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휘향 저
6 years ago
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1 기생충감염과알레르기질환의연관성 Association of parasitic infections with allergic diseases 서울대학교의과대학기생충학교실질병관리본부국립보건연구원면역병리센터말라리아 기생충과 Ⅰ. 들어가는말 1980년대이후최근 30년간기생충감염이적은선진국에서는천식과같은알레르기질환의유병률이현저하게증가한반면기생충감염이만연한후진국이나개발도상국에서는알레르기질환이적게발병하는역학적특징이관찰되고있다 [1,2]. 또동일국가내에서도농촌과도시지역에서알레르기질환유병률이줄어드는비슷한역학적양상이나타난다. 그러나이와는반대로기생충감염이오히려알레르기의위험을증가시킨다는연구결과도보고되고있어아직까지는기생충의알레르기억제또는보호효과에대한논란이많다 [3]. 즉, 연충의모든종이알레르기를억제할수있는것은아니며, 숙주의유전적요인과기생충요인등의복합적인작용에의해알레르기가억제되거나또는악화되는것으로추정된다. 본글에서는기생충, 특히연충감염과알레르기질환의연관성, 기생충의숙주면역반응조절기전에대해알아보고, 이조절기전을사람에유용하게활용할수있는시도들을소개하고자한다. Ⅱ. 몸말 기생충, 특히연충 (helminths) 은중간숙주와종숙주체내에서다양한발육단계를거쳐서성장하는매우복잡한생활사를가지고있다. 대부분의기생충은숙주의면역반응을회피하거나억제함으로써숙주체내에서오랜기간생존한다 [1,4]. 특히기생충에의한지속적인자극은숙주로하여금 IL-10이나 TGF-β와같이염증을억제하는싸이토카인 1) 분비를유도하거나, 면역조절 T 세포 (regulatory T cells; Treg cells) 의증식을유도함으로써기생충의생존가능성을높여주는한편비정상적면역반응에의한숙주세포의손상을감소시키거나억제하는결과를유발한다 [1]. 알레르기 (allergy) 또는아토피 (atopy) 는알레르기항원 (allergen) 자극에의해유발된비정상적인 Th2 면역반응에의해생기는전신성염증반응이며, 아토피질환 (atopic diseases) 은천식, 아토피피부염 (atopic dermatitis), 알레르기비염 (allergic rhinitis) 등을포함하는알레르기질환을말한다 [1]. 기생충감염과알레르기는모두 Th2 면역반응을유발하는데, IL-4 2), IL-5 3), IL-13 4) 과같은 Th2 싸이토카인 5) 의분비증가, IgE 증가, 호산구및비만세포의증가등이공통적으로관찰된다 [1]. 그러나연충에의해유도되는 Th2 반응은알레르기에서관찰되는 Th2 반응과는달리 IL-10의생산이증가하고, 항원특이-IgG4 항체가가현저하게증가하는차이점을보인다 [1]. 이처럼연충감염에의해조절된 Th2 반응을 modified Th2 response 라고표현하기도하며, 이반응에의해환경내에존재하는알레 1) 싸이토카인 (cytokine) : 면역세포가분비하는단백질의총칭으로서, 사이토카인이분비된후다른세포나자신에게영향을줄수있다. 즉, 대식세포의증식을유도하거나자기자신의분화를촉진하기도한다. 2) IL-4 : Th2 세포의분화를촉진시킨다. IgE 로의동형전환 (isotype switching) 을유도한다. 3) IL-5 : 호산구 (eosinophil) 을활성화시키고증가시킨다. 4) IL-13 : 많은형태의세포중특히 Th2 세포에의해분비되는싸이토카인중하나인데, 알레르기염증및질환의중요매개물질이다. 5) Th2 싸이토카인 : Th2 세포가급성알레르기반응이일어나는조직에모여 Th 싸이토카인을분비하고알레르기반응에중요한역할을한다

