Transcription

1

2

3

4

5 식품의약품안전처는식 의약품의생산에서소비까지의안전관리를책임지는 국가최고기관으로서식 의약품안전관리정책의과학적근거마련을위해 식품 의약품등의안전기술연구개발사업 을수행하고있습니다. 이번연구개발보고서 ( 요약 ) 에는 2017년도에수행된 식품등안전관리, 의약품등안전관리, 의료기기등안전관리, 안전성평가기술개발연구, 안전기술선진화, 축수산안전관리 6개분야 248개연구개발과제의결과및관련학술활동등을수록하고있습니다. 17 년한해에도연구개발과제를통해식의약정책제안, 시험법 가이드라인 개발, 논문발표, 특허등록등다양한성과를거두었으며, 국민들의안전한 생활을위한식의약안전관리의과학적기반을마련하였습니다. 이에식 의약품연구개발사업을통해얻어진노력의결과들을국민들과 공유하고, 특히연구자들에게유용한자료로활용될수있기를기대합니다. 식품의약품안전처연구개발사업에참여하여주신모든연구자분들께깊은 감사를드립니다 년 3 월 식품의약품안전처장류영진

6

7 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 목차 Ⅰ. 연구사업 PART 01. 식품등안전관리 식품위생안전관리 7 1 발효식품에서노로바이러스의생존특성연구 9 2 주요식중독원인식품에대한식중독균생육예측모델개발연구 11 3 건강기능식품의미생물기준규격재평가연구 12 4 식중독세균신속검출법개선연구 14 5 식품용수 ( 지하수 ) 중식중독바이러스및원충분포특성연구 16 6 식품안전소비자니즈인식도조사연구 18 7 단순가공 ( 전처리 ) 포장농산물 HACCP 모델개발 19 8 벤조피렌저감화연구 20 9 식품중 Glycidyl ester 시험법개발및오염실태조사 식품중이물시험법개선및혼입시기판별연구 식품전단계 (food chain) 곰팡이독소저감화연구 식품중니발레놀시험법마련및실태조사 식품공전중금속시험법체계개선을위한조사연구 두부류등의중금속관리방안연구 식품중잔류성유기오염물질 ( 다이옥신, PCBs) 안전성재평가연구 식품중피롤리지딘알칼로이드 (Pyrrolizidine Alkaloid) 시험법마련및실태조사 어류중메틸수은분석방법비교연구 영유아제품중오크라톡신 A (Ochratoxin A) 사전안전관리기반마련연구 잔류농약안전성평가방법선진화연구 주류주종별기준 규격개선연구 (I) 35 21주류주종별기준 규격개선연구 (II) 년국내농 축산물의잔류농약모니터링 39 - i -

8 년식품중잔류농약안전관리를위한위해평가및신규시험법확립연구 년도잔류물질분야실험실표준화연구 42 25기구및용기 포장원료물질의사용용도별분류체계구축및분석법등조사연구 44 26반복사용주방용품중이행물질이행량조사연구 46 27식품중착색료및유화제시험법개발연구 48 28식품용기구및용기 포장유래미네랄오일의분석법확립연구 49 29식품용기구및용기포장이행물질안전성평가모델연구 50 30식품첨가물의물질별특성을고려한안전성평가체계연구 52 31착향료허용물질비교 조사연구 53 32천연향료기원물질비교 조사연구 54 33선제적대응을위한미지정감미료시험법개발연구 55 34식품용기구및용기 포장중비스페놀류조사연구 57 35채소류중천연유래보존료함유량조사 59 미래식품사전안전관리 61 1 미승인유전자변형식품의효율적관리방안마련연구 63 2 신기술을이용한미승인유전자변형식품신속검출법개발및시험법개선 64 3 유전자가위기술적용식품안전성평가기반마련연구 65 4 유전자변형식품의알레르기성평가연구 신규 GMO의알레르기성검증 66 5 유전자변형식품의인지도향상프로그램개발 67 6 기후변화적응식품안전관리체계구축 69 7 통관금지성분함유해외직구식품의식용가능여부평가 71 8 DNA 바코드기반식품원료동정연구 (Ⅰ) 73 9 건강기능식품기능성원료평가가이드 ( 안 ) 개발 74 - 치아건강등 3개평가가이드및인체적용시험 ( 기관 ) 관리지침마련 건강기능식품기능성원료확대를위한후보원료조사연구 제외국건강기능식품규제관리제도조사연구 년건강기능식품기능성원료에대한시험법표준화연구 건강기능식품시험법공전개선연구 (I) 나노소재적용식품용기구및용기 포장등관리방안마련연구 79 - ii -

9 식생활안전관리 81 1 국가식품영양성분데이터베이스체계적관리를위한주요식품 (Key food) 및주요영양성분 (Key nutrient) 선정연구 83 2 당류, 나트륨저감우수업체 ( 제품 ) 인증방안마련연구 84 3 어린이급식관리지원센터지원어린이의식생활행태조사 86 4 한국인건강식이패턴및위해가능영양성분섭취량분석연구 88 위해평가기반연구 91 1 세포주이용국제표준 (OECD) 안드로겐성검색시험법마련을위한국제검증연구 93 2 식품첨가물의인체노출안전기준재평가연구 95 3 유해물질의용량반응평가를통한인체노출안전기준설정연구 96 기획연구 ( 식품등안전관리 ) , 19 년식품및축수산안전관리를위한기획연구 99 PART 02. 의약품등안전관리 의약품안전관리 AHC e-learning center 활성화및제약업계수출지원을위한온라인교육자료개발 APEC 국가대상약물감시규제조화실행방안연구 ICT 융합제4차산업혁명에따른스마트바이오 제약산업지원방안연구 국가필수의약품안정공급체계구축지원방안연구 국민건강피해예방을위한위변조불법의약품관리에대한연구 대한민국약전확인시험법개선연구 마약류밀조차단등을위한특수제형도입기반연구 마약류중독예방 관리방안수립체계구축 생애주기별의약품안전사용교육교재개발 약국의부작용보고활성화및의약품적정사용정보사후관리체계방안연구 의료기관전자의무기록연계국가모델확립연구 iii -

10 12 의약품등의표준품정책방안마련연구 의약품안전사용교육행동변화평가방법개발 의약품유통품질관리기준해설서선진화연구 의약품이상사례분야병원 EMR 표준모델개발 의약품표준품제조 확립연구 (II) 의약품등수입관리기준해설서연구 의약품의결정형평가기술확산및활용연구 일반의약품심사허가제도개선방안연구 제약기업수출경쟁력확보를위한아세안국가의약품관련특허제도연구 조영제안전사용관리방안연구 주사용리포좀제제의동등성평가가이드라인마련 첨가제안전관리체계구축연구 통일시대의약품안전관리체계구축및운영방안연구 한중일약전 (KP-CP-JP) 공통의약품의기준및시험법비교분석연구 해외의약품허가체계연구 - 러시아, 중국등 국제의약품식별표준 (ISO IDMP) 도입방안연구 대한민국약전미생물학적시험의균주자원개선연구 대한민국약전선진화연구 - 유연물질표준품대체시험법개발 대한민국약전선진화연구 - 의약품각조개선 대한민국약전선진화연구 표준스펙트럼을이용한기준규격개발 대한민국약전선진화연구 기체크로마토그래프법개선 의약품의광학이성질체품질평가연구 (II) 전주기의약품안전성정보분석을위한데이터유지 관리방안연구 기능성소화불량증치료제임상시험가이드라인개발연구 144 바이오의약품안전관리 디프테리아항독소 2차국가표준품후보물질제조에관한연구 국가출하승인기술력향상을위한품질관리시스템강화연구 세포배양일본뇌염백신의국가품질관리를위한공격용표준바이러스및표준양성대조혈청확립연구 의약품등표준품확립및운영선진화연구 세포배양일본뇌염백신 ( 베이징주 ) 국가표준품확립 5 정제백일해백신 in vitro 품질관리를위한항원, 항체표준품확립 iv -

11 6 병원성미생물의생물안전등급 (BSL) 에따른백신제조및시험시설의기준개발연구 유니버설항체를이용한인플루엔자백신중헤마글루티닌함량측정시험법연구 차세대줄기세포기반제제평가연구 ( 총괄 ) 줄기세포치료제평가정보구축연구 (1중단위) 줄기세포치료제안전성평가연구 (2중단위) 줄기세포치료제유효성평가지표연구 (3중단위) Oncolytic 바이러스기반유전자치료제의품질평가기술개발을위한기반연구 바이오베터연구동향조사및평가기술개발연구 바이오의약품품질기준선진화를위한외국공정서조사분석연구 세포치료제의임상시험선진화방안연구 유전자가위기술을이용한치료제평가기반마련조사연구 재생의료기술기반바이오신약개발동향조사연구 지지체를포함하는세포치료품질평가개발연구 세포치료제의품질평가기술선진화연구 배양조건변경에의한생물학적특성평가연구 20 세포치료제의품질평가기술선진화연구 생체유래고분자물질분석을통한줄기세포생물학적특성평가연구21의약품등표준품확립및운영선진화연구 - 유전자재조합의약품표준품확립에관한연구 줄기세포치료제의분화능평가기술개발에관한연구 살모사독소중화항체 ( 항독소 ) 국가표준품제조연구 면역글로불린제제의트롬빈생성확인시험법확립및시험법국내표준화연구 176 한약 ( 생약 ) 안전관리 나고야의정서대비 국가생약자원관리센터 발전방안 생약표준품제조연구 한약 ( 생약 ) 공정서품질규격개선연구 (Ⅱ) - 가자 등 383품목 한약 ( 생약 ) 국제표준화기반연구 한약 ( 생약 ) 제제의 의약품동등성 평가기법연구 생약표준품주기적안정성평가연구 v -

12 7 한약 ( 생약 ) 공정서품질규격개선연구 (Ⅰ) - 갈근 등 146품목 한약 ( 생약 ) 공정서의기원및성상연구 한약 ( 생약 ) 안전관리기술국제조화연구 187 화장품 의약외품안전관리 의약외품의마스크안전관리기준 규격개선연구 의약외품의표준품규격확보및제조연구 (II) 화장품미생물한도시험법개선연구 화장품효력평가법연구 의약외품의치세정제효력평가법개발연구 분장용화장품의안전관리연구 화장품색소관련규정개선연구 198 감염병예방안전관리 b형연쇄구균에대한면역원성평가법개발및면역도조사연구 Diphtheria toxoid와 Tetanus toxoid 역가측정비교연구 DTaP 및 Tdap 백신의백일해면역원성측정법개발연구 HPV 백신의표준항체패널확립을통한면역원성측정법표준화연구 대상포진백신의면역원성평가법연구 메르스바이러스백신후보항원및면역원성표준시험법확립 메르스백신적용을위한면역보강제 in vitro 및 in vivo 효능평가연구 세균백신 (Hib, 수막구균, B군연쇄구균 ) 면역성원평가용표준혈청확립연구 수막구균백신의면역원성평가연구 유익성-위해성평가를통한백신허가방안마련연구 폐렴구균백신면역원성평가용표준혈청패널의혈청형확대 확립연구 폐렴구균백신표준혈청의항체가결정을위한국제다기관연구 217 기획연구 ( 의약품등안전관리 ) , 19 년의약품등안전관리를위한기획연구 vi -

13 PART 03. 의료기기등안전관리 안전관리기반선진화연구 D 프린터를이용한의료기기제조시 GMP 심사가이드라인개발연구 고령친화의료기기임상시험표준프로토콜개발 국제경쟁력강화및소통을위한의료기기법령및고시영문가이드라인개발연구 국제의료기기규제당국자포럼 (IMDRF) 가입및활동기반구축전략연구 소비자의료기기감시원을위한감시 단속활동가이드라인마련연구 스마트매체를통한의료기기광고규제합리화및표준화방안마련연구 의료기기등식의약안전평가역량강화교육프로그램개발연구 의료기기이상사례표준코드체계개선연구 의료기기임상평가를기반한사전 사후관리체계개선방안마련연구 의료기기특성에적합한표시기재방안마련연구 의료기기행정처분기준개선을위한연구 의료기기회수를위한관련규정개선연구 인공지능 (Artificial Intelligence) 기술적용의료기기판단기준및분류방안마련연구 정보취약계층을위한맞춤형의료기기안전사용정보개발연구 (2) 취약계층을위한맞춤형의료기기안전사용정보개발연구 효율적인 UDI 시스템활용방안연구 246 심사 평가과학화연구 등급의료기기의기준규격 ( 안 ) 개발연구 D 프린팅의료기기역량강화를위한교육프로그램개발 수술용장갑기준규격개정 ( 안 ) 및평가가이드라인개발연구 의료기기허가 심사관련온 / 오프라인교육콘텐츠개발 의료용산소발생기기준규격및평가가이드라인개발연구 의료용레이저조사기의안전성평가가이드라인개발연구 임상적유효성평가를통한이학진료용기구, 레이저진료기의사용목적명확화에관한연구 체외진단용분석기기에대한전기 기계적안전에관한공통기준규격개정연구 vii -

14 9 체외진단용의료기기표준품의실시간안정성평가및품질관리방안연구 체외진단제품사전 사후안전관리체계마련에대한연구 체외형범용프로브의품목분류개선및허가 신고 심사가이드라인개발연구 치료용중성자조사장치의평가기술개발연구 의료기기 ( 치과재료 ) 기준규격제 개정 ( 안 ) 마련연구 의료기기분야가이드라인재정비를통한관리방안마련및가이드라인의국제기준조화연구 262 미래의료환경대응의료기기평가기술개발연구 유방촬영용엑스선장치 등 6개품목의료기기의평가기술개발에관한연구 ICT기반 BT 의료기기 ( 체외진단포함 ) 임상시험프로토콜가이드라인개발연구 (Ⅱ) IEC 60601, 3판개별규격에따른개인용저주파자극기 (IEC ) 의안전성평가가이드라인마련 개인맞춤형의료기기에대한임상연구분석가이드라인마련연구 메르스진단용의료기기의안전성 유효성평가기술개발연구 신속 간편심사 (One-Cycle Approval) 제도도입을위한가이드라인개발 신종감염병진단용의료기기평가를위한표준항원패널제조연구 유헬스케어의료기기시스템 IT 네트워크위험관리가이드라인및사례개발연구 이식형헬스케어의료기기의안전성 유효성검증을위한평가기술개발 전기수술기및의약품주입기에대한의료기기경보시스템 (IEC ) 안전성및성능평가가이드라인개발 첨단융복합의료기기에대한임상연구분석가이드라인마련연구 헬리코박터파이로리검출을위한체외진단용의료기기의허가 심사가이드라인개발연구 분변잠혈검사시약성능평가시험방법가이드라인개발연구 성매개감염균 ( 클라미디아트라코마티스 ) 의체외진단용의료기기성능평가시험방법가이드라인개발 요화학검사시약성능평가시험방법가이드라인개발연구 의료기기시험검사품질관리체계구축마련연구 체외충격파의임상대체평가기술확립및시험방법가이드라인개발연구 viii -

15 18 초음파골밀도측정기의평가기술개발및안전사용매뉴얼개발연구 흡수성체내용지혈용품및비흡수성체내용지혈용품의안전성및성능평가가이드라인개발연구 289 기획연구 ( 의료기기등안전관리 ) , 19 년의료기기등안전관리를위한기획연구 293 PART 04. 안전성평가기술개발연구 독성물질국가관리연구 갑상선호르몬변화에따른통합안전성평가기술기반연구 독성시험자료관리시스템추가모듈개발연구 이엽우피소등의 90일반복투여독성시험 나노물질독성평가시험법국내기반구축연구 신장독성평가를위한동물모델개발및검증연구 In vitro 호흡기계독성예측시스템개발연구 국외 GLP 제도운영현황조사연구 의약품불순물의 in silico 유전독성평가기술적용연구 310 의약품 오남용물질의안전평가기술연구 마약중독자치료재활및약물남용예방체계개선연구 고혈압치료제, 생약병용시약물상호작용평가연구 마약류평가를위한의존성민감모델개발연구 신종마약류검출을위한시험법및대사체연구 (I) 316 한국인임상시험평가기반구축연구 Azathioprine의약물유해반응관련약물유전체탐색연구 Systems pharmacology 및생리학적약동학 (PBPK) 을이용한약물의효과조기예측및검증 320 3국내 외임상시험안전관리제도의심층분석을통한선진사례발굴연구 여성대상의약품안전관리를위한제도적기반구축연구 임상시험지식 DB 개선연구 ix -

16 6 중증피부유해반응 (SCARs) 에대한확증적약물유전체연구 한국인특이적위암원인유전자발굴및표적치료제선별연구 한국형임상시험대상자보호프로그램도입및정착을위한방안연구 항암제임상시험평가가이드라인개정 개인맞춤약물요법개발을위한계량약리학적평가기술연구 임상시험에서유전체연구를위한시료수집과자료관리가이드라인마련 임상시험의 in silico 기법을활용한약물요법평가구축 제네릭의약품정보집 ( 한국형오렌지북 ) 마련을위한연구 340 부정 불법식품 의약품분석기반구축연구 부정유해물질신속스크리닝법개발및질량구조분석연구 343 2식 의약품중신규불법함유성분등표준품합성연구 불법혼입성분에대한첨단분석법연구 (Ⅲ) 식용불가원료검출을위한분석법연구 화장품중타르색소검출을위한동시분석법연구 351 실험동물자원개발 활용기반구축 실험동물국산아품종 (Substrain) 확보를위한연구 355 대체시험법개발 검증기반구축연구 국내화장품안전성평가동물대체개술기반구축연구 동물대체시험법활용방안에관한연구 경제적 사회적효과분석및개발동향조사분석 3 인체각질세포주를이용한피부감작성동물대체시험법검증연구 인체인공각막모델을이용한안자극시험법검증연구 국내동물대체시험법검증선진화연구 363 기획연구 ( 안전성평가기술개발연구 ) , 19 년안전성평가기술개발을위한기획연구 x -

17 PART 05. 안전기술선진화 377 식의약품민간적용실용화기술연구 유전자분석방법을이용한알레르기유발식품신속검출법및현장적용키트개발 375 PART 06. 축수산안전관리 377 축산물안전관리선진화 건조저장육류의식중독균위해평가연구 아이스크림류에서황색포도상구균 클로스트리디움퍼프린젠스위해평가연구 유가공품및알가공품의멸 살균열처리동등성평가 조제유류중규격미설정영양성분의시험법확립연구 PLS 대비벌꿀중잔류동물용의약품동시시험법개발 축산물중농약대사산물시험법개발연구 년식품공전중동물용의약품시험법개편연구 392 수산물안전관리기술개발 유통수산물중인체유해기생충감염실태조사및안전관리방안연구 수산물중신규환경유래유기오염물질 (deca-bde 등 ) 시험법연구 수산물중펙테노톡신및예소톡신시험법마련연구 399 4유통농 축 수산물중방사능 ( 알파 베타핵종 ) 실태조사연구 특정계층의소비형태를고려한농 축 수산물및그가공품의중금속안전성평가연구 수산물중신경성패독 ( 브레베톡신 ) 시험법마련연구 수산물위 공판장에서의식품안전위해요소모니터링및안전관리선진화를위한기반연구 년국내유통수산물의동물용의약품시험법개선및모니터링 xi -

18 Ⅱ. 부록 연구성과현황 년논문게재 (SCI(E)) 년논문게재 ( 비SCI) 년특허출원 년특허등록 xii -

19 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) Ⅰ 연구사업

20

21 PART 01 식품등안전관리

22

23 PART 01. 식품등안전관리 식품등안전관리 사업목적 식품의기준 규격제 개정근거마련, 불량식품제로화지원연구, 유해물질저감화기술개발및식중독원천차단방안등근원적예방연구를통한사전예방적식품안전관리체계마련 사업내용 식품위생안전관리식품의생산, 가공, 유통, 소비전 ( 全 ) 단계에서의위생안전관리를위한시험법개발, 모니터링, 기준 규격수립등의연구를수행하여효율적인식품등안전관리업무수행을위한방안마련 미래식품사전안전관리신소재식품의사전관리및환경변화대응을위한안전관리, 건강기능식품의통합적안전관리, 부정식품유통근절을위한증거확보기술첨단화등미래환경변화에대응하기위한식품안전관리 식생활안전관리식생활전반에대한안전관리를위하여식품표시, 영양섭취, 식품알레르기예방및관리, 급식및식생활행태안전관리등영양식생활안전기반확충을위한연구 위해평가기반연구유해물질노출수준확인및인체노출안전기준설정, 인체바이오모니터링기반유해물질건강영향평가, 유해물질위험성정보확보를위한선진평가기술개발등인체위해평가기반마련을위한연구 5

24

25 1 식품위생안전관리

26

27 PART 01. 식품등안전관리 2. 연구목표 발효식품에서노로바이러스의생존특성연구 과제번호 식위안 ~ 미생물과 200 백만원 연구책임자최창순연구수행기관중앙대학교 김치, 생굴 ( 어리굴젓, 굴무침등 ) 에서의저장기간에따른노로바이러스변화추이분석 노로바이러스생존에영향을주는김치성분, 김치재료등확인연구 김치중노로바이러스불활성화조건가이드라인개발 본연구는안전한김치제공을위한과학적관리방안제시를위해김치성분, 김치재료, 유산균, ph 등내인적요인에따른노로바이러스생존성을탐색하고, 물리 화학적소독제에의한김치원재료, 완제품중노로바이러스저감화를연구하였다. 또한, 발효식품저장기간에따른노로바이러스생존성변화를규명하였다. 김치발효시변화되는 ph 및 salt, 부재료 ( 생강, 마늘, 고춧가루 ) 및발효억제제 ( 자몽종자추출물, 매실농축액, 녹차잎 ) 는바이러스를저해시키는요인이아닌것으로확인되었다. 김치에서자연적으로증가되는유산균은바이러스를직접적으로사멸시키지못하고, 세포에작용하여바이러스를간접적으로저해시키는역할을하는것으로확인되었다. 또한, in vitro상에서항노로바이러스활성을나타낸균주를동치미에 starter로인위접종시킨경우, starter 유무에상관없이 21일차에 1.3 log 가량바이러스가감소되었다. 이로써노로바이러스는특정성분에의해감소되는것이아닌발효시생성되는여러내인적요소들이복합적으로작용하여감소된것으로사료된다. 김치원재료에오염된노로바이러스를제어하기위해물리적방법 (UV조사, 전자선조사, 초음파, 초고압 ) 과화학적처리방법 ( 차아염소산나트륨, 과산화수소, 이산화염소수 ) 을선정하였다. 김치완제품 ( 배추김치, 깍두기, 동치미등 ) 에는김치의품질변화를최소화하는물리적처리조건인초고압, 감마선조사, 전자선조사등을탐색하였다. 원재료세척에사용된이산화염소는 100 ppm에서 3분처리시바이러스가 2 log가량감소하는효과를나타내었다. 이는기존업체에서사용하고있는차아염소산나트륨에비해동일농도에서 4배이상노로바이러스저해효과가있으며, 3회세척후잔류농도가검출되지않는다는점에서차아염소산을대체할수있는소독제로평가된다. 김치완제품에노로바이러스를제어하기위한물리적제어방법인초고압은방사선조사에비해노로바이러스를효과적으로불활성화시켰고, 품질변화를적게일으켰다. 발효식품의저장온도및기간에따른노로바이러스저해효과를탐색한결과, 10 에서 6주동안저장한배추김치와백김치에서바이러스가가장많이저해되었다. 9

28 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 저장기간동안김치내인적요인인 ph, 산도, 유기산, 유산균중유기산 (Lactic acid, Acetic acid) 함량변화가노로바이러스저해와상관관계가가장큰것으로관찰되었다. 결론적으로김치성분, 김치재료, 발효시생성되는유산균등의내인적요인으로는노로바이러스불활성화효과를크게기대할수없었다. 그러나, 김치원재료세척단계에서화학적소독제인이산화염소를처리하고, 최종제품에물리적제어방법인초고압을적용하면대부분의바이러스를저감화시킬수있다. 따라서본연구에서는화학적소독제인이산화염소와물리적기술인초고압처리를안전김치생산을위한중요관리방안으로제시하였다. 안전한김치생산을위한가이드라인개발 단체급식발효식품안전섭취가이드라인제작 안전한김치제공을위한과학적관리방안제시 김치노로바이러스식중독저감기술언론홍보 김치의노로바이러스저감기술연구결과학술발표노로바이러스, 김치, 발효식품, 생존성 10 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

29 PART 01. 식품등안전관리 주요식중독원인식품에대한식중독균생육예측모델개발연구 과제번호 식품안 ~ 미생물과 300 백만원 연구책임자박경진연구수행기관군산대학교 2. 연구목표식중독균별주요식중독원인식품에서의생육패턴모델개발 4. 주요성과 본연구는 8종의식중독원인균과관련된주요원인식품을대상으로, 접종실험을통해최신수학적기법을활용식중독균생육예측모델을개발하고, 통계적검증및적합성과활용성등을분석하여표준모델을제공하는것이며, 추가로개발된표준모델을바탕으로안전섭취방법등식품위생및안전에활용할수있는위생관리방안을제시하는것임. 이를위하여식품의약품안전처식중독발생자료 ( ) 에서 8종식중독원인균별주요원인식품을분석하고, 사회적발생수준과메타분석 (Meta analysis) 기법을적용하여 8종의식중독원인균중병원성대장균은김치와생고기를, 황색포도상구균은광어회와잡채를, 살모넬라는계란말이와수육을, 바실러스세레우스는볶음밥, 시금치나물을, 장염비브리오는간장게장, 전어회를, 클로스트리디움퍼프린젠스는순대와족발을, 리스테리아는팽이버섯과김밥을, 캠필러박터는셍닭가슴살과조리된닭가슴살을성장예측모델대상식품으로선정하였음. 대상식품별주요환경인자 ( 온도, ph 등 ) 을중심으로식품에직접적인접종실험을통해성장실험분석하였으며, 이들실험분석결과를바탕으로 DMFit의 Baranyi 모델을이용하여 1, 2차성장예측모델을개발하고, MSE(mean square error), Bf(Bias factor), Af(Accuracy factor) 등의최신수학적기법을활용통계적검증및적합성등을분석하여최종적으로식품 16종에대한엑셀기반성장예측에대한표준모델을개발하였음. 이들표준모델바탕 17종의식품안전관리 ( 섭취 ) 기준 (TTC) 등안전관리방안도제시하였음. 식중독균생육예측모델을마련을통한위해평가기초자료제공 주요식중독원인식품의안전한섭취방법홍보를통한식중독예방 미생물위해평가시기초자료로활용 주요식중독원인식품의안전한섭취방법홍보자료로활용 예측모델, 병원성대장균, 황색포도상구균, 리스테리아, 캠필로박터, 장염비브리오 11

30 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 건강기능식품의미생물기준규격재평가연구 과제번호 위생안 ~ 미생물과 600 백만원 연구책임자곽효선연구수행기관식품의약품안전평가원 건강기능식품공전미생물규격의개편을새로운미생물규격설정이필요하거나현재설정된규격에대한실태조사및현행미생물기준 규격에대한타당성조사 기준규격개정에대한사회경제적영향평가 과학적이고실효성있는기준 규격 ( 안 ) 제시 건강기능식품공전은과거 2002년대국민의건강증진과소비자보호에필요하다고인정된때에판매를목적으로하는건강기능식품의기준 규격과원료 성분을제정할수있는법적근거마련 ( 법률제 6726호 ) 에따라 2004년 1월 31일, 건강기능식품의기준및규격이제정되었다. 건강기능식품공전상미생물기준규격은모두단일시료채취규격을적용하고있다. 그러나, 현재식품공전및축산물공전에서는위생지표세균및식중독균에대하여통계적개념의정량적규격을도입하여운영하고있는실정이다. 이에본과제에서는통계적개념이도입된과학적이고실효성있는미생물기준 규격개정을위하여건강기능식품공전에수재된영양소및기능성원료에대한미생물오염실태조사를실시하여통계적개념이도입된미생물기준 규격 ( 안 ) 을마련하고자하였다. 그결과, 건강기능식품공전중미생물규격설정이필요하거나현재규격이설정된 28개의영양소와 67개의기능성원료가함유된 1,193품목 (5,965건) 에대한위생지표세균 ( 세균수, 대장균, 대장균군및식중독균 ( 살모넬라 ) 에대한오염실태조사를수행하였다. 또한, 오염실태조사결과를바탕으로 ICMSF( 국제식품미생물규격위원회 ) 의 Nwesampleplans 통계프로그램을이용, 위생지표세균의 n, c, m, M의 3군법규격 ( 안 ) 을마련하였으며, 뮤코다당 단백제품의살모넬라규격에는 2군법의규격 ( 안 ) 을마련하였다. 또한, 건강기능식품의미생물기준 규격에통계적개념도입에따른사회경제적영향평가 ( 비용 편익분석 ) 를통하여규제의적정성및실효성에대하여분석하였다. 그결과미생물검사의대표성과신뢰도확보를위해통계적개념의미생물규격마련외의동등이상의대체법이없으며, 식품중미생물의과학적, 합리적검사관리로대정부신뢰도제고되었다. 통계적개념도입에따른검사비용증가발생및식품의안전성및위생확보를위한수단으로소비자안전등의사회적편익효과가발생할것으로예상된다. 본과제에서마련된통계적개념의미생물기준 규격개정 ( 안 ) 은건강기능식품기준 규격개정에따른사회 경제적영향평가결과와함께정책부서인건강기능식품정책과및건강기능식품분야의관련전문가자문등을거처건강기능식품공전에반영여부를검토할예정이다. 12 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

31 PART 01. 식품등안전관리 4. 주요성과 95종의건강기능식품에대한통계적개념의미생물기준 규격도입 건강기능식품미생물기준 규격에대한비용 편익분석 건강기능식품공전미생물기준규격의합리적인관리체계확보 검체채취및시험검사수에통계적개념 (2군법및 3군법 ) 을도입하여소비자및생산자보호위생, 기준, 규격, 병원성균, 건강기능식품 13

