TKI 내성 GIST 치료의어려움 Jean-Yves Blay, MD, PhD: 안녕하십니까? 본프로그램에오신것을환영합니다. 저는 Jean-Yves Blay이며, 현재프랑스리용에서종양내과교수로재직하고있습니다. 오늘은 TKI 내성GIST 치료의어려움 이라는주제로말씀을나누겠

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강성 준
5 years ago
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1 Jean-Yves Blay, MD, PhD: 안녕하십니까? 본프로그램에오신것을환영합니다. 저는 Jean-Yves Blay이며, 현재프랑스리용에서종양내과교수로재직하고있습니다. 오늘은 TKI 내성GIST 치료의어려움 이라는주제로말씀을나누겠습니다. 먼저, 위장관기질종양 (GIST) 치료에현재사용되고있는 tyrosine kinase 억제제 (TKI) 내성이무엇인지살펴보겠습니다.

2 GIST는각기다른분자적구성을갖고있는이질적종양군으로이루어져있습니다. 이중 KIT 돌연변이가가장흔한유형이며, 그다음이 PDGF receptor alpha 돌연변이입니다. KIT와 PDGF receptor 돌연변이는 imatinib 또는 sunitinib에민감성을보이거나 imatinib 및 sunitinib에내성을보이는질병유형을포함하고있으며, 이에따라 GITS의질병군이결정됩니다. 현재까지알려진바에의하면 GIST는 10여개이상의질병군으로이루어져있으며, 각유형별로다른표준치료법이사용되고있습니다.

GIST 돌연변이유형중표준 1차 imatinib 치료에 kinase-내성을보이는유형이있으며, PDGF receptor alpha 돌연변이및 NF1 종양환자중, D842V 돌연변이가이유형에해당합니다. 이유형은 GIST의표준 1차치료제인 imatinib 에내성을보이는원발성치료불응종양입니다.

3 GIST 돌연변이유형중표준 1차 imatinib 치료에 kinase-내성을보이는유형이있으며, PDGF receptor alpha 돌연변이및 NF1 종양환자중, D842V 돌연변이가이유형에해당합니다. 이유형은 GIST의표준 1차치료제인 imatinib 에내성을보이는원발성치료불응종양입니다. Imatinib이나 sunitinib으로일정수준의종양조절효과를본환자라도내성이동반될수있습니다. 이를 2차내성이라고하며, 이경우상당한종양이질성이수반되므로치료가어려워집니다. 여러전이유형및동일한전이의각기다른병변에서 2차돌연변이로인한종양진행은매우상이한분자적구성을갖게됩니다. 이러한분자적이질성으로 2차, 3차및 4차치료제에내성을가지거나부분적으로반응하는 kinase가생성되기때문에치료에어려움이따릅니다. 이러한약물내성을관리및극복하는최신치료법에는어떤것이있을까요?

4 첫번째방법은치료에대한환자순응도를평가하는것입니다. 경구제치료시일부환자들은어려움을겪기도하며, 모든환자에서순응도가잘유지되는것은아닙니다. 어떤환자는치료계획을잘지키지않고규칙적으로복용해야하는약물을가끔씩복용하지않기도합니다. 이는만성골수성백혈병환자와 GIST 환자에서관찰되었으며, 3상임상을통해불량한순응도가약물내성과 2차진행발생에유의한영향을미칠수있다는것을경험을통해알게되었습니다. 따라서환자순응도를면밀히살펴야합니다.

5 Imatinib의노출량을알아보겠습니다. 1차치료제로 imatinib을투여한환자를대상으로 imatinib의최저혈중농도 (trough levels) 를조사한결과, 최저혈중농도는암진행위험과상관관계가있는것으로나타났습니다. 이러한결과는특히 B2222 연구를통해보고된바있으며, 대규모연속환자군을대상으로한 4상임상에서도시사된바있으나 imatinib의최저혈중농도에대한명확한답을얻기위해서는더많은연구가시행되어야합니다.

