<30312EC6AFC1FD30312DB6F3BCB1BFB52E687770>

Size: px

Start display at page:

Download "<30312EC6AFC1FD30312DB6F3BCB1BFB52E687770>"

동엽 판
5 years ago
Views:

1 대한내과학회지 : 제 77 권제 1 호 2009 특집 (Special Review) - 진행성악성종양별맞춤항암요법의최신지견 위암의맞춤항암요법의최신지견 연세대학교의과대학내과학교실 정희철 라선영 Recent advance in tailored treatment of gastric cancer Hei-Cheul Jeung, M.D. and Sun Young Rha, M.D. Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Even the overall incidence is decreasing and the proportion of early gastric cancer is increasing from the national mass screening program, still gastric cancer is the major issue in Korea. Multimodality approach and the development of novel therapeutic agents enabled us to improve the survival rate of gastric cancer. However, the proper treatment strategy for the subgroups of patients is necessary, which is now categorized based on the clinicopathologic parameters. We need more in-depth information regarding the molecular biology of gastric cancer, and the development of novel targeted biological agents and the biomarkers for the future. Currently, the recent chemotherapeutic agents showed the improved response in advanced gastric cancer. Hence, the basic concept of adjuvant chemotherapy, palliative chemotherapy, neoadjuvant treatment with or without incorporation of radiotherapy become settle down with more evidences from several phase III trials. Especially, after understanding the difference between Asia and Western countries including biology, ethnic difference, operation technology, and the treatment approaches, the qualified, well-designed multinational clinical trials are on-going. Based on the current results, here, I describe the current status of gastric cancer treatment strategy. (Korean J Med 77:1-8, 2009) Key Words: Gastric cancer; Chemotherapy; Tailored treatment; Biological agent 서론위암은세계에서두번째로높은발생률과네번째의사망률을보이는전세계적보건문제이다. 한국에서의위암은전체암발생의 20% 로 1위를차지하며, 사망률은 2위로폐암과더불어암사망의주요원인이다 1). 최근암에대한관심과조기검진의결과로점막층이나점막하층에국한된조기위암의비중이늘어나고있지만아직많은경우진행암 (advanced gastric cancer) 으로진단되며, 30~40% 는절제가불가능한국소진행형또는전이성으로발견된다. 이러한위암의경우중앙생존기간은 6~10개월, 5년생존율은 10% 내외로예후가불량하다. 하지만위암은다른소화기암에비해 항암제에대해반응률이상대적으로높고, 여러항암제에대해다양한반응률이관찰되며, 최근개발된항암제들에의해생존율의향상이보고되는만큼항암제치료영역의확대가활발하게일어나고있다. 위암에서의항암치료전략은 (1) 근치적절제후재발을방지하기위한보조적항암치료 (adjuvant chemotherapy), (2) 진행성, 재발성, 절제불가능한위암에서의고식적항암치료 (palliative chemotherapy) 그리고 (3) 국소침윤된위암에서근치적절제율을높이기위해수술전에시행하는선행항암요법 (neoadjuvant chemotherapy) 으로나눌수있다. 또한최근생물학적특성에기반한 molecular targeted agent ( 분자표적치료제 ) 의개발이활발하여, 다양한가능성을보여주고있다