32 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 식중독세균신속검출법개선연구 과제번호 위생안 ~ 미생물과 400 백만원 연구책임자곽효선연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 식중독원인조사및특성분석을위한식중독균신속검출법마련 식중독균의신속검출은식품안전을위해중요하다. 식중독균을빠르고정확하게검출할수있는기술로병원성유전자를검출하는 real-time PCR에기반한시험법이알려져왔다. 우리나라식약처에서는국내주요식중독균 17종에대해 35종의병원성유전자를검출할수있는 real-time PCR법을개발하였다. 본연구에서는현행식중독균검출법을개선하고자하였다. S. aureus의 8개병원성유전자 (sea, seb, sec, sed, see, seg, seh, sei) 를동시에신속검출할수있는시험법을개발하였다. 검출한계는 1~10 copies/ul였다. 또한 Real-time PCR의특이도는 50개의 S. aureus 균주와 S. aureus 이외의 37개균주에서평가되었고, 100 % 특이도를만족하였다. B. cereus의 6개병원성유전자 (bcet, CER, hblc, nhea, cytk, entfm) 를동시에신속검출할수있는시험법또한개발되었다. 검출한계는 10 copies/ul였다. Real-time PCR의특이도는 50개의 B. cereus 균주와 B. cereus 이외의 29개균주에서평가되었고, 100 % 특이도를만족하였다. V. parahaemolyticus. 의 3개병원성유전자 (tlh, trh, tdh) 를동시에신속검출할수있는시험법을개발하였다. 검출한계는 10 copies/ul이었다. 또한 Real-time PCR의특이도는 50개의 V. parahaemolyticus. 균주와이외의 32개균주에서평가되었고, 100 % 특이도를만족하였다. Y. enterocolitica의 3개병원성유전자 (ail, ysta, ystb) 를동시에신속검출할수있는시험법을개발하였다. 검출한계는 1 copy/ul 였다. 또한 Real-time PCR의특이도는 50개의 Y.enterocolitica 균주와 S. aureus 이외의 36개균주에서평가되었고, 100 % 특이도를만족하였다. 본연구에서는개발된시험법을검증하기위해두시험법 (Real-time PCR과 Conventional PCR) 에따라배양액과식품에서민감도를평가하였다. 배양액에서최대검출한계는식약처개선시험법인 multiplex real-time PCR의경우황색포도상구균 (10 2 ), 바실러스세레우스는 (10 1 ), 장염비브리오 (10 1 ), 여시니아엔테로콜리티카 (10 1 CFU/ml) 까지검출할수있음을확인하였다. PCR 시험법에대해서는황색포도상구균 (10 4 ) 바실러스세레우스 (10 3 ), 장염비브리오 (10 3 ), 여시니아엔테로콜리티카 10 5 CFU/ml의검출한계수준을나타냈다. 또한식품에인위적으로균을접종한결과 RT PCR법의검출한계는 S. aureus (10 2 CFU/mL), B. cereus (10 1 CFU/mL), V. parahaemolyticus (10 2 CFU/mL), Y. enterocolitica ( The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

33 PART 01. 식품등안전관리 4. 주요성과 CFU/mL) 였으나, PCR법은황색포도상구균 (10 4 ) 바실러스세레우스 (10 3 ), 장염비브리오 (10 4 ), 여시니아엔테로콜리티카 (10 6 CFU/mL) 수준까지검출이가능하였다. 본연구에서개선한식중독원인조사시험법을이용하여향후식중독원인조사에활용할수있을것으로기대된다. Y. pseudotuberculosis 검사를위한 real-time PCR 시험법은 ISO/TS 18867:2015(E) 를참고하여개발되었다. 시험법에대한특이도는 Y. pseudotuberculosis 1개균주와 Y. pseudotuberculosis 이외 51개균주에대해평가되었고, 100% 특이도를만족하였다. 민감도시험을통한검출한계는 10 1 CFU/mL 수준으로확인되었다. 식중독균에서 Real-time PCR의효과적인수행을위해보다효율적인 DNA 추출법이필요하다. 유전자추출자동화장비 3종을대상으로배양액과즉석섭취식품에균을인위적으로접종하여 real-time PCR을통해유전자검출능을확인하였다. 병원성세균에대한항생제내성유전자를검출하기 PNA (peptide nucleic acid) probe에기반한 real-time PCR법을개발하였다. 검출한계는 10 ~ 100 copies/ul였다. 특이도는 MRSA meca, ESBL CTX-M1 유전자에대해평가되었으며, S. aureus 69균주, E. coli 43균주에대해시험되었고 100% 특이도를만족하였다. 황색포도상구균, 바실러스세레우스, 장염비브리오, 여시니아엔테로콜리티카등식중독균의다양한독소유전자를추가한신속동시검출법 (multiplex RT PCR) 개발 식중독균원인균별특성분석키트마련 식중독균검사대상확대를위한여시니아슈도튜버큘로시스신속검출법 (RT PCR) 마련 식중독원인조사및식중독균특성분석에활용 식중독균검사시험법개선을통한검사능력강화식중독균, 유전자검출기술, 시험법개선 15

34 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 식품용수 ( 지하수 ) 중식중독바이러스및원충분포특성연구 과제번호 식위안 ~ 미생물과 200 백만원 연구책임자곽효선연구수행기관식품의약품안전평가원 집단급식소, 식품제조업소지하수중수인성식중독바이러스, 원충오염실태조사 수인성매개식중독바이러스및원충에대한안전관리필요성자료확보 신 변종노로바이러스국내출현감시를위한노로바이러스항원유전자분석 지하수중노로바이러스이외에수인성식중독으로연결될수있는식중독바이러스와원충이있다. 국내에서식품용수가매개한수인성바이러스와원충에분포확인과특성에대한연구는미흡하다. 따라서본연구에서는노로바이러스검사한지하수농축액 532건을가지고 6종식중독바이러스및 3종원충의분포특성연구를하였다. 수집한지하수의핵산추출후, Real-time PCR 증폭을진행한다. Real-time PCR에서양성반응을보인샘플을 Conventional PCR 한후, sanger sequencing 방법으로유전자형분석한다. 총 532건의시료중 1건에서 A형간염바이러스가검출 ( copy) 되었으며. HM-175(1b) 유전자형으로확인되었다. 최종적으로식품용수 ( 지하수 ) 에서의식중독바이러스및원충의계절성, 지역성및유전자정량분석하여분포특성에대해연구하였다. 이로써, 국내최초로지하수수질개선대책마련을위한 7종식중독바이러스및 3종원충분포특성연구결과를제공할수있을것이라사료된다. 노로바이러스는비세균성급성위장염의주요한원인으로유전자상에서끊임없이유전자변이가일어나새로운변종을만들어내기도한다. 본연구의목표는노로바이러스변종, 신종을탐지하고전장유전체를분석하는것이다. 본실험에서는 cdna합성방법과 NGS library제작방식을최적화시키고, 실제시료에적용했을때식중독시료로부터모든 amplicon 들을확보할수있었다. 적은수의바이러스를갖고있는환경시료의경우직접적으로 cdna를만드는 RNA-Seq방식을적용하였다. NGS결과에서식중독시료의경우레퍼런스에맞춰조립했을때최종적으로전장유전체를확보할수있었고, 지하수시료의경우 4,000 6,000bp 의높은 depth 를갖는부분을얻을수있었다. 이부분은 RdRP와 capsid유전자모두 GII.17로확인되었다. 2012년에서 2017년간국내노로바이러스유전자형분석에서 GII.4에서 GII.17로유전자형전환과 GII.4변종분석에서 NewOleans로부터 Syndey로옮겨가는것을발견했다. 이는국내질병관리본부의보도자료와유사한패턴으로유의미한정보를제공하고있다. Conventional PCR과 real-time PCR은식품내바이러스의검출에흔히사용되는방법이다. 이번연구의목적은 4종바이러스의 (A형간염바이러스, 로타바이러스, 사포바이러스, E형 16 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

35 PART 01. 식품등안전관리 4. 주요성과 간염바이러스 ) PCR 검출에사용되는양성대조군의개발에있다. 합성 PCR양성대조군은각바이러스에특이적인프라이머부착서열을포함하고있도록디자인되었다. 결과적으로본연구에서개발한 PCR 양성대조군은 4종바이러스의검출시보다정확한결과를도출하는데적극적으로이용될예정이다. 식품이나물을매개로하거나사람에서사람으로전파될수있는식중독바이러스 7종과 6종원충은사회적으로큰파장을일으키고있다. 이번연구에서는 7종의바이러스 real-time PCR 동시검출키트와 6종원충의 real-time PCR 동시검출키트를개발하고유효성을평가하였다. 7종바이러스동시검출키트의각튜브에는 PCR premix, enzyme이포함되어있으며스트랩의순서에따라각 7종바이러스에특이적인프라이머세트가포함되어있도록디자인되었다. 6종원충동시검출키트의각튜브에는 PCR premix, enzyme이포함되어있으며, primer와 probe가개별적용하는원리를가진다. 또한, 키트는동일한 PCR 반응조건을이용하여 PCR이수행되도록하였다. 식약처와범부처에서실시한 Real-time PCR 수행결과, 본연구에서개발된 real-time PCR 키트는 7종바이러스와 6종원충의빠르고민감한검출이가능하였다. 7종식중독바이러스및 6종원충동시진단키트개발 개발키트에대한언론홍보, 학회발표및시험법교육 지하수수질개선대책마련을위한관계부처연구결과제공 신 변종노로바이러스출현및주의홍보 노로바이러스이외에지하수의식중독바이러스및원충의관리필요및정책제안지하수 ( 식품용수 ), 식중독바이러스, 원충, 노로바이러스변종, 염기서열분석, 분포특성 17

36 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 식품안전소비자니즈인식도조사연구 과제번호 식위안 042 식품위해평가과 ~ 백만원 연구책임자박태균연구수행기관한국식품커뮤니케이션포럼 2. 연구목표 4. 주요성과 다양한소비자층 ( 연령대별, 취약계층별등 ) 에서가장궁금해하는식품안전분야및분야별정보에대한기초자료확보 새로운위협발생시소비자가원하는커뮤니케이션가이드마련본연구는식품안전과관련해소비자가가장우려하거나궁금해하거나중요하게생각하는이슈와소비자가원하는식품안전관련정보형태등을파악하고, 이를토대로식품안전사고발생시소비자와원활하게소통함은물론식품안전정책수립을위한참고자료로활용하고자하였다. 다양한소비자층 1,000여명을대상으로온라인및오프라인조사를실시하고, 그결과를분석하였으며, 주요조사결과는다음과같다. 식품안전에대한소비자니즈인식도조사실시주요결과 - 소비자의 52.2% 가식품안전에대한경각심보유 - 소비자가식품안전을위한행동으로가장중시하는것은유통기한확인 (83.4%) - 식품영양성분표를읽고식품구입하는사람은 3명에 1명꼴 - 식품안전교육미 ( 未 ) 경험률 83.0% - 식품안전관련정보검색률 50.3% - 식품안전관련정보를주로얻는곳은인터넷 (77.4%) - 국내소비자는유럽ㆍ일본ㆍ미국ㆍ동남아ㆍ중국순서로식품안전수준높게평가또한, 포커스그룹인터뷰를통한소비자니즈심층조사 ( 계층별 20명이상 ) 결과에대해통계분석등을실시하여정책시사점을도출하였고, 새로운식품안전위협요인발생시소비자가희망하는정부의커뮤니케이션방법에대한설문조사및 FGI, 선진국소비자조사등을토대로효과적인식품안전관련리스크커뮤니케이션방안을제시하였다. 식품안전에관한소비자관심분야등을설문조사하고이를바탕으로식품안전관련리스크커뮤니케이션가이드제시 소비자계층별가장알고싶은식품안전정책분야를발굴하여소비자우선의식품안전정책방향설정에기여 식품안전소비자니즈정보를식품안전정책에활용 소비자와의원활한커뮤니케이션활성화에활용소비자, 인식도, 식품안전 18 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

37 PART 01. 식품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 단순가공 ( 전처리 ) 포장농산물 HACCP 모델개발 과제번호 위생안 ~ 신종유해물질팀 83.9 백만원 연구책임자김현숙연구수행기관식품위생안전연구소 소비자가안심하고섭취할수있는농산물공급체계마련을위하여단순가공포장농산물에대한 HACCP 모델제시 본과제는집단급식소식품판매업단순가공 ( 전처리 ) 포장농산물의 HACCP 적용확대를통하여단체급식안전성을확보하고자하였다. 집단급식소에서농산물로인한식중독사고가지속적으로발생하여소비자들의불안감이증폭되고있으나, 단순가공농산물에대한 HACCP의인증률이축산물, 식품과비교하면매우저조한실정이다. 이에단순가공 ( 전처리 ) 포장농산물을생산하는집단급식소식품판매업소실태조사를통하여법적요건과업체의현황을최대한반영할수있는 HACCP 일반모델을개발하여집단급식소식품판매업단순가공 ( 전처리 ) 포장농산물의인증확대를도모하고, 최종적으로소비자에게안전한농산물보급과단체급식소에서의식중독발생감소로소비자의불안을해소하고자본연구를수행하였다. 집단급식소식품판매업단순가공 ( 전처리 ) 포장농산물의 HACCP 모델개발을위해국내 외단순가공포장농산물생산 유통현황과전국단순가공농산물업체현황의실태조사를통하여대상품목으로다소비품목인감자를선정하였다. 제조공정단계의소독공정에서는일반세균이 10 2 감소하여 1.40±0.10 log CFU/g, 대장균군은불검출로나타났다. 소독공정전후의미생물오염도분석을통하여미생물학적위해요소를소독공정으로제어할수있다는결과를얻었다. 한계기준은 3단세척공정에서제품투입량 40kg이하, 가수량은 2~3배, 세척시간 2~3분, 소독 헹굼공정에서전해수농도는 100~150ppm, 전해수 ph는 8.0~8.5, 소독시간은 2~3분, 금속검출기공정에서철 3.5mm, 비철 4.5mm 이상불검출로설정하였다. 그리고단순가공농산물에대한위해요소분석자료를통하여제조공정도기준안을소독공정유무에따라 HACCP 모델개발을하였다. 또한, 단순가공농산물 HACCP 모델현장적용및실시결과검증, 단순가공농산물 HACCP 지도 점검사항개발, 단순가공농산물구매업체의관리가이드라인개발그리고단순가공농산물시설관리지침등개발로현장에서저비용으로 HACCP 시설기준을충족할수있는방안을제시하였다. 단순가공 ( 전처리 ) 포장농산물 HACCP 적용을위한가이드라인 (4 건 ) 개발 집단급식소식품판매업단순가공 ( 전처리 ) 포장농산물 HACCP 모델개발 단순가공농산물 ( 집단급식소식품판매업 ) HACCP 적용확대를위한운영 지원에활용 개발된일반모델을이용하여 HACCP 시스템을적용함으로써위생관리수준향상및소비자신뢰도향상 농산물, HACCP, 단순가공, 안전관리, 개선 19

38 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 벤조피렌저감화연구 과제번호 예방안 ~ 신종유해물질팀 2,850 백만원 연구책임자신한승연구수행기관동국대학교 식품중가쓰오부시, 외식조리등제조공정에서탄화수소류 (PAHs) 발생조건규명, PAHs 저감화기술개발및저감화기술연구및시설설비모델개발을통해식품 천연물의약품의안전성확보하며국민보건증진및식품 천연물의약품관련산업체의경쟁력을향상 1차년도에확립된외식조리식품의벤조피렌저감화를위한실용화설비개발, 단체급식의벤조피렌등오염도실태조사및위해성평가, 벤조피렌유발세포독성저감화스크리닝평가를통해선별한식품소재의벤조피렌대사체저감화메커니즘규명 가정조리식실용화설비개발및벤조피렌대사체저감화효능을가지는식품소재발굴의유효성평가 국내유통되는조리가공식품의 PAHs의오염실태조사및위해성평가, 벤조피렌, HCA 계열인 PhIP 및 IQ 대상체내대사체유발세포독성저감효능식품소재추가발굴 (1차년도) 식품 천연물의약품의기준규격설정및위해성평가에과학적근거자료를제공 식품의조리가공과정에서발생될수있는벤조피렌의저감화기술개발에활용함 식품중 PAHs 실태조사를통한사업체에서활용할수있는실용적인분석방법제시 (2차년도) 식품 천연물의약품의 PAHs 저감화기술개발및 PAHs 관리가이드라인기초자료로활용 식품 천연물의약품의기준규격설정및위해성평가에과학적근거자료제공 (3차년도) 외식조리식품, 가정식, 농 축 수산물및그단순가공품, 천연물의약품의벤조피렌저감화를위한기초자료로활용 외식업소조리식품중숯불고기에서의벤조피렌저감이가능한석쇠개발및저감효과확인 벤조피렌저감화석쇠특허출원 (2건) 벤조피렌의체내대사체유발세포독성에대해저감화효능을가지는식품소재 20 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

39 PART 01. 식품등안전관리 발굴을통한식품안전성제고방안제시 식품소재의벤조피렌의대사체저감화메커니즘구명에따른과학적근거제시 벤조피렌세포독성의다양한지표별평가확립에따른벤조피렌대사체의체내저감화효능이있는식품소재발굴의 rapid screening 평가기법확보 생체내벤조피렌저감화을위한주요식품성분발굴및이를통한벤조피렌으로인한유해성기준설정시과학적근거자료로활용 4. 주요성과 (4차년도) 국내에유통되는조리가공식품중다환방향족탄화수소함량의기초자료제공 병행식품소재의벤조피렌대사체독성저감화식품섭취가이드라인제시 벤조피렌, HCA계열인 PhIP 및 IQ 대상체내대사체유발세포독성에대해저감화효능을가지는식품소재추가발굴및안전성제고방안제시 병행식품소재의벤조피렌의대사체저감화메커니즘구명에따른과학적근거제시 벤조피렌저감화를위한 훈연건조장치 특허등록 ( 제 호 ) 다환방향족탄화수소감지조리장치 특허등록 ( 제 호 ) 경사각조절이가능한경사형석쇠 특허출원 ( ) 로스터용볼록석쇠 특허출원 ( ) 외식조리식품, 가정식, 농 축 수산물및그단순가공품의벤조피렌저감화를위한기초자료로활용 과학적분석법개발을통한식품안전정책지원 식품중제조 가공 조리중생성될수있는벤조피렌의저감화방안마련으로식품 천연물의약품의안전성확보및관련산업체의경쟁력향상에기여식품, 벤조피렌, 저감화, 대사 21

40 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 식품중 Glycidyl ester 시험법개발및오염실태조사 과제번호 식위안 ~ 신종유해물질팀 250 백만원 연구책임자권기성연구수행기관식품의약품안전평가원 국내에서 Glycidyl ester 등에대한관련된기존의시험법은부재하여관련시험법개발이필요함 Glycidyl ester 의시험법개발및유효성검증과기준 규격설정필요성검토 Glycidyl esters 와 MCPD esters 는유지의정제과정중고온의탈취과정에서생성된다고알려져있으며, 정제유및유지를사용하여가공한식품에서도발견되어국내외에서이슈가되고있다. 국외 (JECFA 등 ) 에서는이물질에대해선행적으로모니터링을수행하고있으나국내에는분석방법이나관련연구가부족한실정이다. 따라서본연구에서는식품중 glycidyl esters 와 2-, 3-MCPD esters 에대한분석방법을확립하고자하였다. Glycidyl esters 와 MCPD esters 의정량방법은모든 ester 를변형없이각각정량하는 direct method 와전처리과정에서화학적변형을통해총 ester 함량을정량하는 indirect method 가있으며본연구에서는 indirect method 로분석을진행하였다. 식용유지에서의전처리과정은동위원소가결합한각물질의내부표준용액을유지시료 0.1 g 에첨가하고 NaBr 을첨가하여 glycidyl ester 를 3-monobromo-1,2- propanediol(3-mbpd) ester 로전환하고산성조건에서메탄올로 transesterification 과정을거쳐 ester 기를분리하여 free 형의 3-MBPD, 2- 및 3-MCPD 로전환하였다. 마지막으로 phenylboronic acid(pba) 시약으로유도체화하여 GC-MS 로분석하였다. 가공식품에서는 20% NaCl 수용액 20 ml 와 t-bme 15 ml 로추출 농축하여얻은지방 0.1 g 을전처리에사용하였다. 분석법검증은대표매질을식용유지와식육가공품에적용하여유효화를확인하였다. 분석법검증결과, 시료중농도범위 mg/kg 에서세물질모두 R 2 값이 0.99 이상을보였다. 식용유지의검출한계는 μg/kg, 정량한계는 μg/kg 이었으며, 식육가공품에서검출한계는 μg/kg, 정량한계는 μg/kg 으로얻어졌다. 회수율도식용유지는 %, 식육가공품은 % 의범위로얻어졌다. 식용유지의일간정밀성은 RSD %, 시험자간정밀성은 RSD %, 식육가공품의일간정밀성은 RSD %, 시험자간정밀성은 RSD % 로얻어졌다. 식품의제조가공중생성될수있는 glycidyl esters 와 2-, 3-MCPD esters 에대한분석법을마련함으로써식품안전관리를위한자료로활용할수있을것으로기대된다. 식품중 Glycidyl ester, 3-MCPD ester 등시험법개발 국내 외학술대회포스터발표및국제숙련도평가참여 국내식품중 Glcidyl ester 의시험법마련을통한기준 규격설정기여 국내식품중 Glcidyl ester 의기준 규격설정근거자료마련 식품, 글리시돌, 결합형 3-MCPD, 시험법 22 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

41 PART 01. 식품등안전관리 2. 연구목표 식품중이물시험법개선및혼입시기판별연구 과제번호 식위안 ~ 신종유해물질팀 280 백만원 연구책임자권기성연구수행기관식품의약품안전평가원 식품유형별금속성이물시험법개선 ( 안 ) 마련 식품의제조공정별로혼입된이물의형태학적, 이화학적특성변화분석사례확보 식품공전에따르면금속성이물은 10 mg/kg 이상검출되거나크기가 2.0 mm 이상인금속이물이검출되면안된다고명시되어있다. 금속성이물시험법은쇳가루가자석에붙는성질을이용하여식품에혼입되어있는쇳가루를검사하는시험법으로, 분쇄제조단계를거친원료를사용하거나분쇄공정을거친제품 ( 분말제품, 환제품등 ) 에한하여적용하고있다. 이러한금속성이물시험법은개정을통해정확한시험조건및명확하고쉬운용어설명제시가필요하다. 이에각기관의의견을수렴하여금속성이물기준치초과로회수 판매중지조치된품목을조사하여최적검체의양, 최적교반시간, 쇳가루가아닌물질제거방법, 회화조건, 회화후쇳가루를모으는방법, 코코아가공품류및초콜릿시험법검증의문제점을설정하여금속성이물시험법개선방안을마련하고자하였다. 이물보고의무화제도를시행한후이물발생신고건수는점차적으로감소하고있는추세이다. 하지만판정불가및조사불가비율이여전히높아이물의종류를신속 정확하게동정할수있는과학적방법의마련이필요하다. 따라서식품안전소비자신고센터등이물신고사례를분석하여식품에이물로혼입될가능성이높은광물성이물을중심으로대상품목을선정하여광물성이물의혼입시기 ( 열탕, 유탕, 증숙, 소성 ) 별특성변화를분석하였다. 또한식품에혼입되었을경우와단순히제조공정을거쳤을경우도비교분석하였다. 이를통해식품중혼입된이물의혼입시기를유추할수있는것을확인하였다. 이와같이검체와제조공정의범위를넓혀분석하고그결과로데이터베이스화하면이물의혼입시기판별이가능할것으로판단된다. 현재지방식약청, 지자체에는이물담당자가평균 1명이지만 16년이물신고건수는 5,332건으로담당자한명에게업무가과중되어있다. 따라서효율적인이물관리업무를위한매뉴얼을제작하여배포하고있으나, 담당자가분석결과등의자료를비교 분석한후최종결과를도출하는것을어려워하고있는실정이다. 따라서이물분석검색라이브러리프로그램을구축하여지방청, 지자체, 시 도보건환경연구원등에배포하여신속 정확한자체이물분석능력과행정력낭비해소 이물관리업무효율성을제고하고자하였다. 검색라이브러리프로그램의 23

42 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 최적화를위해데이터를추가확보하였고, 촬영조건, 실험조건, 이미지사이즈등을설정하는표준화작업을진행하였다. 식품유형별금속성이물시험법개선 ( 안 ) 마련 광물성이물의혼입환경, 제조공정등을고려한분석사례확보 이물라이브러리구축을위한원자료 (Raw Data) 수정 보완 이물혼입원인조사시근거자료로활용 식품중이물의신속 정확한검사를수행할수있는시험법및과학적근거마련식품, 이물, 시험법 24 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

43 PART 01. 식품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 식품전단계 (food chain) 곰팡이독소저감화연구 과제번호 식품안 ~ 오염물질과 1,700 백만원 연구책임자정수현연구수행기관고려대학교 식품전단계곰팡이독소저감화기반기술연구및기술보급 곡류및그가공품, 고춧가루, 장류, 주류, 커피등곰팡이독소저감화기술개발, 적용방법마련및기술보급 본연구는식품전단계에서아플라톡신과오크라톡신 A 등주요곰팡이독소오염도를저감화할수있는기술연구와기술보급기반을마련하기위해서 1차년도에는곡류및곡류가공품, 2차년도에는고춧가루등향신료가공품, 3차년도에는장류, 주류및커피를대상으로하였다. 곰팡이독소저감화를위한식품중독소생성곰팡이를조사한결과, 쌀, 옥수수, 고추, 메주등에서아플라톡신생성곰팡이 (aflatoxigenic fungi) 가분포하는것으로나타났으며, 고추와메주등에서는오크라톡신 A 생성곰팡이가분리되었다. 각식품제조공정을고려하여물리, 화학, 생물학적처리방법을적용해본결과, 물리적방법으로감마선, 전자선, 활성탄, 화학적방법으로탄산암모늄 (ammonium carbonate), 중탄산암모늄 (ammonium bicarbonate) 을이용한메주세척, 생물학적방법으로 Bacillus subtilis를포집한 alginate bead를이용한방법을개발하였다. 연구결과를바탕으로아플라톡신예방을위한소비자교육리플렛자료와고춧가루제조, 유통중곰팡이독소안전관리리플렛자료를제작하였다. 또한곰팡이독소안전관리및지속적인곰팡이독소저감화연구를위한곰팡이독소세미나및워크숍개최, 뉴스레터발간, 특허출원등을진행하였으며, 곰팡이독소오염도조사시과학적이고통계적인시료채취기준을개발하여시료수집매장리스트와업체표본추출소프트웨어를개발하여보급하였다. 식품전단계곰팡이독소저감화를위한물리, 화학, 생물학적방법개발 학술발표및특허출원, 세미나개최등연구결과공유 곰팡이독소저감화지침자료대국민홍보 생산공정에곰팡이독소저감화기술적용 곰팡이독소, 식품전단계, 물리적저감화, 화학적저감화, 생물학적저감화 25

44 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 식품중니발레놀시험법마련및실태조사 과제번호 식위안 ~ 오염물질과 190 백만원 연구책임자전향숙연구수행기관중앙대학교 2. 연구목표 식품중니발레놀시험법확립및실태조사, 위해평가 4. 주요성과 곡류및그가공품에대한곰팡이독소 5종 ( 니발레놀, 니발레놀당결합체, 데옥시니발레놀, 데옥시니발레놀당결합체, 3-아세틸데옥시니발레놀 ) LC-MS/MS 동시분석법을개발하였다. 고체시료에대한니발레놀등 5종의회수율은 % 범위로나타났고, %RSD는 1,1-5.1% 이었고, 액상시료에대한니발레놀등 5종의회수율은 % 이었고 %RSD는 % 로 EU 가이드라인기준에만족하는결과를얻었다. 니발레놀등 5종에대한식품 500건에대한실태조사결과, 검출율범위는니발레놀 5~22.5%, 니발레놀당결합체 1.4~6%, 데옥시니발레놀 11.2~44%, 데옥시니발레놀당결합체 3.3~30%, 3- 아세틸데옥시니발레놀 6~7.5% 수준이었다. 평균검출량범위는니발레놀 11~302 μg /kg, 니발레놀당결합체 5~323 μg /kg, 데옥시니발레놀 22~57 μg /kg, 데옥시니발레놀당결합체 5~13 μg /kg, 3-아세틸데옥시니발레놀 6 μg /kg 수준이었다. 니발레놀위해평가결과, TDI 대비위해도는 1.4~3.6% 로낮은수준으로평가되었다. 니발레놀등 5종동시분석법마련 국내외학술대회발표및연구결과공유 곡류중니발레놀기준설정을위한근거자료제공 니발레놀, 시험법, 실태조사, 당결합체 26 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

45 PART 01. 식품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 식품공전중금속시험법체계개선을위한조사연구 과제번호 식위안 ~ 오염물질과 44.5 백만원 연구책임자박경수연구수행기관한국과학기술연구원 식품유형별, 전처리, 분석기기, 분석결과편차를최소화하여분석결과신뢰성을확보하기위한식품중중금속시험법연구자료조사 제외국의중금속시험법관련연구현황자료수집및자료분석을하였고, 식품유형별, 전처리별, 분석기기별, 시료매질에따른중금속시험법자료를조사함으로써식품공전의원재료및식품유형별중금속시험법개선을위한연구범위를제안하고자하였다. 현재식품공전상중금속시험법은국제적인조화를위해 CODEX, FDA, KS, AOAC 등과비교하여시험법체계개선을할필요가있다. 그러기위해서는식품공전중중금속시험법을제외국시험법과비교하여기술상문제점을개선하고현재기술수준에부합하는현실적이고효율적인분석방법으로개선하여최적화하고유효성검증을거친후, 확립된시험법을작성하여야한다. 신뢰성이확보된시험법개선을위해서는검출한계, 정확도, 정밀도등실험실내외 validation 방법에대해구체적으로서술하여시험기관의결과신뢰성을확보할필요가있다. 분석원소별, 시료별, 금속함량별, 적절한전처리방법, 시료채취량및분석기기등을기술하여적절한시험법을선택할수있도록제시할필요가있다. 또한각단계별로사용되는시약들의용도를기술하여효율적인사용을유도하여야한다. 또한새로도입되는기기는분석자간실험오차를줄이기위해기기조건등을명시할필요가있다. 워크숍개최기술확산을위한상호교류 해조류중무기비소시험법 ( 안 ) 작성시활용 ( 행정예고식약처공고제 호 ) 정책제안 : 18년도연구개발과제제안서제출 식품공전중금속시험법개선을위한과제 ( 안 ) 을도출등중금속시험법개선필요성에대한근거자료로활용 중금속, 시험법, 자료조사 27

