntington's disease), 파킨슨씨병 (Parkinson's disease), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 근위축성측삭경화증 (amyotrophic lateral sclerosis) 등의중추신경계 (CNS) 손상에매우유용한것으로알려져있다 ( 미국특허등록번호제6,964,982호참조 ). 이러한 2-하이드록시-5-( 치환된 ) 페닐알킬아미노벤조산의합성방법으로는아미노살리실산과 2-(4-나이트로페닐 ) 에틸브로마이드또는 3-(4-나이트로페닐 ) 프로필브로마이드화합물을트리에틸아민과디메틸포름아마이드용매하에서반응시켜치환반응메커니즘으로 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산화합물을제조하는방법이알려져있다 ( 대한민국공개특허제 호 ). 그러나상기방법으로제조되는경우출발물질인 2-(4-나이트로페닐 ) 에틸브로마이드또는 3-(4-나이트로페닐 ) 프 - 4 -

5 로필브로마이드화합물이아미노살리실산중의아민기가염기로작용하여 5-(4-나이트로페네틸 ) 아미노살리실산또는 3-(4-나이트로페닐 ) 프로필브로마이드가치환반응이아닌수소화브롬으로제거되는반응이일어나나이트로스티렌 (4-nitrostyrene) 혹은 1-알릴-4-나이트로벤젠 (1-allyl-4-nitrobenzene) 으로생성되는문제점이있다. 또한이와같이생성된불순물은일반적인재결정법으로는제거가용이하지않다는문제점이있다. <5> 상기방법이외에다른방법또한알려져있으나지금까지알려진방법들은모두대량생산에적당하지않다는 문제점이있었다. 발명의내용 <6> 해결하고자하는과제 따라서본발명이해결하고자하는과제는 2- 하이드록시 -5- 페닐알킬아미노벤조산유도체또는이의염의대량 생산에효율적인제조방법을제공하는것이다. <7> <8> 과제해결수단상기기술적과제를달성하기위하여, 본발명은하기화학식 1로표시되는페닐알킬메탄설포네이트화합물과하기화학식 2로표시되는알킬 5-아미노살리실레이트를반응시켜하기화학식 3으로표시되는알킬 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조에이트를제조하는단계를포함하는것을특징으로하는하기화학식 4로표시되는 2- 하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산유도체또는이의염을제조하는방법을제공한다. < 화학식 1> <9> <10> < 화학식 2> <11> <12> < 화학식 3> <13> <14> < 화학식 4> <15> <16> <17> 상기화학식 1~4에서, n은 1~4의정수이며, R1, R2, R3, R4 및 R5는서로독립적으로수소, 할로겐, 탄소수 1~4 의할로알킬, 니트로, 하이드록시, 탄소수 1~4의알킬, 아릴, 탄소수 1~4의알콕시또는아민이고, A는수소또는탄소수 1~3의알킬이며, B는수소또는아세틸이다. 바람직하게, 본발명은상기화학식 1로표시되는페닐알킬메탄설포네이트화합물과화학식 2로표시되는알킬 - 5 -