6 지금까지순응도의중요성과 imatinib의적정노출량을알아보았습니다. 진행 GIST 환자에서 imatinib 치료중단은매우위험합니다. BFR14 연구는 1년, 3년, 5년간치료한후치료중단의영향을평가했습니다. 그결과, 1년및 3년치료군에서는치료중단중앙값 6개월후그리고 5년치료군에서는치료중단중앙값 12개월후재발위험이유의하게증가하였습니다. 대부분의환자는 imatinib 치료를재개하고종양조절이가능했으나 2차내성발생에미치는영향은본연구에서확실하게밝혀지지않았습니다. 치료중단이총생존율 (OS) 에미치는효과역시불명확하며, 이에대한답을구하기에연구의검증력또한충분치못합니다. 따라서표준1차치료로 imatinib을투여중인진행암환자에서치료중단은매우위험합니다.

환자순응도가양호함에도진성진행암인경우에는어떻게치료하는것이좋을까요? 가이드라인에따르면하루 400 mg의 imatinib을투여중인환자에서가장적합한치료법은 imatinib 증량이며, 이는두건의연계연구 EORTC 62005 및 SO033에서입증된바있습니다.

7 환자순응도가양호함에도진성진행암인경우에는어떻게치료하는것이좋을까요? 가이드라인에따르면하루 400 mg의 imatinib을투여중인환자에서가장적합한치료법은 imatinib 증량이며, 이는두건의연계연구 EORTC 및 SO033에서입증된바있습니다. 이두연구는치료전환또는증량을시행한결과환자군의 1/3에서종양조절효과가있었으며, 무진행생존률 (PFS) 중앙값은 3개월정도였다고보고했습니다. 1년후 PFS는거의 20% 에달했습니다. 임상진료가이드라인 [1] 역시이러한환자군에서이방법을표준치료로권고하였습니다.

하루 imatinib 400 mg 또는 800 mg의 imatinib을투여중인환자에서암진행이확인되거나 400mg 이상도저히증량이불가능한경우에는다음조치로 sunitinib을 2차치료제로처방하는방법을고려할수있습니다. Sunitinib은 KIT뿐만아니라 VEGRF2까지차단하는 TKI입니다.

8 하루 imatinib 400 mg 또는 800 mg의 imatinib을투여중인환자에서암진행이확인되거나 400mg 이상도저히증량이불가능한경우에는다음조치로 sunitinib을 2차치료제로처방하는방법을고려할수있습니다. Sunitinib은 KIT뿐만아니라 VEGRF2까지차단하는 TKI입니다. 4주투여후 2주간휴약기를갖는프로그램으로하루 50mg의 sunitinib 투여를위약과비교한무작위 3상임상에서 GIST 환자는종양조절에도달한것으로나타났습니다. 이연구에서교차실시를통해 sunitinib환자군에서진행을유의하게지연한것으로나타났습니다. 총생존율에서유의한차이는없었으나 sunitinib 군에서생존율증가추세가있었습니다. Sunitinib은이러한환자군에서표준치료로사용되고있습니다.

흥미롭게도 sunitinib 투여가환자의결과에미치는영향을살펴보면, 2차돌연변이가이러한환자의결과에미치는영향역시알수있습니다. Exon 13, 14 그리고 exon 17, 18 돌연변이는전이에관여하며환자결과에영향을미치는것으로나타났습니다. sunitinib 치료에반응하는돌연변이가있는환자의결과는내성과연관이있는돌연변이가있는환자와비교하여현저히우월한것으로나타났습니다.

9 흥미롭게도 sunitinib 투여가환자의결과에미치는영향을살펴보면, 2차돌연변이가이러한환자의결과에미치는영향역시알수있습니다. Exon 13, 14 그리고 exon 17, 18 돌연변이는전이에관여하며환자결과에영향을미치는것으로나타났습니다. sunitinib 치료에반응하는돌연변이가있는환자의결과는내성과연관이있는돌연변이가있는환자와비교하여현저히우월한것으로나타났습니다. 2차치료로 sunitinib을투여한환자를살펴본결과, 내성발생기전에대한이해를넓힐수있었습니다. Exon 13, 14에발생하는 2차돌연변이는 exon 17, 18의돌연변이와비교하여현저히우월한예후와연관이있었습니다. Exon 13, 14에의해암호화되는단백질은 sunitinib에반응하는반면, exon 17, 18 돌연변이로암호화되는단백질은 sunitinib의억제활동에내성을가집니다. 여기서도내성에대한분자적이해가환자치료에중요하다는것을알수있습니다. 그러나 1차돌연변이진단은현재임상진료가이드라인에명시되어있는반면 2차돌연변이진단에대해서는연구가더필요합니다.