46 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 두부류등의중금속관리방안연구 과제번호 식위안 ~ 오염물질과 200 백만원 연구책임자강길진연구수행기관식품의약품안전평가원 총중금속비색법으로기준및시험법이설정되어관리되고있는일부식품 ( 두부류또는묵류, 주정, 캡슐류, 당류가공품, 식용유지가공품 ) 에대한현재의식품공전총중금속 ( 비색법 ) 과개별중금속 ( 기기분석법 ) 을비교검토하여해당식품에대한중금속관리방안마련 총중금속 ( 비색법 ) 과개별중금속 ( 기기분석법 ) 의검토를위하여비색법을확인하고, 해당시료중비색법과기기분석법의시험결과를비교하였다. 또한두부류묵류등의중금속시험법마련및적용성검토를위하여원료의중금속관리현황확인, 제조공정중중금속오염가능성여부검토, 식품중개별중금속모니터링및분석, 제품섭취로인한중금속의위해수준을평가하였다. 총중금속으로관리되는해당식품의개별중금속오염도모니터링을위해국내유통중인두부류, 묵류, 주정, 캡슐류, 당류가공품, 식용유지가공품총 510건과각식품의주원료인대두, 젤라틴등 48건을수거하여납, 카드뮴, 비소, 수은을분석하였다. 두부류중중금속오염도는 mg/kg( 수은 ) mg/kg( 납 ), 묵류는 mg/kg( 수은 ) mg/kg( 납 ), 주정불검출 ( 카드뮴 ) mg/kg( 비소 ), 당류가공품 mg/kg( 수은 ) mg/kg( 비소 ), 식용유지가공품불검출 ( 카드뮴 ) mg/kg( 납 ), 캡슐류불검출 ( 수은 ) mg/kg( 납 ) 으로나타났다. 두부류또는묵류등조사대상식품의중금속위해도중납은노출안전역 (MOE) 1이상으로위해우려가매우낮았으며, 카드뮴, 비소, 수은은제시된인체노출안전기준대비모두 1% 이하로매우낮아상기식품섭취로인한인체위해수준은안전한수준이었다. 두부류및묵류, 주정, 캡슐류, 식용유지가공품, 당류가공품에대한총중금속기준및시험법개선 ( 안 ) 마련 학술대회발표및연구결과공유 두부류또는묵류등에대한식품공전중금속기준및시험법개선 ( 안 ) 제안 식품에대한중금속관리를위한정책제안의근거자료로활용 중금속, 비색법, 시험법, 실태조사 28 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

47 PART 01. 식품등안전관리 2. 연구목표 식품중잔류성유기오염물질 ( 다이옥신, PCBs) 안전성재평가연구 과제번호 식위안 ~ 오염물질과 300 백만원 연구책임자강길진연구수행기관식품의약품안전평가원 국내식품중다이옥신및 PCBs 오염도실태조사결과를종합하여노출평가및안전성재평가 잔류성유기오염물질 (POPs, Persistent Organic Pollutants) 은잔류성이강하고자연환경에분산되어있으며생물농축성과독성을가지고있는화학물질로환경중잔류하여식품에이행된다. 특히, 다이옥신 (Dioxin) 과폴리염화비페닐 (PCBs, Polychlorinated biphenyls) 는많은식품에서낮은농도로검출이되지만, 장기적으로노출시인체에위해한영향을줄수있다. 본연구에서는 6년간 (2012년 ~ 2017년 ) 식약처에서수행되었던연구결과의자료분석및통계처리를통하여오염도, 노출기여도, 품목당분석건수등을종합적으로판단하여오염도데이터를보완하여모니터링하였다. 이에식품섭취에의한다이옥신, PCBs 노출량을산출하였으며, 일일섭취허용량 (TDI) 대비위해도를산출하여식품섭취를통한다이옥신및 PCBs 위해영향수준을평가하고자하였다. 효율적인분석을위해다이옥신 29종과 Indicator PCBs 6종의동시전처리법을확립하여, 시험법유효성을검증하였으며, NIPH에서주관하는국제실험실간비교프로그램에참여하여확립된시험법의정확성및숙련도를확인하였다 (Z-score<1). 다이옥신 29종에대해총 273품목 2,743건에대한오염도를분석한결과평균오염도는 pg TEQ/g(w.w) 이었다. Indicator PCBs 6종에대해총 283품목 2,882건의오염도를평가한결과평균오염도는 ng/g(w.w) 이었다. 다이옥신 29종에대한노출평가결과전연령단위체중당평균 pgteq/kg b.w./day, 극단 (95 percentile) pgteq/kg b.w./day로나타났다. 우리나라국민의전체식품섭취로인한다이옥신의일일섭취한계량 (TDI) 대비평균섭취자에서 9.3%, 극단섭취자에서 26.5% 로위해우려수준은낮은것으로평가되었다. Indicator PCBs의노출평가결과전연령단위체중당평균 ng/kg b.w./day, 극단 ng/kg b.w./day로나타났다. 이노출량은주요외국의노출량에비하여낮은수준이었다. 참고로가장높은오염도와검출율을보였던 PCB 28의 TDI를 360 ng/kg b.w./day로추정하여위해수준을평가하였을때, 일일섭취한계량 (TDI) 대비평균섭취자에서 0.60%, 극단섭취자에서 1.90% 로위해우려가낮은수준으로평가되었다. 본연구는국내최초로국민일일섭취량의약 76% 에 29

48 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 해당하는식품을대상으로다이옥신및 PCBs를모니터링한빅데이터를활용하여다이옥신및 PCBs 식이노출에의한위해도의국가수준을결정함으로서의미가크다고할수있다. 국내다이옥신오염도실태파악및안전관리체계구축 다이옥신및 PCBs 위해평가를통한식품안전성확보 식품사고등유사시과학적근거자료로활용 식품중다이옥신및 PCBs 관련안전관리중장기계획마련식품, 다이옥신, 폴리염화비페닐, 잔류성유기오염물질, 위해평가 30 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

49 PART 01. 식품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 식품중피롤리지딘알칼로이드 (Pyrrolizidine Alkaloid) 시험법마련및실태조사 과제번호 식위안 ~ 오염물질과 200 백만원 연구책임자강길진연구수행기관식품의약품안전평가원 다류, 식물원료, 곡류, 콩류등식품중피롤리지딘알칼로이드의사전안전관리기반조성을위해선제적으로시험법을마련하고이에대한오염도조사 피롤리지딘알칼로이드 (Pyrrolizidine Alkaloid, PA) 는식물에서유래되는자연독소로현재 350 여종류이상식물에서 660 여가지이상물질이존재한다. 최근해외에서검출정보가지속적으로보고되고있고, FTA 확대에따라 PA 함유가능성이있는식품의수입량및소비량이증가하면서식품으로인한 PA 의노출확률이증가할것으로예상된다. 유럽등제외국에서는 PA 관련시험법연구와모니터링이활발히진행중이나, 국내에서는연구실적이미비한실정이다. 이에따라국내수입및유통식품중 PA 에대한안전관리기반을마련하고자본연구사업은액체크로마토그래피 - 질량분석기 (LC-MS/MS) 법을사용한 PA 21 종동시분석법을검토및확립하고다류등식품중 PA 오염도조사를하였으며, 이를토대로노출량을평가하였다. 균질화된시료를 0.05M 황산용액을함유한 50% 메탄올용액으로추출및여과하고, 강양이온성교환 SPE(MCX) 를이용해정제한후 5% 메탄올용액으로재용해및여과하여 LC-MS/MS 를이용하여분석법을개발하였다. 곡류 ( 쌀 ), 다류 ( 국화차 ) 를대상으로유효성검증을수행한결과, 특이성은간섭물질로부터구분이되는것으로확인, 직선성은 R 2 >0.99 이상, 정밀성에서는 RSD r 값이각각곡류 0.3~6.0%, 다류 0.1~4.8%, RSD R 값이각각곡류 %, 다류 %, 정확성에서는회수율값이각각곡류 87.36~111.17%, 다류 91.09~104.67%, 검출한계는각각곡류 0.02~0.8 ng/g, 다류 0.1~3.0 ng/g, 정량한계는각각곡류 0.1~2.7 ng/g, 다류 0.3~6.9 ng/g 수준이었다. 검증요소모두기준을충족하여결과적으로본연구에서개발한시험법이식품중 PA 21 종을동시분석하는데적합함을확인하였다. 국내유통중인식품 ( 다류, 식물성원료, 곡류, 콩류 ) 548 건을구입하여확립된시험법으로분석한결과, 허브차에서는다류종류별평균 PA 함량이 0.035~0.505 mg/kg, 식물성원료에서는종류별 PA 함량이 0.003~31.87 mg/kg 검출되었다. 다류에의한 PAs 의위해평가결과는발암성의경우 MOE 가모두 10,000 이상이고, 비발암성의경우위해도가 % 수준으로안전하였다. 피롤리지딘알칼로이드오염도조사를위한동시분석법확보 다류중피롤리지딘알칼로이드안전성평가자료제공 식품중피롤리지딘알칼로이드의안전관리를위한정책수립시기초자료로활용 피롤리지딘알칼로이드의사전안전관리를위한대응체계구축에활용 자연독소, 피롤리지딘알칼로이드, 시험법, 실태조사, 다류 31

50 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 어류중메틸수은분석방법비교연구 2. 연구목표 과제번호 식위안 ~ 오염물질과 140 백만원 연구책임자강길진연구수행기관식품의약품안전평가원 총수은은자동수은분석기 (DMA) 를이용하여분석하고있으나, 메틸수은은 GC-ECD를사용하여분석하고있어이방법보다신속하고편리한 DMA 장비를이용한메틸수은시험법을마련하고자함 어류중메틸수은시험방법은 GC-ECD, LC-ICP/MS 및 DMA(Direct Mercury Analyzer) 를이용하는 3가지방법이있다. 본연구에서는 3가지방법중에 DMA방법을개발하였고, 그방법에대해유효성검증을실시하였다. 유효성검증은식품의약품안전처의식품등시험법마련표준절차에관한가이드라인에따라검출한계, 정량한계, 직선성, 정밀도및회수율항목에대해유효성을확인하였다. 검출한계는심해성어류, 다랑어류및새치류에서각각 0.227, 0.235, μg /kg 수준이었고, 정량한계는 0.687, 0.711, μg /kg로측정되었다. 직선성은상관계수 (R2) 가 0.99 이상으로나타나직선성이양호한것으로확인되었다. 정밀도는메틸수은농도 1 10 μg /kg에서 %, 회수율은 CRM 및다랑어류의 blank 시료에메틸수은 spiking에대해각각 93%, 95% 이상으로모두가이드라인범위에만족하는결과를보였다. DMA방법에대해총 3개기관을대상으로 CRM과시료 ( 심해성어류, 다랑어류및새치류 ) 를이용하여교차검증을수행하였고, CRM과시료에대한 3개기관의결과는상대표준편차값이 % 로써식약처가이드라인범위를만족하여유효한시험법임을확인할수있었다. DMA방법의사용을위해각기기별측정결과에대한동등성을평가하였다. 심해성어류, 다랑어류, 새치류및 CRM에대해 GC-ECD, LC- ICP/MS 및 DMA를이용한측정결과를 ANOVA test를이용하여 95% 신뢰수준에서유의적차이를검증한결과, p값은 0.05 이상으로유의적인차이가없음을확인할수있었다. GC-ECD, LC-ICP/MS 및 DMA 시험법을비교한결과, 정량한계, 검출한계, 분석시간및활용성측면에서 DMA가 GC-ECD와 LC-ICP/MS 방법보다우수하였다. 4. 주요성과 DMA 를이용한어류중메틸수은시험법을마련 DMA를이용한어류중메틸수은시험법식품공전개정 ( 안 ) 을제출 어류중메틸수은시험법의정확성, 신속성향상 메틸수은, 자동수은분석기, 가스크로마토그래피 32 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

51 PART 01. 식품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 영유아제품중오크라톡신 A (Ochratoxin A) 사전안전관리기반마련연구 과제번호 식위안 ~ 오염물질과 150 백만원 연구책임자강길진연구수행기관식품의약품안전평가원 영유아제품중오크라톡신 A 등곰팡이독소에대한사전안전관리기반마련을위한시험법확립및실태조사 본연구에서는영유아제품중과자와죽시료를 0.1% 개미산함유 50% 아세토니트릴용액으로추출하여고체상추출카트리지로정제한후 LC-MS/MS를이용한곰팡이독소 8종 ( 오크라톡신 A, 아플라톡신 B1,B2,G1,G2, 제랄레논, 푸모니신 B1,B2) 동시분석법을확립하였다. 0.1% 개미산함유개미산암모늄용액과 0.1% 개미산함유개미산암모늄용액을포함한메탄올용액을이동상으로사용하였고, 주입량은 10 μl, 유속은 500 μl /min, 분석컬럼은 C18 컬럼 (3.0mm 150mm, 3 ) 으로 HPLC 조건을최적화하였다. 그리고각물질별정량 정성이온및최적화된에너지값을확립하여 MS/MS 조건을토대로최종 LC-MS/MS 분석조건을확립하였다. 과자와죽시료에대한시험법밸리데이션결과, 정밀도와정확도및선택성을만족시키는결과를보였고, 직선성은 R2=0.99 이상으로 EU 가이드라인에만족하는결과를얻었다. 확립한시험법으로국내유통중인영유아제품중과자 118건, 죽 191건의총 309건을수거하여곰팡이독소 8종을분석한결과, 죽 191건에서는곰팡이독소가검출되지않았다. 과자시료 18건에서미량의제랄레논과푸모니신이검출되었으나, 기준이내로수준으로국내유통중인영유아제품은안전한수준으로판단되었다. 곰팡이독소 8종동시분석법마련 학술대회발표및연구결과공유 식품공전신설시험법으로곰팡이독소 8종동시분석법 ( 안 ) 제안 영유아제품중곰팡이독소선제적안전관리자료로활용 영유아제품, 오크라톡신 A, 시험법, 실태조사 33

52 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 잔류농약안전성평가방법선진화연구 과제번호 식위안 004 잔류물질과 ~ 백만원 연구책임자이영득연구수행기관대구대학교 2. 연구목표 농약의잔류허용기준설정을위한잔류시험및평가가이드라인마련 4. 주요성과 본연구에서는국제및선진국에서의잔류허용기준설정체계를도입하기위하여요구되는필수적사항에대하여연구하였다. 즉, 국내 외적으로수행되는농약잔류시험의데이터평가방법을비교분석하고, 지리적및환경적요인의편차를반영하는농약잔류시험의설계시요구되는사항을도출하였다. 여기에는수확전간격 (Pre-harvest interval: PHI) 을활용한농약의감소비율 (decline rate) 시험체계가포함된다. 또한원수확물뿐만아니라가공식품으로의소비형태를고려한가공연구수행체계도아울러도출하였다. 잔류시험설계에는농약제형별동일농도의단제, 합제의경우수행대상농약선정방법, 약제살포, 시료채취및분석방법등에대한원칙을국제기준에부합하도록규정하였다. 도출된잔류시험결과에대하여연구결과의해석, 통계적평가및보고서작성에대한구체적가이드라인을제시하고자하였다. 국제기구및선진국에서의잔류허용기준설정을위한잔류시험의설계, GLP 기준시험에의한자료생산, 결과해석및통계적처리에대한 test guideline을마련하며이를국내에서수행하기위한구체적 manual 형태로확립하고자하였다. 아울러이러한 test guideline 의국내잔류시험에대한적용가능성을검토하여국내잔류허용기준설정체계를국제적수준으로개선하고자하였다. 본연구결과는식품중농약의잔류허용기준설정을위한잔류자료평가방법의가이드라인으로활용될것이다. Codex 등국제기구및선진국에서의잔류허용기준설정을위한표준적잔류시험 test guideline 확립과매뉴얼발간을통하여국제및선진국에대한허용기준설정을요청하기위한잔류자료생산에직접이용될것이다. 아울러확립된 test guideline과잔류성시험매뉴얼은국내농약잔류성시험의국제화를위한개선방안으로활용될수있다. 작물잔류성포장시험기준과방법개정 ( 안 ) 마련 작물잔류성시험의농약잔류분석법가이드라인마련 영문작물잔류성시험및저장안전성보고서양식마련 영문작물농약분석법보고서양식마련 식품중농약의잔류허용기준설정을위한실험설계및평가방법의가이드라인으로활용잔류농약, 가이드라인, 농산물, 잔류시험, 잔류분석법 34 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

53 PART 01. 식품등안전관리 2. 연구목표 주류주종별기준 규격개선연구 (I) 과제번호 위생안 ~ 잔류물질과 245 백만원 연구책임자오원택연구수행기관푸드원텍 제외국주류및원료에대한관리기준을조사하고, 국내주류의모니터링및위해평가를통해우리나라실정에적합한관리기준제안 본연구에서는주요주종별시장현황및생산공정등문헌조사, 주종별제외국기준규격및안전관리기준조사, 주종별발생가능유해물질우선순위선정, 선정된유해물질관련주요주종별노출수준평가, 업체현장방문을통한안전관리현황조사, 청주, 약주의표준생산공정도마련, 국내유통주종별모니터링수행및시험법마련, 주류안전관리중장기 (5개년) 방안수립, 식품공전개정 ( 안 ) 및시험법해설서를마련하고자수행하였다. 본연구의주요결과는다음과같다. 1. 문헌조사를통해 12개주종별시장동향, 출고량, 수출입동향, 생산공정을조사하고, 우리나라, EU, 일본, 중국, 인도 5개국의주종별기준규격과안전관리기준을비교분석하였으며, 주종별발생가능한유해및품질위생물질의관리대상우선순위를도출하였다. 2. 주정을제외한 11개주종별유해물질 ( 아세트알데히드등 6종 ) 및본연구에서선정된유해물질별청주, 약주의노출수준평가를실시하고, 유해물질별 ( 아세트알데히드등 ) 청주, 약주의기준규격개선안을검토하였다. 3. 국내주류제조업체 10개소현장방문조사를통해안전관리현황자료를수집및분석하고, 제조공정에따른청주, 약주의표준생산공정도를제시하였으며, 선정된유해물질관리대상공정도출및안전관리기준을검토하였다. 4. 선정된유해물질 4종 ( 아세트알데히드, 메탄올, 퓨젤유, 유기산 ) 에대한시험법마련및밸리데이션을실시하였으며, 국내유통주종별모니터링 100건을수행하였다. 5. 현행식품공전중알데히드, 메탄올, 아세트알데히드 / 메탄올 / 퓨젤유시험법에대한개선 ( 안 ) 설명자료를작성하였으며, 알데히드측정법 ( 비색법 ), 유기산분석법 (HPLC), 아세트알데히드 / 메탄올 / 퓨젤유동시분석법 (HS-GC-FID), HS-GC-FID 동시분석법을이용한 1-pentanol 밸리데이션에대한시험법해설서 (4종) 을마련하였다. 6. 또한조사한내용들과전문가브레인스토밍및관계부서검토의견을반영하여주류안전관리중장기 (5개년) 계획을수립과함께추진로드맵을작성하였으며, 추가로주류안전정책과의업무분장 ( 안 ) 을제시하였다. 35

54 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 청주, 약주중기준규격개선안마련 주류중유해물질안전관리 5개년조사계획마련 국내생산주류의안전관리지원에대한과학적근거마련 주류안전관리정책, 기준 규격개정, HACCP 모델개발의근거자료로활용주류, 식품의기준및규격, 분석법, 위해평가, 위해요소중점관리기준 36 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

55 PART 01. 식품등안전관리 2. 연구목표 주류주종별기준 규격개선연구 (II) 과제번호 식위안 ~ 잔류물질과 222 백만원 연구책임자정명섭연구수행기관중앙대학교 와인및과실주제조 생산 유통중발생될수있는위해요소확인을통하여우리나라실정에적합한안전관리기준을제시 본연구는와인및과실주제조 생산 유통중발생될수있는위해요소확인을통하여우리나라실정에적합한안전관리기준을제시하고자수행하였다. 와인및과실주의안전관리기준을개발하기위하여주요외국관리기준비교 분석하였고국내주류업계의과실주생산공정도를조사하였다. 또한와인및과실주의생산공정중발생가능유해물질우선순위를선정하기위하여전문가를통한 Delphi 분석을실시하였다. 국내유통중인와인중유해물질모니터링을위하여이산화황, 아세트알데하이드, 메탄올, 퓨젤유를분석하였다. 포도주는국내산 150건, 수입산 150건총 300건을분석하였다. 유해물질분석법을제외국의분석방법과식품공전을비교하였으며포도주분석법밸리데이션을실시하였다. 또한포도주제조공정단계별유해물질의변화량을분석하였다. 주요외국관리기준은미국, EU, 중국, 캐나다등의주류관리기준을조사하였고우리나라포도주와매실주에대한표준생산공정절차도를개발하기위하여프랑스, 독일, 호주등의포도주제조공정도를조사하였다. 와인및과실주의생산공정중발생가능유해물질우선순위를선정하기위하여전문가를통한 Delphi 분석결과 Ethyl Carbamate, Acetaldehyde, 시안화수소가중요물질로선발되었다. 연구수행시기로 즉시 수행하여야하는물질로 Ethyl Carbamate가선정되었다. 우리나라식품공전상주류의식품유형을재분류하였고 원료의구비요건, 제조가공기준, 및 보존및유통기준 을개발하였다. 포도주분석법밸리데이션결과직선성 (Linearity) 으로 R2 값이 이었으며정성한계 (LOD)/ 정량한계 (LOQ) 값이각각 3.72 ppm과 ppm으로나타났다. 정밀도 (Precision) 로는 RSD(%) 가저농도 3.88, 중농도 3.67, 고농도 9.04 로나타났다. 정확도 (Accuracy) 는저농도 %, 중농도 95.89%, 고농도 % 로우수한결과를나타냈다. 국내유통과실주 300건내잔류이산화황모니터링결과사용량기준치 (350 mg/kg) 를초과한제품은없었다. 국내과실주의아세트알데하이드 (ND~ mg/kg) 평균함량은 mg/kg이었고메탄올 (ND~ mg/kg) 평균함량은 mg/kg이었고총퓨젤유함량은수입과실주 ( mg/kg) 에서국내과실주 (84.69 mg/kg) 보다약 2배높게나타났다. 37

56 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 과실주에대한국내외기준규격및연구결과조사 과실주중유해물질시험법마련 국내생산주류의안전관리지원에대한과학적근거마련 국내주류의안전관리기술세계화주류, 식품의기준및규격, 분석법, 위해평가 38 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

57 PART 01. 식품등안전관리 2017 년국내농 축산물의잔류농약모니터링 과제번호 식품안 ~ 잔류물질과 400 백만원 연구책임자이규식연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 국내유통농 축산물중농약잔류실태조사를통한노출평가 4. 주요성과 본연구는국내유통되는농 축산물의잔류농약실태를조사 파악하고, 위해평가등의안전성평가를수행한후정부차원에서의식품위생 / 안전정책수립의과학적근거를마련하고자수행되었다. 시료수거는인구백만이상의전국 13개지역 ( 서울, 부산, 인천, 대구, 대전, 광주, 울산, 창원, 수원등 ) 을선정한후, 농 축산물의다종농약다성분분석법검증및모니터링을수행하였다. 대표농산물 15품목 ( 대두, 감귤, 고추등 ), 대표축산물 5품목 ( 쇠고기, 돼지고기, 닭고기등 ) 을선별하여총 332 건의농축산물을수거하였고이들을 LC-MS/MS ( 아미설브롬등 ) 161종, GC-MS/MS 분석농약 ( 아크리나쓰린등 ) 339종선정하여총 500종을분석하였다. 축산물을대상으로살균제퀸토젠등 GC분석농약 41종, 살충제다이아지논등 GC분석농약 24종을선정하여총 55종을분석하였다. 이결과, 수거된농산물총 217 건중잔류농약이검출된농산물은 79건으로 36.4% 의검출률을나타냈으며, 이중 MRL을초과한농산물은없었다. 수거된축산물은총 115건으로모두불검출결과를나타내었다. 또한, 모니터링에서검출된잔류농약을대상으로 1일섭취허용량 (Acceptable Daily Intake, ADI) 대비 1일추정섭취량 (Estimated Daily Intake, EDI) 값으로위해평가를수행하였다. 농산물에검출된농약 56종에대해위해평가를수행한결과, 1일섭취허용량 (ADI) 대비 1일추정섭취량 (EDI) 결과가 ~ % 의범위를나타내어모든검출농약이위해도측면에서매우낮아유통되는농산물은안전한수준으로판단되었다. 국내유통농산물 (217 건 ) 중 487종및축산물 (115 건 ) 중 55종잔류농약모니터링을통한노출수준파악 농산물의생산단계잔류농약검사성분분석법식품공전으로단일화추진 식품중잔류농약안전성에대한과학적근거확보및안전관리를위한정책수립에활용 학술발표등을통한전문성및연구성과강화 잔류농약, 모니터링, 노출평가 39

58 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2017년식품중잔류농약안전관리를위한위해평가및신규시험법확립연구 과제번호 식위안 001 잔류물질과 ~ 백만원 연구책임자이규식연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 2017 년신규및기준확대농약의위해평가및시험법개발 3. 연구결과 잔류농약으로부터안전한식품을국민들에게공급하기위해신규농약에대한시험법을개발하고, 기준제 개정농약에대한위해평가를수행하였다. 또한, 우리나라잔류농약국가검사기관에농약표준품을제공하여신속검사를지원하고일관된결과를도출하도록하였다. 2017년신규기준설정농약 9종 ( 비사이클로피론, 아세토클로르, 이미다클로프리드, 테트라닐리프롤, 티아페나실, 플로르피록시펜벤질, 플로메토퀸, 플룩사메타마이드, 피프로닐설폰 ) 에대한시험법을개발하고지방청 ( 서울청, 광주청 ) 및산업체 ( 한국식품과학연구원 ) 과연계하여시험법의특이성, 직선성, 정량한계, 정확성, 정밀성등을토대로실험실간시험법검증을완료하였다. 이중비사이클로피론, 아세토클로르, 이미다클로프리드, 티아페나실, 플로르피록시펜벤질, 플로메토퀸, 피프로닐설폰은잔류물의대상에대사산물이포함되었기에두물질을동시에분석할수있도록개발하였다. 또한, 플룩사메타마이드등신규및기준확대농약 137종에대한위해평가를실시하였으며, 위험성확인및결정을위해국내외독성자료를확보하고안전성에대한검토를거쳐 ADI, NOAEL, 안전계수를제시하였다. 식품섭취량, 국민평균체중등을반영하여노출평가를수행하였고, 인체안전기준치인 ADI 대비 TMDI 값을산출하여위해평가를수행하였다. 137종중 134종농약은 ADI 대비 TMDI가 80% 미만으로안전한수준으로평가되었으며, 다이쾃등 3종은 80% 가넘어재평가가요구된다. 또한, 신규농약인플루트리아폴등 11종은원제의일반독성, 생식및발달독성, 유전독성, 발암성, 대사및기타독성등각독성분야의전문가들과안전성을검토하여 ADI를결정하였다. 마지막으로지방식약청과시 도보건환경연구원및국립농산물품질관리원시험연구소등국가잔류농약검사기관을대상으로신속한분석업무를지원하기위해잔류농약표준시약을지원하였다. 이를위해 잔류농약데이터베이스 홈페이지를활용하여표준시약현황을수시로업그레이드하여실시간공유하였고, 온라인접수를통하여신속하게필요한표준시약을공유하였다. 42개기관에서표준품지원신청품목은알드린등 520종이었으며, 1,957건지원을완료하였다. 이는각기관에 40 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

59 PART 01. 식품등안전관리 4. 주요성과 신속히농약표준품을지원하고기관간분석오차를줄여우리나라시험검사시스템의신뢰도를높일수있었던것으로판단된다. 2017년신규농약테트라닐리프롤등 9종시험법확립 신규및기준확대농약 131종에대한위해평가 과학적근거에기반한식품중잔류농약안전관리지원 식품중잔류농약검사신뢰성및효율성증대 표준품지원을통한국가예산중복투자방지및연계성강화 잔류농약시험법, 위해평가, 농산물, 2017 년신규농약 41

