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솔비 독고
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1 대한내과학회지 : 제 75 권제 5 호 2008 특집 (Special Review) - Helicobacter pylori 감염에있어서논쟁점 위암예방을위한 Helicobacter pylori 의치료 가톨릭대학교의과대학내과학교실 김진일 Helicobacter pylori eradication for the gastric cancer prevention Jin Il Kim, M.D. Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea, College of Medicine, Seoul, Korea It is well known that the Helicobacter pylori (H. pylori) infection is one of the major causes of gastric cancer development. It can be the remarkable point in cancer prevention strategies, if one-week antibiotic therapy for H. pylori prevents the gastric carcinogenesis. Since the WHO had classified H. pylori as the type I carcinogen for gastric cancer in 1994, academic efforts to investigate whether the treatment of H. pylori infection can prevent gastric carcinogenesis or not have made continuously, however, they have failed to make sufficient evidences despite 15 years of work. In gastric carcinogenesis, a variety of factors is involved. These include specific toxic factors of H. pylori. Subjects with specific genetic polymorphisms associated with gastric carcinogenesis are known to be at high risk for gastric cancer development and dietary environment such as high salt food and nitrogen compound also increase the risk of gastric cancer. H. pylori is involved in the transition from normal mucosa to chronic gastritis. Chronic atrophic gastritis can progress to intestinal metaplasia, dysplasia and finally to adenocarcinoma. And reversibility is lost after the progression to intestinal metaplasia and dysplasia. Therefore, H. pylori eradication dose not simply grantee the prevention of gastric carcinogenesis. We expect that the eradication of H. pylori before the stage of irreversible changes can do preventive effect. And further researches about virulent factors, genetic polymorphism, and other possible environmental conditions related to gastric carcinogenesis are crucial part in establishing preventive strategies for gastric cancer. (Korean J Med 75: , 2008) Key Words: Gastric cancer; Helicobacter pylori; Prevention 서론세계보건기구에서는암발생의 3분의 1은예방이가능하고, 3분의 1은조기발견및조기치료로완치가가능하며, 나머지 3분의 1도적절히치료하면완화가가능하다고보고하고있다. H. pylori 가위암의의미있는원인중한가지라는것은잘알려진사실이다. 만일 1주간의항생제복용만으로 H. pylori 가제균되고이로인해위암을예방할수있다면이는암정복에있어경제적이며획기적인일일것이다. 그러나 1994년세계보건기구에서 H. pylori 를발암인자로인정한후 15년동안많은연구가시행되어왔음에도불구하 고 H. pylori 의치료가위암을예방하는지에대하여는충분한자료가없다. 또한 H. pylori 에감염된사람중극히일부분에서만위암이발생하므로위암예방을위하여 H. pylori 에감염된모든사람들을제균치료하여야한다는주장에는동의하기가어렵다. 특히아무증상이없는건강인을대상으로스크리닝을하여제균치료하는것이학문적으로나경제적으로도움이되는지에대한충분한자료는없다. 본논고에서는위암의원인인 H. pylori 에대하여현재까지밝혀진내용을중심으로위암예방을위하여 H. pylori 의치료가도움이되는지에대하여논의하고자한다

