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1 2011 년제 14 차 Consensus Conference Gastric Cancer 일시 : 2011 년 2 월 19 일 ( 토 ) 09:00~17:30 장소 : 삼성서울병원본관지하 1 층대강당 평점 : 내과혈액종양분과전문의및평생교육연수평점 4 점 대한항암요법연구회 성인고형암치료임상연구센터

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3 2011 년제 14 차 Consensus Conference Gastric Cancer 일시 : 2011년 2월 19일 ( 토 ) 9:00 17:30 장소 : 삼성서울병원본관지하 1층대강당 08:45 09:00 Registration 09:00 09:05 축사 KCSG 회장김열홍 09:05 09:10 인사말 KCSG 위암분과위원장김태유 Session I : What Is the Standard Therapy for Gastric Cancer? 좌장 : 서울의대김태유 09:10 09:50 Standard 1st Line Chemotherapy Doublet vs. Triplet 울산의대류민희 / 3 Platinum vs. Nonplatinum 성균관의대오석중 / 8 09:50 10:30 2nd Line Chemotherapy Is Oral vs. Parenteral 가톨릭의대우인숙 / 12 Weekly vs. Monthly 영남의대이경희 / 31 10:30 11:10 Adjuvant Therapy for Stage II-III GC Current Status of Postoperative Adjuvant Treatment in Gastric Cancer 서울의대이근욱 / 37 Debate of Postoperative Adjuvant Treatment in Gastric Cancer 고려의대오상철 / 47 11:10 11:50 Preoperative Therapy for Locally Advanced GC Yes 전북의대송은기 / 51 No 동아의대권혁찬 / 55 11:50 12:20 Voting & Discussion 연세의대조재용 / 60 12:20 13:30 Lunch 13:30 14:00 대한항암요법연구회총회

4 성인고형암위암과제현황보고 좌장 : 경희의대김시영 14:00 14:30 위암진료지침가이드라인한림의대장대영 / 67 Special Lecture 14:30 15:10 좌장 : 고려의대김열홍 Critics on the Design of Major Clinical Trials in Gastric Cancer: Insight for the Future Clinical Trials 울산의대강윤구 / 77 15:10 15:30 Break Session II : Topic Review 좌장 : 계명의대송홍석 15:30 15:50 Molecular Biology of Gastric Carcinogenesis 서울의대한세원 / 81 15:50 16:10 New TNM Staging System 연세의대윤선옥 / 86 16:10 16:30 Specific Gastric Cancer; Remnant GC & Familial GC 서울의대이혁준 / 90 16:30 16:50 Treatment for Peritoneal Metastasis 경북의대유완식 / 95 16:50 17:10 GEJ Cancer 충북의대한혜숙 / 99 17:10 17:30 Report of START Trial 가톨릭의대김훈교 /107 17:30 Closing Remark

5 2011 년제 14 차 Consensus Conference - Gastric Cancer - Session I : What Is the Standard Therapy for Gastric Cancer?

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7 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer Doublet vs. Triplet 울산대학교의과대학서울아산병원종양내과 류민희 서 론 전이성위암에서는 1990년대에소규모 3상연구를바탕으로항암화학요법을시행함으로써수개월정도생명을연장시킬수있음이밝혀졌다. 1-3 그러나, 현재까지위암에서전세계적으로통일된표준요법은없는상태인데, 1990년대부터 2000년대초까지가장많이사용된항암화학요법은 Kim 등의연구를바탕으로한 5-FU, cisplatin (FP) 2제병용요법과영국과일부유럽에서사용된 epirubicin, cisplatin, 5-FU (ECF) 3제병용요법이다. 4,5 이후 2000년대시행된연구들에근거하여현재 5-FU는 capecitabine 또는 S-1 같은경구용유도체로대체되고있는상황이다 년대들어영국에서는 ECF를근간으로하여 REAL-2, REAL-3 같은후속연구들에서 epirubicin, platinum, fluoropyrimidine 3제병용요법을 backbone으로하는항암화학요법을계속추구하였고, 그외의지역에서는 FP를근간으로 fluoropyrimidine, platinum 2제병용요법이주로새로운임상연구의 reference로사용되었다. 본글에서는 conventional cytotoxic chemotherapy를사용할때, 3제병용요법과 2제병용요법중효과, 부작용, 최근도입되는표적치료제와의병용면에서어느것이유리한지고찰하고자한다. 3 상연구와 meta-analysis 를통한 2 제병용요법과 3 제병용요법의비교 1. 위암에서의 3상연구 현재까지전이성위암을대상으로하여시행된 conventional cytotoxic chemotherapy의대표적인 3상 연구들은 ML17032, 6 REAL-2, 9 V325, 10 V306, 11 JCOG9912, 12 SPIRITS, 7 FLAGS, 8 AIO 13 연구들이라할수 있다. 이중 JCOG9912, 12 SPIRITS 7 연구는일본에서시행된연구로 monotherapy와 doublet을비교함으로써 최종적으로 S-1 + cisplatin doublet이우월하다는것이관찰되어현재일본을포함한동아시아에서는 S-1 + cisplatin doublet을표준요법의일환으로사용하고있다. ML17032, 6 V306, 11 FLAGS, 8 AIO 13 연구는 doublet vs. doublet을비교한연구들이다. ML17032 연구에 서는 capecitabine (xeloda R ) + cisplatin (XP) doublet과 5-FU + cisplatin doublet을비교하였는데, 6 5-FU를 capecitabine으로대체할경우치료효과에서열등하지않고, 부작용은유사하며, 외래에서투여가능하 3

8 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 고장기적인카테터삽입이필요없음을증명하였고, 이연구를바탕으로최근시행되는표적치료제를추가한 3상임상시험에서는 XP doublet이대조군으로가장흔하게사용되고있다. V306, 11 FLAGS, 8 AIO 13 연구에서는각각 irinotecan + 5-FU doublet과 FP, S-1 + cisplatin doublet과 FP, 5-FU + oxaliplatin doublet과 5-FU + cisplatin doublet을비교하였는데, 일차목적인전체생존율의우월성을증명하지는못했다. 이들 doublet을비교한 4개연구에서는어떤 doublet regimen을사용하건전체대상환자에서치료효과는유사한것으로관찰되었다. 그러나, 치료독성은 regimen 간에차이를보이고있고, subset 분석에서는환자군에따라특정 regimen으로더도움을받을수있는것으로시사되었으나이에대해서는향후 3상연구에서확인이필요하다. REAL-2 연구에서는기존 ECF regimen에서 cisplatin을 oxaliplatin으로대체할수있는지, 5-FU를 capecitabine으로대체할수있는지를 2 2 factorial design으로시험하였고, capecitabine이 5-FU에비해, oxaliplatin이 cisplatin에비해치료효과면에서열등하지않음이증명되었다. 9 이연구에사용된 regimen 은모두 epirubicin을포함한 triplet으로서이연구자체만으로 doublet과 triplet의비교는불가능하다. 현재까지 conventional cytotoxic chemotherapeutic agent로 doublet과 triplet을비교한연구는 V325 연구가유일하다고할수있다. 10 아래에 REAL-2 연구의 triplet regimen과다른연구들에서사용된 doublet을간접비교하고, V325 연구에서의 triplet과 doublet을직접비교함으로써, 향후표준요법또는 3상연구의 reference로서 doublet 과 triplet 중어느것이유리할지방향을제시하고자한다. 2. Doublet vs. epirubicin-containing triplet REAL-2 연구에서는 epirubicin을포함한 4가지 triplet, 즉 ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU), ECX (epirubicin, cisplatin, capecitabine), EOF (epirubicin, oxaliplatin, 5-FU), EOX (epirubicin, oxaliplatin, capecitabine) 가사용되었다. 9 REAL-2 연구에서는 doublet regimen이포함되어있지않은관계로현재 3상임상시험에서가장흔하게사용되고있는 reference인 XP doublet과의간접비교가우리에게시사점을줄것으로판단된다. 첫째, 치료효과를먼저살펴보도록하겠다. REAL-2 연구의 ECF, ECX, EOF, EOX triplet regimen의반응률은각각 41, 46, 42, 48% 였고, 9 ML17032 연구의 XP doublet의반응률은 41% 로유사하였다. 6 전체생존율의중앙값은 REAL-2의 ECF, ECX, EOF, EOX가각각 9.9, 9.9, 9.3, 11.2개월이었고, ML17032의 XP는 10.5개월로역시큰차이를보이고있지않다. 무진행생존율의중앙값은 REAL-2의 ECF, ECX, EOF, EOX가각각 6.2, 6.7, 6.5, 7.0개월이었고, ML17032의 XP는 5.6개월로절대값에차이가있는것처럼보이나, REAL-2에서는반응판정을 3개월마다시행하였고, ML17032에서는반응판정을 1.5개월마다시행하여 ML17032 연구에서질병의진행이좀더빨리발견되었을가능성이있다. 둘째, 부작용면에서는 REAL-2의 triplet에의한치료독성이 ML17032의 XP에비해더심하였다. 6,9 이를항목별로살펴보면 ECF, ECX, EOF, EOX에의한 grade 3/4 neutropenia는 42, 51, 30, 28% 였던반면, XP에서는 16% 에불과하였다. 발열성호중구감소증도 REAL-2의 triplet은 7-9% 였던반면, XP에서는 1% 미만이었다. Grade 3 diarrhea는 ECF, ECX, EOF, EOX에서각각 2.6, 5.1, 10.7, 11.9%, XP에서는 5% 였고, grade 3 nausea, vomiting은 REAL-2의 4개 triplet에서각각 10.2, 7.7, 13.8, 11.4% 였는데비해, XP 에서는 7% 에불과하였다. Grade 3 hand-foot syndrome은 REAL-2의 4개 triplet에서각각 4.3, 10.3, 2.7, 3.1% 였고, XP에서는 4% 로 XP에 epirubicin을추가한 ECX triplet에비해 XP doublet의치료독성이적 4

9 류민희 : Doublet vs. Triplet 음을알수있다. 셋째, 표적치료제를추가할경우 doublet과 triplet 중어느것이유리할것인가에대한고찰이필요하다. 최근항암화학요법의추세는 conventional cytotoxic agent의조합을강화하기보다는적절한환자군을선정하여표적치료제를추가하는것이다. 위암도예외는아니어서 ToGA 연구를근거로 HER2 양성인환자에서는 trastuzumab을기존 cytotoxic agent에추가하는것이표준으로인정되고있다. 14 Trastuzumab을추가할경우심장독성이문제될수있는데, 유방암에서는 trastuzumab과 anthracycline을병용할경우임상적으로의미있는심장독성의발생이 10% 를초과하여 anthracycline과의병용을추천하지않고있다. Trastuzumab과의병용시 REAL-2의 epirubicin-containing triplet regimen은동일한이유로사용하기어려울것으로판단된다. 끝으로 Park 등의 randomized phase II study에서는 epirubicin을포함한 triplet과포함하지않은 doublet 의치료성적을제시하였는데, triplet이 doublet에비해유리하지않음을시사하였다. 15 Park 등의연구에서는 41명이 ECX 군으로, 45명이 XP 군으로무작위배정되었고, 반응률은각각 37% 대 38% 로, 무진행생존률의중앙값은각각 6.5개월대 6.4개월로차이가없었다. Grade 3/4의독성은각각 78% 대 80% 로차이가없었는데, 치료독성으로치료중단이필요했던환자는각각 12% 대 0% 로 ECX 군에서월등히높았다. 15 따라서, 이를종합하였을때, epirubicin을포함한 triplet이 doublet보다치료성적에서우월하지않은것으로판단되고, 치료독성은더많으며, 표적치료제와병용시유리한점이없는것으로판단된다. 3. Doublet vs. docetaxel-containing triplet Taxane은전이성위암환자에서 2차항암제로널리사용되어왔다. V325 연구에서는Fluoropyrimidine + platinum의 doublet에 taxane을추가하는것이우월한지를시험하기위해 docetaxel + cisplatin + 5-FU (DCF) triplet과 cisplatin + 5-FU (CF) doublet을비교하였다. 10 V325 연구에서는치료효과는 DCF가 CF보다우월하였는데, 반응률은 DCF와 CF에서각각 37% 대 25% (p=0.01) 이었고, 무진행생존기간의중앙값은 5.6개월대 3.7개월 (p=0.0004), 전체생존율의중앙값은각각 9.2개월대 8.6개월 (p=0.02) 이었다. 10 치료독성을비교하였을때, grade 3/4 lethargy와 stomatitis는 DCF, CF 군에서각각 19% 대 14% 와 21% 대 27% 로큰차이가없었으나, grade 3/4 diarrhea는 DCF, CF 군에서각각 19 대 8% 로차이가있었고, 특히 grade 3/4 neutropenia와 neutropenic fever는양군에서각각 82% 대 57%, 29% 대 12% 로 DCF 군에서치료독성이현저하게많았다. 10 V325 연구에서는 DCF 군이 CF 군에비하여치료성적이우월함이증명되었으나, 높은치료독성으로일반 practice에서 DCF를사용하는경우는거의없다. 특히이연구에서치료관련사망도 DCF 군 3.6%, CF 군 5.4% 에달하여일반적인 doublet의 1% 미만에비하여높고, DCF 군에서는항암제용량이 3주간격으로 docetaxel 75 mg/m 2 (day 1), cisplatin 75 mg/m 2 (day 1), 5-FU 750 mg/m 2 (days 1-5) 으로사용되었는데, 특히우리나라에서는일반표준치료로적용하기어려운고용량으로판단된다. 최근우리나라에서도 taxane, fluoropyrimidine, platinum 3제를포함한 triplet의 1, 2상임상시험들이발표되었는데, 16,17 V325연구의 DCF보다용량이낮게결정되어치료독성은일반적으로감내할수있을것으로판단되고, 반응률도 60% 를상회하여 fluoropyrimidine + platinum의 doublet보다성적이우수할것으로기대되나, 3상임상시험으로치료성적의우월성과안전성이증명되기까지이러한 docetax- 5

10 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer el-containing triplet이모든환자에게일반표준요법으로적용되기는어려울것으로판단된다. 4. Meta-analysis에대한고찰 Wagner 등은 3개의연구를포함하여 meta-analysis를시행하였고, anthracycline을포함한 triplet이 doublet에비해우월하다는주장을하고있으나, 이에대해서는논란이있다. 18 Wagner 등의 meta-analysis에서는 3개의소규모연구만이포함되었고, 이 3개의연구중가장큰개별연구는 FP에 mitomycin C 또는 epirubicin을추가한비교연구였는데, mitomycin C의치료독성에의해 epirubicin을포함하지않은경우치료성적이저조하게나왔을가능성이있다. 따라서, Wagner 등의 meta-analysis로는 3제병용이 2제병용보다우월하다는결론을내릴수없다. 18 결 론 결론적으로영국을중심으로개발된 epirubicin-containing triplet은 fluoropyrimidine + platinum doublet 에비해치료효과, 독성, 표적치료제와의병용면에서장점이없는것으로판단되고, V325 연구의 docetaxel-containing triplet은치료효과의우월성은증명되었으나일반표준요법으로적용하기에는용량이적절하지않고치료독성이감내할수있는정도를넘어서는것으로판단된다. 따라서, cytotoxic agent 만의항암화학요법을고려할때, 현시점에서 doublet이전이성위암의적절한 1차표준항암화학요법으로권장된다. 향후 3상임상시험에서감내할수있는치료독성을보이는적절한용량의 triplet을사용하여치료성적의우월성이증명되면 doublet을대체할수도있을것이다. 참고문헌 1. Murad AM, Santiago FF, Petroianu A, Rocha PR, Rodrigues MA, Rausch M. Modified therapy with 5-fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced gastric cancer. Cancer 1993;72: Pyrhonen S, Kuitunen T, Nyandoto P, Kouri M. Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resectable gastric cancer. British Journal of Cancer 1995;71: Glimelius B, Ekstrom K, Hoffman K, et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1997;8: Kim NK, Park YS, Heo DS, et al. A phase III randomized study of 5-fluorouracil and cisplatin versus 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin C versus 5-fluorouracil alone in the treatment of advanced gastric cancer. Cancer 1993;71: Webb A, Cunningham D, Scarffe JH, et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 1997;15: Kang YK, Kang WK, Shin DB, et al. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Ann Oncol 2009;20:

11 류민희 : Doublet vs. Triplet 7. Koizumi W, Narahara H, Hara T, et al. S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial. The lancet oncology 2008;9: Ajani JA, Rodriguez W, Bodoky G, et al. Multicenter phase III comparison of cisplatin/s-1 with cisplatin/infusional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study: the FLAGS trial. J Clin Oncol. 9. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. The New England Journal of Medicine 2008;358: Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006;24: Dank M, Zaluski J, Barone C, et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 2008;19: Boku N, Yamamoto S, Shirao K, et al. Randomized phase III study of 5-fluorouracil (5-FU) alone versus combination of irinotecan and cisplatin (CP) versus S-1 alone in advanced gastric cancer (JCOG9912). ASCO Annual Meeting Proceedings Part I 2007;25:LBA Al-Batran SE, Hartmann JT, Probst S, et al. Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol 2008;26: Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376: Park S, Ahn Y, Yun J, et al. A randomized phase II study of combination chemotherapy with epirubicin, cisplatin, and capecitabine (ECX) or cisplatin and capecitabine (CX) in advanced gastric cancer (AGC) Gastrointestinal Cancers Symposium Proceedings 2010;Abstract No Kang YK, Ryu MH, Yoo C, et al. Phase I/II study of a combination of docetaxel, capecitabine, and cisplatin (DXP) as first-line chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol Zang DY, Yang DH, Kim MJ, et al. Dose-finding study of docetaxel, oxaliplatin, and S-1 for patients with advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2009;64: Wagner AD, Grothe W, Haerting J, Kleber G, Grothey A, Fleig WE. Combination chemotherapies in advanced gastric cancer: An updated systemic review and meta-analysis. ASCO Annual Meeting Proceedings Part I 2007;25:Abstract No

12 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer Advanced Gastric Cancer 에서의 Palliative Chemotherpay Cisplatin vs Non-cisplatin 성균관대학교의과대학강북삼성병원혈액종양내과 오석중 현재전이성, 진행성위암은완치가불가능하며항암약물치료가표준치료이다. 위암은세계에서두번째로높은발생율과네번째의사망률을보이는다빈도암이지만진행성위암에서 palliative chemotherpay에서어떤약물이표준치료인지아직정해진바가없다. 저자는진행성위암에서주로 1차항암약물치료로쓰여지는약물에대한문헌고찰과학회의종설을기초로현재어떤약물혹은약물의조합이최선의치료인지제시하고자한다. 현재위암에서효과가입증된구세대항암제는 5-FU, cisplatin, mitomycin-c, anthracyclines (doxorubicin, epirubicin) 등이있으며단독사용시 10 20% 의반응률을보이고있으며반응지속기간도짧다. 따라서반응률을증가시키기위해이러한약제들을 2제이상동시에사용하는복합항암요법을시행하고있으며 FAM (5-FU, doxorubicin, mitomycin C), FAMTX (5-FU, doxorubicin, methotrexate), FP (5-FU, cisplatin), ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU) 같은복합항암요법들이많이쓰여졌다. 이러한치료는대체로 25 50% 의반응률과 6 10개월의중앙생존기간을보고하였다. 1980년 Macdonad 등에의해진행성위암에서 FAM 복합요법이 42% 의반응률과 22주의 median survival을보였으며 1980년대에는위암에대한표준요법으로 FAM 요법이쓰여졌다. 1990년대초반에 Kim 등이 5-Fu와 FAM, FP를비교연구하는 3상연구를시행하였고이연구에서반응률이각가 26%, 25%, 51% 중앙무진행생존기간은각각 2.1, 2.8, 5.0개월로 FP군의치료성적이우월하였다. 1 그러나중앙생존기간은 7.0, 6.7, 8.5개월로통계적인유의성은관찰되지않았다이후로 FP는주로한국과일본등동아시아지역에서위암의표준치료로시행되었다. Webb등은 256명의환자에서 FAMTX와 ECF의치료성적을비교하였는데반응률과생존기간이 ECF치료군의치료성적이더우월하였다. 2 이후최근까지유럽에서는위암에서는 ECF가일반적인위암치료와임상시험에서표준항암요법으로인정되었다. 1990년대후반부터새로운항암제가개발되어위암의치료에도입되었다. 이중 taxanes (paclitaxel, docetaxel), irrinotecan, oxaliplatin, 경구 5-FU인 capecitabine, S-1등이위암의치료에많은연구가있었다. 5-FU + Cisplatin vs Capecitabine or S1 + Platinum 제재 우리나라와일본에서는 2000년대들어서전통적으로위암에서표준요법으로인정되던 FP요법의 5-FU를경구용유도체인 S-1과 capecitabine으로대체하거나 cisplatin을 oxaliplatin으로대체하는비교임 8

13 오석중 : Advanced Gastric Cancer 에서의 Palliative Chemotherpay Cisplatin vs Non-cisplatin 상시험이활발하게연구되었다. 1. ML17032 총 316명의진행성또는전이성위암환자를 XP (Xeloda, cisplatin) 와 FP로무작위배정하여무진행생존율을비교하는 3상임상시험을진행하였다. 3 이연구의 1차목적은 XP군에서 FP군에대한무진행생존율의 non-inferiority를평가하는것으로무진행생존기간은 XP군에서 5.6개월, FP군에서 5.0개월로 non-inferiority margin 1.25에서 XP군은 FP군에비해열등하지않았다. 치료반응은 XP군 41%, FP군 29% 로 XP군에서반응률이좋았다. 중앙생존기간은 XP군 10.5개월, FP군 9.3개월이었다. 약의독성에서수족증후군과빈혈은 XP군에서구내염과구토는 FP군에서더흔하게관찰되었으며 3도이상의중증독성은양군모두 10% 미만에서관찰되었다. 이연구에서 XP는효과에서 FP에뒤지지않고독성도경미함을보여주었다. XP는 FP 요법과달리입원과중심정맥관사용이필요치않은장점을가지고있어이연구이후 XP는 FP를대체하는 reference 요법으로널리시행되고있다. 2. REAL-2 영국과유럽에서진행성위암의표준항암치료로쓰이던 ECF복합항암요법에서 5-FU 대신 Xeloda 를, cisplatin 대신 oxaliplatin으로대체할수있는지를알아보기위한연구였다. 4 이연구는 2 2 factorial design으로시행되었고이연구의 1차목적은전체생존기간을비교하는것이며 non-inferiority margin 1.23에서 Xeloda의 5-FU에대한, oxaliplatin의 cisplatin에대한 non-inferiority를증명하는것이었다. 이연구에서는약 2,000명의환자를대상으로 ECF, ECX (epirubicin, cisplatin, xeloda), EOF (epirubicin, oxaliplatin, 5-FU), EOX (epirubicin, oxaliplatin, xeloda) 복합항암요법을투여받았다. ECF, ECX, EOF, EOX 의중앙생존기간은각각 9.9, 9.9, 9.3, 11.2개월로관찰되었다. 1차목표분석에서 Xeloda를사용한군의전체생존기간 ( 중앙값 10.9개월 ) 이 5-FU를사용한군의전체생존기간 ( 중앙값 9.6개월 ) 보다열등하지않았고, oxaliplatin을사용한군의전체생존기간 ( 중앙값 10.4개월 ) 도 cisplatin ( 중앙값 10개월 ) 을사용한군보다열등하지않았다. 2차분석에서 EOX와 ECF를비교하였는데 EOX군이우월하였다. 이연구에서진행성위암의 1차치료에있어 xeloda는 5-FU를 oxaliplatin은 cisplatin을대체할수있다고결론지었다. 3. JCOG9912 일본에서 704명의환자를대상으로 5-FU, S-1 단독투여군, IP (irinotecan, cisplatin) 복합항암치료를비교하였다. 5 무진행생존기간과중앙생존기간, 반응평가에서 S-1 투여군과 IP 투여군이 5-FU 단독투여군에비해우월한성적을보여주었고 S-1 투여군과 IP 투여군은치료성적이비슷하였다. 다만 S-1군이 IP 군에비해치료독성이적어이연구에서는 S-1 단독투여가향후의표준치료로추천되었다. 4. SPIRITS 일본에서시행된 SPIRITS 연구는 305명의환자에서 S-1 단독투여와 SP (S1, cisplatin) 복합요법을비교하였다. 6 이연구의 1차목적은 SP군의우월성을증명하는것이었다. SP 투여군의중앙생존기간은 13개월, S-1 투여군은 11개월로 SP 투여군이우월하였고무진행생존기간과반응률도 SP군이우월하였다. 3도이상의독성이 SP군에서좀더많이관찰되었지만 febrile neutropenia가 3% 정도로안정성도 9

14 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 우수하여일본에서이연구이후 SP 복합치료가진행성위암의표준치료로사용되고있다. 5. FLAGS 전세계 1,053명의환자를대상으로 SP (S1, cisplatin) 복합요법과 FP (5-FU, cisplatin) 복합요법을비교하여전체생존율에서 SP 병합요법의우위를확인하기위한연구였다. 7 SP군과 FP군은중앙생존기간은각각 8.6개월과 7.9개월로차이가없었다. 무진행생존기간과반응률에서도양군간의차이는없었다. 다만독성에선 SP군이더안전하다고보고하였다. 6. AIO Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) 에서는 220명의환자에서 FLO (5-FU, leucovorin, oxaliplatin) 와 FLP (5-FU, leucovorin, cisplatin) 를비교하였다. 8 이연구의목적은 FLO 복합요법이 FLP에비해무진행생존기간의우월성을입증하는것이었다. 전체환자에서 FLO와 FLP군의무진행생존기간의중앙값은각각 5.8개월과 3.9개월로통계적차이가없었다 (P=0.153). 중앙생존기간과반응률에서도두군간에차이가없었다. 치료독성은일반적으로 FLO군에서적었으나말초신경독성은 FLO군에서많이관찰되었다. New Combinations 최근에 taxanes (docetaxel, taxol) 과경구용 5-FU, taxens과 platinum, irrinotecan과경구용 5-FU의조합등여러항암제의 2가지혹은 3가지조합을이용한 2상연구결과들이발표되었고표적항암제를기존의항암제조합에추가하는여러연구결과도발표되었다. 이러한 2상연구결과를기반으로대규모 3상연구들이시행되고있거나연구가완료되어작년과올해열린학회나저널들에발표되었다 (START, TOGA, AVAGAST 등 ). 특히일본과한국에서진행성위암환자를대상으로 docetael과 S-1 복합요법과 S-1 단독투여를비교하는대규모 3상연구가시행되었고올해열린 GI ASCO에서발표되었다. 이러한약제들의조합을이용한치료는임상 2상연구에서반응률에서 50% 이상, 전체생존기간의중앙값도 14개월에서 16개월정도를보이고내약성도비교적안전하였으며향후 3상연구를통하여기존약제보다우월한지에대한검증이필요하다. 맺음말 지금까지진행된여러임상결과와보험적용여부등을고려하면경구용 5-FU제재와 platinum제재를병용하여투여하는것이현재진행성위암의 1차항암치료의가장적합한조합으로생각된다. 경구용 5-FU 제재중 Xeloda와 S-1중어느약제가우월한지에대한 3상임상임상시험은없으며이등이실행한 65세이상의진행성위암환자를대상으로한무작위배정 2상임상시험에서두약제의치료성적은비슷하였다. 9 REAL-2와 AIO연구에서 oxaliplatin이 cisplatin에대한비열등성은입증되었으나우월성은입증하지못하였다. 다만치료독성면에서는 oxalipatin이우월한경향을보였으나말초신경독성은 oxaliplatin 사용이더불리하여약제의선택시이점을고려해야한다. 최근에발표되거나시행되고있는 new combinations이더나은효과와적은부작용으로현재많이사용되는경구용 5-FU 제재와 plati- 10