60 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 2017년도잔류물질분야실험실표준화연구과제번호 17161식위안028 잔류물질과 ~ 백만원연구책임자이규식연구수행기관식품의약품안전평가원 잔류물질분야의실험실에서측정결과의신뢰성을확인하고자꼭지켜야할최소한의공통규칙등을발굴함으로써우리나라잔류물질실험실의표준모델제공필요 우리나라실정에맞춤형잔류물질분석결과품질시스템마련을통한효율성있는검사능력제고방안확산필요 잔류물질검사에맞는시험결과신뢰성확보를위한표준모델마련및활용 확산국제무역기구 (WTO) 의출범과국가간자유무역협정 (FTA) 체결이확산됨에따라우리나라의식품수입량은급증하고있어, 잦고다양한식품안전사고가발생할것으로예상된다. 더욱이선진국의국내시장에대한공격이확장될것으로판단되어식품의수출입을담당하는지방청과식품위생검사기관에대한보호와국민의안전한식문화제공을위한식품의약품안전처의발빠른대응이요구된다. 분석결과에따른국가간분쟁해결지침 (CAC/GL-70) 에의하면국가간상이한검사결과로인한무역분쟁발생시, 이를해결하기위한방법으로 식품의수출입관리를담당하는실험실의자격평가에대한일반지침 (CAC/GL27) 을준수하도록명시하고있다. CAC/GL-27에는 ISO/IEC 17025의교정및시험기관의자격에대한일반요구사항을언급하고있다. 이에식품의약품안전평가원잔류물질과는 식품의기준및규격 에기술된다종농약다성분시험법-제2법에대하여 ISO/IEC 인정을받고자하였다. 잔류물질과는국제숙련도평가프로그램에 2회참여하였고검출농약 6종에대하여 z-score 0.5 이하의평가를받음으로써시험법의신뢰성을확보는물론실무자의시험능력을검증할수있었다. 또한잔류물질과내부적으로는 ISO/IEC 17025에부합하는품질체계를구축하였고, 이에대하여내부심사와현장평가를받음으로써국가표준실험실로의탈바꿈을시도하고있다. 최종적으로 식품의기준및규격 에기술된다종농약다성분시험법에대한 ISO/IEC 인정을획득하여시험법의국제적공신력을확보함으로써통상마찰예방은물론, 수입식품에대한안전관리체계를강화를목표로한다. 또한우리는식품과관련된다양한분석법의개선과개발연구를수행하였다. 첫째, 아이스크림분말의수분함량시험법의경우, 국제기준과조화될수있음을증명하였다. 둘째, 주류중아세트알데히드검출및정량시험법에대하여 headspace GC-FID 기기를적용한시험법을개발함으로써그간사용되었던비색법의한계를 42 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

61 PART 01. 식품등안전관리 4. 주요성과 2017년도잔류물질분야실험실표준화연구보완할수있게되었다. 셋째, 대사산물을포함하는이미다클로프리드의시험법요구에따라기존에보고된이미다클로프리드시험법검증을수행함으로써이미다클로프리드를분석하기위한 LC-MS/MS 분석방법을제안할수있었다. 마지막으로, 냉동수산물내용량시험결과에따른강력한규제가시잠됨에따라시험법의명확화를위하여지방청에서시험법에대한교육실시하였다. ISO/IEC 인정획득 냉동수산물내용량시험법교육실시 잔류물질분야국가표준실험실운영시스템초석마련 식품위생검사기관의검사체계확산을통한잔류물질분석분야신뢰도제고시험법, 표준화, 잔류물질, ISO

62 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 기구및용기 포장원료물질의사용용도별분류체계구축및분석법등조사연구 과제번호 식위안 ~ 첨가물포장과 90 백만원 연구책임자김정선연구수행기관한국보건사회연구원 2. 연구목표 기구및용기 포장원료물질의사용용도별분류및분석법확립계획 ( 안 ) 마련 본연구의목적은합성수지제식품용기구및용기 포장원료물질의사용용도별분류및분석법확립계획 ( 안 ) 을마련하는것이다. 연구방법으로는제외국 ( 유럽연합, 미국, 일본, 중국 ) 의기준 규격, 시험방법, 독성평가결과등의관리제도및안전성관리현황을조사하였고, 2016년까지식약처용역연구개발과제로구축된식품용합성수지원료물질허용목록데이터베이스 (DB) 를보완및개선하여최신화하였다. 또한국내관련산업체와학계, 연구계의전문가로이루어진전문위원회를구성하여, 합성수지원료물질의사용용도별분류체계에대한의견을수렴하고, 사용용도별주요성분, 사용용도와빈도, 용출가능성에대한질적조사를수행하였다. 이결과를바탕으로기구및용기 포장원료물질의분석법확립계획 ( 안 ) 을제시하였다. 최근국제적관리현황의추세는원료물질 ( 모노머, 착색제, 안정제, 가소제등 ) 부터관리하고있고, 2016년말까지유럽연합 987개, 미국 3,415개, 일본 1,615개, 중국 1,354개의합성수지원료물질이허용목록 (positive list) 에등재되었고, 식품의약품안전처의기존연구결과와이번조사를통해수집된한국 953개등을포함하여총 5,458개의허용물질목록 (positive list) DB가구축되었다. 국내에부재하거나, 동일한분석법이라도세부방법에차이가있는분석법을도출하기위하여, 국내외분석법현황비교를목적으로잔류규격과용출규격, 안전성평가를위한공인분석법들을수집비교하였는데, 특히기구및용기 포장원료물질중착색제에대한분석법이필요한것으로나타났다. 또한전문가조사결과를분석하여사용용도별사용빈도와제품중잔류함량이높고, 용출가능성이큰사용용도를도출하였는데, 가소제, 계면활성제, 난연제, 슬립제, 이형제, 착색제, 형광증백제등이었다. 기구및용기 포장원료물질사용용도별분석법확립우선순위를도출하기위하여, 분석법개발의중요도와안전성평가의중요도조사결과를분석하였는데, 재질별로는 PE/PP와 PET 대비 PVC와 PS의중요도가높았고, 첨가제가가장중요하고, 폴리머, 모노머의순으로중요도가낮아졌고, 중요한사용용도는가소제, 계면활성제, 난연제, 인쇄잉크제, 착색제, 형광증백제였다. 결과를종합하여확립된기구및용기 포장원료물질의분석법확립계획 ( 안 ) 은마련하여우선순위를보면 2018년착색제 ( 안료, 44 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

63 PART 01. 식품등안전관리 4. 주요성과 염료 ), 2019년형광증백제, 2020년인쇄잉크제, 2021년계면활성제, 2022년가소제등사용용도별로우선제안하였고, 각사용용도별주요성분을수집된독성, 인체안전기준과발암등급에근거하였다. 식품용합성수지원료물질의안전성정보검색, 원료물질, 분석법각각에대한 DB 구축 학술대회발표및논문게제 : 수산가공식품의패키징기술심포지엄등구두발표 3건, 보건복지포럼논문게제 1건 식품용기구및용기 포장원료물질의분류체계구축및분석법확립계획안마련기구및용기 포장, 분류, 분석방법, 안전성평가 45

64 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 반복사용주방용품중이행물질이행량조사연구 과제번호 식품안 ~ 첨가물포장과 550 백만원 연구책임자최달웅연구수행기관고려대학교 도자기제, 유리제, 법랑및옹기류, 금속제, 합성수지제등주방용품의실제사용조건등에따른이행물질의이행량변화조사 1차연도연구에서는국내외도자기, 유리, 법랑및옹기류주방용품에대한가이드라인및연구현황을조사하고기존에연구되었던도자기, 유리, 법랑및옹기류주방용품에대한연구결과를토대로하여, 시간-온도조건, 세척조건에따른중금속이행량변화, 반복사용및조리조건에따른중금속이행량변화등의조건시험을진행하였다. ICP-MS를이용하여미량의비소, 납, 카드뮴, 안티몬을분석하였고직선성, 검출한계및정량한계등분석법의신뢰성을검증하였다. 도자기, 유리, 법랑및옹기류주방용품을각제형별로세분화한후가혹조건을적용하여반복사용시중금속이행량을조사하고이에따른위해도를평가하였다. 마지막으로연구결과를토대로한도자기, 유리, 법랑및옹기류주방용품안전사용을위한홍보자료를제작하였다. 2차연도연구에서는국내외금속제주방용품에대한가이드라인및연구현황을조사하고기존에연구되었던금속제주방용품에대한연구결과를토대로하여, 보다다양한범위의시간-온도조건, 세척조건, 반복사용및조리조건, 산비교, ph에따른중금속이행량변화등의조건시험을진행하였다. ICP-MS와 Spectrophotometer를이용하여미량의비소, 납, 카드뮴, 니켈, 6가크롬을분석하였고직선성, 검출한계및정량한계등분석법의신뢰성을검증하였다. 금속제주방용품을각제형별로세분화한후가혹조건을적용하여반복사용시중금속이행량을조사하고이에따른위해도를평가하였다. 마지막으로연구결과를토대로한금속제주방용품안전사용을위한홍보자료를제작하였다. 3차연도연구에서는국내외합성수지제주방용품에대한가이드라인및연구현황을조사하고기존에연구되었던합성수지제주방용품에대한연구결과를토대로하여, 보다다양한범위의시간-온도조건, 세척조건, 반복사용및조리조건, 장기사용 ( 냉동보관, ph, UV노출 ) 에따른중금속및모노머이행량변화등의조건시험을진행하였다. ICP-MS 및 HPLC를이용하여미량의중금속및모노머를분석하였고직선성, 검출한계및정량한계등분석법의신뢰성을검증하였다. 합성수지제주방용품을각제형별로세분화한후가혹조건을적용하여 46 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

65 PART 01. 식품등안전관리 반복사용시중금속및모노머이행량을조사하고이에따른위해도를평가하였다. 마지막으로연구결과를토대로한합성수지제주방용품안전사용을위한홍보자료를제작하였다. 4. 주요성과 재질별주방용품안전사용을위한홍보자료 3건 기구및용기 포장의안전관리를위한기초자료확보 재질별주방용품안전사용방법제공을통해식품용기구및용기 포장에대한막연한불안감해소및올바른사용방법제고도자기등, 금속제, 합성수지제, 주방용품, 이행물질, 이행량 47

66 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 식품중착색료및유화제시험법개발연구 과제번호 식위안 ~ 첨가물포장과 180 백만원 연구책임자이찬연구수행기관중앙대학교 식품중착색료 2 종 ( 동클로로필린나트륨, 철클로로필린나트륨 ) 과유화제 2 종 ( 스테아릴젖산나트륨, 스테아릴젖산칼슘 ) 에대한시험법을마련하여식품중식품첨가물사용에대한안전관리기반마련 착색료 2 종 ( 철클로로필린나트륨, 동클로로필린나트륨 ) 과유화제 2 종 ( 스테아릴젖산나트륨, 스테아릴젖산칼슘 ) 의국내및제 외국지정현황, 기준규격, 식품중시험법등을조사하였고, 미국, 유럽연합, 일본, CODEX 등여러공인기관의홈페이지나문헌조사를통한자료를수집하여정리하였다. 식품중착색료및유화제의시료전처리조건은선정된분석법자료를바탕으로각대상물질 ( 착색료및유화제 ) 의전처리조건을확립하였다. 유화제 2 종을추출하기위해서대상식품의매트릭스별 ( 음료류, 빵류및쿠키류, 식물성크림류 ) 전처리조건을확립하였고철클로로필린나트륨및동클로로필린나트륨을추출하기위해서대상식품의매트릭스별 ( 유지함유식품, 수용성식품 ) 전처리조건을확립하였다. 식품중착색료및유화제의기기분석조건확립을위하여수집한자료를바탕으로대상유화제 2 종및착색료 2 종에대한기기분석조건을비교하여각분석법들의장 단점을파악하였으며, 국내에서활용할수있는분석법 (HPLC, GC, GC- MS) 을선정하고최적화하였다. 유화제 2 종 ( 스테아릴젖산나트륨, 스테아릴젖산칼슘 ) 은 HPLC 및 GC 를이용하여정성및정량하는기기분석조건을확립하였고, GC-MS 를이용하여확인하는시험방법을확립하였다. 착색료 2 종 ( 철클로로필린나트륨및동클로로필린나트륨 ) 은 HPLC 를이용하여정성및정량하는기기분석조건을확립하였고, LC-MS/MS 를이용하여확인하는시험방법을확립하였다. 식품중착색료및유화제시험법검증은직선성, 검출및정량한계, 회수율, 실험실간교차검증을이용하여확립된분석법검증하였고, 식품첨가물공전의사용기준및국외의사용기준에따라분석법적용대상식품을선정하여각 75 종을구입한후대상식품중분석대상유화제와착색료함유량을분석하였다. 확립된착색료 2 종및유화제 2 종의분석법은시험법 ( 안 ) 을마련하였으며, 국내유통및수입식품의식품첨가물사전ㆍ사후관리에활용될수있을것으로사료된다. 식품중착색료 2 종 ( 동클로로필린나트륨, 철클로로필린나트륨 ) 에대한시험법확립 식품중유화제 2 종 ( 스테아릴젖산나트륨, 스테아릴젖산칼슘 ) 에대한시험법확립 식품중식품첨가물시험법 책자에수재하여일선검사기관등에배포 국내유통및수입식품의식품첨가물사전ㆍ사후관리에활용 착색료, 유화제, 시험법, 밸리데이션, 식품첨가물 48 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

67 PART 01. 식품등안전관리 식품용기구및용기 포장유래미네랄오일의분석법확립연구 과제번호 식위안 ~ 첨가물포장과 149,9 백만원 연구책임자이승하연구수행기관고려대학교 2. 연구목표 식품용기구및용기 포장유래미네랄오일탄화수소류시험법확립및이행량조사 4. 주요성과 미네랄오일탄화수소 (Mineral oil hydrocarbon : MOH) 는원유, 석탄, 천연가스및바이오매스등에서유래하는물질로식품용기구및용기, 포장제조시프린트잉크, 첨가제, 접착제, 식품첨가물의가공보조제및이형제, 사료결착제등산업전반에광범위하게사용되고있다. 미네랄오일포화탄화수소 (MOSH) 는파라핀 ( 오픈체인탄화수소 ) 및나프텐 ( 고리형탄화수소 ) 으로구성되며, 방향족탄화수소 (MOAH) 는미네랄오일로부터고도로알킬화가진행된단일혹은다중방향족 (Poly aromatic) 탄화수소이다. MOSH 은인체조직내에축적되어질환을유발할수있으며, MOAH 의경우잠재적인발암물질이다. 식품내미네랄오일관련규제는존재하지만, 식품용기나포장재중미네랄오일함량에대한법적규제는현재까지존재하지않으며, 단지다양한지침안만존재하고있는실정이다. 이러한미네랄오일은식품용기구및용기 포장으로부터식품으로이행될가능성이있기때문에식품용기구및용기 포장으로부터식품으로이행되는미네랄오일에대한분석법을확립할필요가있다. 본연구에서는식품용기구및용기 포장으로부터식품유사용매로이행되는미네랄오일 (MOSH, MOAH) 의분석법을확립하고실제유통중인식품용기포장재 105 건을대상으로식품포장재에서식품유사용매로이행되는미네랄오일의함량을분석하였다. 미네랄오일함량분석법은 SPE cartridge GC/FID 과 HPLC-GC/FID 을비교분석하였고 HPLC-GC/FID 을이용한분석법을확립하였다. 검증실험결과, 직선성, LOD, LOQ, 회수율및재현성이모두적합한수준임을확인하였다. 본연구에서확립된분석법으로시중유통중인폴리올레핀계열 ( 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 ), 폴리스티렌, 종이제재질의식품용기구및용기 포장 105 건을대상으로식품유사용매별로이행되는 MOSH, MOAH 이행량을조사한후노출량평가를진행하였다. 식품모사용매가 n- 헵탄의경우에만 PE 및 PP 에한하여 MOSH 가검출되었으며, MOSH 의일일추정섭취량은 PE 0.003mg/kg bw/day, PP 0.001mg/kg bw/day 로산출되었다. 본연구에서확립된식품용기구및용기포장중의미네랄오일함량분석법은기구및용기포장에서식품으로이행되는미네랄오일의안전관리를위한기초자료로활용될것으로기대된다. 시험법개발 : 식품용기구및용기 포장유래미네랄오일탄화수소류시험법확립 모니터링 : 폴리에틸렌, 종이제등식품용기구및용기 포장 105 건에대한모니터링 학술대회발표 : 환경돌연변이국제컨퍼런스 ( 17.11) 식품용기구및용기 포장유래미네랄오일위해평가관리에활용가능 미네랄오일탄화수소류, 미네랄오일방향족탄화수소, 이행, 기구및용기 포장 49

68 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 식품용기구및용기포장이행물질안전성평가모델연구 과제번호 식품안 ~ 첨가물포장과 500 백만원 연구책임자이행신연구수행기관한국보건산업진흥원 국내식문화및시장실태를반영한식품용기구및용기 포장이행물질안전성평가방법마련 본연구에서는합성수지제 (PVC, PE, PP, PS, PET, PA), 종이제, 고무제, 금속제의재질별정보및안전성평가관련자료를수집 분석하고, 실제우리국민의식품용기구및용기 포장사용실태와식품섭취실태가반영된한국형식품용기구및용기 포장이행물질안전성평가방법 ( 안 ) 을마련하고자하였다. 식품포장소재중대표적인합성수지제 (PVC, PE, PP, PS, PET, PA), 종이제, 고무제, 금속제를대상재질로하여이행물질을선정하고, 이행시험조건등을조사하였으며, Pack Size type and association table (PASTA) 을작성하여차후한국형이행물질모델개발을위한근거자료를확보하였다. 또한재질별이행물질군의수학적이행모델검토및소프트웨어를활용한이행물질의농도를산출하였다. 식품용기구및용기 포장의사용실태조사를위하여, 가공식품의포장재질, 조리및주방용품, 편의식품및패스트푸드의재질정보를수집하였으며, 조사표와조사체계를개발하였다. 지역 / 성 / 연령층을고려한전국 16개지역 512명을대상으로하루동안섭취한식품에대하여식품의구입 준비 조리 섭취全단계에걸쳐기구및용기 포장접촉여부를조사하였다. 우리국민은 1일평균 3회정도의포장된가공식품을섭취하였으며, 가장많이사용하는기구및용기는컵, 수저, 접시였다. 종이재에주로접촉하는식품은치킨 / 피자등배달음식 > 커피 / 주스등음료 > 패스트푸드순이었으며, PET에는탄산음료류 > 우유및발효유류등의음료류가가장많았다. 기구및용기 포장의사용실태로부터식품별재질접촉빈도와접촉율을계산하여, 식품용기구및용기 포장의안전성평가에필요한식품접촉계수와식품유형분배계수를산출하였다. 산출된식품접촉계수와식품유형분배계수, 각재질별이행물질의농도값을국민건강영양조사의개인별식품섭취량자료와연계하여이행물질노출량을산출하는한국형식품용기구및용기포장이행물질안전성평가모델을개발하였으며, 이모델을통해노출량평가결과와국내외선행연구결과와의비교 검토를통해한국형모델의타당성을검토하였다. 본연구에서개발된개인별사용실태에근거한식품소비계수및식품유형별분배 50 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

69 PART 01. 식품등안전관리 계수산출을통해확률적추정이가능한노출평가시나리오는기구및용기 포장에의한이행물질노출평가및안전관리를위한기초자료로활용할수있을것으로기대한다. 4. 주요성과 식품용기구및용기 포장이행물질의안전성평가방법마련 식품용기구및용기 포장이행물질안전성평가방법마련을통한연령별, 성별이행물질노출안전성평가에활용 노출평가, 섭취, 포장식품, 접촉층, 이행물질 51

70 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 식품첨가물의물질별특성을고려한안전성평가체계연구 과제번호 식위안 ~ 첨가물포장과 80 백만원 연구책임자정상희연구수행기관호서대학교 식품첨가물의기준및규격설정또는시용기준개정신청에관한사항 개정 ( 안 ) 마련 식품첨가물의기준및규격설정또는시용기준개정신청에관한사항 개정 ( 안 ) 해설서마련 국내에서는식품첨가물의기준및규격을지속적으로재 개정하여총 613 품목의식품첨가물이식품첨가물공전에수록되어있으나효소제를제외한모든식품첨가물에대하여동등한안전성평가자료요건을적용하고있어국제적수준의평가절차및방법마련이필요한실정이다. 본과제는국내외식품첨가물관리현황, 안전성심사방법, 절차등을조사 분석하여식품첨가물의안전성심사절차, 심사방법, 용도별제출자료의범위등을개선한 식품첨가물의기준및규격설정또는시용기준개정신청에관한사항 개정 ( 안 ) 을마련하고, 심사업무에대한이해를돕기위해해설서 ( 안 ) 을마련하고자하였다. JECFA (FAO/WHO 합동식품첨가물위원회 ), 유럽연합, 미국, 일본등의안전성심사방법및평가절차에대한비교 조사를통하여용도에따라크게일반식품첨가물, 식품에소량첨가하거나미량잔류하는가공보조제 ( 효소제포함 ), 식품에비교적대량첨가하는영양강화제로구분하여지침개정 ( 안 ) 및해설서 ( 안 ) 을제시하였다. 또한이들식품첨가물용도별심사방법, 절차, 용도별자료범위, 독성자료세부사항등을포함한 식품첨가물의기준및규격설정또는시용기준개정신청에관한사항 개정 ( 안 ) 을마련하였다. 또한, 심사업무에대한이해를돕기위해식품첨가물에대하여요구되는독성시험방법, 결과해석및평가방법등 식품첨가물의기준및규격설정또는시용기준개정신청에관한사항 개정 ( 안 ) 에대한해설서를마련하였다. 식품첨가물의기준및규격설정또는시용기준개정신청에관한사항 개정 ( 안 ) 마련 식품첨가물의기준및규격설정또는시용기준개정신청에관한사항 개정 ( 안 ) 해설서마련 식품첨가물의기준규격제 개정을위한기초자료로활용 식품첨가물의기준규격관리강화 식품첨가물, 기준및규격, 개정 ( 안 ), 해설서 52 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

71 PART 01. 식품등안전관리 착향료허용물질비교 조사연구 과제번호 위생안 ~ 첨가물포장과 80 백만원 연구책임자최시내연구수행기관 ( 주 ) 케이앤에이컨설팅 2. 연구목표 합성향료허용물질목록 ( 안 ) 및안전성평가지침 ( 안 ) 마련 4. 주요성과 최근제외국및국제기구에서는착향료에대한지속적인재평가를통하여기존허용물질에대해지정및취소등이이루어지고있다. 본연구에서는제외국및국제기구에서허용되고있는물질과국내허용물질을비교하여추가허용될수있는물질과제외시킬물질을고려하여국내허용물질 ( 안 ) 을제시하고자하였다. 국내에서만사용되고있는물질은 3종으로조사되었으며, 2016년기준으로제외국에서재평가된물질은 45종, 4개기관이하에서관리되는물질 53종, 기타안전성물질 101종으로총 202종에대해안전성정보를수집하여데이터베이스화하였다. 국외국제기관및정부기관의합성착향료의안전성평가지침을비교 검토하여합성착향료안전성평가지침 ( 안 ) 을제안하였다. 지침의기본틀은 JECFA의안전성평가방법론을토대로하였고여기에 EFSA 및일본의평가과정을반영하였다. 본지침 ( 안 ) 을활용하여국내현행허용물질에대해추가제안물질은 JECFA 등에서재평가된물질 31종, 제외시킬물질은 EU 등에서재평가및안전성우려물질로제외된물질, 국내에만허용된물질등을도출하여착향료허용물질목록 ( 안 ) 을제시하였다. 본연구에서마련된합성착향료허용물질목록 ( 안 ) 및안전성평가지침 ( 안 ) 은합성착향료의안전관리강화를위한기초자료로활용될것이다. 합성향료허용물질목록 ( 안 ) 마련 합성향료안전성평가지침 ( 안 ) 마련 합성향료의기준규격제 개정을위한기초자료로활용 합성향료안전관리기반강화 식품첨가물, 합성향료, 허용물질목록, 안전성평가 53

72 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 천연향료기원물질비교 조사연구 과제번호 식위안 ~ 첨가물포장과 90 백만원 연구책임자김용휘연구수행기관세종대학교 2. 연구목표 천연향료기원물질목록 ( 안 ) 및안전성평가지침 ( 안 ) 마련 4. 주요성과 본연구는천연향료안전관리강화를위해천연향료기원물질목록 ( 안 ) 및안전성평가지침 ( 안 ) 을마련하고자하였다. 국내천연향료안전성평가지침 ( 안 ) 마련을위해제외국의천연향료관리현황, 안전성평가자료등을비교 분석하고국가별천연향료안전관리를위한안전성평가개념및적용사례를조사하였다. 제외국천연향료관리및안전성평가자료를기반으로하여천연향료안전성평가지침 ( 안 ) 을의견수렴을통해마련하였다. 동지침 ( 안 ) 은천연향료안전성평가의개념, 평가에필요한요소, 평가절차를단계별로설명하였으며, 3종의천연향료 citronella oil, clove oil 및 perilla oil을사례로제시하였다. 천연향료기원물질목록 ( 안 ) 은미국 (FDA, FEMA), 유럽의회 (CoE), 일본후생노동성, 향료산업국제기관 (IOFI) 등의천연향료기원물질목록과비교 분석하여마련되었다. 국내천연향료기원물질목록에포함된 273종의물질중복여부, 오류여부등의검토를통해마련되었다. 본연구에서마련된천연향료기원물질목록 ( 안 ) 및안전성평가지침 ( 안 ) 은천연향료의안전관리강화를위한기초자료로활용될것이다. 천연향료기원물질목록 ( 안 ) 마련 천연향료안전성평가지침 ( 안 ) 마련 천연향료의기준규격제 개정을위한기초자료로활용 천연향료안전관리기반강화 식품첨가물, 천연향료, 기원물질목록, 안전성평가 54 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

73 PART 01. 식품등안전관리 선제적대응을위한미지정감미료시험법개발연구 과제번호 식위안 ~ 첨가물포장과 250 백만원 연구책임자김미경연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 식품중미지정감미료분석법확립및함량분석 본연구는식품중미지정감미료뿐아니라지정감미료를포함한동시분석법을확립ㆍ검증한후국내유통식품및외국현지구입식품에적용하여감미료의함량을분석하였다. 미지정감미료 ( 어드밴텀 (ADV), 알리탐 (ALI), 둘신 (DUL), 네오헤스페리딘디히드로찰콘 (NHDC), 사이클라메이트 (CYC)) 뿐아니라지정감미료 ( 아세설팜칼륨 (ACK), 아스파탐 (ASP), 사카린나트륨 (SAC), 수크랄로스 (SCL), 네오탐 (NEO), 글리실리진산이나트륨 (GLY), 스테비올배당체 (STV)) 를동시분석하는방법을확립하기위해액체크로마토그래프-질량분석기 (LC-MS/MS) 를이용하였다. 컬럼은 Xbridge BEH C18(2.5 μm, mm) 을사용하고, 이동상은 A 용액 (10mM ammonium acetate/water) 과 B 용액 (10mM ammonium acetate/methanol) 을사용하여농도구배조건에서확립되었다. 감미료 12종의정성은표준용액과식품매질에서전구이온 (precursor ion) 과생성이온 (product ion) 의머무름시간및정확한질량을비교하여수행되었다. 전처리조건은고형및반고형식품의경우온수로추출한후여과하였으며, 고형분이나부유물이없는액체식품의경우시료중가스를제거한후희석하여시험용액으로하였다. 지방식품및감미료피크분리가용이하지않은복잡한시료의경우필요시 C18 Sep-pak 카트리지를적용하여분석하는과정으로개선하였다. 분석법검증결과, 회수율은약 80~119%, 정밀성 (%RSD) 은 0.12~9.90% 이하, 검출및정량한계는각각 0.4~53.2 μg/l, 1.1~161.3 μg/l, 직선성 (R2) 은 0.01~10 mg/l에서 0.99 이상이었다. 또한, 측정불확도를추가로산출하였다. 확립된분석법의적용성검증을위해국내유통식품 (663건) 및외국현지구입식품 (18건) 중감미료함량분석하였다. 국내유통식품중감미료함량분석결과, 미지정감미료는검출되지않았으며, 검출된시료 (106건) 는모두식품첨가물공전의사용기준에적합하였다. 외국현지구입식품 (18건) 의분석결과, 17건에서감미료 9종이검출되었으며, 국내미지정감미료인사이클라메이트 (CYC) 는 7건의시료에서, 네오헤스페리딘디히드로찰콘 (NHDC) 는 2건의시료에서검출되었다. 본연구에서확립된식품중감미료 12종동시분석법은식품중미지정및지정감미료의안전관리를위해기초자료가될것이다. 55

74 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 식품중미지정감미료분석법개발 국내유통식품및외국현지구입식품중미지정감미료함량분석 식품중식품첨가물분석법 책자수록, 배포를통한안전관리강화 국제학술지발표등을통한기관신뢰성제고 식품중미지정감미료분석법개발을통한감미료안전관리강화미지정감미료, 지정감미료, 분석법, 함량분석 56 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

75 PART 01. 식품등안전관리 식품용기구및용기 포장중비스페놀류조사연구 과제번호 식위안 ~ 첨가물포장과 250 백만원 연구책임자김미경연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 비스페놀류의동시분석법확립과이행량조사 본연구에서는식품용기구및용기 포장에서식품모사용매로이행되는 8종비스페놀류즉, 비스페놀 A, S, F, B, P, Z, AF, AP와페놀및 t-터셔리부틸페놀의동시분석법을 HPLC-MS/MS를이용하여확립하였다. 직선성, 정밀성, 회수율로분석법의유효성을검증하였으며검출및정량한계를산출하였다. 각성분은 μg/l 범위에서결정계수 R 2 (coefficient of determination) 이모두 0.99 이상의양호한직선성을보였다. 식품모사용매에서의회수율은저, 중, 고농도에서검토하였고평균회수율은 % 범위로 JRC 가이드라인에적합한결과를나타내었다. 각성분에대한평균정밀성은 % 수준이었고, 검출한계와정량한계는각각 μg/l, μg/l로계산되었다. 식품용기구및용기 포장에대한용출시험은현행식품용기구및용기 포장공전의용출조건에따라식품모사용매로물, 4% 초산, 50% 에탄올및 n-헵탄을적용하였으며, n-헵탄의경우에한하여아세토니트릴로추출한후 HPLC-MS/MS로분석하였다. 총 11종재질 (PC 42건 /PES 26건 /PP 30건 /PE 11건 /PET 31건 /PCT 22건 /AS 14건 /PLA 12건 /TPU 5건 /Si 10건 / 금속캔 31건 ) 234건의시료를대상으로하였으며, 품목으로는물병 컵 밀폐용기 젖병 국자, 식판, 도마등이었다. 234건의시료중비스페놀류는모두불검출이었으며, 페놀은 PCT, PLA 및 TPU에서 μg/l 범위로검출되었다. 이결과를바탕으로일일추정섭취량을구하고, 제외국 (EFSA) 의인체안전기준자료대비위해도 (%) 를산출하여위해정도를확인한결과페놀의위해도는 0.18% 로매우낮은수준임을확인하였다. 폴리카보네이트 (PC), 폴리에테르설폰 (PES) 및에폭시수지코팅된금속관을 60 에서 10일, 20일, 30일을주기로장기보존실험을수행한결과비스페놀 A와페놀이검출되었다. 비스페놀 A는 μg/l, 페놀은 μg/l 범위로검출되었다. 비스페놀 A와비스페놀 S가원료물질로사용되는폴리카보네이트및폴리에테르설폰제품에대해재질실험을한결과폴리카보네이트중비스페놀 A는평균 15.2 μg/g 이었고침출률은 % 수준으로낮았으며비스페놀 S는검출되지않았다. 본연구에서수행한결과는식품용기구및용기 포장의안전관리를위한기초자료로활용될것으로기대된다. 57