2 르기항원에대한선택적인관용 (tolerance) 이유도되는것으로생각된다. 즉, 알레르기는숙주에해로운비정상적인면역반응에의해유발되는반면, 연충감염 (helminth infection) 은숙주의면역반응을조절하여이로운면역반응을유발한다 [2]. 연충감염에의한알레르기질환의억제또는악화여부는기생충의종 (species), 감염기간, 감염량등과같은여러요소에의해결정된다 [2]. 즉, 고래회충 (Anisakis sp.) 이나단방조충 (Echinococcus granulosus) 은보통사람이정상숙주가아니기때문에알레르기를악화시키거나아나필락시스 (anaphylaxis) 를유발하는반면, 회충 (Ascaris lumbricoides), 구충 (hookworms), 주혈흡충 (schistosomes) 등은알레르기를억제하는것으로알려져있다 [2]. 또, 만성감염은기생충의숙주면역반응회피기전의결과로유지되므로알레르기억제현상과관련이있으나, 급성감염은알레르기증상을증가시킨다 [5]. 또, 경감염된사람에서알레르기항원-특이 IgE 반응과피부반응검사 (skin prick test) 에서높은양성반응이관찰되는반면중감염된사람에서는피부반응검사에대한양성반응이감소됨이관찰되었다 [2]. 이외에도단백분해효소, peroxire-doxin, tropomyosin, chitin 등과같은기생충에서유래된물질에의해알레르기가유발된다는보고가있는한편알레르기유발억제효과를보이는기생충물질에대한연구결과도보고된바있다 [2]. 기생충에감염된사람에서알레르기증상이감소되는현상을설명하기위해처음제시된가설은 IgE blocking hypothesis 이다 [4,5]. 즉, 기생충에감염되면비특이적인다클론 IgE 항체가증가하는데, 이 IgE가비만세포의 FceRI과결합하여알레르기항원이결합할수있는 FceRI를포화시킨다. 나중에외부에서알레르기항원이들어오더라도 FceRI와결합하지못하게되어비만세포의탈과립화 (degranulation) 가억제되고과민반응이감소한다는가설이다. 그러나시험관내에서 IgE로비만세포의 FceRI를 100% 결합시키지못함이밝혀졌고, 가봉과에티오피아에서실시한연구에의하면기생충감염에의한 IgE 증가와아토피와의통계적유의성은관찰되지않았다 [2]. 또, 주혈흡충이나사상충에감염된어린이의 32% 가집먼지진드기에대한높은 IgE 항체가를보였으나이보다훨씬낮은 11% 어린이에서만피부반응검사양성을보였고, 3% 어린이에서기도과민성이관찰되었다 [5]. 이결과는알레르기항원-특이 IgE 항체가가높다고하여반드시동일수준의아토피성피부반응을유발하지는않음을시사한다 [2]. 또쥐모양선충 (Nippostrongylus brasiliensis) 에감염된마우스에서비특이 IgE가높게증가한반면 ovalbumin(ova) 자극에대한비만세포의탈과립화가감소하지않았다 [4]. 이상의결과를종합할때선충감염에서관찰되는비특이 IgE 항체가의증가만으로알레르기보호효과를설명할수없음을알수있으며, 따라서이가설은현재인정되지않고있다 [4]. 한편, 선진국에서는천식유병률이현저하게급증하고있는역학적현상에대한설명으로위생가설 (hygiene hypothesis) 이제시되었다. 선진국의경우처럼위생환경의개선, 예방접종, 항생제사용등의요인으로인해어릴때세균이나바이러스에감염된적이별로없는어린이에서 Th1 세포에대한자극이충분하지못해 Th2 세포반응과적절한균형을이루지못함으로써알레르기발병소인이증가한다는가설이다 [1,2]. 그러나, 선진국에서 Th2 type의면역질환인천식뿐만아니라제i형당뇨병, 다발성경화증, 크론병 (Crohn s disease) 과같이 Th1 type 질환인자가면역성질환의유병률도감염성질환과반비례하여증가하고있음이보고되어감염성질환과면역질환의유병률이반비례하는역학적특징을단순히위생가설로설명할수없음을시사한다 [1,2]. 따라서최근의위생가설은이러한역학적현상이 Th1-Th2 면역반응의불균형보다는면역조절네트워크와밀접한관계가있음을시사하고있으며, 특히면역조절 T 세포가특정항원에의해유발되는유해한면역반응을억제하는것으로설명하고있다 [2]. 많은역학연구를통해연충감염이사람이나실험동물에서알레르기질환의증상을억제하거나호전시켜준다는결과가보고되었다 [4]. 개발도상국의어린이를대상으로실시한연구에서장내기생충에의한만성감염이알레르기질환의유병률감소와관련있음이보고되었으며 [1], 남미나아프리카에서실시한연구에서는주혈흡충이나장내선충감염이알레르기항원에대한피부반응검사나기도과민성, 천식과같은임상증상의양상과반비례하여관찰되었다 [2]. 또, 가봉의학생들을대상으로실시한연구에서는방광주혈흡충증에걸린학생들이감염되지않은학생들에비해집먼지진드기에대한낮은피부 - 2 -