15 오석중 : Advanced Gastric Cancer 에서의 Palliative Chemotherpay Cisplatin vs Non-cisplatin num 제재의조합을대체할수있을것으로기대한다, 참고문헌 1. Kim NK, Park YS, Heo DS, et al. A phase III randomized study of 5-fluorouracil and cisplatin versus 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin C versus 5-fluorouracil alone in the treatment of advanced gastric cancer. Cancer 1993;71: Webb A, Cunningham D, Scarffe JH, et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 1997;15: Kang YK, Kang WK, Shin DB, et al. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Ann Oncol 2009;20: Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358: Boku N, Yamamoto S, Fukuda H, et al. Fluorouracil versus combination of irinotecan plus cisplatin versus S-1 in metastatic gastric cancer: a randomised phase 3 study. Lancet Oncol 2009;10: Koizumi W, Narahara H, Hara T, et al. S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial. Lancet Oncol 2008;9: Ajani JA, Rodriguez W, Bodoky G, et al. Multicenter phase III comparison of cisplatin/s-1 with cisplatin/infusional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study: the FLAGS trial. J Clin Oncol 2010;28: Al-Batran SE, Hartmann JT, Probst S, et al. Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol 2008;26: Lee JL, Kang YK, Kang HJ, et al. A randomised multicentre phase II trial of capecitabine vs S-1 as first-line treatment in elderly patients with metastatic or recurrent unresectable gastric cancer. Br J Cancer 2008;99:

16 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 진행성위암에대한이차항암화학요법 ( 경구요법 vs. 주사요법 ) 가톨릭대학교의과대학여의도성모병원종양내과 우인숙 전이성및재발성위암환자들에대한일차항암화학요법에의한반응율은 35 45% 이고항암요법이최적의지지요법 (best supportive care) 만시행하는것에비하여생존기간을연장시키고삶의질을향상시키는것으로알려져있다. 1,2 진행성위암환자들에대한고식적인일차항암요법에따른중앙생존기간이 SPIRITS trial에서는 13개월로보고되었으나, 대부분의연구에서생존기간이 1년미만으로진행성위암의전반적인예후는불량하다. 3 일차항암화학요법에반응을보인대부분의환자들의병이다시진행하거나일차항암요법에처음부터반응을하지않는환자들이있는데, 전신상태가항암요법을시행받기에적합한환자들의경우에는이차항암요법을고려하게된다. 진행성위암에대한일차항암요법이후에병이진행하는환자들의중앙생존기간은약 2.5개월로보고되고있으며 4 일차치료에도불구하고병변이진행하는 20 50% 의환자들이이차항암치료를받고있는현실이다. 5,6 진행성위암의이차항암화학요법에대한후향적분석또는소규모의 2상임상연구들에따르면이차항암요법에대한반응율이일차항암요법의효과에는못미치고진행성위암의전체생존기간이연장되고있지는않다. 그러나이차항암요법에반응을보이거나자기수행능력이좋은환자군에서는생존기간이길었다든지이차항암요법에따른 disease control rate 22 77%, 질병진행까지기간 (time to progression) 이 2 4.5개월이고부작용도수용할수있을정도라는보고들이있으나확실한근거가될수있는자료는아직없다. 현재까지진행성위암의이차항암요법에대하여많은수의환자들을대상으로항암요법군과최적지지요법군을비교한무작위 3상연구는되어있지않으며대부분소규모의 2상연구이거나후향적분석들이다. 2009년 ECCO-ESMO에 40명의진행성위암환자를대상으로이차항암요법에대한소규모무작위 3상임상연구가발표되었는데, irinotecan으로이차항암요법을시행한군 (21명) 과 best supportive care (19명) 만을시행한군을비교한결과 irinotecan군이항암요법을시행하지않고 best supportive care (BSC) 만시행한군에비하여중앙생존기간이유의하게증가되었다 (irinotecan vs BSC, 123일 vs 75일 ). 현재 fluorouracil, taxane, S-1, cisplatin, irinotecan, mitomycin, methotrexate 등의항암제가단독요법또는복합요법의형태로이차항암화학요법으로사용되고있으나표준적인이차항암요법으로사용되는항암제와용량, 스케쥴에대해서는정립되어있지않은실정이다. 문헌검색은 Pubmed를이용하여 second line and chemotherapy and gastric cancer를키워드로하여검색하였고영어로출판된논문만채택하였으며초록만발표된경우는제외하였다. 이차이상의항암요법즉, salvage chemotherapy를시행 12

17 우인숙 : 진행성위암에대한이차항암화학요법 ( 경구요법 vs. 주사요법 ) 한환자들을포함시킨연구들도함께검색되었다. 진행성위암에서이차항암요법을경구로투여하는것과주사제로투여하는것에대한비교연구는되어있지않았으나경구요법, 주사요법, 단일요법, 병용요법으로나누어다음과같이정리해보았다. 경구요법 1. S-1 이전에고식적인항암화학요법을받은적이없는진행성및재발성위암환자의 S-1에대한반응율은 44-49%, 중앙생존기간 8개월, 1년생존율 37% 이다. 진행성위암의일차요법으로는 S-1단일요법과 cisplatin, irinotecan, docetaxel 등과의복합요법이다수보고되어있으나, 이차항암요법제로서시행된 2 상임상연구는다음과같이검색되었다. 1) S-1 단일요법 S-1 단일요법을이차항암화학요법으로사용한논문을검색하였으나이차항암요법뿐만아니라전신상태가좋지않은환자에서일차항암요법, 삼차이상의항암화학요법으로써 S-1을투약받았던위암환자까지모두포함하여시행된연구들이주로검색되었다. 2003년에일차또는이차요법의대상이되는 29명의진행성재발성위암환자에게 S-1 40 mg/m 2 (4주투약, 2주휴약 ) 요법을시행한결과가보고되었는데전체반응율은 37.9%, 이전에항암치료를받은적이없는 21명환자 ( 일차요법 ) 들의반응율은 47.6%, 이전에항암치료를받은적이있는환자 8명 ( 이차요법 ) 의 S-1단독요법에대한반응율은 12.5% 였다. 7,8 이전에 irinotecan, cisplatin복합화학요법이나 S-1을제외한다른 fluoropyrimidine으로치료받았으며 ECOG 0-1인 21명에게 S-1 40 mg/m 2 (4주간투약, 2주간휴약 ) 을투여하였을때에반응율 0%, 안정성병변 47.6%, 무진행생존기간 (progression free survival) 89일, 중앙생존기간은 271일, 1년생존율은 32% 이었으며 grade 3/4 호중구감소증과설사 9.5%, 식욕부진 14.2% 였다. 투약주기중앙값은 2주기였으며대상환자의 76% 가삼차항암화학요법을받았다. 9 자기수행능력이좋지않은 (ECOG 2, 3) 인진행성위암환자 52명 ( 일차항암화학요법 22명포함 ) 에게 S-1 35 mg/m 2 (2주간투약, 1주휴약, 3주간격 ) 을투여하여전체반응율 12%, 안정성병변 35%, 중앙생존기간은 33주, 1년생존율은 29% 였다. 10 S-1을 2차나 3차항암치료제로투약하였던 30명에서반응율은 3% 였다. 이연구에서는 S-1투약에따른삶의질의변화를평가하지는않았지만 83% 의환자들이체중감소를보이지않았고치료와관련된사망이없었다고하며 grade 3 설사및식욕부진 14%, grade 3/4 호중구감소증 10%, 백혈구감소증 6% 으로써 S-1 단일요법은자기수행능력이좋지않은환자에게추천할수있는항암요법이라고보고하였다 (Table 1). 2) S-1 병용요법자기수행능력이 ECOG 2이하인 42명의환자들에게이차항암화학요법으로써 S-1 40 mg/m 2 (4주투약, 2주휴약 ) 과 mitomycin 7 mg/m 2 ( 제 1일 ) 병용요법이 6주간격으로시행되었을때에반응율 21%, 반응유지기간 4.1개월, 생존기간 8개월로보고되었다. 11 이연구에서는자기수행능력이반응율과생존기간에중요한영향을미치는것으로나타났는데, ECOG 0-1인환자의반응율은 24%, 생존기간 8.1개월인데비하여 ECOG 2였던환자들에서는단 1명만이반응을보였으며생존기간은 2.6개월이었다 (P= 0.016). 2002년부터 2005년까지 19명의환자를대상으로 1차로 S-1단일요법 (60 mg/m 2 ), 2차로 S-1 (60 mg/m 2, 13

18 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 14

19 우인숙 : 진행성위암에대한이차항암화학요법 ( 경구요법 vs. 주사요법 ) cisplatin 제 8일, 5주간격 ) 병용요법, 3차로써 paclitaxel 매주요법 ( 제 1일, 8일, 15일 ) 을시행한연구에서는반응율 33.3%, 12.5%, 0% 였으며중앙생존기간 774일이었다. Grade 3 4의혈액학적인부작용이있었지만, 치료부작용과관련된사망은없었다고하였다 (Table 1) Capecitabine Capecitabine 단일요법은진행성위암에서효과적인일차요법으로시행되고있으며반응율은 % 이다. 13 진행성위암에서이차항암요법으로써 Capecitabine 단독요법이보고된바는없었으며 doxorubicin, irinotecan, paclitaxel, docetaxel등과함께주로병용요법으로보고되었다. 진행성위암환자 45명에게이차 (26명) 또는삼차 (19명) 항암화학요법으로써 Capecitabine 2,500 mg/m 2 / 일 (2주투약 ) 과 doxorubicin (30 mg/m 2 ) 병용요법을 3주간격으로시행하였을때에이차요법으로시행한환자의전체반응율은 16.7%, disease control rate 50%, 질병무진행생존기간 (disease free survival) 은 12.1주, 생존기간 35주, 1년생존율 43.3% 였다. Grade 4 부작용은없었고 grade 3 호중구감소증 4.4%, 오심, 점막염 6.7%, 수족증후군 2.2% 으로경미하였다. 14 이전에 5-FU, platinum으로치료한이후에병이진행한 48명의재발성전이성위암환자들에게 irinotecan 100 mg/m 2 ( 제1일, 8일, 3주간격 ), capecitabine 1,000 mg/m 2 ( 일 2회, 2주투약 ) 하였을때에반응율은 27.1%, 질병진행기간 4.1개월, 생존기간 7.6개월이었다. Grade 3설사 17.4%, 수족증후군 4.3%, grade 3.4 호중구감소증이 8.7% 였으며치료관련사망은없었다. 15 Platinum을기본으로 1차항암요법을받은과거력이있는 26명의환자에게 capecitabine 825 mg/m 2 ( 일 2회, 2주투약 ), paclitaxel 175 mg/m 2 을 3주간격으로투여하였다. 반응율 34.6%, 안전성병변 42.3%, 질병무진행생존기간 4.5개월, 중앙생존기간 7.5개월이었다. grade 3 탈모 30.8%, 호중구감소증 11.5%, neuropathy 11.5% 였다. 이는이차항암요법임에도불구하고유의한반응율과안정성병변이유도되며질병무진행기간이 1차항암화학요법과유사하고열성호중구감소증이나치료관련사망등을초래하지않는등부작용면에서도수용할만하지만대상환자수가적은연구이다. 16 Cisplatin을기본으로하여 1차항암치료를시행하였던환자 28명에게 docetaxel 60 mg/m 2, capecitabine 1,000 mg/m 2 ( 일 2회, 2주투약 ) 병용요법을시행하여반응율 29%, 안정성병변 36%, 질병진행까지시간 4 개월, 중앙생존기간 6개월, grade 3/4 호중구감소증 36% 였으나다른심각한부작용은없었다 (Table 2). 17 주사요법 1. Irinotecan 1) Irinotecan 단일요법 Irinotecan 단일요법은위암과대장암에효과적인약제로알려져있다. 이전에고식적인항암요법을받은적이없는진행성위암에대하여 irinotecan 단일요법의반응율은약 18% 이다. 매주요법은격주요법에비하여반응율면에서유리하다는보고도있으며진행성위암에서 irinotecan 단일요법을이차요법으로매주시행하는경우에반응율은약 20% 이다. Platinum을기본으로하는치료에실패한 37명의진행성위암에대하여 Irinotecan (125 mg/m 2 / 주, 4 주투여, 2주휴약 ) 을이차항암요법으로시행하였을때에반응율 20%, disease control rate 42.9% 였다. 18 질병진행기간 (time to progression) 의중앙값은 2.6개월, 중앙생존기간은 5.2개월이었는데자기수행능 15

20 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 16

21 우인숙 : 진행성위암에대한이차항암화학요법 ( 경구요법 vs. 주사요법 ) 17

22 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 력 0-1인환자를대상으로하였으며환자의 51.3% 가 3차항암요법을받았다. Grade 3 호중구감소증 43.2%, grade 4 호중구감소증 24.3% 였으며 3명에서열성호중구감소증이있었고 grade 3 설사, 오심 18.9% 였으며 41.6% 의용량감량이필요하였다. 5-FU를기본으로하는치료에실패한 16명의환자에게 irinotecan (350 mg/m 2 을 3주간격 ) 을주사하였을때에반응율 12.5%, 안정성병변율 18.8% 이었고중앙생존기간은 5개월이었다. Grade 3 호중구감소증과설사는 18.7% 였다 (Table 3). 19 2) Irinotecan복합요법진행성위암에대한이차항암요법중에서 Irinotecan은 cisplatin, mitomycin, docetaxel, 5-FU (FOLFIRI) 과병용항암요법으로시행된보고들이있었다 (Table 3). (1) Irinotecan과 cisplatin복합요법 : 이전에항암요법을받은전이성위암또는위식도경계부위암환자 29명에게 irinotecan 50 mg/m 2 / 주 (4주연속매주, 2주휴약 ) 과 cisplatin 30 mg/m 2 병용요법을반응율 31%, 질병진행기간 7주, 전체생존기간 5개월이보고되었는데, 3, 4주째 irinotecan은백혈구감소증, 설사등으로늦어지거나투여되지않는예가많아서이를이차항암요법으로사용하기위해서는용량및스케쥴을조정할필요가있다고하였다 FU와 taxane으로치료받은적이있는 28명의환자에게 irinotecan 70 mg/m 2 ( 제1일, 15일 ), cisplatin 70 mg/m 2 ( 제 1일 ) 병용요법을 28일주기로시행하였을때에부분반응율 25%, 반응유지기간 6.3개월, 전체생존기간 5.6개월이었다. grade 3/4 오심, 구토 46%, 말초신경성병변 43%, 호중구감소증, 혈소판감소가 11% 관찰되었으며두약제의용량강도는 82% 였다. 21 S-1과 paclitaxel로치료받은 26명의환자에게 irinotecan 60 mg/m 2 과 cisplatin 30 mg/m 2 을각각제 1일과 15일에투여하는것을 4주간격으로시행하여 PR 23.1%, SD 42.3%, TTP 95일, 전체생존기간 299일, Grade 3/4 호중구감소증, 빈혈 19.2% 로보고되었다. 22 (2) Irinotecan과 mitomycin 병용요법 : 이전에치료를받은진행성위암환자 38명에대하여 28일간격으로 irinotecan 150 mg/m 2 ( 제 1일, 15일 ), mitomycin 8 mg/m 2 ( 제 1일 ) 병용요법을 4주간격으로시행하여완전관해 1명을포함하여반응률 32%, 안정성병변 8%, 질병진행까지기간 4 개월, 전체생존기간 8 개월, grade 3/4의백혈구감소증 8%, 호중구감소증 21%, 빈혈 5% 로보고되었다. 23 Fluorouracil을기본으로하는항암요법을받았던 40명의환자에게 irinotecan 125 mg/m 2 과 mitomycin 5 mg/m 2 병용요법이 2주간격으로시행되어전체반응률 12.5%, 안정성병변 55%, 질병무진행생존기간 5개월, 전체생존기간 8개월, grade3/4 설사, 호중구감소증은 7.5% 로보고되었다. 24 (3) irinotecan과 docetaxel 병용요법 (4) 5-FU, leucovorin, irinotecan 병용요법 (FOLFIRI as second line): 이차요법제로 5-FU, leucovorin, irinotecan 병용요법을시행했을때에반응율 12-29%, TTP 또는 PFS가 개월, 전체생존기간 개월이었다. 25 Seo 등은전이된장기의수가적고환자의자기수행능력이좋을수록이차요법에의해생존기간과무진행생존기간 (PFS) 이길다고하였고일차항암요법이후에 disease control이무진행생존기간과관계가있다고하였다. 25 Assersohn 등의연구는총 40명의환자중에식도암 15명, 식도위경계부위암 9 명, 위암 14명이함께포함되어있으며이차항암치료가종양과관련된증상을호전시켰다고하였다. 호중구감소증과빈혈이가장흔한부작용으로 26%, 13% 에서관찰되었다. 열성호중구감소증은 5.2% 였다. 이연구에서는이차항암요법은반응율이나생존기간의향상보다는삶의질의향상이더욱중요한것일수있다는것을보여주었다. 26 Kim 등은 irinotecan의용량을 150 mg/m 2 (2주간격 ) 으로저용량을사용하였으며용량강도는 75 mg/m 2 /wk, grade 3/4 혈액학적독성이약 10% 이었으므로부작용면 18

23 우인숙 : 진행성위암에대한이차항암화학요법 ( 경구요법 vs. 주사요법 ) 19

24 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 에서다른요법에비하여유리하여이차항암요법제로고려할수있다고하였다. 27 Sym 등은이전에 fluoropyrimidine, platinum, taxane으로치료받은적이있는 97명의환자를대상으로후향적인연구를시행하였는데 irinotecan의용량을 150 mg/m 2 과 LV, 5-FU의용량과주입방법에따라, FOLFIRI-1,-2,-3으로하여각각 57명, 23명, 51명으로다르게치료하였다. 28 전체반응율은 12.3%, disease control rate는 41.2% 로각프로토콜간에유의한차이가없었고, grade 3/4 neutropenia는 33.7%, 85%, 68% 로통계적으로유의한차이가있었다 (p=0.001). 생존기간이 FOLFIRI-1군에서 6.7개월, 나머지군은 5.9개월이었지만통계적으로유의하지는않았다 (p=0.064). 자기수행력 (ECOG PS 2) 이나쁘거나, 2개이상의전이병소, 이전항암요법시에 TTP가 3개월이내였던경우에는생존기간이유의하게짧았다 년에 Kim 등은이전에치료를받았던진행성위암환자 33명을대상으로하였는데, 27명만이이차항암요법으로써시행하였으며나머지환자들은삼차, 사차항암치료로써함께등록을하였다. 29 이연구에서는 leucovorin의용량을저용량으로 20 mg/m 2 으로투여하였다 (Table 4). 2. Taxane 1) Paclitaxel 단일요법진행성위암에대한이차항암요법으로써 paclitaxel 단독요법은매주 (70, 80 mg/m 2 /wk), 격주 (140 mg/m 2 /wk), 3주 (225 mg/m 2 /wk) 요법이있으며반응율은 %, disease control rate는 25 70% 이다. Im 등은 52명의대상환자중이전에 2차및 3차이상의항암요법을받았으며 ECOG PS 2,3인환자를대상으로연구를하였고, 이가운데에이차항암요법으로써 paclitaxel 70 mg/m 2 매주요법을받은환자는 25명이었다 (Table 5). 30 2) Palitaxel 병용요법이차항암요법으로써 Paclitaxel은 carboplatin, doxifluridine, cisplatin, 5-FU, capecitabine과함께투여된연구들이보고되어있다 (Table 6). 16, ) Docetaxel 단일요법진행성위암에서일차요법으로써 Docetaxel 단일요법은 mg/m 2 3주스케쥴로투여시에반응율 20 24% 이며 grade3/4의백혈구감소증이 50% 이상이다. grade 2 이하의오심, 구토, 설사, 무력증, 피부염등의비혈액학적인독성도 40 50% 에서발생하는것으로되어있다. Docetaxel 매주요법의 phase I 연구에서비혈액학적인독성이 3주요법에비하여낮은것으로보고되었으므로 2000년에 Graziano등은진행성위암에서일차요법이후에진행성병변을보이는환자 21명에게 36 mg/m 2 / 주 (6 주간연속투여, 2주휴식 ) 를투여하여반응율 5%, disease control rate 43%, grade 3백혈구감소증 9.5%, grade 2 asthenia 90% 를보고하였다. 36 Docetaxel 항암요법시에백혈구성장인자와 dexamethasone등을함께사용하게되면서 docetaxel의부작용이더욱감소하게되었다. Gruppo Oncologico Italia Meridionale (GOIM) 은 ECF 또는 PELF에실패한진행성위암 30명에게 docetaxel 100 mg/m 2 을 3주간격으로투여하는 2상임상시험을하였는데반응울은 17%, 1년생존율은 20.6%, 전체생존기간 6개월이었다. 37 Jo 등은 cisplatin이나 fluorouracil에실패한 154명의환자에게후향적인연구를하여완전관해 1명, 부분반응율 12.8%, TTP 2.6개월, 전체생존기간 7.2개월, grade 3의 asthenia가가장흔한부작용으로 13.6%, grade 3, 4 호중구감소증 3.9%, 8.6%, 열성호중구감소증 9.9% 보고하였다. 38 Multivariate 분석에서는 performance status가질병진행까지기간과전체생존기간을예측할수있는유일한예측인자로분석되었다 (Table 5). 20

25 우인숙 : 진행성위암에대한이차항암화학요법 ( 경구요법 vs. 주사요법 ) 21

26 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 22

27 우인숙 : 진행성위암에대한이차항암화학요법 ( 경구요법 vs. 주사요법 ) 23

28 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 4) Docetaxel 병용요법진행성위암의이차항암요법으로써 Docetaxel 병용요법은 cisplatin, oxaliplatin, epirubicin, 경구 etoposide, irinotecan과함께시행되었으며반응율 %, disease control rate 22 73%, 생존기간 5 8.1개월로보고되어있다. Docetaxel 60 mg/m 2 3주요법과이에 5 DFUR을추가한병용요법을비교한 pilot연구가있었는데대상환자수 24명의환자를두군으로나누어비교하였고반응율은 17%, 42% (p<0.05), 중앙생존기간은병용요법군에서 17개월이었다 (Table 7). 39 5) Platinum (1) Cisplatin단일요법 : platinum은 1차치료제로대부분선택되므로단일이차항암요법약제로서잘사용되지는않는다. 1980년도에 EORTC는 platinum을사용한적이없는 1명에게 cisplatin 100 mg/m 2 를 3주간격으로투여하였을때에전체반응률은 19%, 안정성병변률은 21%, 반응유지기간은 4개월이었으며그효과는일차요법과유사하였다. 40 Miyamato 등은 cisplatin 80 mg/m 2 를 3주간격으로투여하였을때에부분반응률은 10%, 전체생존기간은 10개월이었다. 41 (2) Platinum병용요법 : cisplatin, 3세대 platinum인 oxaiplatin과다른항암제의병용요법은임상에서자주시행되는것으로다른약제들의병합요법의내용을참고하도록한다. (3) Oxaliplatin, 5-FU, leucovorin 병용요법 : 이전에고식적인항암화학요법을받은적이없는진행성위암환자에게일차요법으로Oxaliplatin, 5-FU, leucovorin 복합요법의시행에따른반응율은약 40% 이다. 이차요법제로써 Oxaliplatin 복합요법을시행할경우에 cisplatin을일차약제로사용한환자의경우에는말초신경병증과골수억제가중요한부작용이다. Jeong 등은이전에여러종류의항암제에노출이되었던진행성위암환자 52명에게 Oxaliplatin용량을 85 대신에 75 mg/m 2 으로하여안전성과환자의내약성을좋게하고자하였다. 비교적저용량으로사용하여전체반응률 4%, 중앙생존기간 6.6개월, grade3/4의말초신경병변은 4% 였다. 전체 52명중에 26명의환자가 3차, 4차항암치료로써시행된환자들이포함되어있는데도불구하고전체생존기간 6.6개월이었다. 42 Ralitrexed와 oxaliplatin 복합요법에서 oxaliplatin 130 mg/m 2 이사용되었고 Jeong 등의연구에서는 75 mg/m 2 이었는데두연구에서반응율은 5% 로같았으므로 oxaliplatin의용량이반응율과상관성이있다고단정지을수는없다. 42,43 Seo 등은 5-FU 400 mg/m 2 bolus 없이 46시간동안 5-FU 2,400 mg/m 2 을지속정맥주사하는 modified FOLFOX 를시행하였다. 총 46명의환자중이차항암요법으로시행된예는 42명이었으며전체반응률 22.6%, 안정성병변 35.5%, TTP 3개월, 전체생존기간 8개월이었다. Grade 3/4 신경병증은없었다. 44 Suh 등은진행성위암에대한구제요법으로써 FOLFOX4를적용하였는데전체 33명의환자중이차요법은 23명, 삼차이상의구제요법으로시행된예는 10명이었다. 전체반응율 26.7% 이였는데, 이차요법으로시행한환자들의반응율은 30.4%, 삼차이상의구제요법으로시행한환자의반응율은 10% 였다. 45 Oxaliplatin의축적용량은중앙값이 360 mg/m 2 으로써상대적으로낮은편이어서 grade3/4 말초신경병증은나타나지않았다. 2007년독일에서는 Mitomycin과주입식 fluorouracil 병용요법을전체 34명중 18명에게 2차이상의항암요법으로투여하였는데, 반응률 26.5%, 중앙생존기간 7.2 개월이었다 (Table 5)