6 5- 아미노살리실레이트화합물의반응온도가 60~90 인것을특징으로하는방법을제공하며, 더욱바람직하게, 상기화학식 1 화합물과화학식 2 화합물의반응온도는 70~80 이다. <18> <19> <20> <21> <22> 반응온도가상기범위보다높은경우에는목적하는반응뿐만아니라다른부반응을야기시켜화합물의순도가떨어지고수율이낮아질우려가있으며, 상기온도범위보다낮은경우에는반응속도가떨어져제조시간이매우오래걸린다는단점이있다. 본발명은또한상기방법에있어화학식 3으로표시되는알킬 2-하이드록시-5-( 치환된 ) 페닐알킬아미노벤조에이트를황산수용액을포함하는용매하에서가수분해하여 2-하이드록시-5-( 치환된 ) 페닐알킬아미노벤조산황산화물 (sulfate) 를형성하는단계를포함하는것을특징으로하는방법을제공한다. 본발명은또한상기방법에있어형성된 2-하이드록시-5-( 치환된 ) 페닐알킬아미노벤조산황산화물 (sulfate) 을 ph 3~3.5로조절하여 2-하이드록시-5-( 치환된 ) 페닐알킬아미노벤조산비용매화물, 특히 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐 ) 에틸아미노 ] 벤조산비용매화물을제조하는단계를포함하는것을특징으로하는방법을제공한다. 형성된상기 2-하이드록시-5-( 치환된 ) 페닐알킬아미노벤조산황산화물, 특히 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐 ) 에틸아미노 ] 벤조산황산화물 (sulfate) 일경우에는구조내에아미노그룹과카르복실그룹을포함하고있는데상기 ph 범위를벗어나는경우부산물인암모니움또는카복실레이트를형성하여목적하는화합물의순도가떨어질우려가있다. 상기화학식 4의 2-하이드록시-5-( 치환된 ) 페닐알킬아미노벤조산유도체는상기형성된 2-하이드록시-5-( 치환된 ) 페닐알킬아미노벤조산을출발물질로사용하여제조할수있으며, 상기화학식 3의알킬 2-하이드록시-5-( 치환된 ) 페닐알킬아미노벤조에이트를추가반응없이단순정제하여제조할수도있다. 상기화학식 4로표시되는 2-하이드록시-5-( 치환된 ) 페닐알킬아미노벤조산유도체, 특히화학식 4 중 A와 B가모두수소인 2-하이드록시-5-( 치환된 ) 페닐알킬아미노벤조산의염을제조하는방법으로는상기화합물을저급알콜, 아세톤, 아세토니트릴등과기타유기성용매하에서알카리금속을제공할수있는수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨등의무기시약 (inorganic reagent) 을이용하여목적하는염형태의화합물을제조할수있으며, 아민염제조는알콜용매하에서상기화학식 4의화합물을녹인후디에틸아민, 트리에틸아민등을부가하여유기염을제조할수있으나이에한정되는것은아니다. 금속염의경우직접결정화법으로수득하는방법이사용될수있으며, 동결건조를통하여수득하는방법으로도목적하는상기화학식 4의염을제조할수있다. <23> 효과 본발명은 2- 하이드록시 -5- 페닐알킬아미노벤조산또는그의염, 특히 2- 하이드록시 -5-[2-(4- 트리플루오로메틸페 닐 ) 에틸아미노 ] 벤조산또는그의염의대량생산에적합한효율적인제조방법을제공한다. <24> <25> <26> 발명의실시를위한구체적인내용이하, 본발명을보다구체적으로설명하기위하여하기실시예등을들어설명한다. 그러나, 본발명에따른실시예들은여러가지다른형태로변형될수있으며본발명의범위가아래에서상술하는실시예들에한정되는것으로해석돼서는안된다. 본발명의실시예들은본발명의구체적이해를돕기위해예시적으로제공되는것이다. < 실시예 > 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐 ) 에틸아미노 ] 벤조산의제조하기반응식 1에따라 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐 ) 에틸아미노 ] 벤조산을제조하였다