10 마지막으로, 내성관리에서해답을얻지못한중요한문제는내성을가지는클론 (clone) 의외과적제거여부입니다. 몇몇후향적연구는진행및안정시종양절제의가치를평가했습니다. 전체적으로, 외과적시술의이익은불명확합니다. 한가지중요한개념적문제는종양세포의외과적절제는현저한종양세포의물리적감소를가져오지만항상예후향상으로이어지지는않는다는것입니다. 현재이주제에대한무작위화연구가진행중입니다. 향후더많은연구들을통해종양조직의외과적절제효과를중점적으로살펴보아야할것입니다. 표준 imatinib 1 차치료와 sunitinib 2 차치료후진행을보이는환자에서사용할수있는항암제에는 무엇이있으며, 이러한환자에서내성을어떻게관리할수있을까요?

11 몇가지 3차및 3차이상치료제들이현재개발중에있습니다. 이러한약제들의각기다른특성에대해말씀드리겠습니다. 먼저, 3차치료제를평가한무작위화 3상임상중지금까지두건이완료되었습니다. 첫번째임상에서는 nilotinib단독치료와담당의의재량에따라 imatinib이나 sunitinib과같은주요 TKI를포함하거나포함하지않는최적지지요법 (BSC) 병행치료를비교하였습니다. [ 편집자주 : Blay 박사가의도한비교는다음과같다. nilotinib 단독치료 vs BSC 단독치료와담당의의선택에따라 imatinib이나 sunitinib 같은주요 TKI를추가 ] 두번째임상에서는이중맹검을사용하여 regorafenib과위약을비교했습니다.

12 첫번째임상은 nilotinib 그리고 imatinib이나 sunitinib 를사용하거나사용하지않는 BSC을비교하였습니다. 이최신연구에서는복부방사선영상으로평가한 PFS를 1차평가지표로하였으며, 1차평가지표의유의한차이를보고하지않았습니다. 그러나흥미롭게도국부방사선영상을평가한결과, PFS 상유의한차이가나타나진행을감별하는것이상당히어렵다는것을알수있습니다. 본임상에서는기존치료에반응을보이지않는환자를무작위화하였습니다. 이로인해기존의질병진행여부가모든환자에서파악되지않았으며, 이는결과에중요한영향을미쳤을수있습니다. 다른 2상임상은이러한환자에서 nilotinib의항종양효과를입증하였습니다.

13 두번째무작위화연구에서는 KIT, PDGF receptor alpha, VEGFR2 등과같이 GIST에서생물적중요성을가지는 kinase를억제하는새로운다중-kinase 억제제인 regorafenib을평가하였습니다. 최근보고된 GRID 연구는 imatinib과 sunitinib 치료실패후진행종양환자에서 regorafenib 의효과를평가하였습니다. 본연구에는총 199명의환자가등록되었으며, 이중맹검, 2:1 무작위화교차연구설계를통해 regorafenib과 BSC 치료를비교하였습니다.

본무작위화연구에서는복부검사에따른 PFS를1차평가지표로평가하였으며, 0.3 미만의위험비 (HR) 로 1차평가지표에도달하였습니다. Regorafenib은이환자군에서 PFS를유의하게증가시킨효과가있었으나흥미롭게도총사망률에는유의한차이가없었습니다. 아마도종양진행을보인위약군환자를치료군으로전환했기때문에이러한결과가도출된것으로사료됩니다.