29 우인숙 : 진행성위암에대한이차항암화학요법 ( 경구요법 vs. 주사요법 ) 25

30 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 표적치료제 이상기술한항암제이외에진행성위암에대한이차요법으로표적치료제인 sunitinib을사용한 2 상임상연구가있었는데 78명의환자가등록되었고 sunitinib 50 mg/ 일 (4주투약, 2주휴약 ) 을투약하였다. 부분반응율 2.6%, 안정성병변율 32.1%. PFS 2.3개월, 중앙생존기간 6.8개월, garde 3이상의혈소판감소증과백혈구감소증이 34.6%, 29.4% 였으며향후에는 Sunitinib 단일요법보다는항암제와함께병합요법으로연구되어야할것이라고보고되었다. 47 요약및향후전망 진행성위암은여러항암제를이용한이차, 삼차이상의항암요법에도불구하고대부분중앙생존기간이 1년미만이다. 48 따라서치료에따른부작용에의해삶의질이저하되지않으면서생존기간을더욱연장시키는이차요법이필요하나표준적인이차항암요법에대해서는아직정립되어있지않다. 이차항암요법에대한여러연구들이있었지만대부분적은수의환자를대상으로한 2상연구이거나후향적인분석이고사용된항암제의용량과스케쥴이다양하여경구또는주사요법의표준에대한결론을지을수없다. 현재로서는이차항암요법을선택할때에는일차항암요법에서사용된항암제와그에대한반응, 병변의진행정도, 부작용과환자의전신상태등을고려해서항암제와용량, 스케쥴을정하고항암요법으로인하여환자의삶의질이나빠지지않도록해야할것이다. 진행성위암의고식적인일차항암요법으로 fluoropyrimidine과 platinum병합요법이주로사용되고는있지만이외에도다양한다른항암요법들이사용되고있으므로이차항암요법에대한임상연구를시행할경우에는좀더단일한환자군을구성하기가쉽지않으나많은환자를대상으로최적의지지요법과이차항암요법군을비교한무작위 3상연구가아직보고된바없으므로향후이에대한연구가필요하다. 진행성위암에서는객관적으로측정가능한병변을보이지않는환자들도많으므로객관적인반응율과함께 disease control rate, 질병진행까지기간, 1년또는 2년생존율, 삶의질과증상의변화, 진통제사용빈도변화등을평가하여이차항암요법에따른고식적인효과를기대할수있을지를평가하여야할것이다. 또한다양한표적치료제의개발과일차요법에서의효과를근거로하여항암제와표적치료제를진행성위암의이차요법에적용하는연구도할수있을것이다. 일차항암요법을받았던진행성위암환자 1,455명중이차항암요법을받은 725명에대한후향적인분석에서기저혈색소수치와자기수행능력의차이에따른생존기간의유의한차이가관찰되어이러한요소들이이차항암요법에따른이득을기대할수있는환자를미리선별하는데사용될수있는가능성을제시한보고가있었다. 6 향후많은수의환자를대상으로임상시험을통하여표준적인이차항암요법을정립하고이에따른임상적인이득이있을것으로예상되는환자군과그렇지않은환자군을미리선별할수있는예측및예후인자에대한전향적인연구도시행되어야할것이다. 26

31 우인숙 : 진행성위암에대한이차항암화학요법 ( 경구요법 vs. 주사요법 ) 참고문헌 1. Wagner AD, Unverzagt S, Grothe W, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database Syst Rev:CD Ajani JA. Evolving chemotherapy for advanced gastric cancer. Oncologist 2005;10 Suppl 3: Koizumi W, Narahara H, Hara T, Takagane A, Akiya T, Takagi M, Miyashita K, Nishizaki T, Kobayashi O, Takiyama W, Toh Y, Nagaie T, et al. S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial. Lancet Oncol 2008;9: Catalano V, Graziano F, Santini D, D'Emidio S, Baldelli AM, Rossi D, Vincenzi B, Giordani P, Alessandroni P, Testa E, Tonini G, Catalano G. Second-line chemotherapy for patients with advanced gastric cancer: who may benefit? Br J Cancer 2008;99: Wilson D, Hiller L, Geh JI. Review of second-line chemotherapy for advanced gastric adenocarcinoma. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17: Ji SH, Lim do H, Yi SY, Kim HS, Jun HJ, Kim KH, Chang MH, Park MJ, Uhm JE, Lee J, Park SH, Park JO, et al. A retrospective analysis of second-line chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. BMC Cancer 2009;9: Takahashi I, Kakeji Y, Emi Y, Sakurai M, Yonemura Y, Kimura Y, Maehara Y. S-1 in the treatment of advanced and recurrent gastric cancer: current state and future prospects. Gastric Cancer 2003;6 Suppl 1: Saif MW, Syrigos KN, Katirtzoglou NA. S-1: a promising new oral fluoropyrimidine derivative. Expert Opin Investig Drugs 2009;18: Ono A, Boku N, Onozawa Y, Hironaka S, Fukutomi A, Yasui H, Yamazaki K, Yoshino T, Taku K, Kojima T. Activity of S-1 in advanced or recurrent gastric cancer patients after failure of prior chemotherapy, including irinotecan + cisplatin or fluorouracil (except S-1). Jpn J Clin Oncol 2009;39: Jeung HC, Rha SY, Shin SJ, Ahn JB, Noh SH, Roh JK, Chung HC. A phase II study of S-1 monotherapy administered for 2 weeks of a 3-week cycle in advanced gastric cancer patients with poor performance status. Br J Cancer 2007;97: Park SH, Kim YS, Hong J, Park J, Nam E, Cho EK, Shin DB, Lee JH, Lee WK, Chung M. Mitomycin C plus S-1 as second-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a noncomparative phase II study. Anticancer Drugs 2008;19: Rino Y, Yukawa N, Murakami H, Wada N, Yamada R, Hayashi T, Sato T, Ohshima T, Masuda M, Imada T. A Phase II Study of S-1 Monotherapy as a First-line Combination Therapy of S-1 Plus Cisplatin as a Second-line Therapy, and Weekly Paclitaxel Monotherapy as a Third-line Therapy in Patients with Advanced Gastric Carcinoma: A Second Report. Clin Med Insights Oncol;4: Hong YS, Song SY, Lee SI, Chung HC, Choi SH, Noh SH, Park JN, Han JY, Kang JH, Lee KS, Cho JY. A phase II trial of capecitabine in previously untreated patients with advanced and/or metastatic gastric cancer. Ann Oncol 2004;15: Shin SJ, Jeung HC, Ahn JB, Choi HJ, Cho BC, Rha SY, Yoo NC, Roh JK, Chung HC. Capecitabine and doxorubicin combination chemotherapy as salvage therapy in pretreated advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2008;61: Sun Q, Hang M, Xu W, Mao W, Hang X, Li M, Zhang J. Irinotecan plus capecitabine as a second-line treatment after failure of 5-fluorouracil and platinum in patients with advanced gastric cancer. Jpn J Clin Oncol 2009;39: Baize N, Abakar-Mahamat A, Mounier N, Berthier F, Caroli-Bosc FX. Phase II study of paclitaxel combined 27

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34 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 48. Wesolowski R, Lee C, Kim R. Is there a role for second-line chemotherapy in advanced gastric cancer? Lancet Oncol 2009;10: Cascinu S, Graziano F, Cardarelli N, Marcellini M, Giordani P, Menichetti ET, Catalano G. Phase II study of paclitaxel in pretreated advanced gastric cancer. Anticancer Drugs 1998;9: Kodera Y, Ito S, Mochizuki Y, Fujitake S, Koshikawa K, Kanyama Y, Matsui T, Kojima H, Takase T, Ohashi N, Fujiwara M, Sakamoto J, et al. A phase II study of weekly paclitaxel as second-line chemotherapy for advanced gastric Cancer (CCOG0302 study). Anticancer Res 2007;27: Koizumi W, Akiya T, Sato A, Yamaguchi K, Sakuyama T, Nakayama N, Tanabe S, Higuchi K, Sasaki T, Sekikawa T. Second-line chemotherapy with biweekly paclitaxel after failure of fluoropyrimidine-based treatment in patients with advanced or recurrent gastric cancer: a report from the gastrointestinal oncology group of the Tokyo cooperative oncology group, TCOG GC-0501 trial. Jpn J Clin Oncol 2009;39: Matsuda G, Kunisaki C, Makino H, Fukahori M, Kimura J, Sato T, Oshima T, Nagano Y, Fuii S, Takagawa R, Kosaka T, Ono HA, et al. Phase II study of weekly paclitaxel as a second-line treatment for S-1-refractory advanced gastric cancer. Anticancer Res 2009;29: Lee JL, Ryu MH, Chang HM, Kim TW, Yook JH, Oh ST, Kim BS, Kim M, Chun YJ, Lee JS, Kang YK. A phase II study of docetaxel as salvage chemotherapy in advanced gastric cancer after failure of fluoropyrimidine and platinum combination chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 2008;61: Shin SJ, Kim MK, Lee KH, Hyun MS, Kim SW, Song SK, Bae SH, Ryoo HM. The efficacy of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy for the treatment of advanced gastric cancer after failing to 5-fluorouracil based chemotherapy. Cancer Res Treat 2004;36: Park SH, Kang WK, Lee HR, Park J, Lee KE, Lee SH, Park JO, Kim K, Kim WS, Chung CW, Im YH, Lee MH, et al. Docetaxel plus cisplatin as second-line therapy in metastatic or recurrent advanced gastric cancer progressing on 5-fluorouracil-based regimen. Am J Clin Oncol 2004;27: Kunisaki C, Imada T, Yamada R, Hatori S, Ono H, Otsuka Y, Matsuda G, Nomura M, Akiyama H, Kubo A, Shimada H. Phase II study of docetaxel plus cisplatin as a second-line combined therapy in patients with advanced gastric carcinoma. Anticancer Res 2005;25: Kim JA, Lee J, Han B, Park SH, Park JO, Park YS, Lim HY, Kang WK. Docetaxel/cisplatin followed by FOLFIRI versus the reverse sequence in metastatic gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 58. Barone C, Basso M, Schinzari G, Pozzo C, Trigila N, D'Argento E, Quirino M, Astone A, Cassano A. Docetaxel and oxaliplatin combination in second-line treatment of patients with advanced gastric cancer. Gastric Cancer 2007;10: Zhong H, Zhang Y, Ma S, Ying JE, Yang Y, Yong D, Hang X, Sun Q, Zhong B, Wang D. Docetaxel plus oxaliplatin (DOCOX) as a second-line treatment after failure of fluoropyrimidine and platinum in Chinese patients with advanced gastric cancer. Anticancer Drugs 2008;19: Nguyen S, Rebischung C, Van Ongeval J, Flesch M, Bennamoun M, Andre T, Ychou M, Gamelin E, Carola E, Louvet C. Epirubicin-docetaxel in advanced gastric cancer: two phase II studies as second and first line treatment. Bull Cancer 2006;93:E Yildiz R, Kalender ME, Dane F, Sevinc A, Gumus M, Camci C, Alici S, Kaya AO, Yaman E, Ozturk B, Coskun U, Benekli M, et al. Docetaxel combined with oral etoposide as second-line treatment for advanced gastric carcinoma after failure of platinum- and fluoropyrimidine-based regimens. J Oncol Pharm Pract;16: Hawkes E, Okines AF, Papamichael D, Rao S, Ashley S, Charalambous H, Koukouma A, Chau I, Cunningham D. Docetaxel and irinotecan as second-line therapy for advanced oesophagogastric cancer. Eur J Cancer. 30

35 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 진행성위암환자에서 2 차항암치료의유용성 영남대학교병원종양혈액내과 이경희 서 론 위암은전세계적으로흔한암종이며한국에서는사망률 2위를차지하듯이그예후는매우불행하다. 1 진행성위암의항암치료반응율은 30-50% 이나완전반응율은낮고무진행성반응기간이짧아대부분환자는연속적인 2차혹은 3차항암치료가요구된다. 2 일반적으로환자의반이상은발견당시수술적치료가불가능한시기에발견되므로항암약물치료로환자의생존율과삶의질을높여왔다. 3 특히일상수행능력이양호한환자에게는전신항암치료가중요하다. 그러나진행위암에서 1차치료약제의표준약물이아직도논란이있다. 몇몇의 3상임상연구에서최상의완화치료보다항암치료가생존율의향상과삶의질을높인다는임상연구결과가발표되었지만어떤약제조합이우월한지, 3제복합약제가 2제복합약제보다생존율을높이지만그부작용과, 위험및이득간에여전히서로다른주장을하고있다. 또한 1차항암치료후암의진행이있을경우 2차항암치료의역할이아직불분명하고, 어떤약물이암억제효과및최소의부작용을가지고있는지아직명확하지않다. 이러한임상결과는 2차항암치료가요구되는환자가일반적으로 30-50% 되기때문에그역할을규명하는것은중요하다하겠다. 4,5 지금까지보고된 2차항암치료연구결과는임상 1상과 2상연구로대상환자가적고, 또한 2차항암치료가최상의완화치료보다효과가있다는임상 3상연구는전무한상태다. 본저자는지금까지보고된 2차항암치료의임상적결과를정리하여표준치료로서의임상적중요성이있는지, 또한어떤환자군에게어떤스케줄로적용할지에대해논하고자한다. 2 차항암치료 1차항암치료중혹은치료후에암의진행이있을때지속적인항암치료여부가환자에게임상적도움을줄수있는지에대해여전히불분명하다. 많은약제들이임상연구를통해그반응율이보고되었다 (Table 1). 일반적으로잘알려진 2차항암제로는 fluorouracil, docetaxel, S-1, cisplatin, oxaliplatin, irinotecan, mitomycin, methotrexate 등이다. 그러나불행하게도, 2차항암제로서어떤약제조합, 어떤 schedule, 어떤용량, 단일약제가복합약제보다좋은지등의 3상임상연구가전무하다. 지금까지보고된임상연구는주로 2상이며대부분이한국, 일본이태리에서보고된결과들이다. Irinotecan (Table 2), 31

36 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer Table 1. Gastric Cancer: Responses to Second-Line Chemotherapy. Agent No. of Pts ORR 95% CI 5-FU/leucovorin Cisplatin Irinotecan Paclitaxel Taxotere % 20% 21% 26% 16% 0 35% 12 28% 13 29% 11 41% 8 24% Table 2. Irinotecan as second-line treatment in advanced gastric cancer. Number of patients Treatment Response rate Futatsuki 77 with AGC. 45 had previous chemotherapy Chun Kanat 35 patients who failed platinum-based treatment 16 patients who failed fluorouracil-based treatment Irinotecan 100 mg/m 2 weekly vs 150 g/m 2 fortnightly Irinotecan at 125 mg/m 2 weekly for 4 weeks on a 6-week cycle Irinotecan at 350 mg/m 2 every 21 days ORR 23.3% as first-line treatment; 16-1% in pre-treated patients CR 0%, PR 20%; SD 22.9%; PD 51.4% CR 0%; PR 12.5%; SD 18.75%; PD 62.5% Median response duration NR TTP 2.6 months NR Median overall survival NR 5.2 months 5 months AGC; advanced gastric cancer, ORR; overall response rate, NR; not reported, CR; complete response, PR; partial response, TTP; time to progression, SD; stable disease, PD; progressive disease. taxane (Table 3), cisplatin (Table 4) 을근간으로한임상 2상의결과와국내에서시행한 2상임상연구결과 (Table 5) 는다음과같다. Fluorouracil을근간으로한 1080명을대상으로임상연구에서 20% 환자가 2차항암치료를받았으며반응율은 13.3%, 중앙생존기간은 5.6개월로보고하였고, 다변량분석에서는 PS 2, liver metastasis, peritoneal metastasis, Hgb 11g/lL ALP 100 U/L이중요한불량예측인자로분석되었다 (Table 6). 이들인자가 1개이상일경우 1년생존율이 43.7%, 2-3개일경우 22%, 4-5개일경우 9.1% 로보고하였고 EORTC-QOL에서는치료전 physical (P=0.003), role functioning (P<0.001), global QOL (P<0.001) 이생존예측인자로분석하였다 (2004, GI ASIO 초록 ). Cho 등 6 은평가가능한환자 56명에서 1차항암치료군 (37명) 과 2차항암치료군 (19명) 을비교한후향적연구에서반응율, 무진행생존율, 중앙생존율이각각 45.9%, 20주, 48주와 22.9%, 12주, 28주로보고하였고, 부작용은호증구감소로그빈도가높지않아 1 차치료에실패한위암환자에서 2차구제항암치료가필요하다고추천하였다. 완전한연구결과는아니지만, Thuss 등은 Irinotecan 250 mg/m 2 사용군과 best support care (BSC) 군으로각군에 60명씩등록하는 2차구제항암치료 3상연구로연구를시행하였는데환자등록이잘되지않아조기종료하였는데각군에 20명씩등록한후평가한결과에서치료군과 BSC군간의중앙생존기간은 123일과 72.5일로통계학적유의한차이를보고하였고 (P=0.0027), 암관련증상조절효과가 44% 로 BSC군의 5% 에비해효과적이어서 2차항암치료는필요하다고보고하였다 (2009, ASCO, Abstract 4540). Moon 등은최근까지가장많은 532명환자를대상으로구제요법의중요성과임상결과를보고하였는데 460명환자는 32

37 이경희 : 진행성위암환자에서 2 차항암치료의유용성 Table 3. Taxanes as second-line therapy for advanced gastric cancer Graziano Guliano Lee Jo Cascinu Patients Treatment Response rate 21 pretreated with PELF or fluorour acil/cisplatin 30 patients pretreated with ECF or PELF 49 patients pretreated with platinum and fluorouracil 154 patients who failed cisplatin or fluorouracil 36 patients who failed PELF Docetaxel 36 mg/m 2 weekly for 6 weeks on a 8-week cycle Docetaxel 100 mg/m 2 every 3 weeks Docetaxel 75 mg/m 2 every 3 weeks Docetaxel 75 mg/m 2 every 3 weeks Paclitaxel 225 mg/m 2 every 3 weeks CR 0%; NR PR=1(5%); SD 38%; PD 57% CR 0%, PR 17%; SD 30%; PD 47% ORR 16.3%; CR 1 (2%) CR 1 (1.2%); PR 11 (12.8%); SD 16% Median response duration RD 6 months RD 4.5 months; TTP 2.5 months RD 5.6 months; TTP 2.6 months CR 0%; PR 22.2%; RD 5 months symptom relief 44% Median overall survival OS 3.5 months OS 6 months OS 8.3 months OS 7.2 months OS 8 months PELF; cisplatin, epirubicin, leucovorin, and fluorouracil, CR; complete response, PR; partial response, SD; stable disease, PD; progressive disease, NR; not reported, OS; overall survival, RD; response duration, ORR; overall response rate, TTP; time to progression. Table 4. Platinum agents as second-line therapy for advance gastric cancer Lacave Myiamoto Patients Treatment Response rate Median response duration 31 platinum-naïve patients 29 pretreated patients Cisplatin 100 mg/m 2 every 3 weeks Cisplatin 80 mg/m 2 every 3 weeks CR 9.7%; PR 9.7%; SD 21% RD 4 months NR Median overall survival PR 10% NR OS 40 weeks CR; complete response, PR; partial response, SD; stable disease, RD; response duration, NR; not reported, OS; overall survival. 고식적항암치료를받았고 72명은완화치료를받았다. 지속적인치료를받은환자군의무병진행기간 (Fig. 1) 과중앙생존율은 (Fig. 2) 다음과같고, 지속적인치료를받은환자군과완화치료만시행한환자들의생존기간은다음과같다 (Fig. 3). 구제항암치료시예측인자로는일상수행능력과전이양상으로보고하여지속적인구제요법은양호한예후인자를가지는환자군에는적절하다고하였다. 7 그러나이들연구의가장중요한문제점은 1차요법으로사용한항암요법들의다양성에있어 2차항암치료결과에대한해석을신중하여야한다. 또한많은조합과용량의변화에도불구하고 2차항암치료약제중특정단일조합이다른조합에비해우월한치료성적을보여주지는않았다. 비록 2차항암치료의활동성은주로반응률과무진행기간, 생존기간등으로평가하지만치료결과에있어서는다양성이있는데이러한맥락에서치료목표를증상조절능력, 삶의질향상, 진통제사용정도, 일상수행능력향상등으로다양하게평가하여야한다. Wilson 등은 12개의평가가능한 2상임상연구에서단지 2개연구만증상조절, 일상수행능력향상유무를평가하였다고보고하여향후다양한효과평가가 33

38 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer Table 5. Comparison of efficacy of salvage regimens in advanced gastric cancer (Korea data) Study Modified FOLFIRI a Irinotecan and cisplatin b Irinotecan, 5-fluorouracil and leucovorin c Docetaxel d Oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin e Oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin f No. of patients Response rate (%) Median TTP (months) Median OS (months) a Modified FOLFIRI: irinotecan 150 mg/m 2 (day 1), leucovorin 20 mg/m 2, of 5-fluorouracil (bolus) 400 and 600 mg/m 2 (22 h continuous infusion)(days 1-2), every 14 days. b Salvage chemotherapy with irinotecan and cisplatin in patients with metastatic gastric cancer failing both 5-fluorouracil and taxanes, every 14 days. c Salvage chemotherapy with irinotecan, 5-fluorouracil and leucovorin for taxane- and cisplatin-refractory, metastatic gastric cancer, every 14 days. d Salvage chemotherapy with docetaxel was given Ⅳ at a dose of 75 mg/m 2 every 3 weeks. e Treatment comprised oxaliplatin (85 mg/m 2 on day 1)as a 2-h infusion followed by bolus 5-FU (400 mg/m 2 on day 1), and 28-h infusion of 5-FU g/m 2 concurrently with LV 150 mg/m 2 every 14 days. f Treatment comprised oxaliplatin (100 mg/m 2 on day 1)as a 2-h infusion followed by bolus 5-FU (100 mg/m 2 on day 1), and 46-h infusion of 5-FU 2.4 g/m 2 every 14 days Table 6. Multivariate baseline prognostic model Factors Hazard ratio 99% CI P Performance status Liver metastases Peritoneal metastases Alkaline phosphataes 100 U/I Borderline significant factors Hemoglobin 11 g/l White blood cell Previous esophagectomy or gastrectomy to to to to <.0001 < < 필요하다고하였다. 8 위암은세포신호전달과정이서로다른이질성질환으로 2차항암치료효과를기대할수있는예측인자혹은예후인자개발이필요하며첫치료에실패한환자를일상수행능력, 사용한항암제, 1차치료반응정도, 전이정도등을평가하여 2차치료효과를기대할수있는환자를선별하여야한다. 또한 2제혹은 3제복합항암치료보다연속적인단일항암제사용이효과적인지에대한연구도필요한것으로사료된다. 결 론 2차구제요법을어떤약제를, 어떤스케줄로환자에게주는것이좋은방법인가에대한답은시기적으로적절치않다. 그것보다어떤환자군에서 2차구제요법이필요한가에대한연구가필요한데지금까지보고된결과를종합하면일상수행능력과전이양상등양호한예후인자를가지는환자군에서선별해서사용한다면치료효과를기대할것으로사료된다. 그러나먼저, 1차치료에서 fluorouracil 및 platinum 이포함한잘설계된치료를받은환자에서 2차치료가 supportive 치료에비해임상적이득이 34

39 이경희 : 진행성위암환자에서 2 차항암치료의유용성 Fig. 1. Median PFS. Fig. 2. Median OS. Fig 3. Median OS between salvage chemotherapy after PD with supportive care after PD. 있는지 3상임상연구가필요하며, 2차치료효과를기대할수있는환자군선택을위한예측인자혹은예후인자발굴또한필요할것으로사료된다. 참고문헌 1. Shin HR, Won YJ, Jung KW, et al. Nationwide cancer incidence in Korea, ; first result using the national cancer incidence database. Cancer Res Treat 2005;37: Epelbaum R. Haim N, Stein M, Cohen Y, Robinson E. Treatment of advanced gastric cancer with DDP(cosplatin), adriamycin, and 5-fluorouracil (DAF). Oncology 1987;44: Chau I, Norman AR, Ross PJ. Multivariate prognostic foctor analysis and second-line treatment in locally advanced and metastatic oesophago-gastric cancer - pooled analysis of 1080 patients from three multicentre randomised controlled trials using individual patient data. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium; San Francisco, CA, USA; Jan 22-24, 2004, Abstract Kanat O, Evrensel T, Manavoglu O, et al. Single-agent iriontecan as second-line treatment for advanced gastric cancer. Tumori 2003;89: Pozzo C, Barone C, Szanto J, et al. Irinotecan in combination with 5-fluorouracil and folinic acid or with cisplatin in patients with advanced gastric or esophageal-gastric junction adenocarcinoma:results of a randomized 35

40 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer phase II study. Ann Oncol 2004;15: Cho BC, Kim JH, Kim CB, Sohn JH, Choi HJ, Lee YC, Ahn JB. Paclitaxel and leucovorin-modulated infusional 5-fluorouracil combination chemotherapy for metastatic gastric cancer. Oncology Reports 2006;15: Moon YW, Rha SY, Jeung HC, Kim C, Hong MH, Chang H, Roh JK, Noh SH, Kim BS, Chung HC. Outcomes of multiple salvage chemotherapy for advanced gastric cancer: implications for clinical practice and trial design. Cancer Chemother Pharmacol 2010;66: Wilson D, Hiller L, Geh JI. Review of second-line chemotherapy for advanced gastric adenocarcinoma. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17:

