제 3 장 카보닐화합물과탄소친핵체의반응 알돌반응 (aldol reaction), Robinson annulation, Claisen condensation 및기타탄소아실화반응, Wittig 반응과같은올레핀화반응

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가인 왕
4 years ago
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1 제 3 장 카보닐화합물과탄소친핵체의반응 알돌반응 (aldol reaction), Robinson annulation, Claisen condensation 및기타탄소아실화반응, Wittig 반응과같은올레핀화반응

2 Polarization of carbonyl function a,b- 불포화카보닐화합물의경우

3 3.1. 알돌반응 (Aldol Reaction) 반응메커니즘 Base catalyzed aldol condensation

4 Acid catalyzed aldol condensation

5 mixed aldol, crossed aldol 반응 (Claisen-Schmidt 반응 ) 서로다른알데하이드나케톤사이, 또는알데하이드와케톤사이에도진행 한쪽이 a- 수소가없는방향족알데하이드와지방족알데하이드또는케톤사이의반응은합성화학적으로유용

6 3.1.2 알돌반응의위치 - 및입체선택성

7 반응조건 (1) 반응속도론적지배 (Kinetic control) 낮은온도, 비양성자성용매, 강력한염기 [LDA 나 trityl lithium(licph 3 )] 를카보닐용액에천천히가하여신속하고, 비가역적이며, 정량적으로탈양성자화함으로써얻을수있다. 이와같은염기를 kinetic 염기라고도한다 (2) 열역학적지배 (Thermodynamic control) 알데하이드나케톤을동일당량이하의염기를사용또는높은반응온도, 양성자성또는해리가되는극성용매나약하게배위결합하는양이온의사용의경우

8 (4) 알돌반응의입체화학 (E)- 엔올음이온으로부터는 2,3-anti- 이성질체 (threo- 체 ), (Z)- 엔올음이온으로부터는 2,3-syn- 이성질체 (erythro- 체 ) 가각각생성 R 1 base M R 1 E-enolate (thermodynamic) M Z-enolate (kinetic) R 1 R 2 R 2 C 3 R 1 R 2 pericyclic TS R 1 R 2 C 3 M + M + R 2 R 1 2,3-anti product R 2 R 1 2,3-syn product

9 금속알콕사이드에의한알돌반응 Na o C (51%, isolated after acidification) Ba() 2 contained in the thimble of a Soxhlet extractor reflux (71%) 대부분의경우 a,b- 불포화카보닐화합물 Na 2 C Na Me, 10 o C (88%)

10 리튬엔올음이온 (Lithium Enolate) 의알돌반응 E anti(threo), Z syn(erynthro) R 2 R 1 Li E-enolate + R 3 R 2 R 1 R 3 Li + A (pericyclic TS) R 3 R 1 R 2 2,3-anti product R 1 Li R 2 Z-enolate + R 3 R 3 R 2 Li + R 1 B (pericyclic TS) R 3 R 1 R 2 2,3-syn product

11 2,2-dimethyl-3-pentanone 과벤즈알데하이드의반응 syn- 생성물만생성 (from Z-enolate)

12 고리형케톤으로부터유도된엔올음이온은 반드시 E- 이성질체이지만알돌생성물은 anti- 및 syn- 이성질체의혼합물로생성

13 보론엔올음이온 (Boron Enolate) 의알돌반응 Z-:E- 엔올음이온의생성비율이 >99% 이상으로 Z- 엔올음이온이우세하게생성 그결과벤즈알데하이드와의반응에서 2,3-syn 화합물이 >97% 이상생성 * 열역학적으로 E-enolate 가안정

14 9-BBN-Cl 을이용하는방법 9- Borabicyclo[3.3.1] nonane BBN i) C 3 9-BBN-Cl i-pr2net >99% Z C 3 Ph ii) 2 2 aq. Na Ph C 3 anti:syn 2:98