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 75, No. 5, 위 암 위암의위험인자 중앙암등록본부의자료에의하면우리나라에서위암은남녀모두발생순위 1위로인구 10만명당남자 65.9명, 여자 25.9명씩발생하고있다. 그러나사망률은 2005년인구 10만명당남자 29.0명, 여자 10.5명으로사망순위는남자 3 위, 여자에서는 1위이다. 남자에서사망률이 1위였으나, 1998년폐암에이어 2위가되었고, 2002년간암에이어 3위로내려와조기검진및치료기술의발달로사망률이급속이감소하고있다. 우리나라에서위암의특징은몇가지가있다. 1990년대후반까지위암이증가하다가 2000년이후로는차차감소하고있는추세이다. 진행성위암은감소하고있으나조기위암의비율은증가하고있고또 H. pylori 와관련된위전정부나체부의위암은감소하고있으나위분문부암의비율은증가하고있다. 그이유는내시경기기의발달과국가에서시행하는 5대암건강진단사업에의해위암이조기에발견되기때문이며 H. pylori 의감염이감소하고있는것도한가지이유일가능성이있다. H. pylori H. pylori 는위점막에기생하는그람음성간균으로 1983 년 Marshall 과 Warren에의해처음발견되었고, 전인류의절반이상 1), 우리나라의경우에도상부위장관증상이없는성인의 56.0% 가감염되어있다 2). H. pylori 가인체의위점막에서처음분리된이후만성위염및소화성궤양의주요원인으로밝혀지고 1994년세계보건기구에서 H. pylori 를위암의발암인자로인정하였다. H. pylori 에대한관심은의료인들뿐아니라일반인에서도점차높아지고있으며특히 2005 년 Marshall 과 Warren이 H. pylori 로노벨의학상을수상하면서이에대한관심은더욱가속화되었다. H. pylori 의감염률은일반적으로개발도상국에서높고선진국에서는낮은경향이있으며우리나라에서도경제와위생이발전함에따라감염률이감소하는추세이다. 과거에는 69.4% 까지감염되어있었으나 3) 현재는 56.0% 로감염률이감소하고있다 2). H. pylori 의유병률이높은지역과위암의유병률이높은지역이일치하고, 위암환자의가족에서 H. pylori 의감염률이높다는보고는위암과 H. pylori 의연계가능성을시사하고있다 4). 위암과 H. pylori 의관계에서아직설명하지못하고있는부분중의하나는 H. pylori 에감염되어있는사람중대부분은이상이없고극히일부분에서만위암이발생한다는것이다. 그이유를설명하기위해서세가지관점에서접근하고있다. 첫째는 H. pylori 의특정한독성인자가위암과관련되어있고, 둘째는 H. pylori 에감염된환자의유전요인, 그리고셋째로는환경적인요인을생각하고있다. 첫째, H. pylori 중에는위암을일으키는독성인자를가지고있는 H. pylori 가따로있으며이와같은독성인자로는 CagA, VacA, IceA, BabA, OipA 등이있다. 즉위암의유병률이높은한국이나일본등에있는 H. pylori 와다른나라에존재하는 H. pylori 는아형이다르다는것이다. 그러나지금까지의연구결과는위암과 H. pylori 의유병률이낮은서양에서는 CagA나 VacA 등의아형이위암과관련이있다는연구결과가있으나위암의유병률이높은지역에서는 CagA나 VacA의아형과관련이없어아직은결론을내리지못하고있다. 다만지역이나인종에따라서로다른독성인자및그아형이있고이것이특정질환과관련이있는지를연구하고있다. 둘째, 유전적인요인으로는 interkeukin-iβ와 interleukim- 10, tumor necrosis factor-α와같은사이토카인이위산분비를저해하여위암발생의빈도를높인다는유전자다형성에관한주장이제기되었으나 5), 이것역시위암의빈도가낮은지역에서만한정되어나타나는현상으로우리나라와같이위암의빈도가높은지역에서는같은연구결과를보이고있지않아아직더많은연구결과가필요한실정이다. 셋째, 환경적인요인의출발점은위암의발생률이높은일본에살던사람들이위암의발생률이낮은하와이지역으로이민을가서식생활이바뀌면위암발병률이낮아진다는것이다 6). 그러므로유전적인인자보다는환경적인인자가위암발생에더욱중요한역할을한다고생각하고있다. 그리고이와같은요인으로염분과질산염이많이포함된음식을생각하고있다. 염분이많은음식은위점막을지속적으로손상시켜발암물질의작용을쉽게하고또만성위축성위염의직접적인원인이된다. 질산염은위내에서발암물질인아질산염으로변화되며또한음식의탄부분이나음식물발효시생기는아플라톡신도위암을일으킨다고생각하고있다. 그러나이와같은연구결과는항상일치하지않으며특히같은환경에서같은식이습관을가지고있는군에서도일