76 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 시험법개발 : 식품용기구및용기 포장중비스페놀류동시분석법개발 모니터링 : 식품용기구및용기 포장 234건에대한비스페놀류모니터링 학술대회발표 : 한국분석과학회 ( 17.05), ISFANS2017( 17.06), 한국포장학회 ( 17.10), 국제식품가공기술학회 ( 17.10) 식품용기구및용기 포장분야의안전관리를위한기초자료로활용 연구결과에대한언론보도, 논문게제등으로식약처연구활동홍보비스페놀 A, 비스페놀 S, 이행량, 기구및용기 포장 58 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

77 PART 01. 식품등안전관리 2. 연구목표 채소류중천연유래보존료함유량조사 과제번호 식위안 ~ 첨가물포장과 300 백만원 연구책임자김미경연구수행기관식품의약품안전평가원 채소류중천연유래보존료 ( 안식향산, 소르빈산, 프로피온산 ) 의함유량조사결과를통하여사용기준위반판정으로인한국민민원을해소하고통상마찰시과학적근거자료마련 식품첨가물중안식향산, 프로피온산, 소르빈산등의보존료는원료에천연적으로존재하거나발효중에생성될수있어첨가여부를판단하기가어렵다. 또한, 식품중천연유래보존료함유량에대한연구자료는부족한실정이다. 따라서본연구에서는국내에유통되고있는식품원료중채소류를수거하여천연유래보존료의함유량조사를실시함으로써천연유래판단을위한근거자료를마련하고자하였다. 채소류중보존료분석을위하여분석법을확립하였다. 시료전처리방법은시료에아세토니트릴을첨가하여초음파추출한후원심분리하여상등액을 C 18 SPE catridge를이용해정제한액을시험용액으로사용하였다. 보존료분석에있어안식향산및소르빈산은 HPLC-DAD를이용하여정량하고 LC-MS/MS를이용하여정성분석하였고프로피온산은 GC-FID를이용하여정량하고 GC-MS이용하여정성분석하였다. 보존료분석법의유효성을검증하기위해서직선성, 회수율, LOD, LOQ 및측정불확도를검토한결과, 모든항목에서양호한결과를나타내었다. 대상시료는채소류 ( 들깻잎, 달래, 더덕등 ) 939건, 절임류 ( 마늘종절임, 깻잎절임, 오이절임등 ) 164건과추가도출품목 ( 버드나무껍질, 구아바잎등 ) 으로 155건을수거하여총 1,258건이었다. 함유량조사결과안식향산은대상시료 1,258건중 188건의시료에서검출되었으며, 채소류에서는 ND-298 mg/l의범위로들깻잎 ( mg/l), 쑥갓 ( mg/l) 순으로높게검출되었고, 절임류에서는 ND-29.0 mg/l의범위로깻잎절임 (ND-15.3 mg/l), 케이퍼절임 (ND-7.12 mg/l) 순으로높게검출되었으며, 추가도출품목에서는 ND-818 mg/l의범위로버드나무껍질 (ND-818 mg/l), 구아바잎 (ND-34.8 mg/l) 순으로높게검출되었다. 소르빈산은대상시료 1,258건중 42건의시료에서검출되었으나모두절임류에소르빈산을첨가한시료에서검출된것으로천연유래로검출된품목은없었다. 프로피온산은대상시료 1,258건중 572건의시료에서검출되었으며, 채소류에서는 ND-32.8 mg/l의범위로인삼 (ND-32.8 mg/l), 미나리 (ND-29.9 mg/l) 순으로높게검출되었고, 절임류에서는 ND-94.9 mg/l의 59

78 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 범위로올리브절임 ( mg/l), 깻잎절임 ( mg/l) 순으로높게검출되었으며, 추가도출품목에서는 ND-58.8 mg/l의범위로노니 ( mg/l), 버드나무껍질 (ND-43.8 mg/l) 순으로높게검출되었다. 본연구의결과를통해채소류에대한천연유래보존료함유량 DB를마련하였고, 향후식품검사시보존료사용기준위반판정으로인한민원제기나국가간무역마찰시기초자료로활용될수있을것이다. 천연유래보존료관련문헌조사및채소류중보존료시험법확립 채소류등 1,258건천연유래보존료함유량조사및 DB 마련 보존료의천연유래여부판단을위한근거자료로활용 연구결과에대한국내 외학술발표식품첨가물, 채소류, 안식향산, 소브산, 프로피온산 60 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

79 2 미래식품사전안전관리

80

81 PART 01. 식품등안전관리 미승인유전자변형식품의효율적관리방안마련연구 과제번호 미래사 052 식품위해평가과 ~ 백만원 연구책임자김해영연구수행기관경희대학교 2. 연구목표 국내유입가능한미승인유전자변형농산물의실태조사 승인또는미승인유전자변형식품을명확하게구별하기위한체계적인모니터링시스템마련본연구에서는국내유입가능한미승인 GMO의효율적관리방안마련을목표로유전정보와외국의검사법등을포함한미승인 GMO에대한정보를조사한다음, 이를바탕으로미승인 GMO의효율적인모니터링에이용될수있는시스템을개발하였다. ISAAA의 GM approval database와온라인에공개된안전성평가자료를바탕으로 GM작물 22종의 239개이벤트에대해국가별승인현황과유전정보를정리하였다. 미승인 GMO의현황으로는개발단계의작물 3종 (GM바나나, GM밤나무, GM감귤 ) 과타국에서승인된작물 3종 (GM콩 IND , GM가지 Bt brinjal, GM사탕수수 NXI-1T, NXI-4T, NXI-6T), 그리고현재시판을앞두고있거나이미시판되고있는작물 3종 (GM사과 GD743, GM파인애플 EF2-114, GM감자 E12, F10, J3, V11, X17, Y9) 까지총 9종이조사되었다. 또 EU와일본의 GMO 검사체계를파악하고, 공인검사법을정리하였다. EU의공인검사법으로는 76개의 event-specific method, 19개의 construct-specific method, 28개의 element-specific method가해당된다. 일본의공인검사법은 10개의승인 event-specific method, 16개의미승인 events-specific method와 3개의미승인 construct-specific method에대해정리하였고, 그외여러국가의연구논문과특허등을통해 71개의 event-specific method, 14개의 constructspecific method, 58개의 screening method를정리하였다. 조사된정보를토대로이벤트각각의유전정보와검사법을빠르고간편하게확인할수있는유전자변형식품판별시스템을개발하였다. 그리고미승인 GMO의효율적관리방안으로우리나라의자체 PSP system을개발하고본연구에서개발한판별시스템과연계하는방법을제안하였다. 4. 주요성과 유전자변형식품판별시스템개발 미승인유전자변형식품에대한신속대응및국민건강보호 미승인유전자변형식품의검사법개발에활용 미승인유전자변형식품, 스크리닝대상, 모니터링 63

82 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 신기술을이용한미승인유전자변형식품신속검출법개발및시험법개선 과제번호 미래사 ~ 식품위해평가과 150 백만원 연구책임자구용의연구수행기관식품의약품안전평가원 유전자변형식품에대한수입검사분석량증가에따라신속검출법개발을통한시험검사업무효율화지원 본연구에서는미승인유전자변형식품의포함가능성이높은수입식품에대한분석량이증가함에따라신속하게다량의검체들을분석할수있는신속검출법개발을통해지방청시험검사업무를지원하고유전자변형식품시험법을개선하고자하였다. 이에미승인유전자변형쌀 6품목 (Bt63, KMD1, Kefeng6, Kefeng8, LLRice62, GR2), 감자 6품목 (SPS-E12, SPS-F10, SPS-J3, AM , EH , PH ), 파파야 3품목 (55-1, C16&17, Huanong No.1) 에대한신속검출법을개발하였다. 또한콩, 옥수수, 카놀라, 사탕무, 쌀, 밀, 감자, 알팔파, 파파야에대한각식품군별 DNA 추출법을개선하고특히파파야, 감자등 DNA 추출효율이낮은식품군에대한 DNA 추출방법을비교하여최적의프로토콜을도출하였다. 미승인유전자변형쌀, 감자, 파파야에대한신속검출법으로 Ultra-fast PCR을이용하여최적의조건을도출하여특이성과민감도를검증하였다. 미승인유전자변형쌀의경우, annealing temp. 58 조건에서다른작물에대한특이성을확인하였다. 민감도시험결과, 검출한계는 0.02~0.38% 로확인하였다. 미승인유전자변형감자의경우, annealing temp. 54 조건에서다른작물에대한특이성을확인하였고, 검출한계는 0.036~0.36% 로확인하였다. 미승인유전자변형파파야의경우, annealing temp. 56 조건에서다른작물에대한특이성을확인하였고, 검출한계는 0.008~0.8% 로확인하였다. 국내의비의도적혼입허용치 3% 를고려할때확립한방법을실제검정에서유효하게적용할수있을것으로판단된다. 미승인유전자변형식품신속검출법개발 - 쌀 6품목, 감자 6품목, 파파야 3품목 유전자변형식품에대한효율적인분석체계확립 지방청유전자변형식품분석업무부담절감 유전자변형식품, 미승인 GMO, 신속검출법, 시험법, 신기술 64 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

83 PART 01. 식품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 유전자가위기술적용식품안전성평가기반마련연구 과제번호 미래사 ~ 신소재식품과 69 백만원 연구책임자채종찬연구수행기관전북대학교 유전자가위기술이용식품의안전성관련국제동향조사, 안전성평가사례조사등정보수집을통한안전성심사기준 ( 안 ) 마련 유전자가위란외부유전물질을도입하지않고세포속유전자의특정염기서열을원하는대로변이시키는기술을의미하며주로특정유전자의염기서열일부가삭제또는삽입되어불활성화되는기술이다. 유전자가위기술의가장큰문제점은비표적위치에서작동하여비특이적변이가발생할확률이있다는것이다. 비표적효과를검증하기위한방법들이개발되어있으나각방법마다비표적위치를찾아낼수있는한계들이있으므로이를기반으로한검증방법은실효성이떨어진다고보인다. 또한유전자가위산물과자연적인변이산물사이의구별이불가능하다는점을고려하면비표적효과에대한검증보다는표적위치의변이에대한검증이필요하다고판단된다. 그리고비표적효과에대한심사는분자생물학적방법들에의한평가보다는표현형에기반을두고독성, 알레르기성, 영양성분비교를통해모체와실질적동등성을입증하는방향으로진행하는것이타당하다고판단된다. 다만전장유전체염기서열정보는표적변이와비표적변이 ( 자연적인변이포함 ) 정보를모두제공해줄수있으므로분석방법으로권고하는것이타당하다고사료된다. 이를바탕으로유전자가위기술이용식품의안전성심사기준 ( 안 ) 을제시하였다. 유전자가위기술이용식품의안전성심사기준 ( 안 ) 마련 유전자가위기술개발동향세미나실시를통한정보교류 유전자가위기술이용식품관련국내외자료확보 유전자가위기술이용식품안전성심사를위한관련규정정비 유전자가위기술, 안전성심사 65

84 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 유전자변형식품의알레르기성평가연구 신규 GMO 의알레르기성검증 과제번호 미래사 ~ 신소재식품과 110 백만원 연구책임자안강모연구수행기관성균관대학교 혈청을이용한유전자변형식품삽입단백질 4종의알레르기성평가자료에대한검증및혈청은행구축 소아를대상으로식품특이 IgE를 ImmunoCAP으로측정하여양성으로판정된경우와, 성인을대상으로피부단자시험혹은 MAST법에의해식품특이 IgE가양성으로나온경우를대상으로혈청을수집하였다. 삼성서울병원에서 96명의소아, 서울대학교병원에서 40명의성인의혈청을수집하여냉동보관하고있으며식약처에제공할예정이다. 유전자변형콩, 면화, 옥수수의신규삽입단백질 (Bla, APH4, Cry1Ac, Cry1Fv3) 에대한유전자를클로닝하여대장균에서다량발현시킨후 affinity chromatography 를통해순수분리 정제하였다. 분리 정제한 4종의단백질과환자의혈청을이용하여 immunoblotting을통해혈청스크리닝을시행하였다. Cry1Ac, Cry1Fv3 단백질에대한혈청스크리닝에서는반응성을발견할수없었으나유전자변형옥수수삽입단백질 Bla, 유전자변형면화삽입단백질 Aph4에대하여특이 IgE가발견되었다. 그러나해당유전자가알레르겐데이터베이스를이용하여검색한결과알려진알레르겐과의구조적상동성이없음이확인되었고, 인공위액처리실험에서는 Bla, APH4 단백질이 pepsin에의해쉽게분해되어사실상식품알레르기를일으키지는못할것으로판단된다. 알레르기성실험에필요한단백질 4종의미생물을이용한발현시스템구축 유전자변형식품알레르기성실험을위한알레르기환자의임삼정보수집및혈청확보 유전자변형식품에삽입되어있는단백질의발현및분리정제와혈청스크리닝을시행함으로써새로운유전자변형식품의알레르기안전성평가를시행하였고, 이러한경험과기술은향후표준화된시스템으로서활용할수있음 유전자변형식품, 알레르기성, 혈청은행 66 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

85 PART 01. 식품등안전관리 2. 연구목표 유전자변형식품의인지도향상프로그램개발 과제번호 미래사 ~ 신소재식품과 백만원 연구책임자김남희연구수행기관고려대학교 소비자인식도조사를통한최적정보제공방안도출 전문자료확보를통한교육콘텐츠신뢰도향상 대상별맞춤형교육콘텐츠및프로그램개발 본연구는유전자변형식품에관한잘못된정보들로인해국민들이부정적인인식이만연한가운데식품소비자들이이해하기쉽게올바른정보들을제공할수있도록다양한콘텐츠와프로그램을개발하기위하여제안되었다. 이에본연구진은식품안전, 소비자교육, 콘텐츠개발각분야별전문연구팀을세부연구팀으로구성하여다음의 4가지연구전략을토대로접근하였다. 1) 맞춤형콘텐츠개발을위한언론보도및기존콘텐츠분석, 2) 소비자의정보요구파악을위한소비자인식도조사, 3) 유전자변형식품전문기반자료구축및교육콘텐츠제작, 4) 교육콘텐츠를활용한소비자교육프로그램개발 적용 언론보도및기존콘텐츠분석 ( 전략 1) 을위해언론보도빅데이터시스템을활용하여최근 4년간국내언론이보도한유전자변형식품관련보도 361건의보도성향을파악하고분석함으로써, 향후주제별인식개선및오해해소를위한내용들을선정하였다. 또한국내다양한기관들이개발한유전자변형식품또는농산물에관한기존콘텐츠들의형태, 대상, 내용구성, 표현방법등을분석하여본연구를통해제작할콘텐츠의목적에맞는형태와표현방법을최적화하였다. 유전자변형식품에관한소비자인식조사 ( 전략 2) 를위해서는농촌진흥청, 소비자시민모임등타기관들이실시했던소비자인식실태조사사례들을수집하여본연구를통한업데이트가필요하거나재확인이필요한설문조사문항들을선별하여설문조사문항개발에활용하였다. 또한본연구의전략대상인가정주부와대학생대상별포커스그룹인터뷰를추진하여각대상의성향및정보요구특징들을파악하여이를반영한설문지초안을개발하였다. 소비자설문자문위원단과본연구의세부연구기관및주관부서간긴밀한협의를바탕으로구조화된인식도조사설문지최종안을도출하였으며, 이를활용하여전국 1,096 명의소비자를대상으로방문면접조사를실시하였다. 그결과유전자변형식품에대한소비자들의관심과지식의수준은저조한반면막연하게유전자변형식품을위험하다고인식하는소비자가 59% 에달하여왜곡된정보로인해증폭되어있는소비자들의불안감을해소할수있는올바른정보제공이필요함을시사하였다. 한편전문기반자료구축및교육콘텐츠제작 ( 전략 3) 을위해국내기관들이발표한다양한자료들뿐만 67

86 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 아니라유럽의 EFSA, 미국 NASEM 등국제기관및연구소와 Nature Technology 등학술저널이발간한전문보고서와저널, 각종정보웹사이트에게재된유전자변형식품에관한정보들을총망라한기반자료를구축하여교육콘텐츠개발에활용할수있도록하였다. 이를토대로기초정보제공및지식함양을위한교육책자, 유전자변형식품의안전성에관한오해와막연한불안감을해소하는데기여할수있는카드뉴스 (4건), 가정주부와대학생의서로다른정보요구를충족하고흥미를유도할수있도록최적화한웹툰 (2건) 과동영상 (2건) 을제작하여용도와목적에알맞게개별교육콘텐츠를최적화하였다. 개발한콘텐츠를이용, 소비자인지도향상을위한교육프로그램을개발하고적용 ( 전략 4) 하기위하여가정주부와대학생각각의특성에맞은프로그램 ( 안 ) 을개발하고이를전국소비자 300명에게시험교육을실시 ( 총 10회 ) 하였다. 시범교육시에는교육수혜자들을대상으로한교육전 후설문을통하여적용한프로그램 ( 안 ) 의실제소비자인식계도 불안감해소효과를평가하였다. 그결과프로그램의적용이후유전자변형식품에관한소비자들의부정적인식과안전성에대한막연한불안감이대폭감소하여본연구를통해개발한교육프로그램이소비자들의인식계도에기여할수있음을확인 검증하였다. 종합적으로본연구는유전자변형식품에관한최신정보현황과국내소비자들의인식수준, 정보요구를파악하였으며, 올바른정보제공을통해소비자의인지도를향상에기여할수있는배포가능한교육콘텐츠들과가정주부, 대학생각대상별맞춤형교육프로그램을개발하였다. 산 학과소비자단체의협력연구를통해개발된본연구의개발산물들은전문성과신뢰성을동시에확보하여향후유전자변형식품에관한대국민정보교류활성화및인식수준향상에기여할수있을것으로판단된다. 소비자대상포커스그룹인터뷰및인식도조사실시 유전자변형식품전문기반자료구축및교육콘텐츠제작 ( 총 7건 ) * 책자, 카드뉴스 (2건), 동영상 (2건), 웹툰 (2건) 교육콘텐츠를활용한소비자교육프로그램개발 적용 유전자변형식품에관한소비자인식개선에활용 인식개선을통한소비자불안해소유전자변형식품, 인지도, 콘텐츠 68 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

87 PART 01. 식품등안전관리 2. 연구목표 기후변화적응식품안전관리체계구축 과제번호 식품안 ~ 신종유해물질팀 530 백만원 연구책임자김용수연구수행기관한국보건산업진흥원 빅데이터등 1단계사업성과물을활용한기후변화적응식품안전관리역량강화및실행체계구축 본연구는기존연구의연구중심의성과를정책활용중심의성과로재창출하고, 최신의빅데이터분석기법을접목한다양한통계분석을통하여장기적기후변화에대한통찰력을확보함으로써기후변화적응식품안전관리역량강화및정책수립의의사결정을지원하기위해진행되었다. 이를위해제1세부과제에서는 1단계사업단연구성과를심층분석하고, 전문가의견을종합하여정책활용중심의성과로재창출하였으며기존연구성과를확산할수있는방안을마련하였다. 또한기후변화적응식품안전관리도출과제의추진우선순위를제시하고최종적으로 차세대중장기기후변화적응식품안전관리연구사업 (5개년) 을기획하였다. 1단계사업단연구의사각지대분석결과, 식품생산단계연구부족, 기후변화연관체계적모니터링및다부처정보연계부족, 첨단연구장비활용전무, 수입식품안전관리연구및모델국가 부처간공동연구등 4개범주를도출하였으며 New Concept( 기후변화 + 기후이변 + 위해인자 ) 기반신규및 1단계사업단연구중지속적필요과제 ( 기후변화대응식품안전국가 DB 및지식탐색도구고도화, 기후변화에따른생물학적위해인자예측및영향평가, 기후변화대응수입식품안전관리연구, 기후변화적응식품안전 RC 및교육 홍보 ) 를도출하였다. 1단계사업단의식품안전기술관련심층분석결과, 생물학적 화학적위해인자의신속검출법과 CO 2 저감 가공기술에서는전자선식품조사기술이실용화가능성이있는것으로나타났다. 기후변화영향위해인자적응실천방안마련을위해기후변화영향위해인자 (Climate Sensitive Hazards, CHS) 를도출하고안전관리실천방안매뉴얼 (AMP) 을개발하였으며 1단계사업단의연구성과활용방안도제시하였다. 성과확산을위해제조 유통 가공단계및식품접객업소용식품위생관리인포그래픽을개발하였고연구성과의관리및사후관리유치를위하여 1단계사업단홈페이지를연구성과관리및사후관리용으로개편하고연구성과관리도구 (rc-pems) 를개발하여홈페이지와연동하여회원제로공개하였다. 최종적으로전문가위원회와주무부서의의견수렴을통해 4대추진전략 14개중점과제로구성된 차세대중장기기후변화식품안전관리연구사업 (5개년) 을도출하였다. 69

88 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 한편제 2세부에서는 1단계사업에서구축한빅데이터를활용한기후변화적응식품안전관리역량강화를위하여이전사업단에서구축한 CC-MIMS DB를토대로 Data-gap 분석을실시하고빅데이터분석을통한평가 Model을도출하고, 이중유의미한 Model을시스템화하고마지막으로체계의지속적활용확산방안을마련하였다. 첫째, 구기후변화사업단의모니터링및보고서를토대로제 1세부와연계하여 Data-gap 분석 (CC-MIMS DB) 을실시한결과곰팡이독소, 패류독소및식중독이위해인자로발생한가능성이있다는것을확인하고이에대한데이터를추가확보하여빅데이터분석을실시하였다. 곰팡이독소의경우현재식약처에서모니터링 13종에대한빅데이터분석을통한예측결과아플라톡신과오크라톡신 A가기후변화에민감및취약한인자로써도출되었으며각상위 3품목에대하여빅데이터분석을상세화하였으며, 상세화방향은기후환경과국내재배여건을결합하여분석을실시하였으며그결과기후변화환경시나리오에따른각품목의오염수준의변화를예측하였다. 패류독소의경우수산과학원의마비성패독속보에대한메타분석결과를기반으로경남지역에서경북영덕, 전남여수등점진적으로확산되는추세를확인하였으며, 이전사업단에서개발된모델을활용하여초기균수, 상한치입력및영양염 ( 질소, 인, 철 ) 농도와수온을입력시마비성패독원인플랑크톤의발생시점부터최대발육시점까지의시간 ( 일 ) 을예측할수있을프로그램을개발하였다. 식중독의경우국민건강보험공단의식중독발생환자데이터를확보하여분석한결과향후기후변화시병원성대장균, 살모넬라, 시겔라가식중독발생이높아질것으로예측되었으며, 7대도시에대한변화량예측결과로 70세이상의노인층에서높은 RR(Relative Risk) 값을확인할수있었다. 이러한빅데이터분석을통한마련된 Model을시스템화하고지식재산권 ( 등록 2건 ) 을확보하고체계활용확산을위해인포그래픽을개발함으로써성과확산을도모하였다. 기후변화에따른식품안전환경변화에대비한매뉴얼, 인포그래픽개발및홈페이지 ( 식품안전나라 ) 게재 패독등식품위해인자발생예측프로그램고도화 장기적기후변화에따른식품안전분야예측 대응도구로활용 기후변화적응중 장기식품안전관리사업에반영기후변화적응, 식품안전, 빅데이터, 사전예측 70 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

89 PART 01. 식품등안전관리 2. 연구목표 통관금지성분함유해외직구식품의식용가능여부평가 과제번호 미래사 ~ 신종유해물질팀 30 백만원 연구책임자권소영연구수행기관식품안전정보원 국내통관금지성분에대한안전성평가관련문헌및해외관리방안조사를통해국내기준규격미설정원료에대한기초자료구축 수집된기초자료를토대로문헌연구및전문가자문회의등을통해국내허용여부검토 본연구에서는해마다식품또는식이보충제의직구는증가하고있으나국민건강에대한우려가있는성분이다수포함되어있어해외직구식품에대한안전관리의필요성이증대되고있다. 본연구에서는해외직구식품또는식이보충제의안전성자료를수집하고향후관리방안을연구하였다. 우리나라의주요해외직구국은미국, 유럽, 중국, 일본순으로, 제품구매방식은구매대행이가장많았고, 품목별로는건강기능식품이가장높은순위를차지하였다. 주요해외직구사이트인아이허브, 비타트라를조사한결과실제로통관금지성분이포함된제품이판매되고있었다. 73개의통관금지성분을총 52개의웹사이트 ( 주요해외직구국인미국, 유럽, 중국, 일본등의국가기관 DB 27개, 기타 DB 25개 ) 에서안전성자료를수집하였으며, 섭취가능여부 ( 식품원료, 건강기능식품, 식이보충제로의사용등 ) 와섭취기준, 연구동향 ( 안전성평가, 전임상및임상시험, 독성평가등 ) 을근거로자료의적합성을판단하여안전성자료를학명, 일반명, 사용목적, 안전성정보, 부작용및주의사항, 독성연구로나누어성분별모노그래프를작성하였다. Natural Medicine Comprehensive Database는성분의안전성을 5가지등급 (1 LIKELY SAFE, 2 POSSIBLY SAFE, 3 POSSIBLY UNSAFE, 4 LIKELY UNSAFE, 5 UNSAFE) 으로구분하고있으며, 73개성분의안전성등급을확인한결과섭취권장 (Likely safe, Possibly safe) 성분은 36개, 섭취비권장및금지 (Likely unsafe, Possibly unsafe) 성분은 11개, 등급평가가없는성분은 14개이며, 안전성자료가없는성분은 12개로분류되었다. Botanical Safety Handbook은성분의안전성을 3가지등급 (1 Class1 : 섭취시안전, 2 Class2 : 세부사항에따라사용제한, 3 Class3 : 전문가지시하에섭취가능 ) 으로구분하고있으며 73개성분의안전성등급을확인한결과 Class1은 20개, Class2는 12개, Class3은 2개이며나머지 39개의성분은해당서적의연구대상이아님이확인되었다. 수집된안전성자료를바탕으로건강기능식품또는독성관련전문가들의자문을통해안전성등급화적용원칙 (1) 근거문헌이부족하여섭취경험과관련된정보가불충분한경우, 2) 국내또는제 71

90 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 외국에서사용금지하고있는원료인경우, 3) 국내외에서식품으로서의사용례가없으나의약품의용도로사용되는경우, 4) 국내외에서건강기능식품또는식이보충제로사용중인경우, 5) 국내에서의약품으로사용되나, 제외국에서식품또는의약품으로사용중인경우, 6) 국내에서는기준이없으나, 제외국에서식품또는의약품으로사용중인경우 ) 을설정하였다. 향후섭취가능여부평가를위한논의시경계가모호한 5, 6그룹의경우전문가심의를통한논의가필요할것으로사료된다. ( 언론홍보 ) 소비자중심의공감형해외직구사이트개편 ( 소제목 : 통관차단제품은알기쉽게해외직구식품관련궁금증은편리하게 ) ( 정책제안 ) 기존통관금지성분목록개편및통관금지성분완화목록제안 해외직구식품의안전관리를위한제도개선시기초자료로활용 타부처 ( 관세청 ) 과연계하여해외직구식품안전관리방안마련에참고 해외관리현황파악으로최신정책동향파악해외직구, 관리방안, 섭취근거, 안전성평가 72 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

91 PART 01. 식품등안전관리 DNA 바코드기반식품원료동정연구 (Ⅰ) 과제번호 미래사 063 신종유해물질팀 ~ 백만원 연구책임자권기성연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 식품원료고유의유전정보를이용한근연종식품원료의진위판별법개발 4. 주요성과 동물성 8종 [ 메로, 민어, 무태장어, 태평양먹장어, 갈치 (japonicus), 갈치 (lepturus), 미국가재, 가시배새우 ] 식물성 13종 [ 태국칡 (Butea superba), 드럼스틱 ( 모링가 ), 가시여지 ( 그라비올라 ), 마테, 오레가노, 타임, 레몬버베나, 타라곤, 고사리, 서양고추냉이, 체리, 오디, 엉겅퀴 ] 을대상으로종 ( 種 ) 특이프라이머개발및유전자분석법을확립했다. 종특이유전자분석법 (Species-specific Polymerase Chain Reaction, SS-PCR) 의최적조건을확립하기위해 (1) 결합온도실험 (50 56 ), (2) PCR cycle 수실험 (30, 35 및 40 cycles) 및 (3) 검출한계실험 ( ng/ul DNA) 을수행하였다. 개발된종특이 PCR법은대상종에서만종특이적 PCR 산물 ( bp) 을생성하였으며비교종에서는교차반응을보이지않았다. 검증연구가필요한원료 5종 ( 겨우살이, 밀리타리스동충하초, 눈꽃동충하초, 붉은자루동충하초, 매미눈꽃동충하초 ) 을선정하여실시간유전자분석법을사용하여검증하였다. 실시간유전자분석법확립을위해서, ng/ul 범위로희석된 DNA를사용하여검량선을작성하여 Primer Efficiency (70 120%) 및검출한계 (1% 이하 ) 를확인하였다. 원료관리가필요한 8종 ( 백수오, 이엽우피소, 옥돔, 옥두어, 명태, 가이양, 참홍어, 수입홍어 ) 에대하여현장적용신속검출키트를개발하였다. 개발된방법은유전자추출을포함한분석의전과정이 30분이내에수행된다. 따라서이번연구를통해개발된 21종의종특이 PCR 법, 5종의실시간유전자분석법및 8종의현장적용신속검출키트는육안확인이어려운식품원료의진위판별에사용될수있으며, 정책제안등을통해불량식품의제조 유통을차단하여소비의식품에대한불안감해소에크게기여할것으로기대된다. 메로등식품원료 21종에대한유전자판별법개발 겨우살이등식품원료 5종의실시간유전자분석법검증 백수오등식품원료 8종에대한현장적용신속검출키트개발 과학적분석법개발을통한식품안전정책지원 수입 유통식품의실태조사, 식품원료진위판별시험검사지원등을통한식품에대한국민의신뢰성향상유전자마커, 종특이프라이머, 실시간유전자분석법, 불량식품 73