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, No. 1, 수술후보조항암요법위암은근치적절제술로완치를기대할수있으며, 수술후보조치료로생존율의향상을기대할수있고, 최근다양한임상연구들이진행되면서 evidence가축적되고있다. 수술시병기와림프절전이수가수술후재발이나생존율등의예후에가장중요한인자임이알려져있고, 생존율향상을위해한국과일본은수술적치료를기반으로하는노력을기울여왔다. 따라서전이림프절부위가수술범위보다작은근치적수술을목표로적극적인수술시행을기본으로하였다. 그러나이런경우에도약 40~50% 의환자들이재발을하므로수술후보조요법에대한필요성이제기되었다 2). 즉, 근치적절제술인 D2절제술을시행하는경우에도복막과간이주재발장소가되는것을보면, 광역림프절절제술이재발을완전히막을수없음을의미한다. 특히수술예가많지않고수술기법이발달하지못한서구의경우는지난 20 년간수술후보조약물치료의개발에주안점을두고있다. 항암제는종괴가작을수록효과가높고, 수술적제거후에는미세잔존병소가항암제에대한감수성이증가할뿐아니라돌연변이에의한약제내성발생가능성이적으므로수술후보조약물치료의효과가기대되고있다. 지난 30년간위암의항암보조요법에대한대단위 3상연구는많지않으며주로 meta-analysis의결과에기반한생존율의향상에근거하여경험적으로보조요법을시행하여왔다. 특히서구에서는임상연구결과가충분하지않아서 1990 년대까지도수술후보조약물치료를표준치료로받아들이지않았다. 그러나과거에시행된임상연구들은대상환자의선정, 수술기법의표준화, 약제선정, 추적관찰등에서임상연구상의문제점들이제시되었고, 따라서최근대단위 3상연구들이활발히진행되고있다. 서구의대표적인연구로는 2001년 Macdonad 등이보고한 SWOG/INT0116 연구로, 603 명의절제가능한위암환자를대상으로수술을시행한군과수술후보조요법으로항암방사선치료 (5-FU/LV 항암치료- 방사선치료-2회추가항암치료 ) 를시행한군의생존율을비교하였다. 그결과 3년무병생존율 (31% vs. 48%) 과중앙생존기간 (27개월 vs. 36개월 ) 이수술후보조요법을시행한군에서생존율향상을관찰하였다 3). 그러나이연구에서는 D2 절제술률은단지 10% 정도이고, D1 절제술 36%, D0 절제술 54% 였고, 수술만시행한환자군에서국소전이가 64% 발생하였으며, 그생존율은동양의결과에비해낮게관찰되었다. 즉, 위암치료의기본이되는수술적절제가적절히이뤄 지지않은환자군을대상으로시행되어, 특히동양에서는이결과를그대로표준치료로받아들이기는어렵다. 하지만수술후항암요법과방사선치료로생존율향상과국소재발을감소시킴으로써, 일부환자군에서의가능성을보인점에서중요하다. 동양에서의대표적인연구로는최근일본에서시행한대규모 3상연구 (ACTS-GC) 가있다 4). 근치적절제술을시행한 1,034명의 II-IIIb 병기위암환자들을대상으로수술단독군에비해보조요법으로 TS-1 monotherapy를 1년간시행한경우 3년생존율의증가효과 (81.1% vs. 70.1%, p= ) 가있음이보고되었다. 그러나계획한 5년추적관찰이되지않은점, 대조군의결과가저조한점, TS-1 단독치료의정당성및기간의적절성과저조한 compliance 등을고려하여야한다. 하지만처음으로항암보조약물요법의생존율향상을보여준 3상연구로의의가있다. 최근한국을중심으로 1,000명이상의환자를대상으로수술단독군과 capecitabine + oxaliplatin (XELOX) 병합요법을이용한항암보조약물치료효과를보기위한다국가 3상임상연구 (CLASSIC trial) 가 2009년 5월로환자등록이끝나고추적관찰중으로, 본연구결과가중요하리라생각한다. 진행성위암에서의고식적항암치료 진행성위암은기본적으로완치가불가능하며, 이경우항암약물치료가표준치료로간주된다. 과거에는진행성위암에서의항암약물치료가생존기간을연장하는가에대해서는논란이많았으나, 1990년대중반에발표된몇개의무작위연구결과에서항암제치료가보존적치료 (best supportive care) 에비해전체생존기간 (overall survival) 과삶의질을의미있게개선한다고보고하였다 ( 표 1) 5). 즉, 무치료군에서의생존기간은 3~4개월에불과하나항암요법군에서는 10개월의생존기간연장과, 또한삶의질도향상시킨다고보고하고있다. 하지만어떤약제또는약제조합이가장효과적인표 Table 1. Phase III trials of palliative chemotherapy vs. best supportive care Regimen Pt. Number Median survival (months) p-value FEMTX vs BSC 17 vs vs 3 <0.001 FAMTX vs BSC 30 vs vs 3 <0.001 ELF vs BSC 10 vs 8 10 vs 4 <0.02 ELF vs BSC 18 vs 19 >7.5 vs