3 - Jin Il Kim: Helicobacter pylori eradication for the gastric cancer prevention - 부분에서만위암이발생하는점을설명하지못하고있다. 위암과 H. pylori 만성위염및소화성궤양의중요한원인인 H. pylori 가 1991년처음으로위암의중요한발병인자로제기된이후, 1994년에여러역학연구를토대로위암과관련이있음이받아들여지게되었다 7, 8). 중국에서메타분석을통하여 H. pylori와위암과의관련성을규명하였고 9), 일본에서도 1526 명을 7.8년동안추적관찰한결과 H. pylori 에감염된군에서는 2.9% 인 36명에서위암이발생한반면 H. pylori 에감염되지않은군에서는전혀발생하지않아 H. pylori 가위암발생의중요한원인임을밝혀내었다 10). 최근우리나라에서도 9.4년간장기추적관찰연구에서장상피화생이있는경우 (187.4명/10만명 ) 위암이발생할확률이장상피화생이없는경우 (17.2명/10만명 ) 보다 10.9배높고 11) 이와같은장상피화생및위축성위염의가장큰원인이 H. pylori 의감염으로보고하고있다 12). 이와같은역학적인연구를토대로 1994년세계보건기구의 IARC (The International Agency of Research on Cancer) 에서는 H. pylori 를위암의분명한발암물질 (definite cause of human gastric cancer) 라는의미의 type I carcinogen으로분류하였다. 역학적인연구이외에 Correa에의하여처음으로 H. pylori 에의하여위암이발생하는과정이가설로세워졌다 13). 정상점막이 H. pylori 에감염이되면숙주의반응으로감염된위에서대부분만성염증반응이유발되며만성위염이있는사람중일부에서위축성위염및장상피화생을거쳐위암전구단계인이형성을경유해위암으로된다는것이다. 그러므로 H. pylori 는위암발생의중요한발암인자로위암발생의초기단계에관여한다. 위암에는미만형과장형이있으며, 이와같은과정은주로장형위암이유발되는것으로추정되지만, 최근에는미만형위암과의관련성도인정되고있다 14). 그동안은주로역학적인연구와가설에의하여 H. pylori 와위암과의관계를설명해왔으나 1998년 Watanabe에의하여처음으로동물실험에성공하였다 15). 다람쥐과에속하는 mongolian gerbil 이라는동물에 H. pylori 균만을경구로투여하고 62주간관찰하였다. 26주후장상피화생이관찰되었고 62주후 37% 에서위암이관찰되었으며모두장형의분화도가좋은위선암이었다. 그리하여 H. pylori 에의하여장상피화생을거쳐위선암이발생한다는가설을증명하는획기적인사건이되었고인간에서도 H. pylori 에의하여위암이발생할것이라고생각하였다. 그러나불행하게도다른 연구자에의하여수차례같은연구가시행되었으나 H. pylori 의감염만으로는위암동물모델을만드는데실패하였고, 질산염을첨가하여야만위암이발생하였다. 위암에서 H. pylori 의치료 H. pylori 가위암의중요한발병인자라는사실은잘알려져있으나 H. pylori 를치료함으로써위암을예방할수있는지에관해서는아직정립되어있지않다. Correa의가설에서이미장상피화생으로진행한후에 H. pylori 를제균치료한다고해서위점막에서는 H. pylori 가사라졌다고하더라도 APC 유전자변이 telomere 감소등분자생물학적으로이미암성변화가온상태가정상화되는지에대하여는의문이남는다. 분자생물학적으로암성변화가온후에도제균치료가도움이된다는주장도있으나 16) 여전히증거는불충분하다. 또한 Correa의가설에서어느단계까지가정상점막으로의가역적인변화가가능하고어느단계부터는비가역적인지에대하여도정립된의견은없다. H. pylori 를치료함으로써위암의발생을억제시키는전과정을증명하지는못하였지만부분적으로도움이된다는연구는많이있다. 위선종은위암의전암성병변인데, H. pylori 가위암의위험인자임에도불구하고위선종의발병에영향을미친다는확실한보고는없으나, 위선종이위선암으로진행하는데 H. pylori 가영향을줄수있다는연구는있다. Saito 등 17) 은 64명의위선종환자를대상으로 H. pylori 제균군과감염군으로나누어추적관찰한결과, 2년후에감염군에서만위암이 4명에서발생한것을보고하면서 H. pylori 치료가위선종에서위선암으로진행하는것을억제할것이라고주장하였다. Uemura 등 18) 은 H. pylori 감염이있는조기위암환자에서내시경적점막절제술을시행한후제균치료를하면위암의재발을줄일수있다고하였고, Take 19) 등은 1,120명의소화성궤양환자를대상으로제균치료가성공적으로이루어진군에서그렇지않은환자군에비해위암발생이적다는전향적연구를발표하였다. 그러나중국에서 1,630명을대상으로 7.5년간추적관찰을하였는데제균치료를받은 817명중 7명에서위암이발생하였고, 제균치료를받지않은 813명중 11명에서위암이발생하여차이가없었다 20). 그러나위축성변화, 장상피화생, 이형성등위암에대한전구병변이있었던환자에서는제균치료가위암의발생에영향을미치지않았으나전구병변이없었던환자중제균치료를받은군에서는위암이발생하지않았다. 그러므로위암의전구병변이생기기