92 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 건강기능식품기능성원료평가가이드 ( 안 ) 개발 - 치아건강등 3개평가가이드및인체적용시험 ( 기관 ) 관리지침마련 과제번호 미래식 ~ 영양기능연구팀 120 백만원 연구책임자조혜영연구수행기관차의과학대학교 치아건강, 칼슘흡수, 수면건강에도움을줄수있는건강기능식품기능성원료에관한기초자료를조사ㆍ분석하여각 3종의기능성원료의기능성평가가이드 ( 안 ) 및인체적용시험 ( 기관 ) 의관리지침마련 본과제의목표는치아건강, 칼슘흡수, 수면건강에도움을줄수있는건강기능식품기능성원료에관한기초자료를조사ㆍ분석하여각 3종의기능성원료의기능성평가가이드 ( 안 ) 을마련하였고, 인체적용시험 ( 기관 ) 의관리지침을마련하였다. 이를수행하기위하여, 국내ㆍ외의기인정받은 3종기능성별원료의허가자료및평가가이드를조사ㆍ분석하고, 각기능성원료별작용기전, 바이오마커, 시험방법, 인체적용시험등을관련논문및기인정자료를통해조사하였으며, 3) 건강기능식품의인체적용시험 ( 기관 ) 운영ㆍ관리ㆍ가이드라인, 매뉴얼개발및체크리스트마련을위한자료를조사하고, 조사된항목들을산ㆍ학ㆍ연ㆍ관등내ㆍ외부전문가로구성된자문단과의검토를통해, 최종건강기능식품기능성평가가이드 ( 안 ) 과인체적용시험 ( 기관 ) 관리지침서를도출하였다. 평가가이드및관리지침마련 - 건강기능식품기능성평가가이드 ( 치아건강, 칼슘흡수촉진, 수면건강 ) - 건강기능식품인체적용시험기관운영 관리가이드라인 건강기능식품의기능성원료영업자의이해도증진, 경쟁력강화및시장의활성화 인체적용시험기관의신뢰성확보및역량강화 건강기능식품, 평가가이드, 치아건강, 칼슘흡수촉진, 수면건강 74 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

93 PART 01. 식품등안전관리 건강기능식품기능성원료확대를위한후보원료조사연구 2. 연구목표 과제번호 미래사 ~ 영양기능연구팀 50 백만원 연구책임자이승민연구수행기관연세대학교 ( 본교 ) 제외국에서유통중인건강기능식품원료의인정현황및유통상황을확인하며과학적근거를통한자료조사및평가를통해제외국의기능성건강식품의국내유통가능성을위한자료를확보하며이를통하여건강기능식품원료확대를촉진시켜소비자의제품선택기회확대및침체되고있는건강기능식품매출증대를유도하고자한다. 기능성식품원료의유통소비량, 기능성식품원료의국가별기준및규격, 기능성식품원료의안전성, 기능성식품원료의기능성조사는제외국의공신력을지닌자료와과학적인근거를바탕으로자료조사를진행하였다. 이를토대로건강기능식품원재료확대가능한후보군들에대한추가보안자료를도출하였다. 세부적으로분류한총 66 종의기능성원료후보군의제외국의인정현황, 기준및규격, 유통량조사를통하여제외국에서원료의사용을확인하였고과학적인근거자료를바탕으로원료의안전성, 기능성을확인하였다. 제조방법에서 3 개원료의자료가존재하지않았고, 나머지 63 개의원료의자료가존재하였으나제조과정에대한정확한명시는되어있지않았다. 이중지표 ( 기능성 ) 성분에서 2 개의원료가지표 ( 기능성 ) 성분및시험법이명시되었고, 57 개의원료는지표 ( 기능성 ) 성분만명시되었고, 나머지 7 개원료에대한자료는존재하지않았다. 문헌조사를통하여후보원료의안정성을확인한결과단일투여독성시험, 90 일반복투여독성시험, 유전독성시험, 기타독성시험 4 가지모두존재하는원료는 10 개, 3 가지독성시험자료가존재하는원료는 11 개, 2 가지독성시험자료가존재하는원료는 13 개, 1 가지독성시험자료가존재하는원료는 19 개, 독성시험자료가존재하지않는원료는 13 개로확인되었다. 문헌조사를통하여후보원료의기능성을확인하여, 인체적용시험과동물모델시험결과를바탕으로기능성제안우선순위를결정하였으며우선순위 1 에포함되는원료는 14 개, 우선순위 2 에포함되는원료는 15 개, 우선순위 3 에포함되는원료는 4 개, 우선순위 4 에포함되는원료는 20 개이다. 총 66 종의후보군중현재국내고시형건강기능성식품으로등재될수있는원료는없으나, 시험및조사등의추가자료가보완된다면고시형원료로등재될가능성이있다. 4. 주요성과 건강기능식품기능성원료확대를위한기초자료로활용 원료에대한자료조사를공개함으로써소비자, 연구자, 기업체등에게정보공유 기능성원료평가에필요한기초자료마련으로기능성원료확대및산업활성화유도 건강기능식품, 기능성원료, 조사 75

94 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 제외국건강기능식품규제관리제도조사연구 과제번호 미래사 ~ 영양기능연구팀 120 백만원 연구책임자조혜영연구수행기관차의과학대학교 주요선진국의건강기능식품규제관리제도의조사연구를통해우수한국내건강기능식품의개발과산업활성화를지원할수있는건강기능식품의관리체계개선과제외국의건강기능식품기능성원료 ( 제품 ) 의심사및허가 ( 인정 ) 제도의조사연구로국내건강기능식품의효율적인인정심사제도마련 건강기능식품에관한법률은 2002 년 8 월 26 일제정 공포되어, 2003 년 8 월 27 일부터시행되어온이후 15 년이상건강기능식품의개발과산업활성화를위해관련규제와제도를지속적으로개정해오고있다. 그러나생활여건의향상과의학기술의발전에따라기대수명이증가하고건강에대한관심이커짐에따라건강기능식품에대한선호도와기능성원료의인정신청이증가하고있어정부의바이오산업진흥과건강기능식품산업활성화지원을위해서는국내건강기능식품의관리제도와기능성원료의심사및인정제도의효율적인개선이요구되고있다. 따라서본연구에서는주요선진국 ( 총 6 개국 ) 의건강기능식품규제관리제도의조사연구를통해우수한국내건강기능식품의개발과산업활성화를지원할수있는건강기능식품의관리체계를개선하고, 제외국의건강기능식품기능성원료 ( 제품 ) 의심사및허가 ( 인정 ) 제도를조사하고비교검토하여국내건강기능식품의효율적인인정심사제도를마련하고자하였다. 이러한목표를달성하기위하여첫째, 제외국의건강기능식품규제관리기관과산업체와의규제관리제도를공유하고네트워크구축을위해 건강기능식품개발지원을위한국제심포지엄 을개최하여건강기능식품규제관리제도의동향을공유하고체계개선에대해논의하였다. 둘째, 건강기능식품의효율적인인정심사제도마련을위해미국, 유럽연합, 캐나다, 호주, 일본, 중국을대상으로건강기능식품의규제관리기관, 법적정의, 인정체계, 기능성별표시범위및제도, 및사후관리제도를조사하여국내건강기능식품관련제도및기준과의비교검토하였다. 건강기능식품규제관리국제심포지엄개최 제외국건강기능식품규제관리제도조사및비교 분석 건강기능식품규제관리및인정심사체계개선을위한기초자료활용 건강기능식품심사자의전문성강화및심사의국제적조화 국내건강기능식품산업의경쟁력강화를통한산업활성화도모 건강기능식품, 기능성원료, 규제인정, 관리 76 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

95 PART 01. 식품등안전관리 2017 년건강기능식품기능성원료에대한시험법표준화연구 과제번호 미래사 ~ 영양기능연구팀 200 백만원 연구책임자오금순연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 개별인정형건강기능식품의고시화를위한표준화된시험법 ( 안 ) 5 종마련 4. 주요성과 개별인정형건강기능식품의품목이확대됨에따라대상품목에대하여과학적이고체계적인표준화분석방법을마련하고유통판매중인건강기능식품에대하여시험법의적합성을검토하고자하였다. 시험법대상은고시화를위한시험방법개발에대한표준화가필요한 5종 ( 카테킨 카페산 페룰산 탁시폴린, 산지사이드메틸에스테르, 노다케닌, 루테인 지아잔틴, 피브린용해효소활성 ) 이며, 지표성분 5종 [ 카테킨 카페산 페룰산 탁시폴린 ( 프랑스해안송껍질추출물 ), 산지사이드메틸에스테르, 노다케닌 ( 백수오등복합추출물 ), 루테인 지아잔틴 ( 루테인지아잔틴복합추출물 ), 피브린용해효소활성 ( 나토배양물 )] 에대하여전처리및기기분석시험법을표준화하였다. 현건강기능식품공전시험법에서폴리감마글루탐산은아미노산자동분석기, 액체크로마토그래피 / 질량검출기 / 질량검출기를이용한시험방법으로분석장비보유현황을고려하여글루탐산유도체화및액체크로마토그래피를이용한분석방법을추가확립하였으며, 건강기능식품시험방법밸리데이션가이드라인에따라밸리데이션 ( 특이성, 정확도, 정밀도, 정량한계, 직선성 ) 을수행하였다. 표준화및개선된시험법을이용하여유통중인건강기능식품의기준및규격의적용성을확인한결과기준 규격을만족하였으며대상품목의시험법의적용이가능할것으로판단된다. 카테킨 카페산 페룰산 탁시폴린, 산지사이드메틸에스테르, 노다케닌, 루테인 지아잔틴, 피브린용해효소활성, 폴리감마글루탐산등시험법제 개정 ( 안 ) 마련 시험법표준화를통한검사정확성및효율성증대 건강기능식품, 표준화, 시험법 77

96 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 건강기능식품시험법공전개선연구 (I) 과제번호 미래사 ~ 영양기능연구팀 500 백만원 연구책임자오금순연구수행기관식품의약품안전평가원 건강기능식품공전시험법중 HPLC, GC 또는분광광도계등의시험법에대한검토및질량분석기를이용한개선된시험법마련 건강기능식품제품이다양화되고있는시점에서기존의건강기능식품공전중지표성분시험법의개선이필요하다. 이를위해현시험법의유통제품에대한적용성을검토보완하고분석특이성이높은질량분석시험법을도입하여시험검사의정확성및효율성을증대하고자하였다. 건강기능식품지표성분중글루코사민 ( 글루코사민 ), 프락토올리고당 ( 프락토올리고당 ), 마늘 ( 알리인 ), 스쿠알렌 ( 스쿠알렌 ), 알콕시글리세롤함유상어간유 ( 알콕시글리세롤 ), 녹차추출물 ( 카테킨 ), EPA 및 DHA 함유유지 (EPA 및 DHA), 바나나잎추출물 ( 코로솔산 ), 홍경천추출물 ( 로사빈 ), 식물스테롤 / 식물스테롤에스테르 ( 식물스테롤 ), 밀크씨슬 ( 카르두스마리아누스 ) 추출물 ( 실리마린 ), 옥타코사놀함유유지 ( 옥타코사놀 ), 매실추출물 ( 구연산 ), N-아세틸글루코사민 (N-아세틸글루코사민), 코엔자임Q10( 코엔자임Q10) 총 16 품목에대한시험법개정 ( 안 ) 을마련하였다. 또한, 건강기능식품시험법밸리데이션가이드라인에따라밸리데이션 ( 특이성, 직선성, 정확도, 정밀도, 정량한계 ) 을수행하였으며표준화된시험법을이용하여유통중인건강기능식품의대상품목에대한시험법적용여부를확인하였다. 본연구사업으로건강기능식품공전시험법개선을통해정확성및효율성을향상시키고, 건강기능식품품질관리에대한신뢰성을더높일것으로본다. 글루코사민, 스쿠알렌, 알콕시글리세롤, 카테킨, EPA DHA, 옥타코사놀, 프락토올리고당등건강기능식품개정 ( 안 ) 마련 글루코사민, 알리인, 스쿠알렌, 알콕시글리세롤, 카테킨, EPADHA, 코로솔산, 실리마린, 옥타코사놀, 구연산, 프락토올리고당, 식물 / 유리식물스테롤, 코엔자임 Q10, N-아세틸글루코사민, 로사빈총 16 품목의지표성분에대한질량분석법확립 건강기능식품공전시험법개선을통해건강기능식품원료및제품의품질관리에대한신뢰성제고 건강기능식품, 시험법, 개선 78 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

97 PART 01. 식품등안전관리 2. 연구목표 나노소재적용식품용기구및용기 포장등관리방안마련연구 과제번호 식품안 ~ 첨가물포장과 1,109.5 백만원 연구책임자김준태연구수행기관계명대학교 나노소재적용기구및용기포장의실태조사, 나노소재의이행및기능성평가연구를통해안전관리를위한기초자료확보 국내외나노소재적용식품용기구및용기 포장관련정보및문헌을조사하여나노물질의종류, 제조방법, 형태, 기능성, 위험성, 및용도등세부항목별로분류하여정보 DB를구축하였다. 은나노와산화아연은항균력이우수하다는특성을보이고, 나노클레이, 이산화티타늄, 이산화규소는가스차단성향상과자외선차단성을높이기위해주로사용되었다. 나노소재가적용된유통제품을조사하여나노소재의적용유무를확인한후, 식품공전의이행조건에따라이행량평가와항균성, 가스차단성및자외선차단성과같은기능성을평가하였다. 유통제품에는대부분미량의나노소재가적용되어이행되는함량도극미량이었다. 또한, 나노소재의함량별로 LDPE와 PP재질의시편을제작하여나노물질의이행량평가를수행한결과, 은나노와산화아연의경우 4% 초산에서높게이행되었으나, 이행된물질은대부분이온형태로존재함을알수있었다. 하지만이산화티타늄과이산화규소가적용된유통제품에서는이행되는함량이검출한계이하로나타났다. 나노포장재의항균성은표면이평평한시편의경우 JIS Z 2801 방법에따랐고, 시험결과항균효과가 99.9% 이상으로나타났으나, 표면이평평하지않은시편의경우쉐이크플라스크법에따라시험한결가항균성이나타나지않아항균성은나노물질이접촉하는표면에서만효과를보임을알수있었다. 함량별, 재질별, 환경별 ( 식품모사용매, 온도, 시간, ph) 에따른이행량평가에서는 LDPE재질이 PP 재질에비해더높은이행량을보였고, 4% 초산, 고온, 장시간의조건에서이행량이증가하는결과를얻었다. 반복사용, 변형, 파손에의한나노물질의이행량은대조군과비교하여유의적인차이가없었고, 항균성의경우에도변형이나파손에의해서는항균성의저하가관찰되지않았지만 50% 에탄올과 4% 초산에서의반복사용에따라서는항균성이저하되는결과를보여표면에있는나노물질들이모사용매로이행되어항균효과가감소하였을것으로판단된다. 국제심포지엄개최를통해연구결과에대한국내외나노포장재전문가들의자문을받았으며, 나노포장재의안전성을위한 업계자율안내서 및나노포장재의정보및안전사용방법을카드뉴스제작하여소비자들에게홍보하였다. 79

98 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 나노소재적용기구및용기포장에관한정보 DB 마련 나노물질의이행량시험법및기능성평가방법확립 나노포장재안전관리및정보제공을위한참고자료및카드뉴스제작 나노소재적용기구및용기포장의안전관리를위한기초자료확보 나노포장재에대한올바른정보제공을통해식품용기구및용기 포장에대한막연한불안감해소및올바른사용방법제고나노소재, 기구및용기포장, 이행, 기능성평가, 안전관리 80 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

99 3 식생활안전관리

100

101 PART 01. 식품등안전관리 국가식품영양성분데이터베이스체계적관리를위한주요식품 (Key food) 및주요영양성분 (Key nutrient) 선정연구 과제번호 식생안 087 영양기능연구팀 ~ 백만원 연구책임자장문정연구수행기관한국영양학회 2. 연구목표 4. 주요성과 한국인의식습관과섭취량을고려한국가식품영양성분데이터베이스확충을위한주요식품및주요영양성분선정 식품영양성분데이터베이스효율적관리를위한방안마련식품영양성분 DB 보완 확충을위해미국, 스웨덴, 호주의 Key Food 및 Key Nutrient 선정모델을조사정리하였고, 각국가의 Key Food 선정방법의장단점을비교하였다. 국민건강영양조사제 6기 (2013~2014년) 자료를활용하여 Key Food 선정모델을구축하고, 국민건강영양조사자료에서제공되고있는영양성분을기준으로에너지를포함한 17종의영양성분을선정하여영양소누적섭취기여도 85% 이내, 섭취기여점수상위 80% 에해당하는 456종의식품 ( 음식 ) 을 Key Food로선정하였고, 추가적으로영양소누적섭취기여도의 85% 와 90% 에해당하는음식목록을활용하여 141종과 205종을추가분석음식목록으로제안하였다. 분석대상주요영양성분은영양사, 식품관련종사자, 식품영양학과교수및영양학관련분야연구자를대상으로영양성분 DB에대한요구도조사를수행하였으며, 전문가대상영양성분 DB 요구도조사결과와제외국의주요영양성분선정목록등을이용하여 50종을선정하였다. 또한제외국의식품영양성분 DB 구축시스템의현황및현재수행중인국가식품영양성분 DB 구축시스템의애로사항을조사한후국가식품영양성분 DB 생산시스템의개선방안을제안하였다. 즉, 분석대상음식목록을선정하는방법은 Key Food를활용하여선정하도록제안하고, 식품수거방법에서는기존의수거방법에서대신레시피를활용하여조리한음식을분석하는방안, 자료분석값의산출은조리한음식을직접분석한영양소값과음식의식재료함량에따라식품영양프로그램을통해계산한값을동시에제공하는방안, 음식내개별영양소에대한분석기관은기존 3개의분석기관에서동시에분석하던것을 1개의분석기관에서 3회반복실험한결과를활용하는방안을제안하였다. 한국인의식습관과섭취량을고려한주요식품및주요영양성분선정을통한식품영양성분 DB 생산시스템 (NLS) 의개선방안마련 식품영양성분 DB 구축대상식품및영양성분의우선순위설정등의과학적근거자료로활용영양, 주요식품, 데이터베이스, 주요영양성분 83

102 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 당류, 나트륨저감우수업체 ( 제품 ) 인증방안마련연구 과제번호 식생활 ~ 영양기능연구팀 100 백만원 연구책임자김건희연구수행기관덕성여자대학교 가공식품, 외식, 급식등공급자분야별위해가능영양성분저감우수업체 ( 제품 ) 인증방안마련 가공식품, 급식, 외식등공급자분야별나트륨, 당류에대한저감추진에따른업체별참여활성화를위해공급자분야별나트륨, 당류저감우수업체및제품에대한평가및인증체계개발이필요하다. 본연구에서는당류, 나트륨저감우수업체및우수제품에대한인증방안연구를통해가공식품, 외식, 급식등공급자분야별위해가능영양성분저감우수업체 ( 제품 ) 인증방안을마련하고자한다. 국내외가공식품의나트륨, 당류저감제품및기술현황조사등공급자분야별나트륨, 당류저감현황을분석하였으며, 이를토대로가공식품의나트륨, 당류저감우수업체 ( 제품 ) 인증체계및평가절차 ( 안 ) 을개발하였다. 가공식품의제품인증을위한식품유형선정을위해일반가공식품및축산물가공품의식품유형분류표중식품위생법및축산물위생관리법에서규정하는영양표시대상식품 (21 개유형 ) 분류후다소비, 다빈도식품을고려하여 21 개유형중음료류 ( 커피, 과일 채소류음료, 탄산음료류, 두유류, 발효음료류, 홍삼 인삼음료, 기타음료등 ) 를 7 개로세분화하여총 27 개유형으로나누었다. 27 개유형에대한 100 g 당나트륨및당류평균함량에따라나트륨 12 개유형, 당류 16 개유형으로대상식품유형을선정하였다. 영양강조표시의사용관련한국내타법및해외사례검토를토대로기준식품대비 30% 저감률을만족하는제품을저감제품으로인증하는것을제안하였다. 외식, 급식의나트륨, 당류저감우수업체선정방안을마련하였으며외식업체의경우, 메뉴특성에따라나트륨또는당류저감우수업체로선정될수있으므로, 각각평가지표에따른평가를통해선정할것을제안하였고, 급식업체의경우, 단품메뉴가아닌한끼식단에대해평가가이루어지므로, 나트륨관련평가의당류에대한평가를합하여우수업체로선정하는것을제안하였다. 당류및나트륨섭취량증가로인한건강문제발생이우려됨에따라당류및나트륨섭취를줄이기위한사전교육을통해바람직한식습관을형성하게함으로써스스로자기건강을관리할수있도록하는것이필요하다. 당류및나트륨저감을위해서는이에대한올바른인식제고및입맛의개선, 그리고제공되는식품자체의함량저감노력이중요하다. 우선개개인이실생활속에서당류및나트륨을줄이기위한식습관을유지하는것이가장중요하다. 아울러국민건강증진을위해국가차원의체계적관리와이에대한소비자 산업계 학계간공조체계구축및지속적협력유지가필요할것으로판단된다. 84 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

103 PART 01. 식품등안전관리 4. 주요성과 가공식품의식품군별나트륨, 당류저감우수업체인증체계및평가절차개발 외식, 급식나트륨, 당류저감우수업체선정방안마련 나트륨, 당류저감우수업체 ( 제품 ) 선정및홍보 나트륨, 당류우수업체 ( 제품 ) 에대한인증 ( 표시 ) 제도 ( 안 ) 마련나트륨, 당류, 인증, 저감정책 85

104 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 어린이급식관리지원센터지원어린이의식생활행태조사 과제번호 식생안 ~ 영양기능연구팀 290 백만원 연구책임자이영은연구수행기관원광대학교 어린이식생활행태에대한평가도구개발및어린이급식관리지원센터지원 미지원어린이의식생활행태조사 비교 분석 어린이급식관리지원센터지원어린이의식생활행태를조사하기위해미취학어린이의발달특성을고려하여유아, 교사, 보호자에의해통합적으로평가할수있는구조화된설문지와급식소에서배식전후식판사진및식단을참고해급식섭취량을계산하고, 이를바탕으로 Can Pro 를이용하여영양소섭취량을산출하는급식섭취조사로이루어진미취학어린이식생활행태조사평가도구를개발하였다. 이를이용하여지역별보육아동수분포, 어린이집규모및거주환경을고려하여지원 3301 명, 미지원 855 명, 총 4156 명에대한본조사를실시하고, 지원 / 미지원급식소어린이의영양및위생행동등식생활행태의차이를비교분석하였다. 그결과, 지원기관어린이가미지원기관어린이에비해단계별손씻기 (p<.001) 와충치유발식품, 뼈건강 / 키성장에좋은식품및장건강에좋은식품등영양지식은매우유의하게우수하였으나 (p<.001) 영양지식이식행동의변화를가져오기에는현재어린이급식관리지원센터에서어린이교육에할애하는시간 ( 년간 2 3 회 ) 이너무적어어려운것으로나타났다. 따라서센터의영양및위생관리지원을받은교사와부모가어린이집과가정에서지속적으로반복지도하여영양지식이올바른식습관으로변용될수있는협력지도체계를만드는것이필요하다. 위생행동은단기간의교육에도그효과가나타나므로손씻기에이어제대로이닦기, 올바른화장실사용법등매년강조하고싶은주제를정하여꾸준히반복훈련시키면어린이들의올바른식습관형성에많은도움이될것으로나타났다. 어린이가응답한다양한식품섭취량과교사가관찰한식품섭취량은지원여부에따라유의적인차이는나타나지않았다. 그러나교사가관찰하여인지하는어린이의식품섭취량 (86.2%) 과어린이가직접응답한식품섭취량 (77.4%) 사이에는 13 가지식품모두에서매유유의적인차이가나타나 (p<.001), 교사들은어린이들이급식으로제공되는모든식품을어린이들이인지하는것보다더잘먹고있다고인지하고있었다. 교사가인지하는어린이의식사및위생행동은지원 / 미지원간에전반적으로는유의적인차이가나타나지않았으나, 싱겁게먹기와달지않게먹기에있어서는지원기관어린이가미지원기관어린이보다유의적으로우수하게나타나 (p<.01) 건강한식습관으로발전한가능성이높은것으로나타났으므로이에대한집중적인지원이필요하다. 지원기관어린이가미지원기관어린이에비해어린이집적응도가유의적이지않지만전반적으로우수하게나타났으며, 특히식생활과관련된활동시잘적응하는것으로나타났다. 그러나부모님이 86 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

105 PART 01. 식품등안전관리 관찰한가정에서의식생활행태에서가공음료및가공육류섭취나정해진장소에서식사하기등절제항목에서지원기관어린이가미지원기관어린이에비해유의적으로좋지않게나타나같은어린이라도교사가관찰한기관에서의식행태와부모가관찰한가정에서의식행태에차이가있는것으로나타났다. 지원 378 명, 미지원 98 명, 총 476 명의어린이에대해실제어린이급식소에서제공되는급식의섭취량을조사한결과, 지원기관어린이가미지원기관어린이에비해급식섭취량과영양소섭취량에서우수한것으로나타났으며제공되는밥, 국, 반찬류의섭취량이나교사와부모가인지하고있는어린이의식품섭취량과차이를보였다. 이상의결과를고찰하면지원기관에서는센터에서연령에따른적정배식량을교육하기때문에적정배식량에대해인지하고배식한것에반해미지원기관에서는배식량자체가기준에미달하는것으로유추할수있어어린이의발달에필요한균형잡힌급식에센터의교육이효과를나타내고있다는것을알수있다. 또한설문조사에서어린이들이직접응답한식품섭취량이교사나부모가관찰하고응답한식품섭취량에비해더믿을만한결과라는것을알수있어미취학어린이의식행태조사는의사소통의어려움이있음에도불구하고어린이가직접응답할수있도록하는평가도구를활용하는것이더정확하다고할수있겠다. 1 년의시간을두고총 353 명에대해추적조사를한결과, 지원기관어린이의단계별손씻기실천도는더좋아진반면, 미지원기관어린이의실천도는오히려감소하여센터를통한제대로된손씻기반복교육은좋은위생행동이식습관으로체화될수있도록하는긍정적인변화를유도함을알수있었다. 또한영양지식은지원여부에상관없이어린이의나이가 1 살더성숙해짐에따라전반적으로높아지며, 특히충치예방식품보다뼈건강과장건강에좋은식품과같은상대적으로어려운영양지식이더유의적으로증가하였다. 영양지식이증가함에도불구하고평상시가정에서식행태를나타내는미취학어린이의영양지수는유의적인변화가나타나지않았는데, 이는 1 년의시간동안어린이집에서연간 2 3 회의교육만으로는지식의변용은가져올수있으나행동의변용까지가져와평상시식생활행태에대한변화를유도할만큼교육효과를나타나기에는너무교육시간이부족하기때문인것으로생각된다. 따라서센터의교육과지도가센터설치의궁극적인목적의하나인어린이의식습관개선및건강증진효과로이어지기위해서는센터, 교사, 학부모연계식습관향상프로그램을만들어어린이집에서의교육과가정에서의교육이일관성있게병행될수있도록하여야할것으로생각된다. 4. 주요성과 어린이식생활행태조사평가도구 ( 원장용, 교사및어린이용, 보호자용 ) 개발 어린이급식관리지원센터지원어린이 3301 명, 미지원어린이집원아 855 명에대한영양및위생행동등식생활행태조사분석 어린이급식관리지원센터의운영개선방안마련 어린이급식관리지원센터의보급률확대및효율적운영을위한개선방안자료로활용 미취학어린이, 어린이급식관리지원센터, 식생활 87

106 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 한국인건강식이패턴및위해가능영양성분섭취량분석연구 과제번호 식생활 081 영양기능연구팀 ~ 백만원 연구책임자오금순연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 나트륨등위해가능영양성분저감을위한한국인맞춤형식이패턴제시등과학적근거마련 나트륨, 당류등건강위해가능영양성분의과도한섭취는암, 비만, 당뇨병, 심혈관계질환등의원인으로작용하기때문에영양성분별로다양한저감화정책이국내 외에서추진되고있다. 하지만, 지금까지국내에서추진된저감정책들은세계보건기구 (WHO) 등외국의과학적자료에의존하여건강위해가능영양성분별로구분하여추진되었고, 국민의건강한식생활을위한통합적인식이지침들이마련되어지지않았다. 식이패턴은식이지침의근거가될수있는유용한자료로, 특히만성질환의예방및관리를위해서연구될필요가있다. 일반적으로사람들은단일영양소나식품을먹는것이아니고여러영양소가복합된식품들로구성된식사를하므로, 한가지영양소에관한연구는여러영양소들간의복잡한상호관련성을설명하기에불충분하다. 또한식이패턴은특정인구집단의식습관에따라다르게정의되므로, 우리나라사람들에게적합한식이패턴을찾아내어사람들에게교육, 홍보하는것이필요하다. 아직까지우리나라에서는식이지침의근거자료로활용될수있는대규모코호트연구결과가제한적이다. 반면, 제외국에서는각나라의식이지침에대한근거자료를위해식이패턴과만성질환과의관련성에대한메타분석과체계적고찰논문등을종합하여식이지침을만들었다. 따라서본연구에서는제외국의식이지침총 5개국 ( 미국, 호주, 덴마크, 스웨덴, 네덜란드 ) 에대한근거자료분석방법과식이가이드라인에대한내용을살펴본후, 우리나라식생활지침의과학적근거제공을위하여한국인을대상으로한일반인코호트자료를분석하고자한다. 식이패턴분석을통해각코호트별특성에따라농촌코호트에서는 3개의식이패턴 ( 채소및김치류 위주의식이패턴, 과일류및유제품류 위주의식이패턴, 육류및빵류 위주의식이패턴 ) 이도출되었으며, 안산 안성및도시기반코호트에서는 2개의식이패턴 ( 채소류, 찌개류및김치류 위주의전통식식이패턴, 육류및생선류 위주의서구식식이패턴 ) 이도출되었다. 식이패턴별만성질환과의상관성분석결과, 농촌코호트의경우, 채소및김치류 위주의식이패턴에서당뇨, 심근경색발생률이낮은것으로나타났으며, 안산 안성코호트의경우, 채소, 찌개류및김치류 위주의전통식식이패턴에서비만과대사증후군발생률이높게나타났으며, 육류와생선류 위주의서구식식이패턴에서대사증후군발생률이낮게 88 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