3 - Hei-Cheul Jeung, et al. Recent advance in tailored treatment of gastric cancer - Table 2. Therapeutic effects of older-generation regimens in advanced gastric cancer based on randomized trials (before 2000) Study Regimen Pt No. RR (%) OS (month) p-value Kim (Korea) 5FU NS 5FU+ADM+MMC FU+CDDP Ohtsu (JCOG9205) 5FU NS 5FU+CDDP UFT+MMC Wils (EORTC) 5FU+ADM+MMC FU+ADM+MTX Webb (UK) 5FU+ADM+MTX EPI+CDDP+5FU Vanhoefer (EORTC) 5FU+CDDP NS VP16+LV/5FU FU+ADM+MTX 준치료법인지는확실히밝혀지지않았다 5). 1. 1차항암약물요법위암에서가장폭넓게쓰이는약제는 5-FU로단독사용시 21% 의반응률을보이고있으며현재거의대부분의병합요법에서기본약제로쓰이고있다. 실제위암에서효과가입증된전통적인구세대항암제는 5-FU 이외에 topoisomerase II 억제제, anthracyclines (doxorubicin, epirubicin), cisplatin, mitomycin-c 정도로제한되어있으며단독투여시반응률이 10~20% 이며반응지속기간도짧다. 따라서반응률을증가시키고생존기간을연장하고자하는목적으로이러한약제들을 2-3제이상동시에사용하는항암제병합요법 (combination chemotherapy) 이위암치료의원칙으로되어있다 5-7). 이경우 25~50% 의반응률과 6~10개월의생존기간을보고하고있어서단독요법에비하여높은효과를보이지만아직복합요법이 5-FU 단일제제에비하여우수하다고는증명되지못하였다. 1980년 Macdonad 등에의해진행성위암에서 FAM (5-FU + doxorubicin + mitomycin-c) regimen 이 42% 의반응률, 중앙생존기간 22주를보고함으로써 1980년대에는위암에대한표준요법으로 FAM regimen 이쓰여졌다. 1990년대부터 FAM에서 mitomycin-c 대신에 cisplatin으로대치한 FAP regimen 이 FAM보다높은 34% 의반응률을보였다. Cunningham 등은 doxorubicin과효과는동등하나심독성이적다고알려진 epirubicin을첨가하여 ECF (epirubicin + cusplatin + 5-FU) regimen 을고안하여위암에투여한결과 37% 를넘는반응률을보고하였다. ECF는 FAM보다유리하다고보고된 FAMTX (5-FU + doxorubicin + methotrexate) 와도비교연구되었으며그결과 ECF가반응률, 생존기간, 2년생존율에서모두의미있게유리한것으로보고하였다. 이탈리아 group에서는 PELF (cisplatin + epirubicin + 5-FU + leucovorin) 과 FAM을비교하였고, 그결과 PELF가현저히높은반응률을보였으나생존기간은차이가없었으며높은부작용이문제가되었다 ( 표 2) 8). 동서양의암의발생과발병당시상태, 수술기법등의차이로예후가차이가나고, 또한다양한약제에대한효과와부작용의차이가예상되고일부약제에서는확인되었으나, 전반적으로구세대항암약물에의한효과는동서양의큰차이는없어, 무진행생존기간 4~5개월, 전체생존기간 7.2~8.5개월정도보고되고있다. 이와같이가능성은보이나효과와부작용면에서확실한약제가없다가, 1990년대후반부터새로운다양한항암제가개발되면서 taxanes (paclitaxel, docetaxel), CPT-11 (irinotecan), oxaliplatin, 경구 5-FU 제제인 capecitabine, S-1 등이위암의치료에활발하게도입되고있다 9-13). 이러한새로운약제들을이용하여다양한항암제병용요법이연구되고있는데, 이는기존약제의병용요법에비해약 50% 를상회하는높은반응률과 10~12개월에육박하는생존율을보고하였다. 특히 docetaxel은 5-FU, cisplatin과의병용 (DCF regimen: docetaxel + cisplatin + 5-FU) 등으로 50~60% 의반응률을보고하고있고, 대규모 3상임상연구에서유일하게생존율의향상을보여주었다. 하지만 neutropenia 등의부작용으로실제임상에 - 3 -

4 - 대한내과학회지 : 제 77 권제 1 호통권제 587 호 Table 3. Therapeutic effects of new-generation regimens in advanced gastric cancer based on randomized trials (after 2000) Study Treatment No.Pt RR (%) TTP (month) OS (month) p-value Van Cutsem (V325) CDDP+5FU Doce+CDDP+5FU Dank (V306) CDDP+5FU NS Irinotecan+5FU/LV Cunningham (REAL-2) ECF EOF ECX EOX Kang CDDP+5FU NS CDDP+capecitabine Boku (JCOG9912) 5FU NS CDDP+irinotecan S Narahara (SPIRITS) S CDDP+S 서는그용법대로사용하지못하며, 특히동양과서양간의인종적차이로그효과가재현되지못하고있다. 