14 본무작위화연구에서는복부검사에따른 PFS를1차평가지표로평가하였으며, 0.3 미만의위험비 (HR) 로 1차평가지표에도달하였습니다. Regorafenib은이환자군에서 PFS를유의하게증가시킨효과가있었으나흥미롭게도총사망률에는유의한차이가없었습니다. 아마도종양진행을보인위약군환자를치료군으로전환했기때문에이러한결과가도출된것으로사료됩니다. 또한위약군에서 regorafenib으로교차배정된환자는 1차무작위화에서 regorafenib에배정된환자와비슷하게 PFS가모두 5개월정도로나타났습니다. 지금까지 imatinib 과 sunitinib 치료실패후사용할수있는 3 차치료제의효과에대한자료를 살펴보았습니다. regorafenib 치료는 GIST 의각기다른분자적유형 (KIT exon 11, KIT exon 9, 야생형

15 KIT 및 PDGF receptor alpha) 에서모두비슷한효과를보였습니다. 이는중요한결과이며향후더많은 연구들이이를살펴보아야할것입니다. 다수의임상연구들은새로운 TKI인 masitinib을평가하였습니다. 이중, 한건의 2상임상은 imatinib치료에실패환자 40명을대상으로 2차치료제로 masitinib과 sunitinib 을비교하였습니다. 이소규모연구는 ASCO 2012 학술회의에서발표되었으며, masitinib과 sunitinib 치료는 1차평가지표인 PFS 상유의한차이를보이지않았습니다. Masitinib 치료군에서생존율증가추세가나타났으나, 이는 masitinib 치료군에한해교차가허용된불균형적교차에기인할수있습니다.

16 또다른약제를살펴보겠습니다. Dovitinib은최근한국연구진이 imatinib, sunitinib, 3차및 4차치료에실패한환자를대상으로한 2차임상에서연구되었습니다. 이연구는 ESMO 2012 학술회의에보고되었으며, 연구진은치료이력이많은환자군이라도 dovitinib 치료를통해다수환자에서종양조절효과가있었다고보고했습니다. PFS는거의 4개월이었으며, 이는타 2차및 3차치료제의활성화기간과비슷합니다.

이외에도다수의타약제가연구되었습니다. Sorafenib은후향적 2상임상, motesanib은 2상임상그리고 vatalanib 은전향적 2상임상을통해연구되었습니다. 최근에발표된이들연구에서는모두비슷한결과를보고했습니다. 2차및 3차이상의치료로이러한약제를투여한환자의상당수는어느정도의종양조절을이루었으며, PFS 중앙값은 3~5개월정도였습니다.

17 이외에도다수의타약제가연구되었습니다. Sorafenib은후향적 2상임상, motesanib은 2상임상그리고 vatalanib 은전향적 2상임상을통해연구되었습니다. 최근에발표된이들연구에서는모두비슷한결과를보고했습니다. 2차및 3차이상의치료로이러한약제를투여한환자의상당수는어느정도의종양조절을이루었으며, PFS 중앙값은 3~5개월정도였습니다. 대부분의경우, imatinib 치료직후이러한치료를받은환자는 imatinib과 sunitinib 치료에모두실패한후이러한치료를받은환자보다예후가양호하였습니다. 이외에도, pazopanib 은현재신세포암 (renal cell carcinoma) 및진행육종 (advanced sarcoma) 치료제로두건의임상 - 미국에서실시되는 2 상임상및유럽에서실시되는 2 상무작위화임상 - 에서 연구되고있습니다. 이연구들은 imatinib, sunitinib 치료와이후계속된치료에도불구하고 GIST 가

18 진행한환자를대상으로하였습니다. 2차, 3차또는그이상의치료에대한임상은 KIT와 VEGFR2TKI 만억제하는 TKI 혹은 KIT만억제하는 TKI 중, 어느약제를사용하던지 PFS와종양조절율에서매우유사한결과들을제시하였습니다. 종양조절에서 PFS 중앙값은 4~5개월이었으며, 이는 1차치료제로 imatinib을살펴본연구결과와아주큰대비를이룹니다. 어느정도의활성화를보이는일부치료제들이있으나실제진료환경에서이러한치료제를사용한전략과처방순서는확실치않으며, 이는앞으로진행될연구를통해규명되어야합니다.

마지막으로, 모든치료법을전부사용한환자에서 imatinib치료재개를고려해야합니다. 이미 imatinib 내성이있는종양환자에서 imatinib 치료를재개하는이유는무엇일까요? 이는내성의변화무쌍한생물학적기전에기반합니다. Imatinib 민감성클론은 imatinib 내성클론과함께전이성종양내에아직잔존합니다.