107 PART 01. 식품등안전관리 나타났다. 식이패턴별당류, 나트륨프로파일분석결과, 안산 안성코호트식이패턴에서농촌코호트보다당류및나트륨함량이높은것으로나타났고, 만성질환을최소화하는당류, 나트륨섭취수준분석결과고혈압발생률과나트륨섭취수준과의명확한패턴이나타나지않았으며, 당류섭취비율이 15 16% 수준에서비만발생률이낮게나타났다. 또한, 만성질환과당류, 나트륨영양성분간의시너지효과분석결과, 안산 안성코호트의경우나트륨과당류섭취가모두낮은그룹에비해나트륨섭취량이낮고당류섭취가높은그룹과나트륨과당류섭취가모두높은그룹에서비만발생률이유의적으로높은것으로나타났다. 위해가능영양성분 ( 나트륨 / 당류 ) 섭취실태파악을위해국민건강영양조사 ( 년) 자료와식품의약품안전처에서구축한당 DB를이용하여심층분석한결과, 2015년의나트륨섭취량은 3,889.6 mg/ 일, 당류섭취량은 g/ 일로나타났다. 나트륨섭취량은 2010년이후점차적으로감소하는추세이나, 아직높은수준 (2010년 4,831.1 mg/day 2015년 3,889.6 mg/day) 으로그중가공식품으로부터의나트륨섭취비율이 90% 이상유지되고있다. 한국영양섭취기준 1일나트륨목표섭취량인 2,000 mg 이상섭취자비율은전체 76.6% 로높은비율을나타냈으며주요급원음식군은면및만두류, 김치류, 국및탕류순이었다. 당류의경우에는나트륨과는반대로섭취량이점차증가하는추세 (2010년 g/day 2015년 g/day) 이며원재료가아닌가공식품으로부터의당류에너지섭취비율또한다소증가하였다 (2010년 8.28% 2015년 9.03%). 그중 6-11세어린이와 12-18세및 19-29세연령층에서의섭취량이높았다. 식품유형중음료류로부터의당류섭취량이가장높았으며, 특히탄산음료가주요급원으로나타났다. 본연구에서도출한식이패턴분석결과와건강위해가능영양성분섭취량심층분석결과는당류및나트륨저감사업의과학적근거자료로이용될수있을것으로판단된다. 다만, 식이패턴분석결과의경우, 일부지역대상의코호트자료의이용및식이섭취빈도조사로조사된식이섭취량자료를이용하였다는제한점으로인해, 본연구결과를근거로향후이를뒷받침하기위한추가적인연구가필요하다. 4. 주요성과 미국, 호주, EU 등제외국식이지침가이드라인등을조사하여외국의건강식이가이드라인근거자료등조사 한국인유전체역학조사사업지역사회기반코호트자료를이용한식이패턴분석및식이패턴별만성질환과의상관성분석 건강위해가능영양성분 ( 당류, 나트륨 ) 섭취량분석 당, 나트륨위해가능영양성분저감정책수립을위한과학적근거자료제공나트륨, 당류, 코호트, 식이패턴, 영양정책 89

108

109 4 위해평가기반연구

110

111 PART 01. 식품등안전관리 2. 연구목표 세포주이용국제표준 (OECD) 안드로겐성검색시험법마련을위한국제검증연구 과제번호 위해평 ~ 식품위해평가과 300 백만원 연구책임자구용의연구수행기관식품의약품안전평가원 세포주체외배양시스템이용인체안드로겐교란물질검색시험법의 OECD 가이드라인추진을위한개발 검증 경제협력개발기구 (OECD) 를중심으로화학물질등의위해성평가시실험동물의과도한희생및비용절감등을위하여동물대체시험법개발에힘쓰고있다. 이러한노력은내분비계장애물질검색분야에서도추진되고있으며, 2000 년대중반부터식품섭취및일상생활에서노출될수있는화학물질등의내분비계교란가능성에대해신속하고신뢰성높은 1 차적스크리닝을위해세포주이용국제표준검색시험법을개발하고활용을권고하고있다. 본연구사업은국내최초로 OECD 가이드라인추진 project 에선정된식약처연구사업을통해개발한 인체전립선암세포주이용안드로겐수용체 (AR) agonist/antagonist 검색시험법 의최종가이드라인채택을위해추가적인검증을 OECD 에서요청함에따라수행하였다. 검증시험법에사용될세포주의최적화를위해 22Rv1/MMTV 세포주의글루코코티코이드수용체를유전자가위기술을통해 knock-out 하고 western bolt 및네덜란드와의공동연구로진행한 metabolomics 분석등을통해제거여부를확인하였다. AR agonist/antagonist assay 의시험방법, 순서및결과해석방법, 주의사항등을포함하는 SOP 를확립하여 OECD 검토후통과하였으며, 확립된 SOP 를기반으로시험물질 22 종을이용해 3 개기관공동국제검증연구를수행하였다. AR agonist assay 에서일본, EU 개발시험법과상이한판정결과를보인 3 개물질에대해재실험을수행한결과, 17α-Ethinyl estradiol, corticosterone 두물질은여전히상이하게 positive 로판정되었으나두물질의활성은 AR 과의반응에기인한것으로판정되었다. 22 종에대한 AR antagonist assay 를수행결과, corticosterone 의경우일본시험법을통해서는 negative 였던반면본시험법에서의 AR antagonist 로판정되었다. 이와같은결과의차이를보이는이유는공여세포에 AR 영구삽입을통해확립한일본및 EU 세포주와천연적으로 AR 이발현되어있는세포주를사용한우리시험법의민감도차이인것으로 OECD 전문가회의를통해논의되었다. 확립된시험법의활용을통해 ( 항 ) 안드로겐성관련정보가미확보된물질과 USEPA 에서표준물질선정을위해활성평가를요청한 60 종등을포함한 80 여종에대한 AR agonistic/antagonistic 활성을스크리닝하였으며, EU 및 USEPA 와결과를공유하였다. 93

112 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 국제검증연구완료및 OECD 가이드라인 ( 안 ) 마련 내분비계장애물질검색 평가국제심포지엄개최 학술대회연구결과발표 3건 OECD 가이드라인채택추진 ( 19년예상 ) SCI급논문 2편이상게재예정 18년도 OECD 비동물시험유효성검증분과회의개최내분비계장애물질, OECD 가이드라인, 안드로겐수용체, 세포주이용시험법 94 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

113 PART 01. 식품등안전관리 식품첨가물의인체노출안전기준재평가연구 과제번호 위평기 ~ 식품위해평가과 120 백만원 연구책임자구용의연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표식품첨가물 20 종에대한인체노출허용수준제안을위한국내인체노출안전기준설정 4. 주요성과 식품첨가물은식품을가공하고조리할때식품의품질을유지또는개선시키거나맛을향상시키고색을유지하게하는등의목적을위해식품본래의성분이외에첨가하는물질로, 가공공정상필수불가결한물질이다. 그러나식품첨가물을잘못사용할시인체에위해를가하므로 benefit-risk balance 에의해사용량이결정되어야한다. 따라서본연구에서는식품의약품안전평가원에서 2012 년에수립한인체노출안전기준중장기계획에따라총 69 종의식품첨가물에대하여인체노출안전기준을설정하였다. 대상물질에대한국내외인체노출안전기준안전성자료를수집하였으며, 이중국제적으로공인된독성시험자료, 해당물질에대한독성이가장민감한동물종을사용한자료등을우선하여선별하고용량 - 반응상관성이분명한자료를선택하였다. 조사된자료를바탕으로인체노출안전기준설정을위한독성기준값 (POD) 및안전계수 (SF) 를제안하였으며, 이를토대로유관부서와의협의및 7 회에걸친전문가그룹의회의를통해인체노출안전기준을다음과같이설정하였다. 무수아황산등표백제 6 종 ADI 0.7 mg/kg bw/day( 이산화황으로서 ), 아질산나트륨 ADI 0.07 mg/kg bw/day( 아질산이온으로서 ), 질산나트륨및질산칼륨 ADI 3.7 mg/kg bw/day( 질산이온으로서 ), 프로필렌글리콜 ADI 25 mg/kg bw/day, 페로시안화나트륨등고결방지제 3 종 ADI mg/kg bw/day( 페로시안화이온으로서 0.01), 디부틸히드록시톨루엔 ADI 0.25 mg/kg bw/day( 이산화황으로서 ), 동클로로필등착색료 3 종 ADI 15 mg/kg bw/day( 동클로로필린나트륨으로서 ), 수용성안나토 ADI 0.6 mg/kg bw/day, 비타민 B2 인산에스테르나트륨및빙초산 ADI 설정불필요, DL- 주석산나트륨등 49 종 ADI 설정불가 ( 자료부족으로추가정보확보시재평가 ) 본연구의결과는국내식품첨가물기준 규격설정및위해성평가의과학적근거자료로활용가능하다. 인체노출안전기준설정및결과배포 ( 식약처및 8 개부처 소속기관 ) 학술대회연구결과발표 1 건및우수포스터상수상 식품첨가물의위해성평가시과학적근거로활용 MIMS/MAP 내식품첨가물 20 종의인체노출안전기준참고문헌등평가자료 DB 화 국내외학술대회발표 인체노출안전기준, 식품첨가물, 위험성결정, 일일섭취허용량 95

114 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 유해물질의용량반응평가를통한인체노출안전기준설정연구 과제번호 위평기 ~ 식품위해평가과 130 백만원 연구책임자구용의연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표유해물질 4 종에대한인체노출허용수준제안을위한국내인체노출안전기준설정 4. 주요성과 인체노출안전기준 (health based guidance value) 이란유해물질이인체에노출되어도유해영향이나타나지않는다고판단되는체중당노출허용수준으로다양한식품및기타매체를통한인체노출을인체노출안전기준이하로관리하려는정부의의지가반영된값이라고정의된다. 식품의약품안전평가원에서는 2006 년이후부터유해물질에대한인체노출안전기준설정을위한연구를수행하고있으며 2016 년까지총 28 종의식품유해물질에대하여인체노출안전기준및 MOE 평가독성값을설정하였다. 각유해물질별적절한독성기준값 (point of departure) 을설정하기위해국내외규제기관, pubmed, toxnet 등정보검색사이트등을기반으로독성정보를수집분석하였으며, 세계보건기구합동식품첨가물전문가위원회 (WHO/JECFA), 유럽식품안전청 (EFSA) 등제외국규제기관및국제기구등의평가내용도검토하였다 년유해물질의평가대상물질로니켈, 크롬, 다이옥신및유사다이옥신폴리염화바이페닐 (DL-PCBs), 비유사다이옥신폴리염화바이페닐 (NDL-PCBs) 을선정하였다. 그중니켈, 크롬 3 가, 다이옥신및 DL-PCBs 에대하여인체노출안전기준을다음과같이제안하였다 ; 니켈 : TDI 2.8 ug/kg bw/day, 크롬 3 가 : TDI 0.3 mg/kg bw/day, 다이옥신및 DL-PCBs : PTWI 14 pg TEQ/kg bw/week. 또한, 유전독성발암물질인크롬 6 가는노출안전역 (MOE) 평가를위한비발암에대한독성기준값 BMDL mg Cr(VI)/kg bw/day 을제시하였다. NDL-PCBs 는독성자료부족으로비발암건강영향에대하여독성기준값을다음과같이제시하였다 ; PCB 28 NOAEL 36 ug/kg bw/day, PCB 52 NOAEL 100 mg/kg bw/day, PCB 128 NOAEL 42 ug/kg bw/day, PCB 153 NOAEL 34 ug/kg bw/day, PCB 180 NOAEL 100 mg/kg bw/day. 본연구의결과는국내유해물질의위해성평가시과학적근거자료로활용가능하다. 인체노출안전기준설정및결과배포 ( 식약처및 8 개부처 소속기관 ) 학술대회연구결과발표 3 건 유해물질의위해성평가시과학적근거로활용 MIMS/MAP 내유해물질 4 종의인체노출안전기준참고문헌등평가자료 DB 화 국내외학술대회발표 인체노출안전기준, 유해물질, 위험성결정 96 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

115 5 기획연구 ( 식품등안전관리 )

116

117 PART 01. 식품등안전관리 18, 19 년식품및축수산안전관리를위한기획연구 과제번호 기획연 ~ 식품위해평가과 178 백만원 연구책임자양지연연구수행기관연세대학교 2. 연구목표식품등안전관리및축수산안전관리사업의신규연구과제발굴및중장기계획수립 4. 주요성과 식품등안전관리와축수산안전관리 (R&D) 사업의내 외부수요반영과추진타당성확보등을위하여사전기획연구를추진하였으며, 식품안전관리분야의연구범위설정을위해국내 외식품관련연구현황, 산업동향, 메가트렌드등을분석하였다, 국외연구현황은조사를위해미국은식품의약국 (FDA), 식품안전검사국 (FSIS), 국립독성연구소 (NCTR), 일본은후생노동성, 국립의약품 식품위생연구소 (NIHS), 농림수산성, 식품안전위원회의최신연구과제목록및연구주제를조사하였으며, 유럽연합 (EU EFSA) 및중국관련기관의연구관련자료도확보하였다. 또한, 식약처식품안전관련정책과기본계획등을검토하여국내실정에맞는 R&D 연구범위를설정하였다. 외부수요및산업동향분석을위해식약처과제를수행하였던연구자인력풀및식품, 환경관련학회를대상으로 2017 년 3 월 15 일부터 3 월 31 일까지외부전문가수요조사를실시하였고, 분과별전문위원회에서기술역량 ( 논문, 특허 ) 분석결과및 STEEP 관점에서분석한메가트렌드결과, 대내 외환경변화등을종합적으로고려하여과제의우선순위를결정, 2018 년식품안전관리분야과제를도출하였다. 식품등안전관리및축수산안전관리내역사업별로국내사회현안분석, GAP 분석, SWOT 분석등을통해필요연구분야를도출, 중장기계획에반영하였다. 또한, 중 대형과제발굴을위해 6 개분야별전문위원회를구성하고국 내외산업동향, 연구현황조사및포럼개최등을통해사업발굴형기획연구를수행하여분야별중장기기술로드맵을마련하였다. * 6 개분야 : 4 차산업형명과식품안전대응, 환경유래등신규오염물질및자연독소안전관리, 국외식중독발생현황및관리현황, 천연첨가물관리현황, 국외영양안전관리현황, 국제교류활성화에따른국제적인신규식품잔류물질 ( 농약, 동물용의약품 ) 연구현황 2018 년식품등안전관리및축수산안전관리과학화사업연구개발과제도출및반영 2018 년식품등안전관리및축수산안전관리과학화사업예산확보기여 식품및축수산안전관리사업추진타당성확보및신규과제도출 식품, 축수산, 안전, 연구개발, 기획 99

118

119 PART 02 의약품등안전관리

120

121 PART 02. 의약품등안전관리 의약품등안전관리 사업목적 의약품등안전관리정책수립을위한과학적근거를마련하고의약품등의신속제품화지원을위한심사 평가기술개발을통해국민안심의약품등의안전관리제고 사업내용 의약품안전관리의약품의생산, 유통, 소비전 ( 全 ) 단계에서의안전관리를위한시험법개발, 기준 규격설정및안전하고우수한품질의의약품공급을위한과학적근거기반의규제와관리등을위한연구 바이오의약품안전관리바이오의약품산업이급성장하며국민보건및경제성장에서의중요성이증대되고있어바이오신약의안전성 유효성확보및개발지원을위해평가기술개발등규제과학에관한연구 한약 ( 생약 ) 안전관리한약 ( 생약 ) 의유해물질의체계적관리기반마련과한약의기준 규격개선및품질관리, 안전성및유효성심사평가지원을위한연구 화장품 의약외품안전관리사용량과인체노출빈도가점차높아지고있는화장품 의약외품사용에대한국민안심확보및인체위해사전예방중심의안전관리체계기반을마련을위한연구 감염병예방안전관리메르스바이러스백신신속개발지원및백신자급화중요성증대에따른단계적평가기술개발및지카, 뎅기바이러스등신생유입가능감염병예방백신평가기술개발을위한연구 103

122

123 1 의약품안전관리

124

125 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 AHC e-learning center 활성화및제약업계수출지원을위한온라인교육자료개발 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 80 백만원 연구책임자이범진연구수행기관아주대학교 AHC e-learning center의활성화및교육을통한 AHC의국제규제조화교육허브로서위상정립과 ICH 가이드라인품질분야교육컨텐츠개발 ICH 가이드라인 Q1A~Q1E 5건온라인교육콘텐츠제작 ( 국문 영문 스페인어자막포함 ) AHC e-learning center on line 교육시스템고도화 (ICH E2 교육컨텐츠와 ICH Q8, Q9, Q10의문제수정을통하여평가시스템강화 ) AHC e-learning center 교육컨텐츠운영결과분석하여추가적인교육컨텐츠의난이도및운영플랫폼의안정성을검토하고, AHC e-learning center 시범운영기간동안의불만사항및질의사항을수집하여컨텐츠보완에반영 ICH 가이드라인의료제품분야 3건이상온라인교육콘텐츠제작 AHC e-learning center on line 교육시스템고도화 전세계의약품심사자및제약업계대상 ICH 가이드라인온라인교육에활용 AHC e-learning center 활용성제고를통한국격증대기대 의약품규제조화가속화로의약품개발및전세계수출증대기대 국제협력, 가이드라인교육, AHC 107

126 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 APEC 국가대상약물감시규제조화실행방안연구 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 48 백만원 연구책임자이의경연구수행기관성균관대학교 APEC 지역내약물감시규제조화를위한제도및운영시스템에있어서국가간갭을줄이고약물감시수행능력을강화하기위한실행방안을마련함 APEC 국가대상약물감시정책, 제도운영현황및국제적약물감시정책동향조사를통한국가간갭분석 - 약물감시구조 (Structure) 조사결과, 자발적부작용보고제도및위해관리제도등의운영세부규정에서는차이가나타남 - 약물감시과정 (Process) 에서국가별부작용보고건수, 직종별보고건수등에서큰차이를확인함 - 약물감시결과 (Outcome) 에서미국, 한국, 대만의경우실마리정보분석은활발히하고있으나, 최종 Regulatory action ( 시판철회, 시판중지등 ) 까지이르는경우는미국만활발하게진행하고있었음. 의약품부작용으로인한입원, 사망등에관한통계를공식적으로가지고있는규제당국은없는것으로나타남 APEC 지역내약물감시규제조화가필요한부문발굴및규제조화실행방안마련 - 규제조화가필요한부분 : Gap 분석결과 1) 위해관리적용대상의약품, 2) 부작용보고대상 ( 중증부작용, 해외부작용보고유무 ), 3) 약물코드 (ATC) 및부작용보고코드 (MedDRA), 4) 능동적약물감시활성화방안이주요 agenda 로도출됨 - 규제조화실행방안 1) 위해관리적용대상을모든신약 vs. 안전성우려가제기되는의약품중어느방향으로갈지 APEC 국가간의사전합의도출필요 2) 부작용보고대상역시중증부작용만을포괄할지해외부작용보고를의무화할지에관한 APEC 국가의사전합의를위한사전합의이후규제조화가이드라인개발요구 3) ATC 코드및 MedDRA 로가는것은 ICH 기준과 APEC 국가간의규제조화위한필수요소로, ATC 코드및 MedDRA 코드전환위한가이드라인및액션플랜개발요구 4) 능동적약물감시활성화를위한 APEC 국가간공동약물감시네트워크통한시범연구수행 APEC 약물감시교육내용의평가및개선안제시 - 약물감시의중요성에대한인식강화및국가내약물감시활동수준제고를목표로규제당국자를대상으로교육이수행됨 - 약물감시센터인력, ADR 보고건수등에서상대적으로약물감시수준이낮은국가들이선호하는교육내용은국가별 PV 시스템사례, REMS/ RMP/ GVP 사례, 사용과오 (Medication error) 보고시스템및피드백, 위조의약품모니터링의순이었음 - 교육내용개선안으로는수요도를고려하여약물역학, 사용과오 (medication error), 108 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

127 PART 02. 의약품등안전관리 위조의약품이슈를추가하였으며, 교육방법으로는강의를기본으로하되, 실습내용을강화하도록함. 교육강사진은이론적측면과사례실습을고려하여규제당국자와학계를포괄적으로활용하는것이바람직함 약물감시정책동향조사를통한국내약물감시정책마련 - 미국, 유럽, 일본은 ICH 가이드라인을개발하고이에따라약물감시를발전시켜왔으며, 안전성정보를체계적으로관리하고전주기적의약품안전관리를강화하고있음. 정책동향조사를통해나타난주요개선방안은다음과같음 1) 의약품안전성정보자료의체계적관리 WHO Vigibase 를비롯하여미국의 FAERS, 를유럽연합의 EudraVigilance 와같은 Database 를운영하여임상시험에서관찰된잠재적인유해반응보고및시판후의약품유해반응을통합하여저장하고의약품안전성시그널을평가함 데이터질관리및활용, 규제조화등의관점에서보고대상, 보고코드등국내자발적부작용보고체계를정비하고자발적부작용보고자료와시판전 후안전성조사자료등을연계하여의약품의안전성을종합적으로평가하는것이필요함 시그널정보를평가하고이를확인할수있는역학연구방법론등의체계화를위해서, 정부, 제약회사등관련기관이협력할수있는환경을조성해야함 2) 전주기적약물감시 (RMP) 의정착및약물감시활동활성화 2007 년리스크평가 완화전략 (REMS) 을도입한미국은최근 REMS 요구기준을명확히제시하였고 REMS 수행을위해제약회사등이해관계자와지속적으로의사소통 협력하고있으며일본에서는기존의 EPPV 등약물감시제도를적극적으로 J-RMP 에포함하고있음 일본과같이의약품위해성관리계획 (RMP) 와기존의약물감시체계 ( 재심사, 재평가등 ) 의유기적인연결체계확립이필요함 RMP 제도의정착을위해서는이제도에대한보건의료전문가이해가필요함으로교육프로그램의개발등으로시판후약물감시및위해성관리를효과적으로할수있는환경을조성해야함 3) 의약품안전성에대한의사소통강화 미국에서는 2012 년일반국민대상의약품안전성정보커뮤니케이션가이던스발표하였으며미국, 유럽연합, 일본은 REMS, RMP 에약물의위해성이보건의료전문가와환자에게충분히전달될수있도록소통계획을포함함 국내에서도전문가뿐만아니라일반국민대상의약품안전성커뮤니케이션전략과가이드라인을개발하여, 의약품위해성과관련된의사소통에대한체계적인계획마련이필요함 4. 주요성과 2017 APEC 국가약물감시심포지엄결과발표및언론보도 ( 17.9) 2018 APEC 고위관리회의 (RHSC) 에서회원국약물감시제도현황등발표 ( 18.2) 향후 APEC 회원국간규제조화가이드라인개발의근거자료로활용및 APEC 약물감시주도 (champion) 국가로서위상강화 아시아태평양경제협력체 (APEC), 약물감시, 규제조화 109

128 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) ICT 융합제 4 차산업혁명에따른스마트바이오 제약산업지원방안연구 과제번호 약품안 154 의약품연구과 ~ 백만원 연구책임자이상원연구수행기관성균관대학교 2. 연구목표 정보통신기술 (IOT) 과제조업의융합한차세대산업혁명시대의스마트바이오 제약산업지원방안을마련하여제약산업지원및국내의약품안전관리에활용 정보통신기술 (ICT) 과제조업의융합한차세대산업혁명시대가도래함에따라, 본연구개발과제에서는스마트바이오제약산업지원방안을마련하여제약산업지원및국내의약품안전관리에활용을목표로진행되었다. 탐색부터약물사용까지제약산업가치사슬에서 4차산업혁명에의한변화모델을해외기업사례, 산업보고서등을통해도출한결과총 11개의활용모델을도출하였다. 각활용모델별로해외사례와의국내현황을비교하였고, 이를통해활용모델별로대응방안을제시하였다. 제약산업계전문가를대상으로 4차산업혁명대응에대한 30명의설문분석결과, 탐색 (62%), 임상 (24%), 제조 (9%), 유통 (5%) 순으로대응을고려하고있으며, 대응정책에있어서는빅데이터플랫폼, 인력양성등인프라구축을우선과제로응답하였다. 임상시험분야에서는원격임상시험대비가이드라인과환자보호과제가, 제조분야에서는 QbD, 연속생산, 스마트팩토리등생산신기술도입지원전담조직, 컨설팅- 허가지원이중점과제로도출되었다. 유통분야에서는 RFID 확산지원, 사용분야에서는인공지능진단처방가이드라인, 스마트필등신기술제품가이드라인등이제안되었다. 규제기관의조직발전방안으로미 FDA Emerging Technology Team(ETT) 사례와같은신기술도입지원전담기구를도입하는것이필요하며, 4차산업혁명에따라개선이필요한법개선사항에대해도출하였다. 본과제의최종결과물은심사자들의경력및심사분야를고려해보았을때, 미래스마트바이오제약산업을지원할수있는정책제안으로활용할수있다. 또한미래스마트바이오제약산업을지원할수있는이정책마련및제도를활용하여제약산업이글로벌경쟁력, 기술경쟁력을갖춘산업으로성장하는데기여할것이다. 4. 주요성과 미래스마트바이오 제약산업을지원할수있는정책제안 미래스마트바이오 제약산업을지원할수있는정책마련및제도활용 의약품, 산업혁명, 제약산업, 스마트 110 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

129 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 국가필수의약품안정공급체계구축지원방안연구 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 50 백만원 연구책임자박실비아연구수행기관한국보건사회연구원 한국희귀 필수의약품센터의국가필수의약품안정공급지원체계방안마련 한국희귀 필수의약품센터확대 개편방안마련하고국가필수의약품의안정공급기반구축및안전사용을위한한국희귀 필수의약품센터의중장기발전방안마련 약사법개정에따른하위법령제 개정안마련 이연구는 2016 년약사법개정으로국가필수의약품의안정공급에관한체계가출범하면서이를지원하기위한전문기관인한국희귀 필수의약품센터의업무수행방안과조직확대 개편방안을마련하는것을목표로수행되었다. 이연구의연구내용은 (1) 국가필수의약품안정공급체계구축 운영방안마련, (2) 국가필수의약품안정공급지원을위한한국희귀 필수의약품센터의수행업무및구체적운영방안마련, (3) 외국의관련제도운영현황조사, (4) 한국희귀 필수의약품센터의인력및조직확대 개편방안마련, (5) 약사법개정에따른하위규정제 개정방안마련, (6) 중장기발전방안제시등이다. 이연구의수행결과국가필수의약품의선정기준과방법을제시하였고국가필수의약품의모니터링과공급중단 / 부족정보의보고체계를마련하였다. 그리고의약품공급중단 / 부족시수입또는위탁제조를통한공급재개를위한절차와이행방안을마련하였다. 중장기적으로국가필수의약품안정공급체계를강화하기위한조사 분석의필요성을도출하였고, 국가필수의약품의국내자급기반강화를위한전략적생산및연구개발을제안하였다. 이와같은국가필수의약품안정공급체계지원을위한한국희귀 필수의약품센터의업무수행방안을구체적으로마련하였고, 이를위한한국희귀 필수의약품센터의인력수요량을도출하고조직확대 개편방안을마련하였으며필요예산을산출하였다. 관련외국제도로는국제보건기구, 미국, 캐나다, 유럽 -EU, 영국, 프랑스, 독일등의현황을조사하였다. 그리고국가필수의약품안정공급체계의효과적이고책임성있는운영을위한약사법하위규정제 개정방안을제시하였다. 정책활용 국가필수의약품의안정공급체계구축및운영에활용 국가필수의약품안정공급체계구축에관한약사법하위규정의제 개정에활용 국가필수의약품안정공급을위한국가시스템구축에활용 국가필수의약품안정곱급체계지원업무수행을위한한국희귀 필수의약품센터의조직확대 개편에활용 국가필수의약품안정공급체계구축에관한약사법하위규정의제 개정에활용 국가필수의약품, 공급안정, 위탁제조, 수입 111