3 반응을보였으며, IL-10이만성주혈흡충증의아토피발현감소현상에중요한역할을하고있음을보고한바있다 [6]. 한편, 구충제 (anthelmintics) 로기생충감염을치료하면기생충감염에의한알레르기억제효과가없어짐이관찰되었다. 즉, 회충, 편충에만성감염된어린이들을구충제로치료한결과, 집먼지진드기에대한피부반응양성률이 2년내에 17% 에서 68% 로현저하게증가하였다 [7]. 이와는반대로기생충감염이알레르기질환유병률의변화와상관없거나오히려악화시킨다는연구결과도보고되고있다. 중국에서 2,164명의어린이들을대상으로실시한연구결과회충감염으로인해천식위험, 알레르기항원에대한피부반응검사, metacholine 자극에대한기도과민성이오히려증가하였다. 또에콰도르에서는농촌소재학생들에게일년동안 2개월간격으로구충제를투여한결과기생충의감염률은감소하였으나아토피나천명 (wheeze) 과같은알레르기증상의증감에는변화가없음이보고되었다 [8]. 이외에도고래회충이알레르기증상을유발하며 [9], 단방조충 6) 이나다방조충 7) 의낭액이아나필락시스를유발할수있음은잘알려진사실이다. 동물실험에서도사람에서관찰되는역학적특성과비슷한양상이관찰되었으며, 선충감염으로알레르기질환이억제되는동물모델이확립된바있다. 즉, 분선충 (Strongyloides stercoralis), Heligomosomoides polygyrus와같은장내선충감염시 OVA, 땅콩추출물과같은알레르기항원에의해매개되는기도과민성, 호산구증가증과같은알레르기성반응이억제됨이관찰되었다 [4]. 그러나동일종의선충일지라도단백질의종류, 감염경로나주입방법등에따라서상반된결과를초래하기도한다. 돼지회충 (Ascaris suum) 의경우엔알레르기에대한상반된결과를유발하는단백질들이보고되었다. 즉, APAS-3(Allergic protein of A. suum) 은 BALB/c 마우스에서 Th2 반응을유발함으로써호산구성기도과민반응을유발하지만, PAS-1(supressive protein of A. suum) 은 Th2 반응을억제한다고알려져있다 [4]. 또, 쥐모양선충에감염된마우스에서 OVA로천식을유도한결과기도과민성을비롯하여호산구증가증, 기도내 eotaxin 분비등의기도염증반응이억제됨이관찰되었고, IL-10이억제기전에관여하고있음이증명되었다 [6]. 그러나흥미롭게도쥐모양선충의분비배설물 (Nippostrogylus Excreted and Secreted ; NES) 을 C57BL/6 마우스에복강내주사로 1-2회감작시키고일주일후비강내로추가자극하면기도과민성증가, 폐조직내호산구증가, IgE 및 Th2 싸이토카인분비증가등전형적인천식증상이유발됨이관찰되었는데, NES의천식유발효과는 OVA로유발한경우보다더강하게나타났다 [10]. 즉동일기생충이라할지라도어떤방법또는어떤물질이숙주면역반응을자극하느냐에따라서관찰되는표현형이다름을시사해준다. 현재숙주면역반응을조절할수있다고알려져있는기생충단백질로는설치류의사상충 (Acanthocheilonema viteae) 에서분비되는당단백질인 ES-62가있다 [4]. ES-62는광범위한면역조절기능을가지고있다고알려져있는데, OVA로유도되는기도과민성이나콜라겐에의해유도되는관절염 (collagen-induced arthritis) 을억제한다 [4]. 특히 ES-62는콜라겐에의해유도되는관절염의치료및예방에모두효과적인데, TNF-a와 IL-6와같이염증을유발하는싸이토카인의분비와 Th1 싸이토카인인 IFN-Υ, 그리고 IgG2a 항체생산을억제하며, ES-62의관절염억제효과는 ES-62의 phosphorylcholine 기 ( 基 ) 때문인것으로알려져있다 [4]. 알레르기에대한효과로는 OVA-매개기도과민반응이나 oxazolone에대한피부과민반응억제효과가관찰되었다 [4]. 기생충과알레르기질환의반비례관계는면역질환에서기생충의치료가능성을강하게시사해주며, 실제로임상에서환자치료에적용하는사례가보고되고있다. 돼지편충 (Trichuris suis) 의충란은크론병, 궤양성대장염 (ulcerative colitis) 와같은염증성장질환 (inflammatory bowel diseases) 환자치료에사용되어높은치료효과가있음이관찰되었으며, 현재 FDA 승인하에상품화되어염증성장질환치료제로시판중에있다 [11]. 또항응고작용을가지고있는개구충 (Ancylostoma caninum) 의세린단백분해효소억제제는재조합단백질로제작되어경피심장동맥확장술이나무릎관절수술시혈전생성을억제하기위한목적으로사용되고있다 [4]. 영국의한연구그룹은구충 (hookworm) 감염이천명또는천식의위험을줄여주고면역조절작용이 6) 단방조충 : 양의간이나폐에물주머니 ( 포낭 ) 를만들며번식하는기생충인데사람도걸릴수있다. 7) 다방조충 : 성충은여우나설치류에기생하고사람에게도있는조충 - 3 -