41 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer Current Status of Postoperative Adjuvant Treatment in Gastric Cancer 서울대학교의과대학분당서울대학교병원혈액종양내과 이근욱 서 론 2008년한국중앙암등록사업의통계자료에의하면, 남성에서위암은전체암발생중에서 20.3% 로제 1위를차지하고있으며, 여성에서는 10.7% 로갑상선, 유방암에있어 3위의발생률을보였다. 조발생률을살펴보면, 남성의경우 10만명중 76.3명이었으며, 여성에서는 10만명중 37.2명이었다. 남녀통틀어 65세이상의연령군에서는 10만명중조발생률이 270.3명으로제 1위를차지하고있다. 국내에서 년동안위암환자의 5년생존율은 42.8% 에지나지않았으나, 년사이의 5년생존율은 63.1% 로 20.3% 의생존율향상을보였으며, 이는건강검진을통한조기위암의발견이가장중요한원인일것으로생각된다. 위암의경우일반적으로처음진단된환자의약 70% 가수술이가능한시기에진단되나, 근치적절제술을시행받은환자의약 30 40% 가결국재발하고, 재발한환자의경우예후는지극히불량하다. 따라서, 근치적절제술을시행받은환자들을대상으로적절한환자들을선별하여적합한보조치료 ( 항암화학요법 ± 방사선요법 ) 를시행하여완치율을증가시키고자하는노력은이전부터이루어져왔으나, 현재까지수술후표준치료로받아들여질수있는항암화학요법에대해서는여전히많은논란이있다. 따라서, 본문에서는현재까지발표된위암에서의보조항암화학요법의연구결과들을살펴보고, 현재까지의연구의현황, 국내에서의적용가능성및향후의연구전망에대하여고찰해보고자한다. 메타분석 (Meta-analysis) 메타분석중최초로 Hermans 등이 1993년에보고하였던연구에서는 1980년부터 1991년까지시행된 11개의 3상임상시험에포함된 2096명의환자들을대상으로메타분석을시행하였는데, 수술단독에비해서보조항암화학요법을시행하는것이의미있는효과를보여주지못했다 (odds ratio (OR) 0.88, 95% confidence interval (CI), ). 1 하지만, 이후에이연구는통계학적검정력이부족하고두개의중요한연구가분석에서제외되었던점이지적되었는데, 이에저자들은다시메타분석을시행한결과를 1994년에다시발표하였다. 새로운분석에서는 OR 0.82 (95% CI, ) 로보조항암화학요법시행 37

42 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer Table 1. 위암의수술후보조항암화학요법에대한최근의메타분석결과 Author Year Type of data Number of trials Number of patients Relative risk for overall survival (95% CI) Mari E et al. 4 Janunger KG et al. 5 Oba K et al. 6 Zhao SL et al. 7 Liu TS et al. 8 GASTRIC group Published data Published data Published data Published data Published data Published data (patient-level) * ,658 3,962 1,330 3,212 4,599 3, ( ) 0.84 ( ) 0.72 ( ) 0.90 ( ) 0.85 ( ) 0.82 ( ) *Japanese trials investigating oral fluoropyrimidines only. Fig. 1. Individual trial and overall hazard ratio for overall survival when comparing any adjuvant chemotherapy vs. surgery alone. 9 군이통계적으로유의하게수술단독군에비하여효능이있는것으로확인되었다. 2 이후 1999년에 Earle 등은아시아에서시행된연구를제외한 1996년 1999년까지서구에서만시행된 13개의연구들을대상으로메타분석을시행하였을때에도생존율에대한 OR가 0.80 (95% CI, ) 으로수술후보조항암화학요법을추가로시행하는것이수술단독에비하여도움이됨을보여 38

43 이근욱 : Current Status of Postoperative Adjuvant Treatment in Gastric Cancer Fig. 2. Overall survival estimate after any chemotherapy or surgery alone truncated at 10 years. 9 주었다. 3 이후에도일련의추가적인메타분석이잇따라보고되었는데, 이들에서도그정도는크지않지만수술후보조항암화학요법의효과가통계적으로의미있게나타났다. Table 1에서는수술단독에비해서수술후보조항암화학요법을추가로시행한군에대한최근의메타분석의결과들을보여주고있다. 가장최근에수술후보조항암화학요법의효능에관하여메타분석을시행한보고는 2010년에 GASTRIC (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration) group에의해서발표되었다. 9 이전의메타분석들은기존의임상연구에등록되었던환자들의개별수준의데이터에대한접근없이수행되어왔다. 반면에 GASTRIC group에서의메타분석은그동안시행되어온무작위비교연구들을수행한연구자들에게각각접촉하여각연구에등록된환자들의개인별데이터를최대한수집하여분석을시행하고자했는데, 이러한개별환자의데이터접근이가능하였던 17개연구의 3,838 명의환자들을대상으로메타분석이시행되었다. GASTRIC group의메타분석결과, 보조항암화학요법을시행받는경우에그렇지않은경우보다사망의위험도가유의하게감소했으며 (hazard ratio [HR] 0.82; 95% CI, ; P<0.001), 5년생존율이수술단독군의 49.6% 에서보조항암화학요법시행군의경우에는 55.3% 로 5.8% 가향상되었으며, 10년생존율은 37.5% 에서 44.9% 로 7.4% 가향상되었다 (Fig. 1, 2). 또한보조항암화학요법에사용한약제종류별로나누어분석하였을때, 단독약제투여군 (monotherapy) 과병합요법군 (polychemotherapy) 모두사망의위험도를감소시켰으며, 약제종류에따른상호간의교호작용 (interaction) 은확인되지않았다 (Fig. 1). 이와같은메타분석의결과를종합해본다면수술후보조항암화학요법은효과가있을것으로일반적으로받아들여지고있으나, 어떤약제를어떤조합또는스케줄로사용하는것이표준치료인가는아직정해진바가없으며, 한국, 일본을포함한아시아, 미국및유럽에서는현재까지각각다른방향으로연구가이루어져왔다. 39

44 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 중요한 3 상임상시험결과 1. 미국위암의수술후항암화학요법에대하여큰획을그은중요한연구 (SWOG9008/INT0116) 의결과가 Macdonald 등에의해서 2001년에미국에서발표되었다. 10 이연구에서는위암환자들 ( 위식도경계부암포함 ) 을대상으로근치적절제술만을시행한군과수술후보조치료 (5-FU/leucovorin과방사선치료의병용 ) 를추가적으로시행한군으로 2군으로나누어치료성적을비교하였는데, 1991년에시작하여 7년동안 603명의환자들이포함되었다. 본연구에대상이되었던병기는 IB-IV(M0) 였다 (AJCC 3판기준 (1988년)). 재발까지의기간 ( 중앙값 ) 이 19개월 vs. 30개월로수술후항암화학요법과방사선치료를병용한군이더길었고, 생존기간 ( 중앙값 ) 도 27개월 vs. 36개월로수술후보조치료시행군에서성적이유의하게향상되었다 (Fig. 3). 40 Fig. 3. SWOG9008/INT0116 연구의설계및결과 ( 양군간생존기간의비교 ). 10

45 이근욱 : Current Status of Postoperative Adjuvant Treatment in Gastric Cancer 하지만, SWOG9008/INT0116 연구에포함된환자들중에서한국이나일본에서표준수술로인정되는림프절의 D2 절제술을시행받은경우는겨우 10% 밖에되지않았고, 54% 의환자들은 N1 림프절도충분히절제가되지못한 D1 절제술이하수준의수술을시행받았다. 즉, 이연구에포함된환자들의 50% 이상이근치적절제술이라고인정받기어려운수술을받았다고할수있다. 따라서, 이연구의결과는위암의근치적절제술후추가적인방사선 / 항암화학요법이효과가있음을증명했다기보다는, 충분한국소치료 ( 수술 ) 를시행받지못한환자에서추가로방사선 / 항암화학요법을시행하는것이생존율을증가시키는효과가있음을보여준연구라고할수있겠다. 따라서, SWOG9008/INT0116 연구결과 Fig. 4. MAGIC 연구의설계및결과 ( 양군간생존기간의비교 )

46 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 를한국및일본에서그대로받아들이기에는많은문제점이있으며, 특히수술후방사선요법의효과에대해서는국내와일본의많은연구자들이의문을제기하고있다. 하지만, Macdonald 등의저자들은미국에서위암환자가실제로받는위암수술의현황을 SWOG9008/INT0116 연구에포함된환자들이반영하는것이므로, 적어도미국에서는위암환자들에서수술후방사선 / 항암화학요법이표준치료라고주장을하고있으며, 이러한주장은미국내에서는일반적으로받아들여지고있다. 2. 유럽 Cunningham 등이주도하여유럽에서시행된 MAGIC 연구에서는 503명의환자들을대상으로수술단독군과수술전후에 epirubicin, cisplatin 및 5-FU의복합항암화학요법 (ECF) 을추가로시행하는군 (ECF군) 에서의치료효과의차이를비교하였다. 11 환자들은 1994년 7월부터 2002년 4월까지등록되었으며, 수술전검사를통해서임상적병기가 II기이상이면서원격전이가없는환자들을대상으로시행되었다. ECF군에서는수술전에 3회의 ECF 치료와수술후에추가로 3회의 ECF 치료를시행하였다. 치료성적을비교해보면, 수술단독군과 ECF군의 5년생존율은각각 23% vs. 36% (HR, 0.75; 95% CI, ) 으로수술전후에 ECF 항암화학요법을추가로시행한경우에치료성적이좋았다. 또한, 수술단독군에비해서 ECF 항암화학요법을시행하는경우원발부위의종양의크기를감소시키고 down-staging이가능한것도확인되었다 (Fig. 4). 하지만, MAGIC 연구역시국내에서받아들이기에는많은문제점들을갖고있다. 우선이연구에서는약 25% 의환자가식도암또는위식도접합부암으로, 26.5% 의환자들이 esophagogastrectomy를받는등일반적인위암과는다른특징을보이는환자가약 1/4이나포함되었고, 림프절의 D2 절제술이약 40% 의환자들에서만시행이되어서 SWOG9008/INT0116 연구와유사한문제점을안고있다. 또한, MAGIC 연구를통해서수술시행시항암화학요법을추가하는것이생존율향상에도움이된다는사실을확인할수는있었으나, 실제로수술전또는수술후의 ECF 항암화학요법중어느시점의치료가더중요한것인지확인할수는없다. ECF 군의실제자료를살펴보면수술전 ECF 치료와수술을시행받은환자의 65.6% 만이수술후 ECF 항암화학요법을재개할수있었고, 49.5% 만이수술후 3차례의 ECF 항암화학요법을모두종료한것으로되어있다. 이를통해유추해보건대 MAGIC 연구에서관찰된생존율증가는주로수술전 ECF 항암화학요법에기인했을가능성이높아보인다. 3. 일본일본에서는 1960년대부터수술후보조항암화학요법의효능을확인하기위한수많은연구가이루어져왔으나 2000년대중반까지도명확한결론을내리지못하고있었다. 이러한상황에서보조항암화학요법의역할에대하여중요한획을그은연구가 2007년에 Sakuramoto 등에의해서발표되었다. 12 Sakuramoto 등이발표한 ACTS-GC 연구는근치적절제술및 D2 림프절제거술을시행받은일본식병기기준 (Japanese classification) 으로 II 및 III기환자들을대상으로시행되었으며, 총 1,059명의환자들이 2001년 10월에서 2004년 12월사이에일본의 109개기관에서등록되었다. 보조항암화학요법군에는 S-1을체표면적에따라 mg/day의용량으로 4주복용및 2주휴약의일정으로 6주간격으로치료가시행되었고, 대조군에는수술후별다른처치없이정기적으로경과관찰만시행하였다 ( 수술단독군 ). 중간분석의결과가 2007년에 Sakuramoto 등에의하여발표되었으며, 수술단독군과 S-1 투여군사이의 3년생존율은각각 70.1% vs. 80.1% (HR, 0.68; 95% CI, ) 로 S-1 투여군에서 10.0% 42

47 이근욱 : Current Status of Postoperative Adjuvant Treatment in Gastric Cancer Fig. 5. ACTS-GC 연구의 5 년생존율자료. 13 의생존율향상이확인되었으며, 3년간무재발생존율 (relapse-free survival (RFS)) 도 59.6% vs. 72.2% (HR, 0.62; 95% CI, ) 로 3년 RFS이 S-1 투여군에서 12.6% 가향상되었음을보고하였다. S-1 투여군에서 12개월째의복약순응도 (compliance) 는 65.8% 였다. 2007년도에처음으로 ACTS-GC 연구결과가발표되었을때, 생존기간추적이짧아서당시의자료만으로결과를그대로받아들이기어렵다는비판이많이있었다. 따라서, Sasako 등은추적관찰기간을연장해서 ACTS-GC 연구의 5년생존율에대한자료를 2010년유럽종양내과학회에서다시발표하였다. 13 5년생존율은 61.1% vs. 71.7% 로 S-1 투여군에서 10.6% 의생존율향상 (HR, 0.67; 95% CI, ) 이관찰되었고, 5년 RFS은 53.1% vs. 65.4% 로 S-1 투여군에서 12.3% 가향상됨 (HR, 0.65; 95% CI, ) 이재확인되어, S-1의효과가 5년이지나도여전히유효함이확인되었다 (Fig. 5). 4. 한국국내에서는 2002년에서울대학교병원에서장등이 416명의환자들을대상으로 5-FU만투여한군, 5-FU/mitomycin-C (FM) 병용항암화학요법군및 5-FU/doxorubicin/mitomycin-C (FAM) 병용항암화학요법군의 3군으로나누어수술후항암화학요법을시행한 3상임상시험결과를보고하였는데, 5년생존율이 67.2%, 67.0% 및 66.7% 로세군간에별다른차이가없었다. 이연구에서는세군모두항암화학요법을시행하였으므로보조항암화학요법자체가수술후정말로도움이되는지에대하여는어떠한근거도제공할수는없었다. 14 최근에들어서국내에서위암의근치적절제술후보조항암화학요법의역할에대하여중요한연구 43

48 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 들이수행되어왔으며, 일부는이미그결과가발표되었고, 일부는연구가거의종료되어발표를앞두고있어서그결과가어떠할지에대하여많은주목을받고있다. 서울아산병원에서는위암에서의보조항암화학요법의역할에대하여 2개의 3상연구 (AMC0101 및 AMC0201) 를주도적으로시행하여그결과를발표하였다. AMC0101연구에서는육안적으로장막 (serosa) 을침범한병기 II, III, IV(M0) 환자들 521명을대상으로근치적절제술후단기 (3개월) 의 mitomycin-c +DFUR 항암화학요법만을시행한군 (Mf군) 과근치적수술당시복강내 cisplatin의사용, 수술제 1병일에 mitomycin-c 투여와 6개월간의 cisplatin 및 1년간의 DFUR을병합한치료군 (icemfp군) 을비교하였는데, 3년 RFS이 Mf 및 icemfp 군에서각각 50.0% vs. 60.2% (HR, 0.70; 95% CI, ) 및 5년생존율이 47.0% vs. 56.2% (HR, 0.71; 95% CI, ) 으로양군간에의미있는차이가관찰되었다. 15 반면에 AMC0101에포함되지않았던병기 II, III 및 IV(M0) 의 855명의환자들을대상으로한 AMC0201 연구에서는 3개월단기의 Mf와 1년간의 MFP 치료를비교하였다. AMC0201 연구의 MFP 군에서는 icemfp와마찬가지로수술후 6개월간의 cisplatin 투여및 1년간의 DFUR이투여되었으나, 복강내 cisplatin은투여되지않았고, mitomycin-c는수술후 3주후에투여되었다. AMC0101 연구의결과와는달리, AMC0201 연구에서는병기에상관없이양군간에의미있는생존율차이가관찰되지않았다. 16 AMC0101과 AMC0201 연구에등록된대상환자들의특성이다르므로양쪽의결과를직접적으로비교해볼수는없겠으나, icemfp와 MFP 요법의차이를고려해보았을때 AMC0101 연구에서생존율의향상을초래한요소는수술당시복강내 cisplatin의사용및수술직후의 mitomycin-c의조기사용이라할수있다. 하지만, AMC0101 및 AMC0201 연구모두수술단독군을대조군으로설정하지는않았다. 삼성서울병원에서는근치적절제술후항암화학요법에병용되어시행되는방사선요법이실제로도움이되는지확인해보기위해서 ARTIST 연구를시행하였다. 현재미국에서는 SWOG9008/INT0116 연구의결과에근거하여위암의근치적절제술후항암방사선요법을표준치료로많이시행하고있으나, 10 한국과일본의많은연구자들은 D2 림프절제거술이시행된상태에서과연방사선요법이도움이될지에대하여많은의구심을갖고있는실정이다. 따라서, ARTIST 연구는이러한의문에대하여해답을줄수있을것으로기대된다. ARTIST 연구에서는병기 IB~IV(M0) 의환자들이포함되었으며, XP 군 (capecitabine+cisplatin) 과 XPRT군 (XP+방사선치료) 의양군으로나누어치료효과를비교하고자하였다. 등록된 458명의환자들에대한안전성자료를 2009년 ASCO GI symposium에서발표하였는데, 방사선요법이추가가되더라도특별히부작용이증가하지않는다고보고하였다. 17 추후치료성적에대한 data가발표될예정이다. 본연구에서도대조군으로수술단독군은포함되지않았다. CLASSIC 연구는국내에서주도적으로시행된국제다기관연구로첫번째중간분석결과가 2011년 ASCO에서발표될예정으로그결과에대해서많은연구자들의관심이집중되고있다. 위암수술후추가적인보조항암화학요법을시행하는것이수술단독에비하여효능이있음에대해서는기존의메타분석들이매우강력하게시사하고는있으나, D2 림프절제거술을포함한근치적절제술을시행받은위암환자들을대상으로제대로된 3상시험을통해서보조항암화학요법이생존율을향상시킬수있음을보여준연구는현재까지는일본의 ACTS-GC 연구가유일한실정이다. 따라서한개의 ACTS-GC 연구결과에만기반하여보조항암화학요법이위암수술후표준치료법이라고단정짓기에는무리가있으며, 아울러보조항암화학요법으로 S-1외에다른약제들이어떠한효과를보이는지에대해서도제대로시행된 3상임상연구가없었음을감안하면, CLASSIC 연구의시행은매우중요한의미를갖고있다고 44

49 이근욱 : Current Status of Postoperative Adjuvant Treatment in Gastric Cancer Fig. 6. CLASSIC 연구의설계구조. 할수있겠다. CLASSIC 연구에서는대조군으로수술단독군이설정되었으며, 치료군으로는 XELOX군 (capecitabine+oxaliplatin; 6개월치료 ) 이설정되어양군을비교하는구조로설계되었다 (Figure 6). 근치적수술을시행받은위암환자들이포함되었는데, D2 림프절제거술의시행은필수적으로등록기준에요구되었으며, AJCC 6판기준으로 II 및 III기의환자들이포함되었다. CLASSIC 연구의결과가나오면수술후보조항암화학요법의역할에대하여많은정보를얻을수있을것으로기대된다. 결 론 위암발생빈도및치료방법이미국, 유럽과아시아 ( 한국, 일본 ) 에서는매우상이한것이현실이므로미국, 유럽의임상시험결과를국내에서그대로받아들이기에는많은문제점들이있다. 따라서, 근치적절제술후추가적인항암화학요법 (± 방사선요법 ) 의명확한지침을만들기위해서는임상시험을통한우리스스로의자료를만드는것이우선이며, 조만간그성과들이발표될시점에다가왔다. CLASSIC 연구를통해서는수술단독보다는추가적인보조항암화학요법이실제로얼마나도움이되는지확인할수있을계기가될것이며, ARTIST 연구를통해서는보조항암화학요법이도움이된다면추가적으로방사선치료를하는것이 D2 림프절제거술후과연도움이되는지에대한해답을얻을수있을것이다. AMC0101 연구에서수술중복막항암화학요법이도움이될수있을가능성이강력히제기되었는데, 이에대해서도후속적인연구가필요할것으로생각된다. 현재까지는위암의근치적절제술후추가적인항암화학요법 (± 방사선요법 ) 의명확한지침은결정되어있지않으며, 수술후보조치료가어떠한환자들에게더도움이되는지에대하여도별로알려진바가없다. 이에대해서는최근의 3상임상시험들의환자등록의대상이되는병기가서로상이함을통해서도쉽게확인할수있다. 노인위암환자들에서도따로분석된자료가거의없다. 또한, 수술후보조항암화학요법이도움이된다면어떠한약제들의병용이더좋은방법인지에대해서도아직명확히결정된바가없다. 향후에이러한과제들에대해서도많은연구가필요하며, 실제로이루어질것으로기대된다. 45

50 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 참고문헌 1. Hermans J, Bonenkamp JJ, Boon MC, Bunt AM, Ohyama S, Sasako M, et al. Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 1993;11: Hermans J, Bonenkamp JJ. In reply (letter). J Clin Oncol 1994;12: Earle CC, Maroun JA. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer in non-asian patients: revisiting a meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer 1999;35: Mari E, Floriani I, Tinazzi A, Buda A, Belfiglio M, Valentini M, et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a meta-analysis of published randomised trials. A study of the GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell'apparato Digerente). Ann Oncol 2000;11: Janunger KG, Hafstrom L, Glimelius B. Chemotherapy in gastric cancer: a review and updated meta-analysis. Eur J Surg 2002;168: Oba K, Morita S, Tsuburaya A, Kodera Y, Kobayashi M, Sakamoto J. Efficacy of adjuvant chemotherapy using oral fluorinated pyrimidines for curatively resected gastric cancer: a meta-analysis of centrally randomized controlled clinical trials in Japan. J Chemother 2006;18: Zhao SL, Fang JY. The role of postoperative adjuvant chemotherapy following curative resection for gastric cancer: a meta-analysis. Cancer Invest 2008;26: Liu TS, Wang Y, Chen SY, Sun YH. An updated meta-analysis of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer. Eur J Surg Oncol 2008;34: Paoletti X, Oba K, Burzykowski T, Michiels S, Ohashi Y, Pignon JP, et al. Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis. Jama 2010;303: Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA, Estes NC, Stemmermann GN, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345: Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJ, Nicolson M, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355: Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, Kinoshita T, Fujii M, Nashimoto A, et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007;357: Sasako M, Kinoshita T, Furukawa H, Yamaguchi T, Nashimoto A, Fujii M, et al. Five-year results of the randomized phase III trial comparing S-1 monotherapy versus surgery alone for stage II/III gastric cancer patients after curative D2 gastrectomy (ACTS-GC STUDY). Ann Oncol 2010;21(Supplement 8):viii Chang HM, Jung KH, Kim TY, Kim WS, Yang HK, Lee KU, et al. A phase III randomized trial of 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin C versus 5-fluorouracil and mitomycin C versus 5-fluorouracil alone in curatively resected gastric cancer. Ann Oncol 2002;13: Kang Y, Chang H, Zang D, Lee J, Kim T, Yang D, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy for grossly serosa-positive advanced gastric cancer: A randomized phase III trial of intraperitoneal cisplatin and early mitomycin-c plus long-term doxifluridine plus cisplatin (icemfp) versus mitomycin-c plus short- term doxifluridine (Mf) (AMC 0101) (NCT ). J Clin Oncol 2008;26:(May 20 suppl; abstr LBA4511). 16. Chang H, Kang Y, Min Y, Zang D, Kim G, Yang D, et al. A randomized phase III trial comparing mitomycin-c plus short-term doxifluridine (Mf) versus mitomycin-c plus long-term doxifluridine plus cisplatin (MFP) after curative resection of advanced gastric cancer (AMC 0201) (NCT ). J Clin Oncol 2008;26:(May 20 suppl; abstr 4531). 17. Lee J, Kang W, Lim D, Park S, Park JO, Park Y, et al. Phase III trial of adjuvant capecitabine/cisplatin (XP) compared with capecitabine/cisplatin/rt (XPRT) in resected gastric cancer with D2 nodal dissection (ARTIST trial): Safety analysis. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009;Abstract No. 5 46

51 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer Debate on Postoperative Chemotherapy in Gastric Cancer 고려대학교의과대학구로병원종양내과 오상철 서 론 위암에서의완치율은종양의완전절제유무에달려있으나수술의치료성적은더이상의개선의효과를기대할수없을정도로발전되어왔다. 향후위암의치료성적은 1) 암의조기발견율향상 2) 수술전항암화학치료 3) 수술후보조항암화학치료 + 방사선치료성적에달려있다고할수있다. 1 이중에서수술후보조항암화학요법에대해서는수십년간의연구에서별다른성과를보여주지못하다가최근에여러가지 meta-analysis와 2-6 대규모환자를대상으로한일본의 phase 3 임상시험에서유의한결과를보인연구로새로운국면에이르게되었다. 7 이 ACTS-GC 연구는수술이가능한 2-3기환자에게수술후보조항암화학치료로서 S-1이도움을줄수있음을보여주고있다. 이연구로인하여위암에서광범위림프절절제술을시행한경우에도수술후보조항암화학요법이필요함을알게되었고이는임상에서의진료형태에변화를초래하게되었다. 위암에서수술후보조항암화학요법치료에서동서양이서로다른치료패턴을보여왔다. 이러한차이는위암에서 D2 광범위림프절절제술의유용성에따른다른시각에서출발했다고할수있다. 이의바탕에는수술의가위암의광범위림프절절제술에익숙하고수술의 morbidity와 mortality를줄일수있을정도로숙련되었는지하는문제에이른다. 미국은 D2 림프절광범위절제술보다는주로 D0, D1을주로하면서수술후방사선항암화학요법을시행하는데이는 Macdonald 의연구에서수술후방사선항암화학요법이수술단독군보다효과가있음을보여주었기때문이다 (Hazard ratio가 1.52, 95% 신뢰구간 : , P=0.005). 8 이연구이후로미국등에서는수술후방사선항암화학요법치료가표준치료로서인정받고있다. 서양에서선택되어지는또하나의치료법은수술전후의항암화학요법치료로서 MAGIC trial에서수술전후의 ECF 요법이수술단독군보다생존률에서우월한효과를입증하고나서이는수술을할수있는환자에게서권고할수있는치료로자리매김하게되었다 (Hazard ratio 0.75, 95% 신뢰구간, , P=0.009). 9 그러나한국이나일본등에서는이러한연구결과를그대로임상에서받아들이지못하였는데이연구들에서한국이나일본에서위암치료의표준치료라할수있는수술법인 D2 림프절광범위절제술을시행한환자가 50% 를넘지않기때문이다. 위암에서의치료중종양의완전절제는완치에중요한독립적인자이다. 그러므로수술에있어서좀더광범위림프절절제술을시행할수록종양의완전절제가능성은증가한다고볼수있으며부작 47