또다른 platinum 유도체인 oxaliplatin은 5-FU, folinic acid와병합하여 55% 의반응률을보여, 다양한환자군을대상으로사용되고있다. 경구용항암제인 capecitabine 는 5-FU의 prodrug으로독성을줄이고 fluoropyrimidine의종양내농도를특이적으로높이려는목적으로개발된제재이다 (tumor-activated prodrug). 약제부작용은 5-FU와비슷하나 hand-foot syndrome의빈도는상대적으로높으며여러나라에서진행성유방암, 대장암에서승인을받았고위암에서는 capecitabine 과 cisplatin의병합으로 68% 의높은반응률을보고하고있다 14,15). 반면일본에서개발된 S-1은 5-FU의전구체인 tegafur, 5-FU 분해효소인 dihydropyrimidine dehydrogenase의억제제인 5-chloro-2,4- dihydroxypyridine, 장에서의 5-FU의 phosphoribosylation에관여하는효소억제제인 potassium oxonate가 1:0.4:1로구성된약제로, 위암에서단일약제로 25~50% 의높은반응률이보고되어현재타약제와의병용요법의결과들이주목되고있다. 특히 S-1과 cisplatin을병합한경우중앙전체생존기간이 13 개월로진행성위암에서 1년이상의생존율향상을유도하게되었다 (SPIRITS trial) 16,17). 이들 capecitabine 및 S-1 과같은경구용약제들은 5-FU의지속주입과비슷한약동학적특징을보이면서복용의편이함으로각광을받고있다 ( 표 3). 이들 2000년이후항암약물에의해서, 무진행생존기간 4.2~7 개월, 전체생존기간 9~13개월로연장되며, 부작용이줄고투여가간편하여삶의질이향상되는장점이있다. 2. 2차혹은 3차항암약물요법항암제에민감하고, 다양한항암제가있으며, 또한전신상태가좋아재발후수차례의항암치료가가능하고, 또한그로인해장기생존이가능한유방암과달리, 위암의경우는약제의한계뿐아니라, 위암으로의한출혈, 장폐색등으로전신상태가나빠져서 2-3차항암치료를못받는경우가빈번하다. 하지만 1차항암치료후무진행생존기간은 4.2~7 개월이나, 전체생존기간이 9~13개월인점은 1차치료이후 2~3차치료의효과에의함을암시한다. 특히부작용이적은새로운항암제들의개발로항암치료후전신수행상태가유지되어 2차, 3차치료를시행받을수있는환자가많아지며, 2차항암약물치료의평균반응률은 19.6% (range 4~32.4%), mean disease control rate (CR, PR, SD) 는 53.7% (42~63.7%), 평균질병진행기간 3.3개월 (range 2.2~4.5개월 ), 평균전체생존기간 7.3개월 (range 3.5~10.7개월 ) 이었다 5). 즉, 이와같은결과는위암환자의생존기간연장에 2차항암치료의역할이있음을간접적으로보여주고있다. 하지만어떤환자를대상으로 2차또는 3차항암약물치료가필요한지에대한기준은없다. 몇가지고려하여야할점이 1) 장기적인투약으로인한부작용의축적및전신수행상태의감소로인해심 - 4 -

5 - 정희철외 1 인. 위암의맞춤항암요법의최신지견 - 한합병증을초래할가능성이있고 2) 교차내성을고려한약제선정을하여야하고, 중복되는부작용은피해야한다. 따라서아직까지 2차항암약물치료의유용성에대해 3상임상연구결과는없으나, 분명한역할을함을예측할수있고, 이를고려한 1차약제의선정과 2차약물치료를하기위한환자선정기준이관건이라하겠다. 수술전선행항암요법국소위암의치료성적을향상시키기위한하나의전략이수술전선행항암요법이다. 그러나다학제팀접근의용이성, 수술전병기설정, 수술방법의표준화와같은여러표준화에대한문제로그간보조항암요법이나고식적항암요법과같이적극적인논의가있어오지는않았다. 하지만최근대규모무작위 3상임상연구의결과는선행항암제치료를위암에서의새로운치료전략의역할로서다시주목하게하였다. 위암에서의선행항암요법의효과를높이려는전략은크게 2-3제의병용항암약물요법과방사선- 항암제병용요법으로나눌수있으며, 그동안발표된 2상연구결과들을종합하면 61~84% 의근치적절제술과 15~52개월의다양한중앙생존기간을보고하고있다 18). 이러한치료성적은치료전병기결정방법, 대상환자의선정, 연구설계, 항암요법의종류, 절제방법등에관한각기관마다의차이에기인하는것으로, 하지만각각의병용전략에따른뚜렷한 R0 resection율과생존기간의차이는보이지않는다. 수술전선행항암치료와수술단독을비교한 3상연구는강등이발표한선행 PEF (cisplatin + etoposide + 5-FU) 요법, FAMTX 를이용한 DGCG (Dutch Gastric Cancer Group) 연구, 영국의 MAGIC Trial 등이있다 19,20). DGCG 다기관연구는원격전이가없고 T2 이상인환자들대상으로수술전 FAMTX (5-FU + methotrexate + adriamycin) 를 4회시행하여선행치료없이바로수술한군보다근치적절제율을높인다는것이목적이었다. 