7 <27> < 반응식 1> <28> <29> <30> <31> <32> <33> <34> <35> <36> <37> 단계 I: 축합 (Condensation) 50 L의유리반응기에 7.00 kg의메틸 5-아미노살리실레이트 (41.9 mol), kg의화합물 A (2-(4-트리플루오로메틸페닐 ) 에틸메탄설포네이트, 41.9 mol), 5.11 kg의트리에틸아민 (50.6 mol) 및 26 L 톨루엔을질소보호하에서넣어혼합하였다. 혼합물을교반하며약 70~80 로약 28~32시간동안반응시켰다. 반응시작 20시간후부터 4시간간격으로반응기에서샘플을취하여 HPLC로반응의완결여부를판단하였으며, 화합물 A의농도가 0.5% 이하일때반응이종결된것으로평가하였다. 그후, 반응혼합물은 45 로냉각되었고, 20 L rotary evaporator로옮겨져약 0.09 MPa 진공, 60~75 의조건으로톨루엔이제거될때까지농축되었다. 검은오일상의산물 (22.31 kg) 이얻어졌으며, 이것은에탄올에용해되었고, 50% 황산을이용해산성화되었다. 혼합물은충분한침전을위하여 10 아래로냉각되었다. 여과후에, 50% 에탄올로세척되었다 kg의화합물 B ( 메틸 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐 ) 에틸아미노 ] 벤조에이트 ) 황산화물 (sulfate) 을얻었다 ( 건조기준으로 74.8%, 90.73% HPLC 순도 ). 수율은 58.4% 이었다. 단계 II: 가수분해 (Hydrolyzation) 질소보호하에, 11.6 kg의상기황산화물 ( 건조기준으로 9.04 kg, 21.1 mol) 이 13.2 kg의 98% 황산 (sulfuric acid, 132 mol), 36 L의정제수및 8.2 kg의아세트산 (136.7 mol) 의혼합물내에서 95~100 의조건으로 27시간동안가수분해되었다. 샘플이 HPLC로분석되었고, 반응은화합물 B의농도가 1% 이하일경우종결되었다고판단되었다. 그후, 반응혼합물은 10~20 로냉각되었고, 여과되었다. 케이크는 6 L의정제수로세번세척되었고, kg의화합물 C (2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐 ) 에틸아미노 ] 벤조산 ) 황산화물이얻어졌다 ( 건조기준으로 69.4%, 97.67% HPLC 순도 ). 수율은 94.2% 이었다. 단계 III: 정제 (Purification) 단계 II에서얻은 kg의화합물 C 황산화물, 30 L 무수에탄올및 7.5 L의정제수가교반하며 50~65 로가열되었고, 그후맑은용액이얻어질때까지 50% 황산용액이적하하여첨가되었다. 용액은여과되었고, 점진적으로 10 아래로냉각되었다. 여과후에, 8.77 kg의화합물 C 황산화물이얻어졌다 ( 건조기준으로 79.0%). 정제된황산화물은 15 L의 50% 에탄올로혼합되었고, 25% 암모니아수용액을이용하여 ph가 3.0~3.5으로조절되었다. 혼합물은여과되었고, 케이크는뜨거운정제수, 에탄올, 다시뜨거운정제수로충분히세척되었다. 그후, 9.96 kg의정제된산물이얻어졌고 ( 건조기준으로 58.5%), 55~65 의온도에서적어도 Mpa 진공조건으로 LOD (Loss on Drying) 가 0.1% 이하가될때까지약 24시간동안건조되었다. 최종적으로 5.48 kg의 2- 하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐 ) 에틸아미노 ] 벤조산 (99.6% HPLC 순도 ) 을얻었으며, 수율은 84.7% 이었다. 결과물의분석제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-트리플루오로메틸페닐 ) 에틸아미노 ] 벤조산의 1 H-NMR 스펙트럼분석결과를하기표 1에나타내었으며, IR 흡수스펙트럼분석결과를하기표 2에나타내었다

8 표 1 <38> Chemical Shift (ppm) Multiplicity Quantity of Proton 2.91 t t d d s d d 2 <39> 표 2 Absorption IR (cm -1, KBr): 3402 (OH), 3070 (Aromatic C-H), 2964, 2916, 2856 (CH 2 ), 2741,2696,2536,2486 (CH 2 -NH 2 + ), 1622 (C=O), 1508,1460 (Aromatic C=C), 1164,1066 (C-O), 1331,1113 (C-F) 835, 817 (aromatic ring 1,4-disubstituted), 690 (aromatic ring 1,3,5-trisubstituted) - 8 -

등록특허 (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2014년02월04일 (11) 등록번호 (24) 등록일자 2014년01월24일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) C08L 79/08

등록특허 (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2014년02월04일 (11) 등록번호 (24) 등록일자 2014년01월24일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) C08L 79/08 (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (45) 공고일자 2014년02월04일 (11) 등록번호 10-1357648 (24) 등록일자 2014년01월24일 (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) C08L 79/08 (2006.01) C08K 3/34 (2006.01) C08L 101/12 (2006.01) C08L 33/12 (2006.01)