52 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 용으로동반할수있는수술합병증만낮출수있다면위암의수술법으로광범위림프절절제술을하는충분한이유가될수있다. 더욱이최근에타이완에서시행한연구에서 D2 광범위림프절절제술이 D1보다우월한성적을보고하였는데 D2 광범위림프절절제술을시행한군에서 5년생존율이 59.5% 를보이고 D1 림프절절제술을시행한군에서는 53.6% 를보였다 (P=0.041). 10 그동안수십년동안 D2 광범위림프절절제술후보조적항암화학요법치료의효과를확인하기위한연구가진행되어왔는데이는수술전후에존재할수있는미세전이를수술만갖고는완전히치료할수없다는이유때문이다. 그동안의연구에서보조적항암화학요법치료의효과를증명하지못하였는데이는그동안연구의대상환자의수가적고보조적항암화학요법치료의효과가적을것으로생각되는초기병기 ( 병기 T1) 환자를많이포함하고있기때문으로생각하고있다. 그러나최근의연구들을포함한일련의 meta-analysis 에서는수술후보조적항암화학요법치료군이수술단독군보다우월한생존율을보이고있다. 3 그러나지금까지의연구결과를보더라도현재수술후보조항암화학요법치료의효과는그역할이정립되었다고보기는어렵다. 본저자는현재까지나온자료를가지고수술후보조적항암화학요법을시행함에있어서보조항암요법이과연임상에서어떻게적용할수있는지검토하고자한다. 본 론 1. 대상환자의선택먼저 ACTS-GC의자료를분석해보면이임상시험이일부환자를대상으로하고있음을주지하고있어야한다. 먼저 D2 광범위림프절절제술을시행한환자중에서 1) 20 80세환자를대상으로하고있으며 2) 정상적인장기기능을보이고 3) stage 2, 3A, 3B (T1 환자제외 ) 이다. 그러므로이대상환자의기준에맞지않는환자는실제로이임상시험의결과를적용하기는어렵다. 그리고이연구의 subgroup analysis에의하면여성인경우, 60세이상, 병기 3A, 3B, T4, 그리고 lymph-node negative인경우에서는효과가미미함을주지해야한다. 물론결과를해석할때주의를요하지만실제적으로이러한환자에게서는다른약제나좀더많은환자를대상으로하는추가연구에서검증될때까지는보조적항암화학요법치료를사용함에있어신중하여야함을알수있다. 또한나이는고령인경우임상시험에서충분히반영이되어있지않으므로신중히고려해야하나일반적으로나이자체는항암화학치료의금기는아니므로동반된질환여부, 여러장기의기능, 그리고전신상태를고려해서항암화학치료를권고해야한다. 결론적으로대부분의임상시험들이대상환자들이전신상태가좋고장기기능이정상인환자를등록하고있다는것을고려해야하며임상시험에서잘대변하지못했던환자에게서의보조적항암화학치료여부는신중해야한다. 2. 치료시기와기간항암화학요법치료를언제하는지에관해서는별다른연구가없지만대부분수술이끝나고 wound healing이되면시작할수있고그러나너무늦게시작하는것은다른암종에서본바와같이효과가없을것으로판단되어피한다. 대부분의임상시험이시험후 6주를넘기지않은기간에약제의투입을시작하였다. 치료기간에있어서얼마동안투약해야되는지에대해서도연구가충분히이루어지지는 48

53 오상철 : Debate on Postoperative Chemotherapy in Gastric Cancer 않았다. ACTS-GC 임상시험을비롯한일본에서시행한임상시험인경우특히경구용약제를사용하는경우에는 1년또는 16개월동안약을투약하고있는데보통의다른임상시험에서는 6개월정도의기간을선호하고있어이에대한비교연구도필요한실정이다. 그러나 ACTS-GC인경우 1년동안약제를다복용했던환자는 65.8% 에불과하여 1년동안투약이꼭필요한지에대한연구도필요하다. 3. 치료약제의선택위암의보조적항암화학치료에어떤약제를사용해야하는가하는문제는현재진행형이라고할수있다. 진행성위암또는전이성위암에효과적인병합요법이나효과적인약제는다양한임상성적을고려할때병함요법이단독요법보다는효과적일것으로생각되나아직이를증명한연구는없다. 여러가지 meta-analysis를확인해보면 anthracycline를사용했거나 mitomycin 등을사용한경우에도효과적이지만약제간의차이는확인할수없었다. 2 그러나그동안연구대부분에서 fluorouracil 제제가포함이되어향후이를기본으로하고추가적으로약제를병합하는연구가필요하다. 국내에서시행되었던 CLASSIC의결과를기대해볼필요가있다. 다만기존의수술후시행되었던보조적항암화학치료의취약점을고려해본다면대부분피험자에게 Fig. 1. Hazard Ratios for Death and P Values for the Interaction of Treatment Group and Baseline Characteristic among Eligible Patients (NEJM 357;18:1810). 7 49

54 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 수술후전신상태악화로인한항암화학요법치료의독성이증가될수있으며실제로 MAGIC 연구나 ACTS-GC 임상시험에서예정된 protocol을완전히종료한환자들이예상보다매우적은것을확인할수있었다 (41.6% 대 65.8%). 그러므로약제의선택시환자의부작용도고려대상이며충분히임상시험기간동안순응도를높게유지할수있는약제를선택해야한다. 결 론 지금까지의대규모 3상임상연구중에서 D2 광범위림프절절제술을시행한환자에게서유의한성적을보인 ACTS-GC연구는위암의치료에있어서획기적인전환점이되고있다. 다만이연구의결과에서좀더주의깊게봐야할점으로는어떤병기에서보조적항암화학치료가필요한가하는것이고임상시험에서소외된고령인환자나동반질환을갖고있는특히장기기능의손상을갖고있는환자에게서도효과적인가는좀더결과를기다려볼필요가있다. 현재의위암의보조적항암화학요법치료연구가좋은결과를보인것은긍정적인것으로이해되며우리가명확한기준을가지기위해서는좀더다양한연구와많은환자를대상으로하는추가대규모 3상연구가좀더필요하다. 여기에다양한유전적인정보를가지고기계적인 TNM stage 이외에도종양또는환자의생물학적인특성을바탕으로한예후인자를찾아보조적항암화학치료나방사선항암화학치료가꼭필요한환자를선택할수있는기준을만드는연구가필요하다. 이러한바탕에서위암에서의보조적항암화학치료에대한연구는계속되어야하며이제시작단계로앞으로좀더나은결과를보이는약제선택및치료기간과방사선치료의항암화학치료와의병합치료나표적치료제에대한연구가더욱더필요하다. 참고문헌 1. Menges M. Gastric cancer: Where is the place for the surgeon, the oncologist and the endoscopist today? World J Gastrointest Oncol 2011;3: Paoletti X, Oba K, Burzykowski T, et al. Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis. JAMA 2010;303: Sun P, Xiang JB, Chen ZY. Meta-analysis of adjuvant chemotherapy after radical surgery for advanced gastric cancer. Br J Surg 2009;96: Mari E, Floriani I, Tinazzi A, et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a meta-analysis of published randomised trials. A study of the GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell'apparato Digerente). Ann Oncol 2000;11: Earle CC, Maroun JA. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer in non-asian patients: revisiting a meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer 1999;35: Hermans J, Bonenkamp JJ, Boon MC, et al. Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol Aug 1993;11: Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007;357: Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345: Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355: Wu CW, Hsiung CA, Lo SS, et al. Nodal dissection for patients with gastric cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006;7:

55 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer Preoperative Chemotherapy for Locally Advanced GC 전북대학교병원혈액종양내과 송은기 서 론 위암의치료에있어서 R0 resection만이장기생존을기대할수있는유일한치료법임은분명하다. 1 하지만국소진행성위암의경우에있어서국소재발또는원격전이로인하여여전히생존율이불량하다. 이를개선시키기위한방법으로수술후보조항암화학요법이나항암방사선요법이시행되고있으며, 또다른방법으로는수술전항암요법을생각해볼수있겠다. 최근에연구된결과들을바탕으로수술전항암화학요법이국소진행성위암치료의효과를어느정도까지향상시킬수있는지에대한근거를제시함으로써적절한환자군의선별과치료법선택에대한가이드라인을제시하고자한다. 본 론 1. 국소진행성위암이란? 국소진행성위암의범위는연구자들마다조금씩차이가있지만일반적으로 T3 또는 T4 (subserosal connective tissue 침범이상 ) 에해당하거나국소림프절전이가있는경우로 2기부터라고할수있다. 이러한경우 5년생존율이 20 30% 에불과한것으로알려져있는데, 이는수술전부터미세전이 (micrometastasis) 가있었거나수술후잔여암 (residual tumor) 이남기때문으로생각된다 수술전치료의장 / 단점먼저장점으로는수술직전병기가낮춰서 R0 resection rate를높이는것이가장큰이유라고할수있으며, 그외에도미세전이를제거하고, 종양연관증상들을먼저개선시킨다는측면, in vivo chemo-sensitivity를평가하여수술후보조항암요법의선택에도움이된다는점, 전신치료를미리시작해서항암화학요법의효과를대부분사람들에게제공한다는점, occult metastasis를확인함으로써불필요한수술을피할수있는점등을들수있다. 반면에단점으로는수술시기를늦춤으로써질병악화의가능성이있다는것과수술전치료로인하여수술의합병증및사망률을높일수있는것이다. 51

56 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 3. 수술전병기결정의어려움위암의수술전병기를결정하는데주로사용되는위내시경, 복부 CT로는정확한 T, N staging이불가능하다. 따라서 endoscopic ultrasound (EUS), PET-CT, laparoscopy를실시하여좀더정확한병기를확인하고치료계획을수립하기도하는데, 이러한추가검사들은고비용이들고, 시술자의경험에따른결과의차이가있을수있으며, 전신마취가필요하기때문에매번시행하기는어려움이많이따른다. 이는결국수술후결정되는병기 (pathologic staging) 와차이가생길수밖에없는근본적인한계점을갖게되므로임상연구들의결과를해석하는데주의를요한다. 4. 수술전항암치료의종류및대상수술전항암치료는항암화학요법단독으로시행하는경우 (preoperative chemotherapy) 도있고방사선요법과병행하는경우 (preoperative chemoradiotherapy) 도있을수있겠다. 또한, 수술을사이에두고수술전 / 후로시행하는경우 (perioperative chemotherapy) 도있을수있다. 대상환자군의경우에는처음부터절제가가능하지만수술전치료를시행해보는경우 (resectable case, 2기및 3기 ) 도있고, 초기에는절제가불가능할것으로생각되어수술전치료를통해크기와범위를줄여수술을시도하는경우 (potentially resectable case, 4기 ) 도있으며, 제한적으로전이가있는경우 (single distant metastasis or limited peritoneal seeding, 4기 ) 도있겠다. 또한, 위치에따라서는위식도경계부종양 (esophagogastric junction tumor) 및하부식도의선암을미국과서유럽에서는많이포함시켜생각하지만, 한국과일본을비롯한아시아에서는대부분이위기저부이하가대상이되며발생부위자체만으로도치료성적과예후가크게달라진다고알려져있다. 3,4 이러한차이로인해수술전항암치료에대한연구들을해석하는사람들마다견해의차이가크게발생하고있으며아직까지 consensus가이루어지고있지않은상황이다. 5. 임상연구결과들 2006년발표된 MAGIC trial 이후 NCCN guideline에서는국소진행성위암에서수술전항암치료로 ECF regimen이 category 1의표준치료로권장되었고, 5 수술전항암요법과관련된많은연구들이추가적으로발표되어왔다. 최근에는수술전항암화학요법을받는군을 standard arm으로하고여기에방사선치료를추가한 3상연구결과도발표되어서구에서는수술전항암화학요법이표준치료로자리를잡고있는상황이다. 6 하지만, 이러한연구들이앞서언급한것과같이대상군의차이, 수술전병기결정의부정확성, 항암화학요법이수술전후로시행되었던점, 항암제종류의다양성등으로아직까지논란이끊이지않고있으며, 특히위암이가장호발하는한국, 일본과같은동아시아에서는서구의연구들에하부식도암및위식도경계부종양이많이포함되어있고 D2 dissection과같은충분한수술이뒷받침되지않았기때문이라는주장이계속되고있다. 이에대한답을얻기위해근래에는식도나위식도경계부종양을제외한연구들및이전의연구들을종합한 meta-analysis들이발표되어주목을받고있다 MAGIC trial 이후발표된수술전항암화학요법에대한연구들중에서대규모 3상연구로는 Schuhmacher 등이발표한연구가유일하다. 9 이연구는등록이저조하여목표환자수 (360명) 를채우지못하고중단되었고, 일차목표인생존율향상을증명하는데에는실패하였다. 하지만, cardia 이하부위의 52

57 송은기 : Preoperative Chemotherapy for Locally Advanced GC 위암환자 144명에대한분석에서 5-FU, folinic acid, cisplatin의수술전항암화학요법을받은군이수술단독군에비해 HR 0.65 (p=0.065) 의무진행기간의향상을보였고, R0 resection rate의유의한향상 (81.9% 대 66.7%, p=0.036) 을보여주었다. 또한 MAGIC trial에비해대부분의환자에서충분한 D2 dissection(92%) 과수술전항암화학요법 (86%) 을받을수있어서비록생존율향상을증명하지는못했지만수술전항암화학요법의역할을어느정도보여주었다고할수있겠다. 그외에아직논문으로발표되지는않았지만, Boige 등이 2007년 ASCO annual meeting에서수술전항암화학요법으로 5-FU와 cisplatin 병용요법을통해 R0 resection rate의향상 ( 수술단독군 73% 대수술전항암화학요법군 84%, p=0.04), 무질병생존기간의연장 (HR=0.65, p=0.003) 및생존기간의연장 (HR=0.69, p=0.02) 을보였으며, 종양의위치에상관없이연장효과가있음을발표하였다. 11 Ronellenfitsch 등은 2010년수술전항암화학요법에대한연구들의 meta-analysis에대해발표하였다. 12 총 13개의 randomized controlled trials (2,128명) 을분석하였고여기에서는하부식도및위식도경계부종양들도포함되었다. 분석결과는수술전항암화학요법을통해유의한생존율향상 (HR=0.81, p<0.0001) 이있으며, 이는방사선치료의추가와는것과무관하였다. 종양위치에따른 subgroup analysis에서는위식도경계부종양에서만유의한차이 (HR=0.71, p=0.007) 가있음을확인하지만이는나머지 subgroup의 power가너무낮기때문으로보고하였다. 최근에일본연구자들도잘계획된 2상연구들을발표하고있는데, 주로 S-1과 cisplatin을이용한수술전항암화학요법을통해 extensive lymph node metastases가있는 stage III 이상의환자들에서 % 의반응률, % 의 R0 resection rate, 32개월의중앙생존기간또는 58.8% 의 3-year overall survival의좋은결과들을보여주었다. 13,14 6. 수술후합병중수술전항암치료의문제점중에 surgical mortality 및 morbidity 증가를걱정하지않을수없다. MAGIC trial에서는수술후 mortality가수술단독군에서는 5.6% 대항암치료군에서는 5.9% 이었고, morbidity는 45.3% 대 45.7% 로수술전항암치료가 mortality 및 morbidity를증가시키지는않았지만비교적높은빈도로발생한것으로보고되었다. 5 D2 dissection이일부 ( 약 40%) 에서만이루어졌던연구결과임을고려할때충분한수술이이루어진다면항암치료에의한수술위험성이더높아질수도있음을우려하게한다. 하지만, 최근에 Yoshikawa 등의 JACCRO GC-01 study에서 S-1 및 cisplatin의수술전항암화학요법후에 D2/D3 gastrectomy를시행하였어도수술후 mortality (0%) 및 morbidity (10.2%) 가매우낮게보고되어수술전항암화학요법의안전성에대한부분이강조되었다. 8 그외대부분의 2상연구들에서도수술전항암치료로수술의 mortality 및 morbidity가증가되지않는다고보고하고있다. 7,10,13,14 결 론 수술전항암화학요법은이제는여러연구들을통해충분한 evidence가쌓였다고사료된다. 단, 적절한환자군의선택과외과와의긴밀한협진체제가관건이라고생각된다. 또한, 국내환자들을대상으로한연구를통해최적의약물과적절한치료기간의선택이필요하리라보인다. 53

58 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 참고문헌 1. Sasako M. Principles of surgical treatment for curable gastric cancer. J Clin Oncol 2003;21:274s-5s. 2. Siewert JR, Bottcher K, Roder JD, Busch R, Hermanek P, Meyer HJ. Prognostic relevance of systematic lymph node dissection in gastric carcinoma. German Gastric Carcinoma Study Group. Br J Surg 1993;80: Strong VE, Song KY, Park CH, et al. Comparison of gastric cancer survival following R0 resection in the United States and Korea using an internationally validated nomogram. Ann Surg 2010;251: Ohtsu A, Yoshida S, Saijo N. Disparities in gastric cancer chemotherapy between the East and West. J Clin Oncol 2006;24: Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355: Stahl M, Walz MK, Stuschke M, et al. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol 2009;27: Biffi R, Fazio N, Luca F, et al. Surgical outcome after docetaxel-based neoadjuvant chemotherapy in locallyadvanced gastric cancer. World J Gastroenterol 2010;16: Yoshikawa T, Omura K, Kobayashi O, et al. A phase II study of preoperative chemotherapy with S-1 plus cisplatin followed by D2/D3 gastrectomy for clinically serosa-positive gastric cancer (JACCRO GC-01 study). Eur J Surg Oncol 2010;36: Schuhmacher C, Gretschel S, Lordick F, et al. Neoadjuvant chemotherapy compared with surgery alone for locally advanced cancer of the stomach and cardia: European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized trial J Clin Oncol 2010;28: Persiani R, Rausei S, Pozzo C, et al. 7-Year survival results of perioperative chemotherapy with epidoxorubicin, etoposide, and cisplatin (EEP) in locally advanced resectable gastric cancer: up-to-date analysis of a phase-ii study. Ann Surg Oncol 2008;15: Boige V, Pignon J, Saint-Aubert B, et al. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial. J Clin Oncol 2007;25:suppl; abstr 18s. 12. Ronellenfitsch U, Schwarzbach M, Hofheinz R, et al. Meta-analysis of preoperative chemotherapy (CTX) versus primary surgery for locoregionally advanced adenocarcinoma of the stomach, gastroesophageal junction, and lower esophagus (GE adenocarcinoma). J Clin Oncol 2010;28:suppl; abstr 15s. 13. Okano S, Nakane Y, Inoue K, Fujitani K, Kimura Y. A phase II study of systemic chemotherapy with TS-1 combined with cisplatin followed by surgery in advanced gastric cancer (OGSG0004). J Clin Oncol 2010;28: suppl; abstr e Yoshikawa T, Nakamura K, Tsuburaya A, Sano T, Mizusawa J. A phase II study of preoperative chemotherapy with S-1 (S) and cisplatin (P) followed by D3 gastrectomy for gastric cancer (GC) with extensive lymph node metastasis (ELM): Survival results of JCOG0405. J Clin Oncol 2011;29:suppl 4; abstr

59 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer Perioperative Therapy is Not Helpful to the Locally Advanced Gastric Cancer Patients 동아대학교의료원혈액종양내과 권혁찬 서 론 위암환자의유일한근치적치료법은수술적절제이다. 일본과한국에서는근치적위절제술과확대림프절절제술이표준수술법으로자리잡고있다. 하지만적절한수술에도불구하고많은수의국소진행성위암환자들이재발하며예후는매우불량하다. 1 이러한국소진행성위암환자의근치적절제비율을높여치료성적을향상시키기위하여수술전에항암화학요법과방사선치료를단독혹은병용하는치료법이연구되어왔다. 본글에서는지금까지보고된위암수술전선행치료와수술후보조치료에대한결과들을고찰하였다. 본 론 1. 선행항암화학요법 (preoperative chemotherapy) 수술전선행항암화학요법의이론적근거는다음과같다. 2 첫째, 항암화학요법을조기에시행하여미세원격전이를차단하여전신재발을막을수있다. 둘째, 암의크기나병기를감소시켜완전절제율을높일수있다. 셋째, 항암화학요법의생체내감수성 (in vivo chemosensitivity) 을평가할수있어수술후항암화학요법을결정하는데도움이될수있다. 넷째, 위암수술에의한부작용혹은체중감소등으로보조항암화학요법이지연되거나취소될수있지만선행화학요법은환자의순응도가높다. 다섯째, 외과적조작에의해종양으로의혈류공급에장애를가져와수술후보조항암요법시행시충분한농도의항암제가잔여종양내에투여될수없어서선행화학항암요법이약제전달면에서장점을가진다. 반면, 선행항암화학요법은다음과같은단점도있다. 첫째, 수술이연기되는동안암이진행하여수술의적응증이되지않을수있다. 둘째, 항암화학요법과동반된치료독성으로수술후의합병증이증가할가능성이있다. 셋째, 선행화학요법후반응을보이는환자에서적절한수술범위를결정하기힘들수있다. 넷째, 수술전병기를정확하게결정하기어려워조기위암환자에게불필요한항암제를투여할가능성도있다. 55

60 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 국소진행성위암환자를대상으로시행한선행항암화학요법의 2상연구들은 61-77% 의근치적절제율과 15 52개월의중앙생존기간을보고하였고, 수술후의부작용을증가시키지않았다 선행항암화학요법의 3상연구 Dutch randomized FAMTX trial은수술전 4주기의 FAMTX (5-fluorouracil, adriamycin, methotrexate) 을투여한군과수술단독을비교한연구로각군당 225명의환자가필요하나등록이저조하여전체 56 명이등록된후조기종료되었다. 6 이연구에서선행항암화학요법군과수술단독군의근치절절제비율은각각 67%, 66% 로차이가없었고, 선행항암화학요법을시행한군에서중앙생존기간 (18개월 vs. 30 개월, p=0.17) 과 5년생존율 (32% vs. 53%, p=0.07) 이오히려열등한경향을보였다. 연구자들은 FAMTX 의낮은반응율과높은독성으로진단에서수술까지의기간이길어서선행항암화학요법군의치료성적이낮았다고분석하였다. MAGIC trial은 503명의환자를대상으로수술단독군과수술전후 ECF (epirubicin, cisplatin, 5-fluorouracil) 를각각 3차례투여한수술전후항암화학요법군을비교하였다. 7 수술전후항암화학요법군은수술단독군에비하여절제된종양의크기 (3 cm vs. 5 cm, p<0.001), T병기 (T1-2, 51.7% vs. 36.8%, p=0.002), N병기 (N0-1, 84.4% vs. 70.5%, p=0.01) 의감소를보였고, 5년생존율의향상 (36% vs. 23%, hazard ratio 0.75) 을보였다. 하지만, MAGIC trial 결과를한국에서받아들이기에는여러가지제한점이있다. 첫째, 수술전항암화학요법의효과를확인하기위해서는내시경초음파등을이용한정확한병기결정이중요하나 MRGIC trial에서는시행되지않았다. 둘째, 수술전선행화학요법은 86% 에서계획된 3주기의치료가완료되었지만, 수술후보조항암화학요법은전체환자중 41.6% 에서만이치료를완료하였다. 이는 ECF요법의독성이심하다는것을보여주며, 보조항암화학요법보다선행항암화학요법의효과에의하여치료성적이향상되었음을암시하지만연구자들은 MAGIC trial 연구설계상선행항암화학요법의효과만을분석하는것은불가능하다고하였다. 셋째, 대상환자군이위암이외에임상양상이상이한하부식도암 15%, 식도위접합부암 10% 가포함되어있다. 넷째, 림프절절제범위를수술의가결정하도록하여수술방법의표준화가이루어지지않아수술을받은환자의 41% 에서만 D2 림프절절제술이시행되었고, 19% 에서 D1림프절절제술이시행되어 D2 림프절절제술이표준치료로시행되는한국과차이를보였다. 다섯째, MAGCI trial에서수술단독군의근치적절제률 66.4% 와 5년생존율 23.0% 는국내의연구결과인근치적절제술 83%, 5년생존율 69% 와커다란차이를보였다. 8 EORTC trial은수술가능한환자에게 2주기의 PLF (cisplatin, leucovorin, 5-fluorouracil) 을선행항암화학요법으로투여한군과수술단독군을비교한연구로 360명을등록할예정이었지만각군당 72명의환자만등록되어조기종료되었다. 9 R0 절제율은선행항암화학요법군에서유의하게높았고 (81.9% vs. 66.7%, p=0.036), 수술단독군에서림프절전이가흔하였다 (76.5% vs. 61.4%, p=0.018). 하지만 1차목표인생존기간은양군간에차이가없었다 (64.62개월 vs 개월, hazard ratio 0.84, p=0.466). 이연구는상부위암과식도위접합부암환자가포함되었고, PLF의독성이심하여 63% 환자만계획된치료가완료되었다. FNLCC 94012/FFCD 9703 trial은수술적절제가가능한식도하부암과위암환자를대상으로 5-FU와 cisplatin을병용투여하는군과수술단독군을비교한연구이다. 10 선행화학요법을시행한군에서근치적절제률의향상 (87% vs. 74%, p=0.04) 과 5년생존율의향상 (38% vs. 24%, hazard ratio 0.69, p=0.021) 을보였다. 하지만, MAGIC trial과비교하여등록된환자수가절반에불과하여통계적유의성이떨어 56