4 있다는역학연구결과 [8] 를토대로하여아메리카구충 (Necator americanus) 을천식치료에적용하기위한목적으로 phase 1, 2, 3으로구성된연구계획을세우고연구윤리에대한기관승인 (IRB) 을받아현재연구를진행하고있으며, 일부결과를보고하였다 [11]. Phase 1은폐기능감소를유발하지않으면서천명발생을억제할수있는구충 3기유충의적절한감염량 ( 접종용량 ) 을결정하기위한연구이다 [11]. 에티오피아에서실시한역학연구에서기생충에의한감염강도 (infection intensity) 가천식보호효과와관련있으며, 대변 1 g 당충란수 (eggs per gram of feces; EPG) 50개의감염강도를보일경우보호효과가뚜렷하였음을보고한바있다. 또한이연구그룹은 10명의건강한자원자들을대상으로아메리카구충의 3기유충을각각 10, 25, 50, 100마리씩경피감염시킨후 metacholine 자극으로기도과민반응을관찰한결과천식보호효과를보이는 EPG 50의감염강도를달성할수있는최소감염량이 10마리임을보고하였다 [12]. Phase 2는천식이없는알레르기환자에서구충감염으로인한기도과민성변화를관찰하기위한연구이며, phase 3은천식환자를대상으로구충감염의효과를관찰하기위한연구로계획되어있다 [11]. 그러나치료목적의구충감염요법에서중요하게고려할점은구충감염의안정성문제이다. 즉, 구충의유충이사람체내로들어와폐이행을하는시기인첫 4주동안에기도과민성이증가하거나 eotaxin 및호산구의증가또는천식증상의악화와같은부작용이발생한다면구충을치료목적으로사용하기어렵게된다. 이문제에대한해답을얻기위해알레르기비결막염 (allergic rhinoconjunctivitis) 환자 30명을대상으로구충감염을인위적으로유발한후구충치료요법의안정성을확인하였다 [8]. 이결과에의하면구충감염치료군에서위약처치군 ( 대조군 ) 보다기도과민성, 비결막염의증상, 구충감염으로인한증상 ( 피부가려움증, 기침, 메스꺼움, 설사, 복통등 ) 이높게관찰되긴하였으나, 통계적으로유의한차이는아니었으며, 실험대상자들이전반적으로구충감염에대해잘견디는것을확인할수있었다. 이러한결과는치료목적의구충감염요법을시행할경우, 구충유충의폐이행기인감염첫 4주동안임상적으로유의한기도과민성의증가는유발되지않음을시사하며, 이감염요법의안정성을증명하는결과라고도할수있다. Ⅲ. 맺는말 기생충은숙주를침범함으로써숙주체내에서다양한면역반응을유발한다. 그러나기생충은오랜기간숙주와함께진화해오면서숙주면역반응을회피할수있는다양한기전을가지게되었다. 이러한기전은일차적으로는기생충에게성공적인기생생활을할수있도록해주지만, 숙주에게도유리하게작용하여필요이상의과도한면역반응을억제함으로써숙주가면역질환으로부터고통받지않도록해준다. 기생충의숙주면역반응조절기능은기생충-숙주상호관계를이해하고, 면역학적이해를넓혀주는중요한지견을제공해줄뿐아니라비정상적인면역반응을억제하고, 원하는면역반응을유발하여향후알레르기질환의증상을호전시키거나치료제를개발하기위한중요한지견으로활용할수있을것으로기대되고있다. 전세계에서유래를찾기어려울정도로장내기생충감염을성공적으로관리한우리나라도선진국의경우와같이천식을비롯한알레르기질환의발병이증가하고있는추세이다 [13]. 과거가난과굶주림으로인한영양실조, 비위생적환경등으로인해우리조상들이어렵게살던시절많은괴로움을주었던기생충이 타도 의대상이었다면, 이젠 오랜친구 인기생충을이용하여각종면역질환을치료할수있는 상생 ( 相生 ) 의시기 가멀지않은것으로보인다. IV. 참고문헌 - 4 -

5 1. Fallon PG, Mangan NE (2007) Suppression of TH2-type allergic reactions by helminth infection. Nat Rev Immunol 7: Yazdanbakhsh M, Kremsner PG, van Ree R (2002) Allergy, parasites, and the hygiene hypothesis. Science 296: Wordemann M, Diaz RJ, Heredia LM, Collado Madurga AM, Ruiz Espinosa A, et al. (2008) Association of atopy, asthma, allergic rhinoconjunctivitis, atopic