4 - 대한내과학회지 : 제 75 권제 5 호통권제 579 호 전에제균치료를하면위암이예방될가능성이있다. 위암발생을줄이기위해서 H. pylori 제균치료가필요하다는주장이있으나 21) 아직통일된의견이없이국가마다입장에차이가있다. 유럽 H. pylori 연구학회에서는 H. pylori 감염자중암의전구병변이있거나위암의과거력이나가족력이있는경우또는제균치료를원하는경우에제균치료할것을합의도출하였고 22) 캐나다에서는감염자모두를치료해야한다고합의도출하였다 23). 일본에서도 H. pylori가위암발생의중요한원인이므로위암발생을줄이기위해서 H. pylori 의치료가필요하다고하였고 21), 특히일본 H. pylori 학회에서는 H. pylori 치료지침에서위암에대한수술또는내시경적점막절제술을시행한후에제균치료를권장하였다 24). 그러나이를뒷받침하는과학적증거는각각 level 3 (case reports, seriously flawed studies) 와 class C (under evaluation) 로정의하고있어, 아직그증거가불충분한실정이다. 우리나라에서 H. pylori 가질병의원인으로규명되어제균치료가필요한질환으로합의가이루어진질환은위십이지장의소화성궤양과점막및점막하에국한된저도의점막연관성림프종이다. 대한 H. pylori 및상부위장관연구학회 ( 이하대한H. pylori 학회 ) 에서는우리나라기존의제균치료지침에조기위암치료후 H. pylori 제균치료를포함시킬것을강력히권고하여현재는본인부담으로치료하고있는형편이다. 또한위암의가족이나위암의공포가있는사람이 H. pylori 치료를적극적으로원할때치료할수있도록하는방안을추진하고있으나역시근거는불충분한실정이다 25). 대한H. pylori 학회에서는 H. pylori 제균의초치료로프로톤펌프억제제, clarithromycin, amoxicillin 삼제병합요법을권유하고있으며, clarithromycin 사용에문제가있는경우에는프로톤펌프억제제, amoxicillin, metronidazole 삼제병합요법을권유하고있다. 첫단계치료에실패한경우에는프로톤펌프억제제, bismuth, metronidazole, tetracycline의사제병합요법을적합한약제로권유하고있다. 재치료에도불구하고제균에실패한경우에는삼차약제로 levofloxacin 이나 moxifloxacin 등의 fluoroquinolone 제제나 rifabutin 등을선택하여좋은결과를보고하고있어 3차요법으로의가능성은있으나아직은연구결과가적어결론을내리기힘들며다기관연구를통하여검증이될때까지항생제의내성에노출되지않도록치료를보류하고있는상태이다. 결 위암의발생에는복잡하고다양한인자가관여하고있다. H. pylori 가위암과관련되어있으나모든 H. pylori 가아닌그중특정한독성인자가관련되어있을가능성이있고, 아직은밝혀지지않았지만위암발생과관련있는특정유전자다형성을가지고있는사람에게서만위암이발생할가능성이있으며, 고염식이라든가질산염과같은환경에자주노출되어있는사람에게서위암이발생할가능성이있다. 또한 H. pylori 가위암의원인이기는하지만감염된사람중극히일부분에서만위암이발생한다. 그러므로증상이없는모든사람을대상으로스크리닝테스트를하고감염되어있는모든사람에게제균치료를하는것이위암의예방에분명한도움이된다는연구결과는아직없다. 더욱이제균치료를한후에도적지않은환자에서위암이발생한다. 그러나역학연구와위암진행과정의부분적인연구결과에의하면 H. pylori 의제균치료가위암으로의진행을멈추게한다는증거는많이있다. 그러므로 H. pylori 에감염된모든사람이아닌조기위암을치료받았거나, 위암의전구병변이있거나, 또는위암의가족력이있는사람등적합한대상기준을정하여제균치료하는것은위암예방에도움이될것이다. 지금까지밝혀진바로는 H. pylori 는정상점막이위염으로진행하는초기단계에관여하며그후위축성위염을지나장상피화생이나이형성을거쳐위암이되는과정에는영향이적을것으로생각한다. 일단위암의전구상태로진행하면어느단계까지인지는모르나비가역적인변화가생기므로원상으로회복되지않는다고생각하고있다. 그러므로 H. pylori 를제균치료한다고위암이예방된다고단정할수는없으나적어도위암의전구단계에서는제균치료를하여도가역적으로돌아오지는않을수있으므로전구병변은물론전구병변이생기기전에제균치료를하여야효과가있을것이다. 그외에도독성인자나위암과관련된유전자다형성에대한연구가필요하고위암을유발시키는환경적인요인을찾아내는것이위암을예방하는데필요하다. 론 중심단어 : 위암 ; 헬리코박터파이로리 ; 예방 REFERENCES 1) Parsonnet J. The incidnece of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 9(Suppl. 2):45-51,

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A 617 Special Issue Diabetic Retinopathy Won Ki Lee, M.D. Department of Ophthalmology The Catholic University of Korea College of Medicine Kangnam St. Mary s Hospital E mail : wklee@catholic.ac.kr Abstract R