19 마지막으로, 모든치료법을전부사용한환자에서 imatinib치료재개를고려해야합니다. 이미 imatinib 내성이있는종양환자에서 imatinib 치료를재개하는이유는무엇일까요? 이는내성의변화무쌍한생물학적기전에기반합니다. Imatinib 민감성클론은 imatinib 내성클론과함께전이성종양내에아직잔존합니다. Imatinib 민감성클론에치료효과가사라지면모든종양클론이진행되는반면, imatinib 치료를지속하는환자에서는 imatinib 내성클론만이진행됩니다. 이러한이유로임상진료가이드라인은모든표준치료에내성이있으며임상시험에참여가불가능한종양환자에서 imatinib 치료재개를권고하였습니다. [1] 현재한국연구진은이민감한주제에대한무작위화연구를진행중입니다.

20 타계열의항암제는개발의마지막단계에접어들었습니다. 이중하나는 Src-kinase에도작용하는 KIT 억제제인 dasatinib으로, 두건의임상시험에서연구된바있습니다. ASCO 2012 학술회의에서이약제는 1차치료제로그효과가보고되었으나기존 1차치료제, 특히 imatinib 보다는효과가떨어지는것으로사료됩니다. Dasatinib은 2년전 ASCO 학술회의에서보고된바와같이, 2차치료제로도연구되었으며어느정도의효과를보였습니다. 이연구는흥미롭게도일부종양세포에서 Scr 발현을생물학적지표로사용할수있다고보고했습니다. 이러한환자군에서 dasatinib 치료에대한심도있는연구는진행되지않고있습니다.

21 병행요법을고려해야할까요? 실제로, imatinib과함께 PI3 kinase 억제제나 mtor 억제제를병용하는치료에대한이론적근거가많이제시되었습니다. 내성종양세포의생물학적기전을살펴보면, mtor 경로의재활성화가흔히발생한다는것을알수있습니다. 이환자군에서 imatinib과 everolimus 병행요법을살펴본1/2 상임상이 2년전에보고된바있습니다.

22 이연구는 imatinib에만내성이있는환자군및 imatinib과 sunitinib에모두내성이있는환자군에서이두약제의병행요법이가능하다고밝혔습니다. 그러나이연구에서약 10% 의환자만이장기적종양조절에도달한것으로나타나그이익은제한적인것으로나타났습니다. 그러나이론적근거는확고하며, Imatinib과함께 PI3-kinase AKT mtor 경로를억제하는치료제의병용효과를기대해볼수있습니다. 이에 imatinib과 PI3 kinase 억제제의병행요법을평가하는임상이현재진행되고있습니다.

23 효과가기대되는또다른계열의항암제는Hsp90 억제제입니다. Hsp90 표적치료의이론적근거는이 kinase의제한적활성화를차단할뿐만아니라 Hsp90 단백질을결속하여 kinase를파괴하고돌연변이 kinase의정상적인폴딩 (folding) 을억제하는것입니다. 이약제에노출된환자에서종양은돌연변이 kinase를파괴하고진행및분열을중단하여결국자살하는아포토시스를초래한다는이론입니다. 이약제에대한임상은다소흥미로운결과를보였으며, 지금까지무작위화 3상임상을포함하여일부연구들은이새로운약제의높은활성도를보고했습니다.

24 최근발표된 2 상임상은이러한개념의타당성을뒷받침했습니다. imatinib 이나 sunitinib 표준치료에 실패한환자중일부는 Hsp90 억제제를사용하여종양조절효과를보았습니다. 앞으로도이러한 약제에대한연구는지속될것으로기대됩니다.

25 GIST의분자적유형을대상으로타계열의약제들이연구되고있습니다. 이중, Crenolanib은 PDGF receptor alpha의 D842V 돌연변이를비선택적으로차단하는동시에활성도가매우높습니다. 이돌연변이는다제내성을갖는것으로잘알려져있으며, 드물지만전이과정중질병이진행되면내성이매우높습니다. 현재 2상임상이진행되고있으며, 결과는 2013년이나 2014년초에발표될예정입니다.