61 권혁찬 : Perioperative Therapy is Not Helpful to the Locally Advanced Gastric Cancer Patients Table 1. Ongoing phase III trials in operable gastric cancer UK MRC STO3 Dutch-CRITICS Treatment strategy Peri-op ECX vs Peri-op ECX + bevacizumab Peri-OP ECX vs Pre-op ECX + post-op chemoradiation (CX) ECX; epirubicin, cisplatin, capecitabine, CX; cisplatin, capecitabine. Planned number 1, 지며, 위암환자는전체환자중 25% 에불과하였고, 수술전에내시경초음파를시행하지않아서술전병기가명확하지않으며, 병기에따른층화를하지않고분석하였다는한계점이있다. KCCH trial의국내에서시행된선행항암화학요법연구로 107명의환자를대상으로 2-3주기의 PEF (cisplatin, etoposide, 5-FU) 를수술전에, 3-6주기의 PEF를투여한군과수술단독군을비교한 3상임상연구이다. 11 수술전후항암화학요법군에서근치적절제율의향상을보이지는못하였지만, 수술후병기의감소를보였다. 하지만, 전체생존율의향상은통계적으로유의하지않았다. 이상의연구결과를고려해볼때기존의연구는대상환자수가많지않아서통계적유의성이떨어지며, 식도하부암과식도위접합부암환자가많이포함되었고, 특히수술전병기가명확하지않아서, 국소진행성위암환자에게선행항암화학요법을적용하기에는상당한제한점이있다고사료된다. 3. 선행화학방사선치료 (preoperative chemoradiation) Ajani 등은절제가능한위암, 식도위접합부암환자를대상으로 4주간격으로 2주기의 5-fluorouracil, paclitaxel, cisplatin 선행항암화학요법후에 45 Gy의방사선과 5-fluorouracil, paclitaxel을병용투여한 2 상연구결과를보고하였다 명의환자중 20% 에서병리학적완전관해와 15% 의부분관해, 완전절제는 78% 에서가능하였고, 치료에의한부작용은심하지않았다. 특히병리학적반응을보이거나 R0 절제를한환자에서생존기간의향상을보였다. RTOG90904 trial은국소진행성위암환자에서수술전 2주기의 PLF (cisplatin, leucovorin, fluorouracil) 투여후매주 5-fluorouracil, paclitaxel을투여하며동시방사선치료를시행한연구이다 명의환자가등록되었고 26% 의병리학적관해와 77% 의완전절제율을보였다. 4도의독성은 21% 에서관찰되었고, 항암화학요법, 방사선치료, 수술은각각 98%, 44%, 63% 에서시행되었고 D2 림프절절제술은 50% 에서만시행되었다. POET trial은선행항암화학요법 (PLF; cisplatin, leucovorin, 5-FU) 을시행한군과선행항암화학요법후화학방사선치료 (cisplatin + etoposide + 30 Gy) 를시행한환자를비교한연구이다. 14 총 354명의환자를등록할예정이었지만 126명의하부식도암, 위암환자가등록되어조기에종료되었다. 완전절제율의차이는보이지않았지만 (69.5% vs. 71.5%), 화학방사선치료를추가한군에서병리학적완전관해비율이높았다 (15.6% vs. 2.0%). 화학방사선치료군에서 3년생존율이향상되었지만통계적유의성은없었고 (47.4% vs. 27.7%, p=0.07), 수술후사망률은높았다 (10.2% vs. 3.8%, p=0.26). 결 론 지금까지위암수술전후항암화학요법, 방사선치료에대한많은보고들이있었지만, 우리가받아들이기에는여러가지제한점이많다고생각된다. 현재진행중인대규모연구가종료되어보고되면위암 57

62 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 수술전후치료가치료성적을향상시킬수있는지에대한답을줄수있을것이다 (Table 1). 참고문헌 1. Sasako M. Principles of surgical treatment for curable gastric cancer. J Clin Oncol 2003;21:274s-5s. 2. Samalin E, Ychou M. Neoadjuvant treatment in upper gastrointestinal adenocarcinomas: new paradigms from old concepts? Curr Opin Oncol 2007;19: Crookes P, Leichman CG, Leichman L, Tan M, Laine L, Stain S, Baranda J, Casagrande Y, Groshen S, Silberman H. Systemic chemotherapy for gastric carcinoma followed by postoperative intraperitoneal therapy: a final report. Cancer 1997;79: Kelsen D, Karpeh M, Schwartz G, Gerdes H, Lightdale C, Botet J, Lauers G, Klimstra D, Huang Y, Saltz L, Quan V, Brennan M. Neoadjuvant therapy of high-risk gastric cancer: a phase II trial of preoperative FAMTX and postoperative intraperitoneal fluorouracil-cisplatin plus intravenous fluorouracil. J Clin Oncol 1996;14: Ajani JA, Mayer RJ, Ota DM, Steele GD, Evans D, Roh M, Sugarbaker DJ, Dumas P, Gray C, Vena DA, et al. Preoperative and postoperative combination chemotherapy for potentially resectable gastric carcinoma. J Natl Cancer Inst 1993;85: Hartgrink HH, van de Velde CJ, Putter H, Songun I, Tesselaar ME, Kranenbarg EK, de Vries JE, Wils JA, van der Bijl J, van Krieken JH; Cooperating Investigators of The Dutch Gastric Cancer Group. Neo-adjuvant chemotherapy for operable gastric cancer: long term results of the Dutch randomised FAMTX trial. Eur J Surg Oncol 2004;30: Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJ, Nicolson M, Scarffe JH, Lofts FJ, Falk SJ, Iveson TJ, Smith DB, Langley RE, Verma M, Weeden S, Chua YJ, MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355: Park CH, Song KY, Kim SN. Treatment results for gastric cancer surgery: 12 years' experience at a single institute in Korea. Eur J Surg Oncol 2008;34: Schuhmacher C, Gretschel S, Lordick F, Reichardt P, Hohenberger W, Eisenberger CF, Haag C, Mauer ME, Hasan B, Welch J, Ott K, Hoelscher A, Schneider PM, Bechstein W, Wilke H, Lutz MP, Nordlinger B, Cutsem EV, Siewert JR, Schlag PM. Neoadjuvant chemotherapy compared with surgery alone for locally advanced cancer of the stomach and cardia: European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized trial J Clin Oncol 2010;28: Boige V, Pignon J, Saint-Aubert B, et al. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial. J Clin Oncol 2007;25:suppl;abstr Kang YK, Choi DW, Im YH, Kim CM, Lee JI, Moon NM, Lee JO. A phase III randomized comparison of neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus surgery for locally advanced stomach cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:215(abstract 503) 12. Ajani JA, Mansfield PF, Crane CH, Wu TT, Lunagomez S, Lynch PM, Janjan N, Feig B, Faust J, Yao JC, Nivers R, Morris J, Pisters PW. Paclitaxel-based chemoradiotherapy in localized gastric carcinoma: degree of pathologic response and not clinical parameters dictated patient outcome. J Clin Oncol 2005;23: Ajani JA, Winter K, Okawara GS, Donohue JH, Pisters PW, Crane CH, Greskovich JF, Anne PR, Bradley JD, Willett C, Rich TA. Phase II trial of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma (RTOG 9904): quality of combined modality therapy and pathologic response. J Clin Oncol 58

63 권혁찬 : Perioperative Therapy is Not Helpful to the Locally Advanced Gastric Cancer Patients 2006;24: Stahl M, Walz MK, Stuschke M, Lehmann N, Meyer HJ, Riera-Knorrenschild J, Langer P, Engenhart-Cabillic R, Bitzer M, K?nigsrainer A, Budach W, Wilke H. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol 2009;27:

64 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer Voting and Discussion 연세대학교의과대학강남세브란스병원종양내과 조재용 60

65 조재용 : Voting and Discussion 61

66 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 62

67 조재용 : Voting and Discussion 63

68 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 64

69 2011 년제 14 차 Consensus Conference - Gastric Cancer - 성인고형암위암과제현황보고

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71 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 위암항암치료진료지침성인고형암치료임상연구센터 (CRCST)- 위암과제현황 한림대학교의과대학혈액종양내과학교실 장대영 서론및배경 위암은 2008년통계에의하면우리나라에서가장흔하고, 2009년통계에의하면세번째로치사율이높은종양이다. 갈수록조기에발견되는위암의빈도가증가되고수술이완치의치료방법이므로, 적절하게수술로완전히제거한후재발을방지하는치료는매우중요하나, 아직전세계적으로수술기법이나수술후보조치료에대한표준치료가확립되지는않은상태이다. 또한, 진행성위암은완치를기대하기는힘드나항암화학요법에의해서증세가완화될수있다. 비록소수의진행성위암환자를대상으로하였지만 4개의무작위임상시험을통해서복합항암화학요법이지지요법보다는삶의질이나생존이향상되는것을보여준후로, 1-4 여러항암화학요법이진행성위암에서시도되어우수한반응률을보이는임상연구결과들을 5-8 보고하고있지만, 아직까지표준적인일차항암화학요법이정립되진않았다. 또한, 일차보존적항암화학요법을받았던환자의많은부분에서질병이진행되나이차보존적항암화학요법에대해선더욱더정립된바가없다. 특히, 지역적, 특히동서양간에위암의발생빈도, 질병의임상양상, 치료형태가달라서표준적치료를도출하는데어려움이있다. 실제로미국이나유럽등에서작성된위암치료에대한진료지침을우리나라에적용하는데는무리가있다. 따라서우리나라현실에적합한위암의항암치료에대한진료지침을작성할필요가있다. 2004년 12월부터 2013년 10월의기간으로보건복지부주관하에우리나라에서중요한 11개성인질환 ( 성인고형암, 허혈성심질환, 만성기도폐쇄성질환, 간경변증, 제2형당뇨병, 항균제적정사용, 말기신부전, 류마티스관절염등 ) 에대해서국내에서효율적인임상시험수행및진료지침작성을위한프로젝트가진행중에있다. 이중성인고형암치료임상연구센터 (CRCST) 에는폐암, 위암, 대장암, 두경부암, 여성암에대한세부과제가포함되어있으며, 프로젝트시작시점부터대한항암화학요법위원회 (KCSG) 와한국임상암학회 (KACO) 와밀접하게연관되어지원받고있다. 특히위암세부과제의경우 KCSG 지원연구과제및데이터센터의상당부분을공유하며지원받고있다. 2010년 8월부터 11개성인질병센터에대한프로젝트를한국보건의료연구원 (NECA) 이관리, 감독및주관하게되어그에따라각질병센터를운영하는데변화가생기면서체계적인진료지침작성의중요성이더커졌다. 본원고에서는그동안 CRCST의제2 세부과제인위암센터에서 KCSG와같이작성하였던위암의항암치료진료지침과 consensus conference의주제들을요약하고, NECA에서질병센터를수용한후에 67

72 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 요구하는진료지침의수준의변화와그에따른진료지침작성의진행과정과향후추진계획에대해서논하여위암의항암치료의효율적인진료지침을만들기위한토대를만들고자한다. 역대위암진료지침작성을위한 Consensus Conference 2005년 9월부터 2011년 2월까지총 6차례의위암의진료지침도출을위한 consensus conference 또는 workshop이개최되었다. 2005년 9월에 CRCST-위암센터가주관하고, KACO가후원하여 2005 Update in Chemotherapy Guideline for Gastric Cancer 를개최하여 Session I. Role of Multimodality Treatment for Locally Advanced Disease (role of perioperative chemotherapy and chemoradiotherapy; role of adjuvant chemotherapy: which regimen is superior?), Session II. Recent Advances in Palliative Chemotherapy (current status of chemotherapy for metastatic gastric cancer; second-line chemotherapy for gastric cancer; integration of basic sciences and clinical medicine: individualized therapy ) 에대해서연자발표후권위자들의지정토의에의한 consensus를도출하였다. 2006년 9월에는 KACO, KCSG, 보건복지부지정 CRCST의주최하에 Consensus Conference-Stomach Cancer 를개최하여제2부 위암치료에대한진료지침개발에대한강의및발표 에서진행성위암항암치료의최근연구와결과, 진료지침개발과정, 진료지침개발을위한정보검색결과를 palliative chemotherapy as first line; palliative chemotherapy as second line; adjuvant chemotherapy; neoadjuvant and perioperative chemotherapy에대해서발표하고논의하였다. 2007년 6월제4차 KACO conference에서는위암의수술후보조항암화학요법과수술후보조항암화학요법+방사선치료에대해서종양내과와방사선종양학과의협동심포지엄을개최하였고, 2007년 8월에는 위암의진료가이드라인개발을위한핵심질문도출 workshop 을시행하여수술적치료와수술후보조치료 ; 수술전선행항암치료 ; 진행성위암의일차항암화학요법 ; 진행성위암의이차항암화학요법의진료지침개발을위한핵심질문을내과, 외과의권위자들에의해서도출하여, 향후진료지침작성을위한준비를하였다. 2008년 10월에는 Debated Issues in Gastric Cancer Therapy ( 진행성위암에서 second or third line chemotherapy의역할 ; 표적치료의역할 ; M1 node가있는경우수술의역할 ) 와 Updated Reports ( 위암의병리학적의분류의최신지견 ; 한국위암환자의임상적병리학적특징 ) 에대해서논의하였다. 2011년 2월엔 KACO와 KCSG에서주최하고 CRCST에서후원하는 Consensus Conference-Gastric Cancer 를통해서위암의표준치료 (standard 1st line chemotherapy; standard 2nd line chemotherapy; adjuvant therapy for stage II-III gastric cancer; perioperative therapy for locally advanced gastric cancer) 에대한 consensus를도출할예정이다. 이와같이 KCSG와 KACO에서는 CRCST-위암센터와더불어지속적으로위암의항암치료에대한 consensus를도출하는노력을통해서우리나라현실에맞는진료지침을만들기위한노력을경주해왔다. 기존의핵심주제및핵심질문 위에서언급한바와같이그동안위암의항암치료에대한진료지침은위암의표준수술치료, 수술후보조항암화학요법+방사선치료, 수술후보조항암화학요법, 수술전선행항암화학요법, 진행성위암 68

73 장대영 : 위암항암치료진료지침성인고형암치료임상연구센터 (CRCST)- 위암과제현황 에서일차항암화학요법, 진행성위암에서이차항암화학요법, 위암에서의표적치료등에대해서작성하고자노력을하였다. 참고로 2007년 KCSG 위암분과와 CRCST-위암센터에서도출한핵심질문을살펴보면다음과같다. Key questions-surgical treatment for gastric cancer: 1. In resectable gastric cancer patients, is extended (D2) dissection effective in improving the 5-year survival rate, as compared to limited (D1) or D0 dissection?; 2. In resectable gastric cancer patients, is D3 dissection effective in improving the 5-year survival rate, as compared to D2 dissection?; 3. In resectable proximal 1/3 gastric cancer patients, is total gastrectomy effective in improving the 5-year survival rate, as compared to other operative method?; 4. In resectable gastric cancer patients, is routine splenectomy during gastrectomy effective in improving the 5-year survival rate, as compared to gastrectomy alone?; 5. In resectable gastric cancer patients, is proximal surgical margin with more than 5 cm effective in improving the 5-year survival rate, as compared to proximal surgical margin with less than 5 cm?; 6. In resectable gastric cancer patients, is distal surgical margin with more than 5 cm effective in improving the 5-year survival rate, as compared to distal surgical margin with less than 5 cm?; 7. In gastric cancer surgery, do high volume (more than 50 resections per year) institutes have low perioperative hospital mortality, as compared to low volume institutes?; 8. In patients undergoing surgery for gastric cancer, do preoperative and postoperative nutritional support using enteral route decrease incidence of postoperative complications, as compared to no additional nutritional support?; 9. In patients undergoing surgery for gastric cancer, do preoperative and postoperative nutritional support using enteral route decrease length of hospital stay, as compared to no additional nutritional support?; 10. In gastric cancer patients with metastatic disease, do palliative gastrectomy improve survival duration, as compared to control?; 11. In gastric cancer patients with unresectable localized disease, do palliative gastrectomy improve survival duration, as compared to control?; 12. In gastric cancer patients with gastric outlet obstruction, do palliative gastrectomy improve survival duration, as compared to stent insertion?; 13. In patients undergoing total gastrectomy for gastric cancer, do reconstruction with pouch formation improve long term quality of life, as compared to reconstruction without pouch formation? Key questions-postoperative chemoradiotherapy for gastric cancer: 1. In patients with curatively resected stage I gastric cancer, is postoperative chemoradiation therapy improve 5-year survival rate, as compared to control?; 2. In patients with curatively resected stage II gastric cancer, is postoperative chemoradiation therapy improve 5-year survival rate, as compared to control?; 3. In patients with curatively resected stage III gastric cancer, is postoperative chemoradiation therapy improve 5-year survival rate, as compared to control?; 4. In patients with curatively resected stage IV gastric cancer, is postoperative chemoradiation therapy improve 5-year survival rate, as compared to control?; 5. In patients with D2 resected stage I gastric cancer, is postoperative chemoradiation therapy improve 5-year survival rate, as compared to control?; 6. In patients with D2 resected stage II gastric cancer, is postoperative chemoradiation therapy improve 5-year survival rate, as compared to control?; 7. In patients with D2 resected stage III gastric cancer, is postoperative chemoradiation therapy improve 5-year survival rate, as compared to control?; 8. In patients with D2 resected stage IV gastric cancer, is postoperative chemoradiation therapy improve 5-year survival rate, as compared to control? 69

74 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer Key questions-postoperative chemotherapy: 1. In patients with curatively resected stage I gastric cancer, is postoperative chemotherapy improve 5-year survival rate, as compared to control?; 2. In patients with curatively resected stage II gastric cancer, is postoperative chemotherapy improve 5-year survival rate, as compared to control?; 3. In patients with curatively resected stage III gastric cancer, is postoperative chemotherapy improve 5-year survival rate, as compared to control?; 4. In patients with curatively resected stage IV gastric cancer, is postoperative chemotherapy improve 5-year survival rate, as compared to control?; 5. In patients with curatively resected gastric cancer, is postoperative intraperitoneal chemotherapy improve 5-year survival rate, as compared to control?; 6. In patients with curatively resected gastric cancer, is postoperative immunotherapy improve 5-year survival rate, as compared to control?; 7. In patients with curatively resected gastric cancer, is postoperative chemotherapy for 6 months improve 5-year survival rate, as compared to postoperative chemotherapy more than 6 months?; 8. In patients with curatively resected gastric cancer, is postoperative chemotherapy starting within 1 month after surgery improve 5-year survival rate, as compared postoperative chemotherapy starting after 1 month from surgery?; 9. In patients with curatively resected gastric cancer, is cisplatin-based postoperative chemotherapy improve 5-year survival rate, as compared to control?; 10. In patients with curatively resected gastric cancer, is fluoropyrimidine-based postoperative chemotherapy improve 5-year survival rate, as compared to control?; 11. In patients with curatively resected gastric cancer, is fluoropyrimidine plus cisplatin-based postoperative chemotherapy improve 5-year survival rate, as compared to control Key questions-neoadjuvant chemotherapy in gastric cancer: 1. In patients with resectable gastric cancer, does neoadjuvant chemotherapy lead to higher survival rates as compared to surgery alone?; 2. Which patients may have potential benefits from neoadjuvant chemotherapy in gastric cancer?; 3. What is the best preoperative staging method to select a potential candidate for neoadjuvant chemotherapy in patients with resectable gastric cancer?; 4. What is the best neoadjuvant chemotherapy regimen in patients with gastric cancer?; 5. What is the best duration of neoadjuvant chemotherapy in patients with gastric cancer?; 6. What are the best criteria to evaluate response (clinical response vs. pathological response) to neoadjuvant chemotherapy in patients with gastric cancer?; 7. Should adjuvant chemotherapy be administered after neoadjuvant chemotherapy and surgery in patients with gastric cancer? If so, what regimen is appropriate?; 8. What is the impact of neoadjuvant chemotherapy on postoperative complications in patients with gastric cancer? Key questions-first line chemotherapy for advanced or metastatic gastric cancer: 1. In patients with stage IV gastric cancer, does systemic chemotherapy improve overall survival time and quality of life (QOL), as compared to control?; 2. What is the standard regimen which is recommended currently in patients with stage IV gastric cancer?; 3. In patients with stage IV gastric cancer, is single drug chemotherapy more effective in improving overall survival time and quality of life (QOL) than two drug combination chemotherapy?; 4. In patients with stage IV gastric cancer, is double drug combination chemotherapy more effective in improving overall survival time and quality of life (QOL) than three drug combination chemotherapy?; 5. In patients with stage IV gastric cancer, does the old oral chemotherapy have impact on improving overall survival time and quality of life (QOL), as compared to control?; 6. In patients with stage IV gastric cancer, does immunotherapy play a role in improving overall survival time and quality of life 70

75 장대영 : 위암항암치료진료지침성인고형암치료임상연구센터 (CRCST)- 위암과제현황 (QOL), as compared to control?; 7. In patients with stage IV gastric cancer, is the combination chemotherapy of 5-FU plus cisplatin as effective as the combination chemotherapy of Xeloda plus oxaliplatin to improve overall survival time and quality of life (QOL)?; 8. Is there a consensus on optimal duration and the number of cycle of chemotherapy for patients with stage IV gastric cancer to overall survival time and quality of life (QOL)?; 9. In patients with stage IV gastric cancer, does a molecular targeted therapy such as Avastin improve overall survival time and quality of life (QOL), as compared to control?; 10. In elderly patients with stage IV gastric cancer, does systemic chemotherapy improve overall survival time and quality of life (QOL), as compared to control?; 11. In gastric cancer patients with CNS metastasis, does systemic chemotherapy improve overall survival time and quality of life (QOL), as compared to control?; 12. In gastric cancer patients with peritoneal metastasis alone, does intraperitoneal chemotherapy improve overall survival time and quality of life (QOL), as compared to control? Key questions-second-line chemotherapy for advanced or metastatic gastric cancer: 1. 어떤환자가이차항암화학요법에의해서도움을받을수있나? 좋은수행도, 국소진행성, 효과가좋은항암제를맞지않은경우, 이전항암제에반응이나안정화를보인경우, 일차항암화학요법후무질병생존이길었던경우, 이차항암제용량을유지할수있었던경우등 ; 2. 이차항암화학요법이효과가있다면어떤항암요법이가장효과적일까? 환자군또는이전항암제용법에따른차이는?; 3. 일차항암화학요법에실패한경우지지요법과비교해서이차항암화학요법이효과가있나?; 4. 표준일차항암화학요법이안정해진상태에서어떤항암제를사용한후실패한경우를이차항암화학요법이라고할수있나?; 5. 이차항암화학요법의효과의측정은반응률, 무질병생존, 생존기간, 삶의질의향상중어느것으로해야하나?; 6. 이차항암화학요법의효과를입증하기위해서지지요법군과의무작위 3상임상연구가필요한가? 따라서, 이러한핵심질문들에답이될수있는임상연구들을수행하면서지속적으로 consensus을이루어항암치료를시행하는종양내과, 외과, 방사선종양학의사들에게실질적으로도움을주기위한미국 NCCN guideline과 9 같은전문적이고포괄적인진료지침을만들고자하였다. NECA 수용후변경된체제보완및주제와핵심질문 2010년 8월 CRCST를비롯한 11개질병센터의관리를 NECA의근거창출임상연구국가사업단에서맡은후, 기존의작성된진료지침들을점검하면서좀더세분화된평가기준과더불어요구사항및지원사항을제시하였다. 요약하면, 1. 연구주제에있어서자체적인주제발굴이아닌 NECA와연계된연구주제를설정할것 ; 2. 진료지침개발방법에있어서좀더체계적인문헌고찰이나수용개작을할것 ; 3. 다기관 ; 4. 다학제적연구를할것 ; 5. 사회적합의를위해서유관학회의공식적인승인을받을것 ; 6. 얻은성과에대해서 NECA의사업단차원의홍보를할것 ; 7. 지침을개발하는연구인력에대해서지속적으로교육할것 ; 8. 작성된진료지침을보급하고실행할것등을요구하고그에대한평가및지원을하겠다는것이다. 이러한요구사항에대해서자체분석을시행한결과, 개선할점은 1. 그동안전문가집단을위한연구주제를선택한점 ; 2. 진료지침작성을개개인의연구자에의존하여작성되어표면적이고포괄적이어서체계적인방법론이부족한점 ; 3. 연구인력의정기적인교육이이루어지지않은점이었다. 반면에, 다기관, 다학제적접근, 사회적합의와성과확산, 보급과실행은비교적만족스 71

76 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 럽다고자체평가하였다. 개선점을보완하기위해서우선체제를변경하였다. 위암항암치료진료지침을작성하는진료지침개발위원회를신설하였고, 기존의 KCSG 위암분과를작성된진료지침을검토하고승인하는검토위원회로하고, 기존의 CRCST-위암세부과제운영위원회를진료지침의사전, 사후조정과유관학회승인을주관하는진료지침총괄운영위원회로개편하였다. 또한, NECA에서주관하는월례진료지침개발회의에적극적으로참석하여 NECA의진료지침작성교육과정과다른질병센터의진료지침작성과정을벤치마킹하면서, 4차례의 CRCST 진료지침 workshop 및운영위원회의, 5차례의위암세부과제운영위원회의및 KCSG 위암분과위원회의와 5차례의위암항암치료진료지침개발회의를시행하였다. 일련의회의를통해서우선적으로작성할진료지침의주제및핵심질문을선정하고자하였다. 선정기준은 1. 일반국민의치료결정에영향을미치는주제 ; 2. 실제진료양상과이론에차이가큰주제 ; 3. 위암센터에서수행하는다기관, 다학제적임상연구와연계되는주제 ; 4. 우리나라특성에부합되는주제로하기로하였다. 현재위암센터에서수행되는연구는총 7개로서 1. REGATTA study (REductive Gastrectomy for Advanced Tumor in Two Asian countries) a randomized controlled trial comparing gastrectomy plus chemotherapy with chemotherapy alone in advanced gastric cancer with a single non-curable factor; 2. phase II open-label, randomized study of nimotuzumab plus irinotecan compared to irinotecan alone in advanced or recurrent gastric cancer refractory to 5-fluorouracil-containing regimens; 3. meta-analysis of 2nd-line chemotherapy of advanced/recurrent gastric cancer; 4. evelos 시스템을이용한진행위암환자에서 D2 림프절절제술을포함하는근치적위절제술의수술후합병증및사망률연구 ; 5. 진행성위암환자에서 2차요법으로서도세탁셀단독과도세탁셀과옥살리플라틴복합항암화학요법의무작위배정제2상임상시험 ; 6. Registry of chemotherapy and quality of life in unresectable locally advanced and metastatic gastric cancer; 7. 일차요법후진행된재발성또는전이성위암환자에서파클리탁셀단일요법과이리노테칸단일요법의유효성을비교, 평가하는무작위배정다기관제3상시험이진행되고있다. 우리나라진행성위암은서구와는달리일차보존적항암화학요법후 50% 이상의환자에서이차보존적항암화학요법을한다는점, 이전의위암 consensus conference에서심도있게다루어졌다는점, 위에나열한진행중인위암센터연구과제에서이차항암화학요법에관한연구가대다수인점에의해서기존에작성된이차항암화학요법에대한진료지침을해당연구결과들이나오는시점에맞추어서개정하기로하였다. 핵심질문으로는 1. 재발성 / 불응성위암의임상적생물학적특징은무엇인가? ( 서양과다른점은?); 2. 이차보존적항암화학요법이유용한가?; 3. 유용하다면특히어떤환자군이이차보존적항암화학요법에의해서도움을받을까?/ 도움이될만한지표는?; 4. 가장적절한이차보존적항암화학요법은무엇인가? 로정하였다. 두번째로작성할진료지침으로는위암센터에서현재진행되는임상연구와완전히부합되는주제는아니지만, 실제진료와이론과의괴리가심하고, 일반국민의치료결정에크게영향을미칠수있는주제로 노인진행성위암에서의보존적항암화학요법의역할 을선정하여신규진료지침과제로정하였다. 해당핵심질문은 1. 고령의진행성위암환자의임상적생물학적특징은무엇인가?; 2. 고령의진행성위암환자에서보존적항암화학요법이유용한가?; 3. 고령의진행성위암환자에서특히어떤환자군이항암화학요법에의해서도움을받을까?/ 도움이될만한지표는?; 4. 고령의진행성위암환자에서적합한항암화학요법은? 로정하였다. 72