15 E-boron 엔올음이온을선택적으로제조하는방법 dicyclohexylboron chloride 와같이크기가큰알킬기를갖는 dialkylboron chloride 를사용하면선택적으로얻을수있다.

16 3.1.3 기타카보닐유도체의알돌첨가반응 (1) 에스터의알돌반응 케톤이나알데하이드외에에스터및, 티오에스터의엔올음이온은알돌반응에광범위하게사용되고있으며변형된 mixed 알돌반응에해당 Ethyl propanoate 와같은간단한에스터는 TF 용매에서 LDA 와같은강한염기를사용하는반응속도론적지배조건에서는 E- 엔올음이온이, hexamethylenephosphoramide(mpa) 또는 N,N -dimethyl-n,n - propyleneurea(dmpu) 와같이양이온을강하게용매화하는용매존재하에서는 Z- 엔올음이온형성이각각우세. - Li + C 3 LDA solvent 0 o C (Z-enolate) + - Li + C 3 (E-enolate) TBDMSCl solvent TBDMS C 3 Z-silyl ketene acetal + TBDMS C 3 E-silyl ketene acetal product composition (ratio) TF 9 : 91 (82% de) TF/23% MPA 84 : 16 (68% de)

17 Stereochemistry of ester enolate Ester enolate 에대한 stereochemistry 는정상적인것이아님. Enolate 의 stereochemistry 를따름

18 - LDA/TF 조건에서는의자형태의전이상태 A 가 B 보다안정하므로 E- 엔올음이온이생성 - 비양자성쌍극성용매에서는 Li 과카보닐산소사이의상호작용이거의불가능 - 고리형 TS 인 B 보다는개방된이형태체 (conformer) 인전이상태 (C) 가가장안정한이형태체가되어 Z- 엔올음이온을생성 Li + N + C 3 - Li + C 3 TBSCl TBS C 3 transition state A E-enolate E-silyl ketene acetal vs N + Li + C 3 trsansition state B C 3 B transition state C - Li + C 3 Z-enolate

19 에스터엔올음이온은입체선택적으로얻어지지만 (E-form) - 친전자체에첨가되는단계의입체선택성은에스터의알킬기의크기에크게의존 - 부피가크지않은알킬에스터 (methyl propanoate) 의경우선택성은거의없음 - 비교적부피가큰에스터 (methoxymethyl- 및 2,6-dimethylphenyl propanoate) 의경우 anti- 이성질체에대한선택성은크게증가 R C 3 i) LDA ii) R C 3 + R C 3 R product composition (%) C C 3 C ,6-dimethylphenoxy 2 >98 syn isomer <2%) C 3 C 3 i-pr 3 C Li i-pr C 3 C 3 3 C favored TS Li anti isomer (>98%)

20 (2) 아마이드의알돌반응 Z- 엔올음이온이주생성물아마이드의가장안정한이형태체인 A 와같은형태로부터탈양성자화가진행되기때문 N R R LDA - Li + - Li + TF + NR 2 NR 2 Z-enolate (97) : E-enolate (3) -.. : N C 3 N A R R C 3 LDA TF - Li + C 3 C 3 + C 3 - Li + C 3 E-enolate (97) : Z-enolate (3)

21 카이랄아마이드를이용함으로써거울상선택적합성에이용이가능 N (n-bu) 2 BS 2 CF 3 EtN(i-Pr) 2 n-bu +B N n-bu R C N R A R product composition (ratio) i-pr syn : anti (497:1) n-bu syn : anti (141:1) Chiral auxiliary

22 3.1.4 실릴엔올에테르 (Silyl Enol Ether) 를이용한알돌반응 (1) 실릴엔올에테르의생성 3 C conditions 3 C SiMe C SiMe 3 reaction condition product composition (%) Me 3 SiCl/Et 3 N/DMF/heat Me 3 Cl/Na/DME i) LDA/DME or TF, ii) Me 3 SiCl 1 99

23 (3) Mukaiyama 알돌반응 Lewis Acid (LA) LA R 2 TMS LA 2 R 1 R 1 R 1 R 2 R 1 R 2 TMS + TiCl 4 R 1 R 2 C 2 Cl 2 R 1 R2 R 1 R 2 reaction temperature ( o C) yield (%) i-pr C 3 C

24 E-form Stereochemistry of Mukaiyama aldol reaction 1

25 Stereochemistry of Mukaiyama aldol reaction 2 R 1 TMS R 2 favored F 3 B R 2 C 3 C 3 R 1 R 2 TMS R 1 R 1 R 2 C 3 anti (threo) C 3 Z-form BF 3 BF 3 R 2 C 3 C 3 R 1 R 2 R 2 R 1 TMS R 1 C 3 syn (erythro)