하지만환자등록의어려움으로 56명이등록된후조기종료되었고, FAMTX 는독성이심하였으며저조한반응률 (32%) 과. 수술후병리적완전반응은없었으며근치적절제율도항암요법군과수술군에서 67% 대 66% 로차이가없었으며항암요법군의 26% 에서수술을시행받지못했다. 중앙생존값은오히려항암요법군에서 18개월대 30개월로불량하였으며선행치료에임상적인반응을보인군과수술단독군을비교해보아도차이가없었다. MAGIC Trial 은 503명의임상적 stage II 이상의위암및 하부식도암환자를대상으로하였을때 86% 의환자가선행항암치료를종료하였으며 55% 의환자가수술후항암치료를받았다 19). 선행항암요법군은유의한 T, N병기의하강을가지고왔으며, 5년생존율은 36% 로수술군의 23% 에비하여통계적으로유의한 (p=0.009) 향상을가져왔다. 무진행생존율의 hazard ratio도 0.66으로항암요법이수술단독에비해사망률을 25% 감소시키는것으로보고하였다 (p<0.001). 또한이는선행항암제치료의전체생존기간의연장을가지고온최초의연구로 hazard ratio 0.75, 5년생존율 36% 대 23% 의향상을보였다. MAGIC Trial 은최초로잘고안된대규모다기관임상연구이며의미있는결과를도출하였으나실험설계상의단점들도관찰되었다. 즉, 시험전 EUS와 diagnostic laparoscopy의시행에대한여부가불확실하며, 25% 이상의하부식도와위-식도문합부의암이포함된점, 림프절절제의표준화가이루어지지못하여 41% 에서만 D2 절제가이루어진점, 다른연구에비해수술단독군의 5년생존율이 25% 로현재한국, 일본의수술을시행받은환자의 5년생존율인 56~66% 에비하여상당히낮다는점이주된문제로지적되고있다. 또한수술단독군의근치적절제율이 66% 라는결과는한국에서보고하고있는근치적절제율인 78~87% 에비하면매우낮은것으로서이를토대로한국과같은동양권에서선행항암제치료를표준요법으로받아들이기에는문제점으로제기되고있다. 프랑스의 FNCLCC FFCD9703 study는수술적절제가가능한 2기이상의위암과식도하부선암을대상으로 5-FU 의연속정주요법과 cisplatin의병합요법을 4주마다반복하는것으로 224명의환자가같은용법으로의선행항암요법 2주기와보조항암요법 4주기의항암제치료군또는수술단독군으로배정되었다. 77% 의환자가선행항암제치료를마쳤으며 87% 의환자가수술을받았다. 그결과근치적절제는항암제치료군에서우수하였으며 (84% vs 73%, p=0.04) 5년무병생존율 (34% vs 21%, HR 0.65, p=0.0033), 5년전체생존율 (38% vs 24%, HR 0.69, p=0.021) 역시항암제치료군에서우세하였다. 이연구또한상당한하부식도암의포함 (11%) 과낮은 D2 절제술 (62%) 등 MAGIC trial가유사한문제점이지적되고있으나두연구함께실제종양의감소효과와 downstaging 효과를보이고있으며이는위암에서의선행항암제요법의실질적가능성을제시하는것이라할수있다. 위암의선행항암치료에관한현재까지결론은항암효과가우수한병용항암요법을선택하여야종양의병기강하를유도할수있다. 항암효과가낮거나독성이지나치게높은 - 5 -

6 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, No. 1, Table 4. Ongoing phase III clinical trials with monoclonal antibodies in gastric cancer Trial Drug Indication ToGA XP or FP±trastuzumab Advanced gastric cancer (HER2-positive) AVAGAST XP±bevacizumab Advanced gastric cancer REAL-3 EOX±panitumumab Advanced oesophagogastric cancer EXPAND XP±cetuximab Advanced oesophagogastric cancer MAGIC-2 Perioperatively ECX±bevacizumab Operable gastric cancer ECX, epirubicin, cisplatin and capecitabine; EOX, epirubicin/oxaliplatin/capecitabine; FP, 5-fluorouracil/cisplatin; XP, capecitabine/cisplatin. 요법은주치료의지연및기회소실을유발할수있으므로피해야한다. 따라서효과가우수한항암약물요법의개발은앞으로계속해서이루어져야하며 taxanes, oxaliplatin, irinotecan 같은과거에비해안전성과효과가우수한새로운항암제들의적극적인도입, 다제요법, 표적치료제들의응용등이요구된다. 한국에서도재발률이높은국소진행성위암을대상으로몇몇선행항암제치료의임상연구가진행되어왔고근치적절제율의향상및종양병기감소, 우수한안전성을보여왔으며수술전선행항암제치료가수술관련이환율및사망률을높이지는않는다는결과를꾸준히보여왔다. 대규모무작위임상시험과효과예측인자발굴의중개연구의시행은필수적이나, 성공적인선행항암제치료의임상시험에서무엇보다도중요한것은다학제요법의용이성이다. 