dermatitis and intestinal helminth infections in Cuban children. Trop Med Int Health 13: Harnett W, Harnett MM (2008) Therapeutic immunomodulators from nematode parasites. Expert Rev Mol Med 10: e Yazdanbakhsh M, van den Biggelaar A, Maizels RM (2001) Th2 responses without atopy: immunoregulation in chronic helminth infections and reduced allergic disease. Trends Immunol 22: Wohlleben G, Trujillo C, Muller J, Ritze Y, Grunewald S, et al. (2004) Helminth infection modulates the development of allergen-induced airway inflammation. Int Immunol 16: Lynch NR, Hagel I, Perez M, Di Prisco MC, Lopez R, et al. (1993) Effect of anthelmintic treatment on the allergic reactivity of children in a tropical slum. J Allergy Clin Immunol 92: Feary J, Venn A, Brown A, Hooi D, Falcone FH, et al. (2009) Safety of hookworm infection in individuals with measurable airway responsive-ness: a randomized placebo-controlled feasibility study. Clin Exp Allergy 39: Alonso-Gomez A, Moreno-Ancillo A, Lopez-Serrano MC, Suarez-de-Parga JM, Daschner A, et al. (2004) Anisakis simplex only provokes allergic symptoms when the worm parasitises the gastrointestinal tract. Parasitol Res 93: Marsland BJ, Camberis M, Le Gros G (2005) Secretory products from infective forms of Nippostrongylus brasiliensis induce a rapid allergic airway inflammatory response. Immunol Cell Biol 83: Falcone FH, Pritchard DI (2005) Parasite role reversal: worms on trial. Trends Parasitol 21: Mortimer K, Brown A, Feary J, Jagger C, Lewis S, et al. (2006) Dose-ranging study for trials of therapeutic infection with Necator americanus in humans. Am J Trop Med Hyg 75: Hong SJ, Ahn KM, Lee SY, Kim KE (2008) The prevalence of asthma and allergic diseases in Korean children. Pediatr Allergy Respir Dis (Korea) 51:

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ÀÇÇÐ°�ÁÂc00Ì»óÀÏ˘ Common Allergic Diseases in Children Sang - Il Lee, M.D. Department of pediatrics Sungkyunkwan University School of Medicine, Samsung Medical Center E - mail : silee@smc.samsung.co.kr Abstract Allergy