26 3.1.5 알돌반응을이용한고리화반응 (1) 분자내알돌반응 5 or 6 membered ring formation favored 8-membered 6-membered

27 다섯고리를형성하는경우 두 cyclic aldol adducts 중에한쪽 (B) 에서의탈수과정이훨씬용이하기때문에위치선택성이나타남. A B 알데하이드와케톤이화합물내에동시에존재할때는일반적으로알데하이드가 electrophilic component 가되는방향으로반응이진행 1% Na Et (72%)

28 (2) Robinson 고리화반응 3 C C 2 C 3 3 C 2 S 4 benzene conjugate addtion C 2 C 3 C 3 aldol addition followed by dehydration (55%)

29 Methyl vinyl 케톤의전구체로 4-(trimethylammonio)-2-butanone 또는 4-chloro-2-butanone 을사용

30 3.2 이민 (Imine) 와이미니움이온 (Iminium Ion) 의첨가반응 카보닐과같이활성메틸렌화합물과포름알데하이드와의 crossed 알돌반응은너무빠르게진행되어조절이불가능. [ 실제로중합체를생성하거나 ( 일명 Tollen condensation) 또는다음반응예에서보는것처럼포름알데하이드에의하여다른알데하이드가환원되기도한다 (Cannizzaro 반응 )]. 메틸렌에하나의탄소를추가하는반응은포름알데히드와아민을이용

31 3.2.1 Mannich 반응 (1) 카보닐화합물의 Mannich 반응 Mannich base

32 bis-(dimethylamino)methane 이용 N,N-(dimethyl)methylene ammonium iodide (Eschenmoser s salt) 이용

33 Mannich 반응의응용 + C 3 N 2 Cl + water Na 2 P 4 rt, 3 days C 3 N A CEt CEt 3 + reflux C 3 N (83-90%) atropine, butylscopolammonium bromide, etc

34 (2) 기타화합물의 Mannich 반응

35 (3) Mannich 반응의합성화학적가치 -1 N NMe 2 Na toluene reflux N i) C 3 CNC(CEt) 2 ii) + NCC 3 CEt CEt N (90%)

36 (3) Mannich 반응의합성화학적가치 -2 항파킨슨병약물인 trihexyphenidyl 을합성

37 3.2.2 N- 아실이미니움이온 (N-Acyliminium ion) 의첨가반응. N- 아실이미니움이온 - 전자끄는기인아실기가치환되어있으므로더욱불안정하며, 이는더욱반응성을크게한다. 불안정하므로 in situ 제작

38 3.2.3 아민촉매에의한축합반응 (Knoevenagel condensation) More reactive than carbonyl 두개의 EWG 을가지고있는 malonate 에스터, acetoacetae 에스터, cyanoacetate 에스터, cyanoacetamide 등에서잘진행. nitroalkane 도효과적인친핵제로작용. 염기 ; pyrrolidine, piperidine, NaAc, N 4 Ac, pyridine, alkylamine

39 Knoevenagel condensation 의예

40 concerted fragmentation 을통한탈카복시화 + NC C N 4 Ac C 6 6 reflux with separation of 2 CN o C C (- C 2 ) 65-76% 76-91% (acid-catalyzed isomerization) CN (Doebner modification) n-c C 2 (C) pyridine 100 o C Ṇ. + n-c 5 11 C C - n- C 5 11 N + - C n-c 5 11 C - C 2 (75-85%)

20 A. Mechanism 1) Base-catalyzed aldol reaction a 3 2 new bond 3-ydroxybutanal ( -hydroxyaldehyde, racemic mixture) 2 + a + pk a 20 arbanion En

20 A. Mechanism 1) Base-catalyzed aldol reaction a 3 2 new bond 3-ydroxybutanal ( -hydroxyaldehyde, racemic mixture) 2 + a + pk a 20 arbanion En 19 hap 19 : Enolate Anions and Enamines 19.1 Formation and eactions of Enolate Anions : An verview α- of aldehydes or ketones : acidic (pk a = 20) 2 : Alkylation by S2 substitution Br a + 2 + a + 2 arbanion