종양내과와외과뿐아니라방사선과진단병리과소화기내과등여러과들이유기적으로결합되어야하며시험설계과정부터자료의분석과정까지한팀으로공동연구를시행하여야한다. 생물학적치료제의현황 2000년이후항암제의개발로생존율의향상이되고있으나, 아직도그효과는만족할만하지않다. 최근다양한분자표적치료제가개발되어신장암, 폐암, 유방암, 대장암등에서시도되고있고일부환자에서는좋은효과를보이고있으나, 위암에서는이제시작단계이다. 그이유로는위암의생물학적및임상적특성이다양하고 heterogeneous하며, 그생물학적특성또한밝혀지지않은점들이많아서이고, 특히서양에많은다른암종에비해제약회사의관심이적었던점들을들수있다. 하지만최근에는아시아에서위암의중요성에대해재고되어다양한시도가되고있다. 기존의다른암종에서효과를보이는 EGFR inhibitor (gefitinib, Erlotinib, cetuximab), Sunitinib, trastuzumab 등에대한연구가시도되었으나단독으로는효과가미미함을확인하여, 현재다양한항암제와의병용요법이시도되고있다. 또한위암특이한생물학적특성을확인하고그에근거한새로운약제들의개발도진행되고있어 c-met inhibitor, AKT inhibitor, mtor inhibitor 등에대한다양한연구가진행되고있다. 특히현재진행중인 monoclonal Ab를병용하는대규모 3상연구는표 4와같다. AVAGAST trial 은등록을마치고추적관찰중이며, 이번 2009년 ASCO에서는 ToGA Trial의중간결과가보고되었다 21). Her-2 가양성인환자 594명이 1:1로무작위배정되어항암치료에 trastuzumab 을추가하였을때중앙생존기간 (13.5 vs. 11.1개월, p=0.048) 과반응률 (47.4 % vs. 34.5%, p= ) 이향상됨을보고하였다. 결론위암이비교적항암제에감수성이있고항암치료로생존기간과삶의질을개선시킬수있음이밝혀지면서위암의항암약물요법에대한관심은최근몇년간크게높아졌다. 종양전문의들은치료전략을개선하고정제하려는노력을계속하고있어 1) 새로운항암제와이를이용한치료 regimen의개발 2) 최근의 tyrosine kinase 억제제와 monoclonal Ab같은표적치료의도입 3) 약물유전체학에근거한환자선정또는위암병소의유전적특성에따른맞춤치료등이진행되고있다. 특히종양전문의들을중심으로다국가, 다기관을포함하는대규모의임상시험이거듭되고있으며이로서위암에있어서항암치료의의미가더욱명확해질것으로생각하고있다. 그러기위해서는우리나라에서선도적으로적극적인전향적임상 protocol의개발과활발한환자의참여로임상시험을이끌어나가야한다. 또한위암은암의발생이나항암제에대한반응이나부작용에서의인종간의차이 - 6 -

7 - Hei-Cheul Jeung, et al. Recent advance in tailored treatment of gastric cancer - 뿐아니라, 생물학적특성에서도인종간차이가있으리라생각된다. 따라서한국을중심으로한아시아공동연구로생물학적특성을규명하고, 그에근거한새로운항암제개발이필수적이며, 이를위해서는국내환자를포함하는다기관임상연구와그임상연구에동반한 translational research가기본이된다하겠다. 특히약제의효과와부작용을예측하여, 최대의효과를받을수있는환자를선정하는것이중요하고, 이경우 pharmacognomics ( 약물유전체학 ) 기반의 biomarker 개발이필수적이며이들 biomarker의임상적용을위한검증과정이임상연구에까지반영되어야한다. 중심단어 : 위암 ; 항암약물치료 ; 맞춤치료 ; 생물학적치료제 REFERENCES 1) Shin HR, Jung KW, Won YJ, Park JG. KCCR-affiliated Hospitals Annual Report of the Korea Central Cancer Registry: Based on Registered Data from 139 Hospitals. Cancer Res Treat 36: , ) Jeung HC, Rha SY, Noh SH, Min JS, Kim BS, Chung HC. Adjuvant 5-fluorouracil plus doxorubicin in D2-3 resected gastric carcinoma: 15-year experience at a single institute. Cancer 91: , ) Macdonald J, Stephen R. Benedetti J, Hundahl S, Estes N, Stemmermann G, Haller D, Ajani J, Gunderson L, Jessup J, Martenson J. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal function. N Eng J Med 345: , ) Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, Kinoshita T, Fujii M, Nashimoto A, Furukawa H, Nakajima T, Ohashi Y, Imamura H, Higashino M, Yamamura Y, Kurita A, Arai K. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Eng J Med 357: , ) Ohtsu A. Chemotherapy for metastatic gastric cancer: past, present, and future, J Gastroenterology 43: , ) Kim NK, Park YS, Heo DS, Suh CW, Kim SY, Park KC, Kang YK, Shin DB, Kim HT, Kim HJ, Kang WK, Suh CI, Bang YJ. A phase III randomized study of 5-fluorouracil and cisplatin versus 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin C versus 5-fluorouracil alone in the treatment of advanced gastric cancer. Cancer 71: , ) Ohtsu A, Shimada Y, Shirao K, Boku N, Hyodo I, Saito H, Yamamichi N, Miyata Y, Ikeda N, Yamamoto S, Fukuda H, Yoshida S; Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG9205). Randomized phase III trial of 5-fluorouracil alone versus 5-fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur plus mitomycin C in patients with unresectable advanced gastric cancer: The Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG9205). J Clin Oncol 21: 54-59, ) Vanhoefer U, Rougier P, Wilke H, Ducreux MP, Lacave AJ, Van Cutsem E, Planker M, Santos JG, Piedbois P, Paillot B, Bodenstein H, Schmoll HJ, Bleiberg H, Nordlinger B, Couvreur ML, Baron B, Wils JA. Final result of a randomized phase III trial of sequential high-dose methotrexate, fluorouracil, and doxorubicin, versus etoposide, leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cooperative Group. J Clin Oncol 81: , ) Van Cutsem E. The treatment of advanced gastric cancer: new findings on the activity of the taxanes. Oncologist 9(Suppl 2):9-15, ) Van Cutsem E. The treatment of advanced gastric cancer: new findings on the activity of the taxanes. Oncologist 9(Suppl 2):9-15, ) Di Cosimo S, Ferretti G, Fazio N, Silvestris N, Carlini P, Alimonti A, Gelibter A, Felici A, Papaldo P, Cognetti F. Docetaxel in advanced gastric cancer. Acta Oncol 42: , ) Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, Majlis A, Constenla M, Boni C, Rodrigues A, Fodor M, Chao Y, Voznyi E, Risse ML, Ajani JA; V325 Study Group. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 study group. J Clin Oncol 24: , ) Dank M, Zaluski J, Barone C, Valvere V, Yalcin S, Peschel C, Wenczl M, Goker E, Cisar L, Wang K, Bugat R. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 19: , ) Cunningham D, Starling N, Rao S, Iveson T, Nicolson M, Coxon F, Middleton G, Daniel F, Oates J, Norman A. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Eng J Med 358:36-46, ) Kang Y, Kang WK, Shin DB, Chen J, Xiong J, Wang J, Lichinitser M, Philco M, Suarez T, Santamaria J. Randomized phase III trial of capecitabine/cisplatin (XP) vs. Continuous infusion of 5-FU/cisplatin (FP) as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer (AGC). J Clin Oncol 24:17S, 2006 (abstr LBA4018) 16) Boku N, Yamamoto S, Shirao K, Doi T, Sawaki A, Koizumi W, Saito H, Yamaguchi K, Kimura A, Ohtsu A, Gastrointestinal Oncology Study Group/Japan Clinical Oncology Group. Randomized phase III study of 5-fluorouracil (5-FU) alone versus combination of irinotecan and cisplatin (CP) versus S-1 alone in ad

8 - 대한내과학회지 : 제 77 권제 1 호통권제 587 호 vanced gastric cancer (JCOG9912). J Clin Oncol 25:18S, 2007 (abstr LBA4513) 17) Koizumi W, Narahara H, Hara T, Takagane A, Akiya T, Takagi M, Miyashita K, Nishizaki T, Kobayashi O, Takiyama W, Toh Y, Nagaie T, Takagi S, Yamamura Y, Yanaoka K, Orita H, Takeuchi M. S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial. Lancet Oncol 9: , ) Ajani JA, Mansfield PF, Janjan N, Morris J, Pisters PW, Lynch PM, Feig B, Myerson R, Nivers R, Cohen DS, Gunderson LL. Multi-institutional trial of preoperative chemoradiotherapy in patients with potentially respectable gastric carcinoma. J Clin Oncol 22: , ) Ajani JA, Winter K, Okawara GS, Donohue JH, Pisters PW, Crane CH, Greskovich JF, Anne PR, Bradley JD, Willett C, Rich TA. Phase II trial of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma (RTOG 9904): quality of combined modality therapy and pathologic response. J Clin Oncol 24: , ) Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJ, Nicolson M, Scarffe JH, Lofts FJ, Falk SJ, Iveson TJ, Smith DB, Langley RE, Verma M, Weeden S, Chua YJ, MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 355:11-20, ) Van Cutsem, Kang Y, Chung H, Sawaki A, Lordick F, Hill J, Lehle M, Feyereislova A, Bang Y. Efficacy results from the ToGA trial: a phase III study of trastzumab added to standard chemotherapy in first-line human epidermal growth factor receptor2 (HER-2)-positive advnaced gastric cancer. J Clin Oncol 27 (Suppl):S15, 2009 (LBA4509) - 8 -

<313020BFF8C0FA203030373320B1E8BACEB0E62E687770>

<313020BFF8C0FA203030373320B1E8BACEB0E62E687770> 대한내과학회지: 제 80 권 제 6 호 0 진행성 위암에 대한 차 요법으로 Docetaxel, Cisplatin, 5-FU 복합화학요법의 효과와 안전성 고신대학교 의과대학 내과학교실 김부경 박무인 박선자 김규종 문 원 정수현 김혜수 남성진 Docetaxel, Cisplatin, 5-FU Combination Chemotherapy as a First-Line