77 장대영 : 위암항암치료진료지침성인고형암치료임상연구센터 (CRCST)- 위암과제현황 향후계획 현재진료지침작성진행과정은진료지침작성팀구성후교육및타분야진료지침검토후, 상기의 2가지주제및핵심질문을선정하였고, 근거및지침을검색하여근거평가와근거표를작성하고요약중이다. 이어서진료지침 ( 권고안 ) 합의와초안을작성한후, 외부평가와의견을수렴하고 consensus를도출하여최종진료지침을작성하고배포할예정이다. 일련의과정들이순조롭게진행되면, CRCST 과제가종료되는 2013년 10월까지순차적으로진행성위암에서일차항암화학요법, 위암수술후보조항암치료, 위암에서표적치료, 위암의수술치료, 진행성위암에서선행항암화학요법등에대한체계적인진료지침을만들수있으리라기대한다. 이러한목표를달성하기위해선, 진료지침작성과검토에참여하는인원들의열정과참여의식, 질높은진료지침작성을위한지속적인교육, 체계적인방법론을사용할수있게하는전문가집단과행정기관의지원등이절실하다. 참고문헌 1. Pyrhonen S, Kuitunen T, Nyandoto P, et al. A radomized comparison of 5-fluorouracil, epidoxorubicin, and methotrexate plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resectable gastric cancer. Br J Cancer 1995;71: Murad AM, Santiago FF, Petroianu A, et al. Modified therapy plus best supportive care with 5-fluorouracil, docorubicin and methotrexate in advanced gastric cancer. Cancer 1993;72: Glimelius B, Ekström K, Hoffman K, et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1997;8: Scheithauer W, et al. Palliative chemotherapy versus supportive care in patients with metastatic gastric cancer: a randomized trial. Ann Hematol 1994;73(suppl 2):A Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, Majlis A, Constenla M, Boni C, Rodrigues A, Fodor M, Chao Y, Voznyi E, Risse ML, Ajani JA. V325 Study Group. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006;24: Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358: Kang YK, Kang WK, Shin DB, et al. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomized phase III noninferiority trial. Ann Oncol 2009;20: Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376: NCCN Clinical practice guidelines in oncology V

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79 2011 년제 14 차 Consensus Conference - Gastric Cancer - Special Lecture

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81 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer Critics on the Design of Major Clinical Trials in Gastric Cancer: Insight for the Future Clinical Trials 울산대학교의과대학서울아산병원종양내과 강윤구 77

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83 2011 년제 14 차 Consensus Conference - Gastric Cancer - Session II : Topic Review

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85 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer Molecular Biology of Gastric Carcinogenesis 서울대학교병원내과 한세원 위암에대한병리학적분류중에서가장널리사용되는것은 Lauren에의한분류이다. 이는핀란드병리학자 Jarvi와 Lauren에의하여제안되었으며위암을 intestinal type과 diffuse type으로구분하여임상상과예후에차이가있음을보고하였다. 1 발암기전에관하여서는 intestinal type의경우에는 intestinal metaplasia-dysplasia-carcinoma의다단계과정을거쳐서발생하는것으로생각되고있으나 diffuse type의경우에는이러한단계가아직명확히밝혀져있지않다. Helicobacter pylori 감염율은 intestinal type (90%) gastric cancer에서 diffuse type (86%) 에비하여높긴하지만이들모두대조군 (75%) 에비하여서는유의하게높다. 2 H. pylori 중에서는 CagA 양성균주에감염된경우에위암발생의위험이 CagA 음성인경우에비하여높다. 3 이외에도 inflammatory response와같은숙주인자나 high salt, nitrate diet 등의환경적요인도위암의발생에기여한다 (Table 1). 4 분자생물학의발전은위암발생에관여하는 signaling pathway를지속적으로밝혀내고있으며이를억제하는치료제들의연구가끊임없이지속되고있다. H. pylori Infection H. pylori 감염은 IARC에의해서위암에대한 Group 1 carcinogen으로분류되고있다. H. pylori 감염은위점막의 chronic active inflammation을유발하며 invasive gastric carcinoma에이르는다단계과정은 mice, Mongolian gerbil을이용한동물모델을이용하여연구되었다. 5 H. pylori에의한 inflammation 및 carcinogenesis와연관된 virulence factor로는 cag-pathogenicity island (cagpai), vacuolating cytotoxin (VacA), BabA 등이있다. 6 cagpai type IV secretion system은보다심한 Table 1. Risk factors involved in the pathogenesis of gastric cancer 1. H. pylori bacterial factors (cag pathogenicity island) 2. Th1 immune response to H. pylori 3. Germline mutations of E-cadherin gene 4. Genetic polymorphism of cytokine genes (increased IL-1β, TNF-α, low IL-10) 5. Genetic polymorphism of genes encoding components of the stem cell signaling network (BMP6, GDF15, RUNX3) 6. Diet high in salt and nitrates, low in fresh fruits and vegetables 7. Smoking and metabolic syndrome 8. Increased serum gastrin levels 9. Achlorhydria and bacterial overgrowth 81

86 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer inflammatory response, gastric carcinogenesis와연관되어있다. Type IV secretion system은 H.pylori의 pathogenetic virulence factor를 epithelial cell내로 translocation 시키는데중요하다. 세포내로침입한 CagA는 tyrosine phosphatase SHP-2에결합하여서 Ras-MAPK pathway를활성화시킨다. CagA에의한 Ras-Erk 활성화는 IL-8 분비와 NF-kB 활성화를통하여점막의염증반응을활성화시킨다. VacA toxin은 cell vacuolation, membrane channel formation, apoptosis, immunomodulation 등의역할을한다. 또한, VacA은 T-cell proliferation을억제하여서 bacterial persistence에기여한다. BabA는 H.pylori의 40 95% 에서발현되는데 BabA-positive strain에감염된경우 bacterial colonization의밀도가높으며 IL-8의증가에의한염증반응의심화가관찰된다. 다양한 host gene polymorphism이위암의위험도와관련이있다고보고되어있다. 이들중 adaptive immune system의 proinflammatory cytokine (TNF-α, IL-10, IL-8, IFN-γ 등 ) 과 innate immune system의 pattern recognition factors (TLR-4, NOD-1, NOD-2) 등이있다. 이들 polymorphism들은 H. pylori에의한 inflammatory response의심화를통하여 gastric carcinogenesis에기여하는것으로생각된다. H. pylori에대한 immune response에있어서는 regulatory T cell, 주로 CD4+CD25 +high T reg, 이중요한역할을한다. 이들은 direct cell-cell contact나 TGF-β1이나 IL-10과같은 inflammatory cytokine의분비를통하여그역할을한다. Signaling Pathways in Gastric Carcinogenesis 1. FGFR2 Fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2/K-sam) 유전자는위암세포주 (KATO-III) 에서처음분리되었으며 diffuse type gastric cancer에서주로 amplification이관찰되며 fibroblast growth factor에대한 receptor 중하나를 encode한다. Immunohistochemistry를이용한 FGFR2의발현도 diffuse type gastric cancer에서국한되어발견되었다. 또한, FGFR2의돌연변이도위암에서발견된다. FGFR2 kinase inhibitor들이개발되어연구가진행중에있다. 이중 Ki23057은 scirrhous gastric cancer cell line인 OCUM-2MLN와 KATO- III에서증식억제효과가있었으며 5-FU와 synergistic antitumor effect를보였다. 7 이외에도 Cediranib, TKI258, MK-2461 등이 FGFR2를억제하는효과를가지고있다. 2. ErbB3/PI3 Kinase Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) 는 2개의 subunit로구성된다. 이는 catalytic activity를가지는 110 KDa subunit (p110, PI3KCA) 와 regulatory subunit인 85 KDa subunit (p85, PI3K3R1) 이다. 위암을포함한다수의암에서 PI3KCA의돌연변이가발견되며 PIK3CA의 amplification 또한위암에서보고가되어있다. Well-differentiated adenocarcinoma cell line에 active PI3K를발현시킬경우 signet-ring cell과같은모양을띠게되었으며 nude mice에서원래의 adenocarcinoma와는차이를보이는 poorly differentiated tumor 를형성하였다. 8 Signet ring cell carcinoma cell line에서 PI3KCA는 ErbB3와결합하여활성화되는것으로여겨진다. ErbB3는 ErbB family receptor 중하나로 EGFR, HER2 등의 membrane receptor tyrosine kinase와 heterodimer를형성하며 heregulin의결합으로활성화될수있다. ErbB3는 signet ring cell carcinoma cell line 에서발현및활성화되어있다. Differentiated adenocarcinoma cell line도 ErbB3의발현이관찰되기는하 82

87 한세원 : Molecular Biology of Gastric Carcinogenesis 지만 tyrosine phosphorylation은관찰되지않았다. 9 또한, active ErbB3를발현시킨경우 dedifferentiated morphology를가지게되었다. HER3의과발현은 diffuse type gastric cancer에서 intestinal type에비하여높은빈도로관찰되기도하였다. 10 FGFR2 amplification을가진위암세포주에서 ErbB3에대한 shrna를이용한발현감소는증식억제효과가있었다 E-Cadherin E-Cadherin은 cell-to-cell adhesion protein으로상피세포의접합부위에널리분포하여서인접세포의 cytoskeleton을연결하는역할을한다. 이의발현감소는 apical-basal cell polarity의소실을가져온다. E-cadherin 유전자 (CHD1) 의돌연변이나발현억제는다양한산발성암에서발견되며이는 poorly differentiate phenotype 및불량한예후와상관관계가있다. CDH1의 germline mutation은 hereditary diffuse type gastric cancer (HDGC) 의원인이되며현재까지 100개이상의 mutation이보고되어있다. 12 이들중절반가량은 frame-shift 또는 nonsense mutation이다. N-methyl-N-nitrosourea를이용한 gastric carcinogenesis model에서 cdh1 (+/ ) mice에서 wild-type mice에비하여 intramucosal signet ring cell carcinoma의발생이 11배증가하였다. 13 CDH1의다른불활성화기전으로 loss of heterozygosity와 promoter hypermethylation이알려져있다. Sporadic gastric cancer 중에서는 diffuse type gastric cancer에서이러한불활성화가주로관찰된다. CDH1의 somatic mutation은 diffuse type에서 intestinal type에비하여높은빈도로발생하며, promoter methylation의경우에도 diffuse type에서주로관찰된다. CDH1의 promoter hypermethylation은낮은 CDH1의발현과유의한상관관계를보인다. 4. HER2 HER2는 intestinal type에서 overexpression 또는 amplification의비율이 diffuse type 보다높아서 intestinal type에서 HER2 양성율이 30% 정도인반면에 diffuse type의경우에는 5% 정도에불과하다. 14 HER2의가장중요한점은현재사용가능한약제가있다는점이다. Trastuzumab을항암치료에추가하였을경우에중앙전체생존기간을 11.1개월에서 13.8개월로연장하는효과가있었다. 15 이러한고무적인성과를뒤이어다양한 HER2-targeted agent들을이용한임상시험이위암에서시행되고있다. Stem Cell Hypothesis 정상위점막의 stem cell은 neck/isthmus region의 proliferative zone에위치하면서 bipolar migration하면서 differentiation하는것으로생각된다. 16 Gastric carcinogenesis에는 2가지종류의 stem cell이관여할수있다. 첫번째는 resident tissue stem cell이만성염증환경에서 genetic, epigenetic change를획득함으로써 cancer stem cell로변화하는가능성이다. 두번째는만성염증과조직손상의과정에서정상 gastric stem cell이소실되고이자리를 bone marrow derived stem cell (BMDSC) 이대체하면서종양과종양간질조직을형성하는가능성이다. Stem cell signaling에는 Wnt, Notch, FGF signaling pathway가대표적으로관여한다. 위암에서 Wnt2, Wnt5A, Wnt10B 등이증가하며 H. pylori는 TNF-α와 IL-6의유도를통하여 Wnt5A와 Wnt10B의증가에따른 Wnt signaling pathway의활성화시킨다. 4 Notch signaling은위암에서증가되어있으며이는 epi- 83

88 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer thelial differentiation을억제함으로써 stem/progenitor cell을유지시킨다. 17 특히, chronic H. pylori infection 은 Notch signaling을활성화시킨다. FGF pathway는 H. pylori의 CagA에의한 SHP-2의활성화를통하여활성화될수있으며 chronic infection시증가된다. BMDSC의 carcinogenesis에기여하는바에대하여서는 C57BL/6 mice에 Helicobacter felis를감염시키는동물모델을통하여연구되었다. Helicobacter의급성염증은 BMDSC의모집에영향을미치지않았으나만성감염은 BMDSC를위점막에서재증식하게하였으며이후이세포들이 metaplasia, dysplasia, intraepithelial cancer로진행하였다. 18 Gastric carcinogenesis에대한이해의증가 ( 특히, 다양한 carcinogenesis에관련된 signaling pathway의규명 ) 는위암의치료및예방에기여할것으로기대된다. Initial carcinogenesis에관련된 signal의경우이에대한 depedency를가지고있을가능성이크기때문에좋은치료 target일가능성이크며전암단계에서치료가가능할경우예방에도기여할수있을것이다. 참고문헌 1. Jarvi O, Lauren P. On the role of heterotopias of the intestinal epithelium in the pathogenesis of gastric cancer. Acta Pathol Microbiol Scand 1951;29: Asaka M, Kimura T, Kato M, et al. Possible role of Helicobacter pylori infection in early gastric cancer development. Cancer 1994;73: Blaser MJ, Perez-Perez GI, Kleanthous H, et al. Infection with Helicobacter pylori strains possessing caga is associated with an increased risk of developing adenocarcinoma of the stomach. Cancer Res 1995;55: Pilpilidis I, Kountouras J, Zavos C, et al. Upper Gastrointestinal Carcinogenesis: H. pylori and Stem Cell Cross-Talk. J Surg Res 5. Correa P, Houghton J. Carcinogenesis of Helicobacter pylori. Gastroenterology 2007;133: Bornschein J, Kandulski A, Selgrad M, et al. From gastric inflammation to gastric cancer. Dig Dis 28: Yashiro M, Shinto O, Nakamura K, et al. Synergistic antitumor effects of FGFR2 inhibitor with 5-fluorouracil on scirrhous gastric carcinoma. Int J Cancer 126: Kobayashi M, Nagata S, Iwasaki T, et al. Dedifferentiation of adenocarcinomas by activation of phosphatidylinositol 3-kinase. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96: Kobayashi M, Iwamatsu A, Shinohara-Kanda A, et al. Activation of ErbB3-PI3-kinase pathway is correlated with malignant phenotypes of adenocarcinomas. Oncogene 2003;22: Zhang XL, Yang YS, Xu DP, et al. Comparative study on overexpression of HER2/neu and HER3 in gastric cancer. World J Surg 2009;33: Kunii K, Davis L, Gorenstein J, et al. FGFR2-amplified gastric cancer cell lines require FGFR2 and Erbb3 signaling for growth and survival. Cancer Res 2008;68: Guilford P, Hopkins J, Harraway J, et al. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature 1998;392: Humar B, Blair V, Charlton A, et al. E-cadherin deficiency initiates gastric signet-ring cell carcinoma in mice and man. Cancer Res 2009;69: Ruschoff J, Dietel M, Baretton G, et al. HER2 diagnostics in gastric cancer-guideline validation and development of standardized immunohistochemical testing. Virchows Arch 457: Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a 84

89 한세원 : Molecular Biology of Gastric Carcinogenesis phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 376: Saikawa Y, Fukuda K, Takahashi T, et al. Gastric carcinogenesis and the cancer stem cell hypothesis. Gastric Cancer 13: Katoh M: Notch signaling in gastrointestinal tract (review). Int J Oncol 2007;30: Houghton J, Stoicov C, Nomura S, et al. Gastric cancer originating from bone marrow-derived cells. Science 2004;306:

90 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer New TNM Staging System 연세대학교의과대학세브란스병원병리과 윤선옥 개 요 Tumor node metastasis (TNM) system은원발암의크기및범위 (extent), 주변림프절로의전이, 원격전이여부로암의병기를분류하며, 암의해부학적범위 (anatomic extent) 와조직학 (histology) 으로결정된다. TNM system은 American Joint Committee on Cancer (AJCC) 와 the International Union for Cancer Control (UICC) 에의해운영된다. AJCC와 UICC는대개 6-8년주기로 TNM system을개정하는데, 최근개정된 7판 AJCC cancer staging manual 2009는 2010년 1월부터암의진단에적용이되었다. 6판 AJCC cancer staging manual 2002와비교하여주목할부분은다음과같다. ㆍ9 new classification (Melanoma of upper aerodigestive tract/ Gastroesophageal carcinomas/ Gastrointestinal stromal tumours (GISTs)/ Appendix: carcinomas/ Neuroendocrine tumours: stomach, intestines, appendix; pancreas; lung/ Intrahepatic cholangiocarcinoma/ Merkel cell carcinoma/ Uterine sarcomas/ Adrenal cortex) ㆍ6 major modification (Esophagus/ Stomach/ Lung/ Skin/ Vulva/ Prostate) ㆍElimination of Mx ㆍIntroduction of anatomical stage grouping and prognostic grouping ㆍStage recalssification - 일반적으로암의 T 요소 (component) 는원발암의크기나범위로결정된다. 원발암의증거가없는경우 T0, carcinoma in situ일때 Tis, 원발암의크기 (size) 및범위 (local extension) 가커짐에따라 T1-T4로분류된다. 원발암에대해평가할수없는경우는 Tx로분류한다. - 암의 N 요소 (component) 는주변림프절로전이된림프절의개수나, 특정림프절그룹으로의전이여부에따라결정된다. 림프절전이가없는경우 N0, 국소림프절전이의개수나범위가증가함에따라 N1-N3로분류된다. 국소림프절에대해평가할없는경우는 Nx로분류한다. - 개정된 7판에서 Mx는 staging에서제외되면서, cmx, pmx, pm0는사용하지않는다. 임상적으로원 86

91 윤선옥 : New TNM Staging System 격전이의증거가없을때 cm0, 임상적으로원격전이의증거가있을때 CM1으로분류하고, 현미경적으로원격전이가증명된경우 pm1으로분류한다. 만일 cm1 병변에대해생검을시행했으나조직학적으로음성인경우에 cm0이되고, pm0라고하지않는다. - 암의 staging group은 T, N, M 항목으로구성된해부학적범위 (anatomical extent) 로만정해진다. 일반적으로 stage I은대개림프절전이가없으면서종양의크기가작거나침윤이깊지않은경우, stage II 및 III는종양의크기 / 범위가크거나, 림프절전이를동반한경우, 그리고 stage IV는원격전이 (M1) 를동반한경우에분류된다. Stage 0은전이가능성이없는 carcinoma in situ에해당한다. - 개정된 7판에서는, 일부암에대해서는 T, N, M의해부학적인자들에더하여비해부학적예후인자들을병기분류에도입하여서, 병기분류를 Anatomic stage/prognostic Groups 으로명명하였다. 예를들면, 전립선암에서의 Gleason s score 및술전 PSA level 과같은비해부학적인인자들을 TNM stage grouping에부가적으로도입한것이그것이다. - 개정된 7판에서는상당수의종양에서, T, N, M 병기의기준이개정되면서 stage grouping이변경되었다. 그결과이전 6판매뉴얼에따른종양의병기가 7판매뉴얼기준으로 upstaging 또는 downstaging 되었다. 매뉴얼에있는 54개의종양타입중에서 22개타입에서이러한 stage reclassification이이루어졌다. New TNM Staging System of Stomach Cancer 위암에서개정된 TNM system 항목은다음과같다. ㆍ식도위접합부 (esophagogastric junction) 에서발생하거나, 또는식도위접합부에서 5센티미터이내에있는 stomach에서발생하여식도위접합부를넘어가는암의경우는식도의선암 (esophageal adenocarcinoma) 로간주하고이에해당하는 TNM system을 w적용한다. Table 1. Primary tumor (T) TX: Primary tumor cannot be assessed T0: No evidence of primary tumor Tis: Carcinoma in situ: intraepithelial tumor without invasion of the lamina propria T1: Tumor invades lamina propria, muscularis mucosae or submucosa T1a: Tumor invades lamina propria or muscularis mucosae T1b: Tumor invades submucosa T2: Tumor invades muscularis propria* T3: Tumor penetrates subserosal connective tissue without invasion of visceral peritoneum or adjacent structures**, *** (was T2 in 6 th edition) T4: Tumor invades serosa (visceral peritoneum) or adjacent structures**, *** T4a: Tumor invades serosa (visceral peritoneum) (was T3 in 6 th edition) T4b: Tumor invades adjacent structures *Note: A tumor may penetrate the muscularis propria with extension into the gastrocolic or gastrohepatic ligaments, or into the greater or lesser omentum, without perforation of the visceral peritoneum covering these structures. In this case, the tumor is classified T3. If there is perforation of the visceral peritoneum covering the gastric liagments or the omentum, the tumor should be classified T4. **The adjacent structures of the stomach include the spleen, transverse colon, liver, diaphragm, pancreas, abdominal wall, adrenal gland, kidney, small intestine and retroperitoneum. ***Intramural extension to the duodenum or esophagus is classified by the depth of the greatest invasion in any of these sites, including the stomach. 87

92 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer Table 2. Regional lymph nodes (N) NX: Regional lymph node(s) cannot be assessed N0: No regional lymph node metastasis N1: Metastasis in 1-2 regional lymph nodes N2: Metastasis in 3-6 regional lymph nodes (was N1 in 6 th edition) N3: Metastasis in 7+ regional lymph nodes N3a: Metastasis in 7-15 regional lymph nodes (was N2 in 6 th edition) N3b: Metastasis in 16+ regional lymph nodes (was N3 in 6 th edition) *Note: pn0 means all examined lymph nodes are negative, regardless of the total number removed/examined Table 3. Distant metastasis (M) M0: No distant metastasis M1: Distant metastasis Table 4. Anatomic stage/prognostic groups Stage 0: Tis N0 M0 Stage IA: T1 N0 M0 Stage IB: T2 N0 M0 or T1 N1 M0 Stage IIA: T3 N0 M0 or T2 N1 M0 or T1 N2 M0 Stage IIB: T4a N0 M0 or T3 N1 M0 or T2 N2 M0 or T1 N3 M0 Stage IIIA: T4a N1 M0 or T3 N2 M0 or T2 N3 M0 Stage IIIB: T4b N0-1 M0 or T4a N2 M0 or T3 N3 M0 Stage IIIC: T4b N2-3 M0 or T4a N3 M0 Stage IV: any T any N M1 ㆍT 항목은식도, 소장, 그리고대장의 T 항목과유사하게개정되었다. - T1은 T1a와 T1b로분류된다. - T2는고유근층을침범한경우로분류된다. - T3는장막하층을침범한경우로분류된다. - T4는장막을침범하거나주변구조물을침범한경우로분류된다. ㆍN 항목은 N1 (1 2개의국소림프절전이 ), N2 (3-6개의국소림프절전이 ), N3 (7개이상의림프절전이 ) 로개정되었다. ㆍPeritoneal cytology에서암세포가검출된경우, M1으로분류된다. ㆍStage gouping이개정되었다. - 위암 staging은암종 (carcinoma) 에만적용되며, lymphoma, sarcoma, carinoid tumor (well-differentiated neuroendocrine tumor) 에는적용되지않는다. - 7판에서는 T 및 N 병기의세분화및재분류가이루어지면서, stage grouping의세분화및재분류가이루어진점이가장주목할부분이다. - 7판에서 T 병기의변화중주된것은기존 6판의 T2 stage의재분류이다. 6판에서종양이고유근층을침범했을때 T2a, 장막하층침범했을때 T2b이던것을 7판에서각각 T2, T3로변경하여서, 더정확한예후예측을가능하게하고, 식도, 소장, 대장의 T 병기분류기준과조화를이루도록하였다. 또 88