26 또다른희귀한 GIST 분자적유형은 IGF1R 경로활성화나 BRAF 돌연변이를수반합니다. 일례로몇몇임상시험에서는소수의 BRAF V600E 돌연변이GIST 환자군을대상으로 BRAF 차단기능이있는항암제를연구하고있으며, 이환자군은야생형 GIST의 10% 를차지하는것으로사료됩니다. 악성흑색종 (melanoma) 치료제는이 BRAF V600E kinase를차단하는효과가있습니다. IGF1R 경로의증폭또는활성화를수반한 GIST를살펴본임상역시관심이집중됩니다. 이환자군을대상으로한 2상임상은 Linsitinib을평가하고있습니다.

다수의 GIST 치료제가연구되고있습니다. 이러한약제들은 tyrosine kinase 억제작용이나 Hsp90 억제제와같이이 kinase를파괴하는새로운기전을가지며, 모든 GIST 유형또는특정유형을표적으로합니다. 그러나그동안의경험에비추어볼때, 일정시간이지난후에는결국모든환자에서내성이발생합니다. 병행요법을포함한새로운치료패러다임을고려해야할때입니다.

27 다수의 GIST 치료제가연구되고있습니다. 이러한약제들은 tyrosine kinase 억제작용이나 Hsp90 억제제와같이이 kinase를파괴하는새로운기전을가지며, 모든 GIST 유형또는특정유형을표적으로합니다. 그러나그동안의경험에비추어볼때, 일정시간이지난후에는결국모든환자에서내성이발생합니다. 병행요법을포함한새로운치료패러다임을고려해야할때입니다. 1차, 2차, 3차치료에서 A약제와 B약제를비교하는임상시험을진행해야할까요? 아니면 A 약제와 A+B의병행요법을비교하는임상을진행해야할까요? 기존치료제에내성이생기기전에새로운치료제를도입하는회전요법을검증해야할까요? 이러한질문은기존에사용되지않은새로운치료제개발을우선시해야하는필요성을지적하고있습니다. 이는향후더연구되어야할부분입니다. 본발표에서 imatinib, sunitinib 또는이

28 두약제모두에내성이있는 GIST 에치료효과가있는다수의약제들을살펴보았습니다. 이슬라이드에는 2013년에내성환자치료에서해결해야할난관을요약하였습니다. 가장중요한것은분자생물학적정보에기반하여치료가이루어져야한다는점입니다. 환자가어떤돌연변이를갖고있는지반드시진단해야합니다. 이러한절차가때로는복잡하게생각될수도있겠지만 GIST의분자적유형에따라각기다른치료법을적용해야하므로반드시명확한감별이필요합니다. 둘째로, TKI 민감성또는내성을가지는다양한돌연변이의클론이존재하기때문에 2차내성의발생기전에대한지식을넓혀야합니다.

29 그렇다면우리는어떻게이러한난관을극복하고적절한치료법을개발할수있을까요? 이에대한연구가지속되어새로운작용기전을가진약제들이시급히개발되어야합니다. 현재다수의신약이연구되고있습니다. 새로운계열의항암제는 VEGFR2 억제제뿐만아니라 GIST 특정분자에특이적으로작용하는억제제와 Hsp90 억제제를포함하며, 이는활성화 kinase를매우선택적으로파괴할수있으므로매우고무적이라사료됩니다. 이러한신약의개발및통합은더심도있게연구되어야합니다. 마지막으로, 이러한환자에서 KIT 차단을유지하는것은매우중요합니다. 이는특히진행종양환자에서중요한데전이환자라도민감성클론이남아있기때문입니다. 전체적으로, 이새로운약제들과이론을바탕으로새로운치료패러다임이정립되어야합니다. GIST는육종이상의종양및모든흔히발견되는종양유형중가장널리연구되고있습니다. 지금까지의노력을지속하면서종양학계전체에이익을줄수있는새로운임상시험방법을모색해야할것입니다. 본프로그램을시청해주셔서감사합니다. 본프로그램이여러분에게도움이되었기를바라며, 향후에도함께교류할수있는기회가있기를바랍니다. 본기록은명확성을위해편집되었다.

레이아웃 1

레이아웃 1 대한위장관기질종양연구회 01 GIST 06 02 11 03 Imatinib 14 04 05 06 07 Sunitinib 32 40 44 48 GIST 6 01 7 GIST Guide book GIST 8 01 9 GIST Guide book GIST (CT) MRI FDG-PET 10 02 11 GIST Guide book 12 02 (Imatinib)