93 윤선옥 : New TNM Staging System 한조기위암 (early gastric cancer) 에대해서도, 점막 / 점막하층침범을 T1으로함께분류하던것을 7판에서각각 T1a, T1b로세분하였다. - N 병기에서는기존 6판의 1 6개의림프절전이를 N1으로함께분류하던것은 1 2개전이는 N1, 3-6개전이는 N2로나누어재분류하였고, 7개이상림프절전이에대해서는 N3로재분류하였다. - 국소림프절전이에대한적절한평가를위해서는적어도 16개이상의림프절에대한병리학적평가가필요하지만, pn0는현미경으로검색된림프절전체수에관계없이결정될수있다. - Stage grouping은기존 6판에비해더세분화되어서, stage II는 IIA, IIB로, stage III는 IIIA, IIIB, IIIC 로재분류되었다. 특히, stage IV는 distant mestastasis (M1) 가있는경우에만해당하는것으로재분류되었다. - 위암의 staging에도입된 non-anatomical prognostic factor는현재없다. 그러나 tumor location (proximal gastric cancer-less favorable than for distal lesions), serum CEA, CA19-9 ( 수술전 level) 이임상적으로중요한예후인자로보고되어왔다. 참고문헌 1. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds. AJCC Cancer Staging Handbook. 7th ed. New York: Springer-Verlag; Greene FL, Page DL, Fleming ID, et al, eds. AJCC Cancer Staging Manual: TNM Classification of Malignant Tumors. 6th ed. New York: Springer-Verlag; Boffa DJ, Greene FL. Reacting to Changes in Staging Designations in the 7th Edition of the AJCC Staging Manual. Ann Surg Oncol 2011;18: Bentrem D, Wilton A, Mazumdar M, Brennan M, Coit D. The value of peritoneal cytology as a preoperative predictor in patients with gastric carcinoma undergoing a curative resection. Ann Surg Oncol 2005;12: Ahn HS, Lee HJ, Hahn S, et al. Evaluation of the Seventh American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer Classification of Gastric Adenocarcinoma in Comparison With the Sixth Classification. Cancer 2010; Jung H, Lee HH, Song KY, et al. Validation of the Seventh Edition of the American Joint Committee on Cancer TNM Staging System for Gastric Cancer. Cancer Jan (Epub ahead of print). 89

94 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer Familial Gastric Cancer and Remnant Gastric Cancer 서울대학교의과대학외과학교실및암연구소, 서울대학교병원위장관외과 이혁준 가족성위암 (Familial gastric cancer) 일반적으로전체위암중약 10 30% 정도가가족집단성 (familial clustering) 을가진다고알려져있으며, 이중유전적요인이밝혀진유전성위암 (hereditary gastric cancer) 은전체위암의 1% 내외일것으로추정되고있다. 1,2 1. 유전성위암의진단기준 1998년 E-cadherin 유전자인 CDH-1이유전성위암의원인인자의하나로밝혀진후, 유전성위암을공동하는국제모임인 IGCLC (International Gastric Cancer Linkage Consortium) 에서는로렌분류에의거하여유전성위암을다음과같이정의하였다. 3 E-cadherin 유전자와관련있는유전성미만형위암 (hereditary diffuse gastric cancer; HDGC) 은다음두가지조건중하나를만족해야한다. 즉, 1 부모, 형제, 자녀 (first-degree relatives) 또는이들의부모, 형제, 자녀 (second-degree relatives) 중 2명이상에서미만형위암이조직학적으로확진되고, 이중 1명이상이 50세이전에발병한경우또는 2 부모, 형제, 자녀또는이들의부모, 형제, 자녀중연령에관계없이 3명이상에서미만형위암이조직학적으로확진된경우이다. 반면, 현재까지특정유전자이상이발견되지않은유전성장형위암 (hereditary intestinal gastric cancer; HIGC) 은장형위암의발생빈도및유전성비용종성대장암 (HNPCC) 의암스테르담기준을사용하여다음과같이정의하고있다. 즉, 한국, 일본, 포르투갈등장형위암의발생률이높은나라에서는다음세가지조건을만족해야한다. 1 세명이상의조직학적으로확진된장형위암이있으며, 이중한명이다른두명과부모, 형제, 자녀의관계이고 2 2대에걸쳐연속적으로발생하며 3 한명이상이 50세이전에발병한경우이다. 미국, 영국등장형위암의발생률이낮은나라에서는다음두가지조건중하나를만족해야한다. 1 부모, 형제, 자녀또는이들의부모, 형제, 자녀중 2명이상에서장형위암이조직학적으로확진되고, 이중 1명이상이 50세이전에발병한경우또는 2 부모, 형제, 자녀또는이들의부모, 형제, 자녀중연령에관계없이 3명이상에서미만형위암이조직학적으로확진된경우이다. 90

95 이혁준 : Familial Gastric Cancer and Remnant Gastric Cancer 2. 발생원인 ; E-cadherin을중심으로현재까지유전성미만형위암의원인유전자로가장많은연구가이루어진것은 E-cadherin 유전자이다. E-cadherin은세포-세포간결합에중요한역할을당단백질 (glycoprotein) 이다. 1998년 Guilford 등은젊은연령에서미만형위암이집단적으로발생하는뉴질랜드마오리부족의세가계에서 E-cadherin의생식세포돌연변이 (germ-line mutation) 를발견하였다. 4 유전성미만형위암환자의 E-cadherin 돌연변이발견율은 30% 정도까지보고되고있으나, 이는 E-cadherin 돌연변이가많이보고되는유럽의경우라는것을고려해야한다. 5 E-cadherin의생식세포돌연변이가있는경우 80세까지 70% 정도에서미만형위암이발생한다고한다. 6 E-cadherin 생식세포돌연변이는주로절단돌연변이 (truncation mutation) 의형태로나타나며특정 exon에집중되기보다는전체 CDH-1 유전자에고르게발견되며, 이는대부분의돌연변이가엑손 (exon) 7 9번부분에집중되어나타나는 E-cadherin 체세포돌연변이와대조를이룬다. 5,7 E-cahderin 생식세포돌연변이는상염색제우성 (autosomal dominant) 유전양상을따른다. 즉, E-cadherin 생식세포돌연변이는다른유전성암증후군과마찬가지로하나의유전자에서만발생하며, 위조직내에서대립유전자 (allele) 의비활성화가동반되어야 (second-hit) 비로서 E-cadherin의기능이소실되고위암이발생하게된다. 대립유전자의비활성화의기전으로는프로모터과메틸화 (promoter hypermethylation), 체세포돌연변이, 이형성소실 (loss of heterozygosity) 등이알려져있다. 2,7 E-cadherin 유전자외에 MET 유전자, BRCA2 유전자등이유전성미만형위암과관련된다는보고가있다. 3. 임상양상및치료의일반원칙유전성위암은일반적인위암과비교하여비교적젊은나이에발생하고, 다발성으로발생하며, 다른부위의암과동반되어발생하는경향이있다. 김등의연구에의하면 IGCLC 유전성위암의진단기준에맞는위암환자의평균연령은 46세로일반적인위암환자보다 10년정도젊은것으로보고하고있다. 8 50세이전에발생한미만형위암환자의경우, 가족중위암환자가한명만더있더라도유전성위암으로분류될수있으므로세심하게가족력을파악하는것이좋겠다. E-cadherin 유전자이상에의해발생하는다른암으로는소엽성유방암 (lobular breast cancer), 대장암등이알려져있다. 따라서유전성위암이강력히의심될경우에는이들부위에대한추가검사를고려해볼수있겠다. 특히소엽성유방암은 E-cadherin 유전자이상시 80세까지 40% 정도에서발생한다고알려져있어서, 여성의경우 35세부터 6개월간격의유방초음파및유방촬영을권하기도한다. 6,9 유전성위암이다발성 (multiplicity) 으로발생하는경향이있다는사실은최근서구를중심으로유전성위암환자에서시도되고있는예방적위전절제술의병리조직결과확인되고있다. 2,9,10 하지만이들환자의경우육안으로보이지않는위암의존재를확인하기위해전체위를현미경적으로관찰한결과다발성으로확인된것이므로, 일반적으로얘기하는 육안적 다발성위암과는차이가있다. 따라서 E-cadherin 돌연변이가확인된유전성위암환자의경우병변위치와관계없이위전절제술이우선적으로고려되어야할것이다. 반면, 가족력상유전성위암의의심되지만특별한유전자이상이확인되지않는경우병변위치와관계없이위전절제술을시행할지에대해서는아직임상의간에일치된견해는없다. 91

96 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 기본적으로유전성위암환자의치료는일반적인위암의치료와다르지않다. 즉, 위암이진단되면병기를결정하고근치적절제가가능한병변으로생각될경우위절제술을시행한후, 최종병기에따라보조항암요법등추가치료를고려한다. 유전성위암이의심되는가계에서는 E-cadherin 유전자선별검사, 정기적인내시경추적관찰이도움이될수있다. 또한 E-cadherin 유전자이상이확인된환자에서는예방적위절제술등도고려되고있으나, 아직까지는연구적차원에서시행되고있는수준이다. 현재유전성위암과관련하여다양한치료가이드라인이제시되고있으나이들대부분은 E-cadherin 유전자이상이확인된환자를대상으로할뿐이며, 위암가족력이있는 가족성위암 환자를대상으로하는것은아님을분명히해야한다. 또한이러한치료권고안은대부분유럽등서구에서제시된것으로우리나라의현실과맞지않는부분이많다는것도염두에두어야한다. 4. 예방적위절제술 E-cadherin 유전자이상환자의상당수에서미만형위암이발생하지만, 이러한위암은일반적인내시경추적관찰로는쉽게발견하기어렵기때문에, 최근예방적위전절제술 (prophylactic total gastrectomy) 의역할에대해관심이모아지고있다. 2001년 Huntsman 등은 5명의 E-cadherin 유전자이상환자에서임상적인위암의증거없이예방적위전절제술을시행하였는데놀랍게도 5명모두에서인환세포암 signet cell carcinoma이발견되었음을보고하였다 년 Kaurah 등의보고에의하면 23명의유전자이상환자에서예방적위전절제술이시행되었고, 이중 18명에서병리보고서를확인하였는데 12명 (67%) 에서미세병변이발견되었다고한다. 11 예방적위절제술의의의에대해서는현재많은논란이있으며, 다음과같은사항을고려해야한다. 2 첫째, E-cadherin 유전자이상환자중 70% 내외에서위암이발생하므로나머지 30% 는불필요한수술을받는결과가된다. 둘째, 위전절제술로인한사망률과수술후지속되는합병증발생을고려해야한다. 셋째, 이상의연구결과는 E-cadherin 유전자이상투과율이아주높은뉴질랜드마오리족등이다수포함된결과임을고려해야한다. 넷째, 미만형유전성위암이임상적으로확인가능할정도로성장해도계속내시경으로진단이어려울지여부는아직확실하지않다. 전체적으로현재까지어떠한진료가이드라인을만들기에는증례가많이부족하다고할수있다. 따라서현재까지는 E-cadherin 유전자이상환자에서예방적위전절제술은연구적차원에서고려해볼수있겠으며, 환자및가족에게선택가능한치료방법의하나로제시되는것이바람직하다고생각된다. 수술시기에대해서는논란이있으나대부분의연구자들은 20대에시행할것을제시하고있다. 9 잔위암 (remnant gastric cancer) 잔위암은원래양성질환으로원위부위절제술 (distal gastrectomy) 을시행한지 5년후에생기는위암을지칭하는용어로사용되어왔다. 12 하지만최근에는원발질환이나재발기간에관계없이위부분절제후생기는모든위암을잔위암으로명명하고있다 임상양상일반적으로잔위암은원발암에비해보다진행된병기에발견되며, 근치적절제율이낮으며, 따라서 92

97 이혁준 : Familial Gastric Cancer and Remnant Gastric Cancer 보다불량한예후를보이는것으로알려져있다. 14,15 서울대학교병원에서 2000년에서 2005년사이에잔위암으로수술을시행한 58명을분석한보고에의하면, 원발병변이위암인경우가 45예 (77%), 양성질환인경우가 13예 (22%) 였으며, 첫수술과재수술 ( 잔위암수술 ) 간평균기간은 12.5년이었다. 전체환자의 70% (41예) 에서근치적절제술이시행되었으며, 절제된평균림프절수는 15개 (±16) 였다. 수술후 3년생존율은 64% 였고, 3년무병생존율은 59% 였다. 16 잔위암으로분류로이전에주로사용되었던잔위초발암, 잔위유잔암, 잔위재발암의분류는현재는제한적으로만사용되고있다. 대한위암학회발간 위암기재사항을위한설명서 에서도제 1판 (2002 년 ) 에위의잔위암분류가기술되어있었다가제 2판 (2010년) 에서는삭제된바있다 치료원칙및예후잔위암의치료원칙또한원발위암과크게다르지않아서, 원격전이가없을경우근치적절제술을시행하는것이권장된다. 대부분의경우위전절제술이시행되며, 이전수술의영향으로비장, 췌장, 간등의합병절제율이높은것으로알려져있다. 위공장문합술이시행되었던경우공장간막 (jejuna mesentery) 으로의침범이비교적흔해서, 공장간막림프절전이비율은 9 52% 정도이며, 림프절전이가있는경우매우불량한예후를보인다고한다. 림프절절제범위는 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11번림프절은필수적으로제거해야하며, 필요에따라 12, 13번림프절도절제해야한다. 위공장문합술이시행된경우에는공장은 10 cm 이상의절제연을포함하여절제할것이권장된다. 잔위암의경우에도초기에발견되면매우양호한예후를보인다. 따라서원인질환에관계없이원위부위절제가된환자의경우 15년이상정기적인위내시경추적검사가요망된다. 잔위암의병기별예후는일반적인근위부원발위암의예후와크게다르지않은것으로알려져있다. 참고문헌 1. Zanghieri G, Di Gregorio C, Sacchetti C, et al. Familial occurrence of gastric cancer in the 2-year experience of a population-based registry. Cancer 1990;66: Pedrazzani C, Corso G, Marrelli D, Roviello F. E-cadherin and hereditary diffuse gastric cancer. Surgery 2007;142: Caldas C, Carneiro F, Lynch HT, et al. Familial gastric cancer: overview and guidelines for management. J Med Genet 1999;36: Guilford P, Hopkins J, Harraway J, et al. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature 1998;392: Brooks-Wilson AR, Kaurah P, Suriano G, et al. Germline E-cadherin mutations in hereditary diffuse gastric cancer: assessment of 42 new families and review of genetic screening criteria. J Med Genet 2004;41: Pharoah PD, Guilford P, Caldas C; International Gastric Cancer Linkage Consortium. Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families. Gastroenterology 2001;121: Barber M, Fitzgerald RC, Caldas C. Familial gastric cancer - aetiology and pathogenesis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006;20: Kim SJ, Cho SJ, Heo SC, et al. The incidence of hereditary gastric cancer in Korea. J Korean Cancer Assoc 2000;32:

98 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 9. Blair V, Martin I, Shaw D, et al. Hereditary diffuse gastric cancer: diagnosis and management. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4: Huntsman DG, Carneiro F, Lewis FR, et al. Early gastric cancer in young, asymptomatic carriers of germ-line E-cadherin mutations. N Engl J Med 2001;344: Kaurah P, MacMillan A, Boyd N, et al. Founder and recurrent CDH1 mutations in families with hereditary diffuse gastric cancer. JAMA 2007;297: Thorban S, Bottcher K, Etter M, et al. Prognostic factors in gastric stump carcinoma. Ann Surg 2000;231: Japanese Gastric Cancer Association. Japanese classification of gastric carcinoma - 2nd English Edition. Gastric Cancer 1998;1: Sasako M, Maruyama K, Kinoshita T, et al. Surgical treatment of carcinoma of the gastric stump. Br J Surg 1991;78:822? Ohashi M, Katai H, Fukagawa T, et al. Cancer of the gastric stump following distal gastrectomy for cancer. Br J Surg 2007;94: Ahn HS, Kim JW, Yoo MW, et al. Clinicopathological features and surgical outcomes of patients with remnant gastric cancer after a distal gastrectomy. Ann Surg Oncol 2008;15: 대한위암학회. 위암기재사항을위한설명서제2판. 2010; 메드랑 : 서울. 94

99 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer Treatment of Peritoneal Metastasis from Gastric Cancer 경북대학교병원외과 유완식 Introduction Peritoneal metastasis from gastric cancer is a frequent event even in the early phase of the disease. It has been estimated that a percentage of patients ranging from 15% to 50% or more have a peritoneal disease at the surgical exploration, especially when there is serosal involvement by the tumor. Peritoneal carcinomatosis, once established, is associated with a poor survival and systemic chemotherapy is largely ineffective. Diagnosis and Staging The preoperative diagnosis and staging of peritoneal disease is limited by the insensitivity of traditional imaging modalities such as computed tomography, ultrasonography, and magnetic resonance imaging. However, computed tomography are sensitive for the detection of omental metastasis or indirect evidence of tumor such as the presence of ascites, mesenteric thickening, or matting of loops of bowel. Staging laparoscopy has become an accepted part of the pretreatment evaluation of patients who are thought to have advanced gastric cancer. Laparoscopy allows for direct inspection of the peritoneal and visceral surfaces. Staging laparoscopy also allows for assessment of peritoneal cytology and intraperitoneal evaluation with adjunctive diagnostic techniques such as laparoscopic ultrasonography. The accuracy of laparoscopy for peritoneal metastasis is reported to be 92%. Two major unresolved issues remain regarding the timing and extent of laparoscopy. The majority of patients with peritoneal carcinomatosis are diagnosed and assessed at laparotomy. Among several systems for assessing the distribution of peritoneal surface disease, peritoneal cancer index is commonly used. This is a clinical summary of both lesion size and distribution of peritoneal surface malignancy. Treatment Patients who are found to have peritoneal metastasis at laparoscopy or laparotomy are considered incurable 95

100 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer and only palliative procedures are recommended for these patients. However, the treatment strategy composed of peritonectomy, intraoperative and early postoperative intraperitoneal chemotherapy is expected to be a powerful therapy for patients with peritoneal dissemination from gastric cancer. 1. Peritonectomy The peritonectomy is indicated for the patients with peritoneal dissemination which is considered to be able to macroscopically completely resected. In other words, peritoneal cancer index should be converted to 0 by surgery. 2. Intraperitoneal chemotherapy Invisible dissemination already spreads everywhere in the peritoneal cavity, even if the complete resection of peritoneal dissemination is achieved by aggressive surgery. A major role for intraperitoneal chemotherapy is the prevention of subsequent peritoneal carcinomatosis. Intraperitoneal chemotherapy is an important treatment option for patients with T3 or T4 lesions as well as for patients who are undergoing peritonectomy. A meta-analysis of 11 randomized clinical trials ( ) involving 1,161 patients receiving intraperitoneal chemotherapy after curative resection for locally advanced gastric cancer showed a benefit in the overall survival (pooled odds ratio 0.51, 95% CI ). A phase III study reported on 248 patients randomized to early postoperative intraperitoneal chemotherapy with mitomycin C and 5-fluorouracil for 5 days versus control. There was a benefit in the 5- and 10-year survival in the treated arm which was mainly confined to stage III. 3. Peritonectomy and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) The experience with peritonectomy-hipec is limited in number of studies and number of patients undergoing the procedure. There are three institutional studies on peritonectomy-hipec in patients with gastric cancer, one retrospective (42 patients), one prospective (49 patients) and one comparative non-randomized (34 patients). The median survival ranged from 8 months to 11 months and the 5-year survival ranged from 6% to 16%. Surgical mortality was acceptable, namely 2 7.1%. A multivariate analysis showed that completeness of cytoreduction and absence of ascites were favorable prognostic factors for survival. It is noteworthy, however, that a complete cytoreduction was possible in only 44 51% of patients. Experts' Consensus A number of questions were addressed to 19 experts from 7 different countries regarding intraperitoneal chemotherapy (with or without hyperthermia), peritonectomy with HIPEC and some methodological issues. 1. Questions regarded the eligibility for intraperitoneal chemotherapy All the experts agreed that adjuvant intraperitoneal chemotherapy should be recommended in patients after curative gastrectomy if there was a positive cytology and the 83% of them advised the procedure to be 96

101 유완식 : Treatment of Peritoneal Metastasis from Gastric Cancer done for T3 T4 tumors. Moreover, 4/5 of them accepted that T classification could be defined on the basis of the simple intraoperative gross appearance without the help of frozen sections or sophisticated instrumentation. The vast majority of the experts (92%) supported the concept that intraperitoneal chemotherapy should be associated with hyperthermia, should be associated with postoperative adjuvant systemic chemotherapy (77%), and should be delivered as a single cycle (77%). Only 54% advised to prolong intraperitoneal chemotherapy also in the postoperative period. 2. Questions regarding peritonectomy-hipec The experts recommended the procedure in primary tumors and in recurrent tumors in the following conditions: only in CC-0/CC-1 resections (100% in primary tumors, 75% in recurrent tumors); only in absence of distant metastasis (83% in primary tumors, 73% in recurrent tumors); only in absence of ascites (33% in primary tumors, 19% in recurrent tumors); in stages PCI<10 or 15, 38% or 71%. The majority of the experts (92%) favored the association of peritonectomy-hipec with systemic therapy. 3. Miscellaneous questions Three quarters-two thirds of the experts advised not to attempt any peritonectomy if a radical resection is not attainable and 89% suggest limiting peritonectomy to the affected area only. Furthermore, 77% of them were in favor of using multiple drugs for HIPEC, and in the order, mitomycin C (85%), cisplatinum (77%), fluorouracil (46%) and doxorubicin (31%). Discussion It appears that there was, in general, a good agreement between data of the literature and opinion of the experts and a good internal consistency within the experts consensus. Certainly intraperitoneal chemotherapy or HIPEC as adjuvant treatment is a procedure more validated than peritonectomy-hipec, and there are randomized clinical trials and also a meta-analysis supporting its efficacy. However, these trials are often underpowered, their quality is suboptimal and studies from eastern countries were more successful than those from Europe. All these factors contribute to a limited spread of the procedure and to a general agreement of the experts who recognize the need to plan a large multicenter randomized clinical trial which definitely might prove the efficiency of an adjuvant intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy. Although the majority of experts claim that the addition of hyperthermia improves the efficacy of the intraperitoneal chemotherapy, centers where hyperthermia is readily available and feasible when a high-risk patient is intraoperatively identified are relatively few. Probably the larger number of patients who could undergo the simplest intraperitoneal chemotherapy would compensate for a lesser impact of this procedure and would account for a higher number of patients who finally benefit from the treatment. Since there is a continuous progress in the field of chemotherapy a reasonable approach for a multicenter 97

102 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer randomized clinical trial would be a two-arm study with following scheme: for patients at high risk for peritoneal metastasis (T3-T4), undergone a R0 gastrectomy, randomization to adjuvant intraperitoneal chemotherapy versus no-intraperitoneal chemotherapy, regardless to any systemic therapy which could be administered to both the groups. Previous experience has shown that a 3-year follow up could be enough to demonstrate a potential benefit in survival. In contrast, peritonectomy-hipec remains an approach less mature and to be reserved for centers which are familiar with the procedure to maintain an acceptable operative risk and select the patient population who presumably can have the best benefit-to-risk option. 98

103 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer 식도 - 위경계부선암 충북대학교병원종양내과 한혜숙 서 론 식도-위경계부선암 (adenocarcinoma of the esophagogastric junction, AEG) 은서구백인에서발생빈도가급속도로증가하고있는암이다. 이러한식도-위경계부선암은생물학적특성이공격적이고주변으로의림프배출이광범위하여진단시이미 T3 이상이많고, 위치상횡경막의위아래로림프절전이가광범위하게발생하여예후가좋지않은것으로보고되고있다. 반면동양의경우서양과는달리그발생률이높지않아국내의경우전체식도및위암의약 3 4% 를차지한다고보고되고있다. 내시경적진단기술의발전및암치료성적의향상에도불구하고아직식도-위경계부선암의발병기전이나분류, 치료방침에대해서는논란이계속되고있다. 여기서는서양과동양에서식도-위경계부선암의역학및임상ㆍ병리학적특징의차이를알아보고, 여러주요임상연구결과들에기초한식도-위경계부선암의치료전략에대해살펴보고자한다. 역학 (Epidemiology) 1. 서양의발생률지난수십년간서양의식도-위경계부선암의발생률은세배가되어가고있다. 백인남자의경우식도선암의연간발생률이 1975년 10,000명당 0.7명에서 1993년 3.2명으로증가하였고, 분문부선암의경우 1975년 10,000명당 2.1명에서 1993년 3.3명으로증가된것으로나타났다. 이렇듯서양의경우중부식도편평세포암에서하부식도선암으로그우위가바뀌었으며위암역시분문부, 식도-위경계부위등의근위부로그빈도가변화됨을보이고있다. 2. 동양의발생률동양에서의식도-위경계부선암의발생률은지난수십년간큰변화가없으며, 아직까지식도편평세포암이식도암의가장많은빈도를차지하고있다. 최근우리나라한기관의보고에도식도및위암에서식도-위경계부선암이차지하는비율은 년 3.7%, 년 3.4%, 년 3.9% 로큰변화가없음을보였다. 99

104 제 14 차 Consensus Conference: Gastric Cancer Fig. 1. Classification of esophagogastric tumors according to Siewert: Type I, esophageal; type II, cardiac; type III, subcardiac. 분류 (Classification) 현재식도-위경계부암의분류는 1996년 Siewert 등이제안한분류방법이국제적으로많이사용되고있다. Siewert의분류방법은종양의중심부가해부학적식도-위경계부에서구측 (oral) 혹은반구측 (aboral) 쪽으로 5 cm 이내에위치하는암으로정의하고이를 Type I, II, III로분류한다 (Fig. 1). 여기서식도-위경계부는위점막주름의최상부 (upper end of the typical longitudinal gastric mucosal folds as endoscopic cardia) 로서편평세포와원주상피세포점막의경계인 Z선 (borderline between squamous cell and a columnal cell mucosa) 과반드시일치하지는않는다. ㆍType I (adenocarcinoma of the distal esophagus): 주로장상피화생 (intestinal metaplasia, i.e., Barrett s esophagus) 이동반된하부식도에서발생한선암으로식도-위경계부의상부를침범한경우 ( 식도-위경계부구측 1 5 cm) ㆍType II (true carcinoma of the cardia): 식도-위경계부에발생한위암 ( 식도-위경계부구측 1 cm, 반구측 2 cm) ㆍType III (subcardial gastric carcinoma): 분문하부에발생한위암으로식도-위경계부및하부식도를아랫쪽으로침범한경우 ( 식도-위경계부반구측 2 5 cm) 원인 (Etiology) 1. 위식도역류성질환 (Gastroesophageal reflux disease, GERD) 위식도역류성질환과식도선암은그관계가명백히잘알려져있다. 위식도역류성질환은장피화생 (intestinal metaplasia) 을보이는바렛식도 (Barrett s esophagus, columnar lined esophagus) 와관련이있고, 이러한바렛식도는잘알려진식도선암의전암성병변이다. 바렛식도는 type II/III에비해 type I에서 100