130 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 국민건강피해예방을위한위변조불법의약품관리에대한연구 과제번호 의약안 ~ 의약품연구과 100 백만원 연구책임자한은아연구수행기관연세대학교 2. 연구목표 위변조불법의약품관리를위한국내정책수립을위한정책제언 4. 주요성과 일본, 영국, 미국, 독일등서구선진국들은위변조불법의약품의관리를강력한정부주도하에행하고있으며미국은미국식품의약품안전처 (FDA) 와 17개의보건의료전문가단체및소비자단체의네트워크를통해불법위변조의약품상시적인모니터링체계를마련하고있다. 영국은위변조의약품이해관계자네트워크를보건부산하에두고, 불법위변조의약품유통및사용에관련된이해관계자들인수입업자, 도매업자, 약국및의료기관등과의협업체계를수립하여상시정보공유및모니터링결과전달, 이에근거한요주의약품리스트배포및업데이트를수행하고있으며일본은인터넷패트롤사업을추진중이다. 또한대국민홍보를통해불법위변조의약품의소비를예방하기위한노력을기울이고있다 ( 미국의 BeSafeRx, 영국의 Yellow card 제도 등 ). 현재의식품의약품안전처주도의불법의약품관리방안의안정화및강화를통한위변조불법의약품의통합적관리체계를구축이필요하며공공기능강회외에관련부처간의상시협력체계확보도필요하다. 민관협의체역할강화방안으로식품의약품안전처주관하에대한약사회, 의약품수출입협회, 대한의사회, 제약협회, 마약퇴치운동본부등을포함한관련이해관계자들을포함하는네트워크마련및모니터링정보공유와전달체계등의프로토콜개발, 인터넷패트롤사업강화, 대국민홍보강화, 위변조불법의약품신고체계정비가필요하다. 국내위변조불법의약품유통현황및관련제도자료수집및분석 국외위변조불법의약품유통현황및피해예방관리시스템조사자료수집및분석 의약품위변조불법의약품관리기관 단체동향연구 국내위변조불법의약품유통및이용차단을위한선제적관리방안제시 안전한의약품유통거래에대한로드맵수립 위변조불법의약품으로인한국민건강피해예방을위한선제적관리방안마련 의약품유통관련정책개선기초자료제공 의약품, 위변조불법, 관리 112 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

131 PART 02. 의약품등안전관리 대한민국약전확인시험법개선연구 과제번호 의약안 ~ 의약품연구과 100 백만원 연구책임자권성원연구수행기관서울대학교 2. 연구목표 대한민국약전의약품각조확인시험법재정비원칙확립및이에따른확인시험법개선 4. 주요성과 대한민국약전의확인시험법은그성분의성질을확인하기위하여설정된것이다. 확인시험법은하나이상의시험으로구성되어있으며정해놓은모든시험항목에적합해야한다. 현재대한민국약전 11 개정의확인시험법은화학반응이중복되어있는경우, 스펙트럼측정법및크로마토그래프법이중복되어설정되어있는경우등시험법이중복되어있어재정비의필요성이대두되었다. 따라서확인시험법재정비를위해몇가지개정원리를확립하고, 마련된원리에따라확인시험법을개선하고자하였다. 우선검토를위해대한민국약전 11개정의약품각조 1부 2009 품목에대해확인시험법을검토하였고, 모든품목에대하여최신해외공정서 (JP 17, USP 39, EP 8.8) 과비교표를작성하여해외사례를참고할수있도록하였음. 해당비교표에대해개정원리를적용하여검토하였으며, 100 여품목이개선대상으로선정하였다. 선정된품목에대해중복성등을고려하여생략할시험법들은생략하고, 검증이필요한시험법에대해서는검증하여개선안을제시하였다. 본연구를통해제시된확인시험법개선안은기기분석법의현대적추세를반영하고시험법의중복성이배제함으로써보다효율적인의약품품질관리에일조할수있을것으로기대한다. 대한민국약전의약품각조확인시험법개선원칙마련 대한민국약전의약품각조확인시험법개정 ( 안 ) 100건마련 대한민국약전확인시험법개선을통한국내의약품품질관리수준및효율성향상 대한민국약전, 확인시험법 113

132 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 마약류밀조차단등을위한특수제형도입기반연구 과제번호 의약안 ~ 의약품연구과 60 백만원 연구책임자이성훈연구수행기관청주대학교 마약류특수제형을정부주도로개발 보급하기위해특수제형개발필요성분, 도입실효성및방법등에대한근거마련 본연구의목적은마약류특수제형을정부주도로개발 보급하기위해특수제형개발필요성분, 도입실효성및방법등에대한근거를마련하는것이다. 국내의경우대검찰청에서발행하는마약백서가현재국내약물오남용실태를보고하고있는유일한유의미한결과물로판단된다. 자료보완을위해건강보험심사평가원의환자표본자료를분석하였고 ( 약 18억건 ) 최소 915건-최대 269,107건의약물오남용케이스가존재함을추측할수있었다. 해외의경우 opioid로인한사망사고가다빈도로일어나고있으므로특수제형연구및제품개발이 opioid 중심으로진행되고있다. 반면우리나라의경우 opioid 오남용은아직까지큰문제로대두되고있지않고수면제, 신경안정제의오남용이상대적으로주목받고있기때문에외국의정책을그대로받아들이기에는한계가있다고판단된다. 본연구를통해우리나라의약물오남용실태가현재대응이필요하다는것을확인할수있었으며, 현재발표된연구결과들을분석하였을때, 약동학적, 약리학적으로실효성이있을것으로판단된다. 다만경제적, 산업적인문제점을극복하기위해정부기관에서정책적유도가필요할것으로사료된다. 이를위해표준제형및공정, 기시법설정안등을제공할수있는후속연구를제안하는바이다. 국내외마약류등오남용문제, 밀조에대한현황조사 특수제형정책도입국가의현황조사연구 특수제형도입이필요한성분및방법제안 마약류밀조차단등을위한특수제형도입관련정책개발시기초자료로활용 마약류, 오남용, 특수제형, 밀조차단 114 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

133 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 마약류중독예방 관리방안수립체계구축 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 90 백만원 연구책임자이범진연구수행기관아주대학교 마약류중독예방 관리방안수립체계구축을위한제반인력 조직 예산 기술등을검토하고, 효과적인조직및의사결정체계와이를구축하기위한세부방안연구 마약류중독은치료가능질환이라는관점으로단계적인질환예방 관리치료개념을적용하여마약류관련국가, 주체기관별로예방 관리체계를조사하였고이를통해단계별예방 관리체계의롤모델을다음과같이제안하였다. [1차예방-호주, 국제연합, 2차예방-영국, 태국, 3차예방-태국 ] 태국정부의마약류정책변화흐름에따른마약중독자현황추이와사회복귀지원체계에대한강점을분석하여함의를도출하였으며, 태국정부와국내부처별추진중인마약류관련사업및관리체계등과직접적으로비교하여부처별역할및기능재조정을제안하였다. 마약류수요감축및중독자인식개선, 사회복귀지원문제와관련하여국제연합 UNODC 기조및영국 NTA의경제성평가자료를분석하였고이를기반으로하는대한민국의마약류예방 관리정책의패러다임전환이필요하다. 마약류중독예방 관리를위한효과적인조직및의사결정체계구축방안을마련하고마약류중독예방 관리체계의선진화 전문화를달성 마약류중독예방 관리를위한범정부차원의통합관리의사결정체계마련 마약류중독예방 관리를위한범정부차원의통합관리조직마련 마약류, 중독, 통합관리 115

134 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 생애주기별의약품안전사용교육교재개발 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 80 백만원 연구책임자김경임연구수행기관고려대학교 저출산 고령사회에적합한생애주기별국내의약품안전사용환경조성을위하여생애주기별의약품안전사용교육교재의개발 본연구에서는의약품안전사용교육에대한국내외의교육및교재현황과국내미충족수요에대한조사 분석을바탕으로어린이, 어린이보호자 ( 부모, 보육교사 ), 초등저학년생 ( 초등1-3학년 ), 초등고학년생 ( 초등4-6학년 ), 중고등학생, 임신수유부, 어르신, 어르신돌봄인등 8개생애주기대상별로교육현장에서효율적으로적용이가능한눈높이맞춤형의약품안전사용교육교재를총 28종개발하고, 교육대상자별로시범적용및평가하였다. 이와함께의약품안전사용교육자가수업에활용할수있는교재별교안 28종을개발하여실제수업에서의활용도를제고하고노인생활환경에기초하여어르신용복약카드 1종및리플렛 3종을별도로개발하여노년층의의약품안전사용을위한정보를추가제공하였다. 또한연구과정중조사 분석된내용을바탕으로생애주기별국내의약품안전사용환경및교육시스템의조성을위한정책방안을제안하였다. 눈높이맞춤형의약품안전사용교육교재및교안 28종개발 어르신용복약카드및리플렛등 4종개발 국내의약품안전사용교육시스템을위한정책방안 의약품안전교육에활용하도록교재보급 청소년약바르게알기사업 등에활용 의약품, 안전사용, 생애주기, 교육교재 116 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

135 PART 02. 의약품등안전관리 약국의부작용보고활성화및의약품적정사용정보사후관리체계방안연구 과제번호 약품안 186 의약품연구과 ~ 백만원 연구책임자이모세연구수행기관대한약사회 2. 연구목표 약국의의약품부작용보고활성화및 DUR 정보사후관리를위한효율적운영방안마련 4. 주요성과 부작용보고장애요인및시스템적개선이필요한항목을도출 - 문헌고찰, 설문조사, 전문가자문회의, 시 도지부및분회의부작용보고활성화사업조사를통해제시 약국전산시스템을활용한효율적보고, 평가결과환류, 집중모니터링강화방안개발 - 전산프로그램개선방안제시 충실도개선을위해보고사례를각보고자및보고원별로비교 - 보고사례를각보고자및보고원별로비교하여제시함 도출된항목을검토하여약국부작용보고충실도개선에활용가능한항목을과학적으로도출 - 분석결과를바탕으로약국부작용보고충실도개선에활용가능한항목을도출하여결론에반영 DUR 정보제공의약품에대한부작용사후관리현황분석 - DUR정보제공의약품에대한부작용사후관리현황을파악하고, 약국기반사후관리방향을도출 DUR 정보제공의약품에대한부작용사후관리추적보고체계개발 - 환자정보제공및부작용자동보고체계마련, 환자모니터링체계마련, 관련정보의피드백체계를마련하고, 효율적운영을위한정책방안을제시 약국의의약품부작용보고활성화방안을마련하기위해외래처방에대한부작용보고시스템에대한개선방향 ( 보고용이성및충실성향상, 집중모니터링강화 ) 을도출하고, 약국전산시스템을활용한효율적보고시스템방안을마련 충실도제고에영향을미치는우선순위요인중, 전산시스템으로개선이가능한항목을추출하여, 외래부작용보고전산시스템에관한연계대책을제시 부작용인과성평가에필요한항목을시스템적연계를통해부작용보고의충실도를향상시키고평가결과의활용을용이 DUR 의약품사용전뿐아니라, 사용후부작용까지관리하여금기 주의의약품사용에따른부작용파악및평가결과피드백을통한환류체계마련자발적부작용보고, 충실도, DUR, 약사, 지역의약품안전센터 117

136 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 의료기관전자의무기록연계국가모델확립연구 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 80 백만원 연구책임자김주한연구수행기관서울대병원 기개발된전자의무기록자료의공통데이터모델검증및확장 약물-이상사례인과성평가를위한표준자료분석 의료기관전자의무기록자료의공통데이터모델다기관확장하여약물감시체계구축하는것이본연구의목적이다. 기개발된국내전자의무기록 (EMR) 자료의공통데이터모델을다기관으로의확장가능성및검증을통해약물과부작용에대한정보를능동적으로수집하는약물감시체계구축하여국내외안전성이슈등발생시신속정확하고효율적인의약품과해당부작용간에인과관계분석등이가능하도록한다. 연구방법으로는 (1) 기개발된전자의무기록자료의공통데이터모델검증및확장을통해지역의약품안전센터종합병원 (2곳; 서울대병원, 충북대병원 ) 및병 의원 (2곳; 충무병원, 나은병원 ) 등을토대로개발된공통데이터모델검증하여다른의료기관으로의확대적용 (5곳; 중앙대병원. 보라매병원, 강원대병원, 인제대백병원, 부산대병원 ) 및국가모델로서의확립가능성을확인하였다. (2) 약물- 이상사례인과성평가를위한표준자료분석을통해자료분석을수행하기위한분석모듈개발및적용하여약물-이상사례인과관계확인및분석약물을선정하여협연센터에질의를의뢰하고, 협연센터는협력기관에질의를전송및질의결과를통합하는분산망을구축하였다. 또한 NOAC, Vancomycin 등의약물을통하여인과관계확인을위한시나리오를개발하고구축된 K-CDM을통하여다기관분석결과를취합하여국가모델로서의운용가능성을확인하였다. 본연구를통하여대국민의약품부작용분석결과를통해위험요인에대한정보제공및안전한의약품사용을위한맞춤형서비스를제공할수있다. 또한 K-Sentinel 구축을통하여고도분산환경에서한국형다기관실시간약물감시안전네트워크구축이가능하다. 9개의료기관을대상으로기개발한 K-CDM 확대적용및운용가능성확인 - K-CDM 기반의약품-부작용분석시나리오개발및협연센터등의운영체계제안 다기관 EMR 빅데이터통합및능동적약물감시체계기반마련 전자의무기록, 공통데이터모델, 약물감시, 연계분석, 빅데이터 118 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

137 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 의약품등의표준품정책방안마련연구 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 36.5 백만원 연구책임자모영근연구수행기관대구경북첨단의료산업진흥재단 의약품표준품공급 관리정책방안제시및표준품전담기구추진을위한기반자료마련 본연구과제의목적은의약품표준품공급및관리에관한단기, 중장기정책방안을제시하고표준품전담기구를추진하는데필요한기반자료를마련하는데있다. 연구과제의목적을달성하기위하여다음과같은조사및정책방안을마련하였다. 첫째, 국내외표준품사용및관리에대한현황을조사하였다. 둘째, 표준품공급및관리기본계획수립을위한향후 3년및중장기정책방안을제시하였다. 셋째, 표준품전담기구설립및운영세부추진방안을제안하였다. 이방안에는전담기구의형태, 시설, 장비, 인력및전담기구운영시의효과및비용등종합손익분석을포함하였다. 넷째, 현행표준품운영및관리에있어개선이필요한사항을발굴하여제안하였다. 연구결과미국및유럽등제약선진국에비하여국내의약품표준품시장규모는영세한편이라손익분석을통한예측값은경제성이낮게나타난다. 다만, 계량화하기어려우나표준품공급확대로인한간접적경제효과를감안할경우국가전체적으로는경제적으로도긍정적효과가있을것으로본다. 이에처음부터독자적인전담기구의형태를가지기보다는일정부분의업무를외부에위탁하여운영하는방안도검토가이루어졌다. 또한표준품품목수확대에대한필요성및분양체계개선등에관한사항도포함하였다. 표준품공급 관리 운영관련단기 중장기정책방안제시 표준품전담기구설립및운영세부추진방안마련 표준품운영관리기본계획수립및표준품전담기구설립시기반자료로활용 표준품, 정책방안 119

138 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 의약품안전사용교육행동변화평가방법개발 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 84 백만원 연구책임자오정미연구수행기관서울대학교 의약품안전사용교육의실효성제고를위해교육대상자별교육의성과를평가할수있는방법을개발하고검증하고자함 의약품안전사용교육의실효성제고를위해국내 외각생애주기별, 시청각장애인, 다문화인구대상의약품안전사용교육및성과평과관련제도를조사분석하였다. 의약품의안전사용에대한의약품안전사용교육성과평가방법개발및개발된의약품안전사용교육성과평가방법의국내적용적절성검토를수행하고, 그에따라의약품안전사용교육평가매뉴얼을개발 검증하였다. 각생애주기별, 시청각장애인, 지역별의약품안전사용교육의행동변화평가매뉴얼을마련하고각평가매뉴얼의타당성검증및시범사업교육수행을통한실무적용도검증하였다. 본연구에서개발된의약품안전사용교육성과평가방안은모두타당한것으로평가되었으며, 국내에적용하기에적절한것으로평가되었음 의약품안전사용교육평가매뉴얼개발 소아및청소년, 임부등생애주기별안전사용교육및교육효과평가 의약품안전사용교육행동평가방법보급을통하여, 현수행중인의약품안전사용교육의성과를평가할수있으며, 이를통하여실효성있는의약품안전사용교육수행및국민의건강증진효과기대 청소년약바르게알기사업 등에활용 의약품, 강사, 교육평가 120 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

139 PART 02. 의약품등안전관리 의약품유통품질관리기준해설서선진화연구 과제번호 의약안 ~ 의약품연구과 46.9 백만원 연구책임자지은희연구수행기관가천대학교 2. 연구목표 의약품유통품질관리기준의효율적이고선진화된운영을위한해설서개선 ( 안 ) 개발 4. 주요성과 의약품유통체계가다양해짐에따라위 변조또는불법의약품의유통가능성이증가하여이에대한안전관리강화가필요하고, 식품의약품안전처가국제조직인의약품실사상호협력기구 (PIC/S) 에가입함에따라국제조화를위하여의약품유통품질관리의선진화가필요하게되었다. 본연구의목적은의약품유통품질관리기준의효율적이고선진화된운영을위한해설서개선 ( 안 ) 을개발하는것이다. 각종데이터베이스를통한문헌검색, 유관기관의홈페이지검색, 심층인터뷰등을통하여국내 외에서발생한의약품유통과관련한주요이슈및문제점, 의약품유통품질관리체계및운영현황을조사하여비교분석하였다. 또한선진외국의의약품유통품질관리관련규정을조사하여우리나라와비교분석하였다. 이때 PIC/S, 유럽연합, WHO, 미국, 일본의의약품유통품질관리기준이포함되었다. 한편우리나라의관련법령이나기준으로는약사법, 약사법시행령, 약사법시행규칙, 의약품등의안전에관한규칙, 의약품등의제조업및수입자의시설기준령, 동물의약품등의시설기준령, 마약류관리에관한법률시행령, 생물학적제제등의제조판매관리규칙, 의약품제조및품질관리기준등에대하여유통품질관리기준상의유사항목과비교분석하였다. 이러한분석결과를토대로의약품유통품질관리기준및운영에대하여국제조화를고려한기준및해설서개설방안을제시하였다. 연구의각단계마다의약품유통협회및회원업체, 관련부처공무원, 학계전문가, 의사 약사전문가등에게연구방법, 내용, 결과에대한자문을구하고의견을조율하였다. 본연구의결과가관계공무원및업계종사자등의업무역량제고, 의약품유통품질관리수준의향상, 의약품유통업계의글로벌경쟁력강화에기여할것을기대할수있다. 본연구의결과물은의약품유통품질관리관련정책수립이나교육자료로활용이가능하며해설서개선 ( 안 ) 은의약품유통현장에서기준의적용에활용될수있다. 국내외의약품유통품질관리체계및운영현황조사및분석 의약품유통품질관리기준해설서개선안개발 의약품유통품질관리관련정책및제도수립의기초자료로활용가능 의약품유통품질관리의국제조화를통한국제적인신뢰수준향상으로국가경쟁력강화 의약품, 품질관리, 유통체계 121

140 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 의약품이상사례분야병원 EMR 표준모델개발 과제번호 의약안 ~ 의약품연구과 250 백만원 연구책임자김주한연구수행기관서울대병원 병원 EMR( 전자의무기록 ) 자료로부터의약품이상사례분야공통 ( 표준 ) 데이터모델인 K-CDM (Korean Common Data Model) 개발및 4개의료기관약물감시시스템구축 약물-부작용상관관계의인과성평가를위한이상사례참조표준 (RS-ADR; Reference Standard for Adverse Drug Reaction) 개발 고도분산환경에서한국형다기관실시간약물감시체계 (K-Sentinel) 설계 Sentinel CDM과 OMOP-CDM의비교분석을통한최적화와현지화를통한한국형공통 ( 표준 ) 데이터모델인 K-CDM 개발 4개병원의 EMR-to-K-CDM 자료변환을위한 ETL/DQM 엔진개발및이에수반되는통제용어체계, 표준, 온톨로지, 메타데이터매핑시스템구축 (ICD-10, LOINC, MedDRA, WHOART, SNOMED-CT, ATC, SOC 등 ) ADR 분석알고리즘인 MetaLAB, MetaNurse의 K-CDM 최적화 K-CDM 기반다기관의약품이상사례감시시스템구축 K-CDM 기반약물-부작용인과성평가, 분석및유해사례참조표준개발 K-Sentinel: 고도분산환경에서다기관실시간약물감시네트워크설계, 약물안전성이슈발생시식약처-협연센터-EMR 협력기관간질의 / 분석고도분산형약물감시망구축 (Query Constructor, Interpreter, Processor) Mini-Sentinel 및 ENCePP 등국제약물감시네트워크참여및선도 의료기관 EMR 기반능동적약물감시체계운영기반마련 - 의약품부작용분석을위한병원기반공통데이터모델구축 에관한보도자료배포 다기관 EMR 빅데이터통합및능동적약물감시체계기반마련 전자의무기록, 공통데이터모델, 약물감시, 연계분석, 빅데이터 122 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

141 PART 02. 의약품등안전관리 의약품표준품제조 확립연구 (II) 과제번호 의약안 ~ 연구책임자조훈식연구수행기관 2. 연구목표 대한민국약전표준품후보물질원료확보및품질검증 의약품연구과 500 백만원 한국건설생활환경시험연구원 2015년제약기업수요조사에서요청된표준품 195종을후보품목으로우선검토하였으며, 특히생산실적에따라대한민국약전수재표준품중수요가많을것으로예상되는표준품후보물질을중심으로각각의시험프로토콜을작성하고, 이에따라표준품으로설정이가능하다고여겨지는에페드린염산염등 50폼목을확정하였다. 이번연구에서는 31 종의표준품후보물질원료의약품에대하여정량용표준품제조목적으로 3개기관 (KS A ISO Guide 34 표준물질생산기관 ) 에서공동연구협력체계를통한교차검증시험으로불순물 ( 휘발성불순물, 무기불순물및유기불순물 ) 을검증하여절대적방법 (Mass balance) 에의한함량을평가하여의약품표준품으로서의품질을확보하였고, 이들품목의보관조건및안정성평가 ( 의약품등의안정성시험기준, 식품의약품안전처고시제 호 ) 의주기를제시하였다. 보관중인표준품의주기적인안정성시험을통한표준품으로서계속적인사용적합성을보장할수있고, 표준품의안정성자료를확립하는데기초자료로활용가능할것으로사료되며, 새로운마약류표준품의확보로고가의수입표준품을국내에서자체확보함으로서수입대체효과및외화지출절감에크게이바지할것으로사료된다. 4. 주요성과 의약품표준품후보물질 50 종확보및다기관품질검증완료 후보물질 50종에대해식약처표준품등록후제약업계및공공기관분양가능 표준품안정성시험을통한계속사용적합성판정 대한민국약전, 표준물질 123

142 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 의약품등수입관리기준해설서연구 과제번호 의약안 174 의약품연구과 ~ ,000 천원 연구책임자이재현연구수행기관성균관대학교 2. 연구목표 국내실정에맞는 GIP 해설서마련 2015년약사법개정에따라의약품등수입업신고제가시행됨에따라 2016년 10월에는의약품등수입자에대한사후관리를강화하고자 의약품등의안전에관한규칙 에 의약품등수입관리기준 (Good Importing Practice, 이하 GIP 라약칭함 ) 을제정함으로써, 그간의약품등제조업에준용하여시설 조직등을관리하던의약품등수입자의수입업무기준이확립되었다. - 이에따라의약품등의수입자가수입의약품등의관리를적절히수행할수있도록국내실정에맞는의약품등수입관리기준해설서마련이필요하여, 수입자의시설및환경관리, 수입자의의무사항및품질관리등에관한사항을체계적이고합리적으로수행할수있도록그시행에필요한세부지침을해설서로작성하였다. 이를위해서국내 외의의약품등수입관리와관련한법령및관리현황등을분석 조사하였다. - 우선의약품등수입업계에대한 GIP 현황을조사하고자총 216개수입업체에대해설문조사를실시하였다. - 또한국내수입자가준수해야하는관련법령으로서대외무역법, 관세법및약사법관련규정을비교하였으며, GIP 기준과 GMP 및 GSP 기준뿐만아니라각각의해설서를체계적으로분석하였다. - 아울러주요외국 ( 미국, 영국, 일본 ) 의의약품수입절차를조사 비교하였다. 이를토대로연구주관부서, 한국의약품수출입협회, 성균관대학교, 수입업체 TFT 등산 학 관전문가협의체를구성하여체계적이고상세한해설서를작성하였다. - 또한수입업체를대상으로해설서적용을위한교육자료를마련하였으며, 교육성취도평가방법도개발하였다. 4. 주요성과 의약품등수입관리해설서개발 교육성취도평가방법개발 개발된수입관리해설서를실제업무에활용하기위한실습교육자료개발 의약품등수입관리기준해설서마련를관련업체등에배포원료의약품, 완제의약품, 수입, 수입업체 124 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

143 PART 02. 의약품등안전관리 의약품의결정형평가기술확산및활용연구 과제번호 의약안 ~ 의약품연구과 110 백만원 연구책임자김애리연구수행기관차의과학대학교 2. 연구목표 의약품의결정형 / 염 / 공결정 / 무정형평가기술확산연구 4. 주요성과 최근글로벌제약사들은기존제품의특허존속기간을연장시키거나, 원료물질의개량을통한추가권리확보에주력하고있음. 이제국내는신약기술수출계약, 오픈이노베이션을통한신약물질발굴로신약물질개발의성과가가시화되기시작하면서분자활성구조에대한연구에서더나아가개량신약물질, 신약물질의가치제고및권리확보에대한관심이높아지고있음. 따라서물리화학적특성연구및체계적인평가방법개발그리고안정성및유효성에영향을주는결정형에대한정확한규명과가이드라인마련이시급한시점임. 본연구에서는해외가이드라인및자료조사와실험적연구결과를통해체계적이고과학적인결정형평가기술을개발하고, 의약품품질심사를위한결정형평가가이드라인을제공하고자함. 본결과는의약품의결정다형 / 염 / 공결정 / 무정형평가기술확산과혁신신약, 글로벌개량신약의실용화를지원하게될것이며, 규제기관의품질심사를위한결정형가이드라인마련에도움이될것임. 결정다형 / 무정형 / 염 / 공결정각각의모델약물선정및물리화학적특성평가조사 미국FDA, 유럽EMA, ICH가이드라인조사 모델약물의결정형스크리닝및약제학적특성분석 가이드라인 ( 안 ) 작성 - 개발자들을위한결정형평가기술에대한가이드라인 ( 안 ) 작성 - 의약품품질심사를위한결정형평가가이드라인 ( 안 ) 작성 - SCI논문투고 (molecules) : Poloxamer-based thermoreversible gel for topical delivery of emodin - 의약품품질심사를위한결정형평가가이드라인 ( 안 ) 제공 국내의약품결정형개발자에게체계적이고과학적인결정형평가기술제공 의약품의결정형 / 염 / 공결정 / 무정형평가기술확산및활용으로인한혁신신약, 글로벌개량신약의실용화지원 물리화학적특성분석, 결정형, 평가기술, 품질심사, 가이드라인 125

144 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 일반의약품심사허가제도개선방안연구 2. 연구목표 과제번호 의약안 ~ 의약품연구과 100 백만원 연구책임자곽혜선연구수행기관이화여자대학교 국가별일반의약품분류체계및허가 심사규정에대한체계적인조사및분석을통해과학적이고효율적인일반의약품허가 심사제도를위한기초자료를마련하여, 이를바탕으로국내일반의약품관련허가 심사제도운영의효율성증진을도모 국가별 ( 국내, 일본, 미국, 영국, 캐나다, 호주 ) 일반의약품과관련보건의료제품의분류체계및허가 심사규정에대한현황및특징을조사한후체계적인비교 분석을통하여국내일반의약품허가심사제도의개선방안을발굴 제시 국내분류체계의재정비를통하여안전성 유효성이기확립된일반의약품은소비자의접근성을높이고, 위험도가비교적높은일반의약품의사용안전성을확보할수있는다양한제도적장치가요구됨에따라전문의약품과차별화된제출자료의범위지정, 전문화된일반의약품관련업무절차의마련, 다양한전문가및소비자참여확대등을제안 4. 주요성과 일반의약품의안전성및유효성확보를위한심사 허가체계및제도개선안마련 국제적조화를고려한선진화된일반의약품허가 심사제도의개선안마련의과학적기초자료로활용 과학적이고효율적인일반의약품허가심사및관리기준을마련함으로써부처간협조를통한안전성및유효성이확보된일반의약품관리가가능 일반의약품, 규제과학, 표준제조기준 126 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

145 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 제약기업수출경쟁력확보를위한아세안국가의약품관련특허제도연구 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 70 백만원 연구책임자김대중연구수행기관한국보건사회연구원 국내제약기업의의약품수출경쟁력확보지원을위한주요아세안국가의특허제도이해자료마련 국내제약업체의의약품특허정보니즈분석 - 제약기업 ( 제약협회가입회원 ) 대상으로특허관련업무담당자를파악하여설문조사및결과를분석하여제약기업의아세안국가의약품특허필요정보를파악 아세안주요국가의의약품시장현황 - 아세안의약품시장규모, 생산규모, 공급자등분석하고성장률전망을파악 의약품특허등록요건조사 - 아세안국가의특허등록요건을각나라별로파악하여등록요건분석 - 주요아세안국가별특허법제 개정및의약품심사기준파악 의약품특허존속기간연장제도, 자료독점권, 의약품허가특허연계제도관련사항파악 - 우리나라허가특허연계제도와의차이점조사 국가별특허담당기관및조직조사 국가별특허심판, 침해 무효소송등사법제도운영현황조사 부족한동남아지역의아세안국가에대한특허관련정보제공 제약기업의현지진출에따른지적재산권관련분쟁사례등에특허정보제공 제약기업에분석자료를제공하여의약품수출참고자료로활용 주요아세안국가특허제도이해를바탕으로국내제약기업의아세안국가에대한의약품수출경쟁력강화 의약품특허, 아세안, 존속기간, 수출 127

146 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 조영제안전사용관리방안연구 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 160 백만원 연구책임자이활연구수행기관서울대병원 조영제이상반응국내환자등록체계 (registry) 구축및운영 최신국내조영제안전사용관리방안마련 본연구를통하여 6개의지역거점국립대학교병원과 1개사립대학교병원이참여하는조영제이상반응레지스트리를구축하고이상반응발생및추적사례 2,292건, 정상대조군사례 1,838건, 혈관외유출사례 195건으로총 4,325건의사례수집함 연구기간동안 7개의료기관에서확인된요오드화조영제사용은총 194,493 건으로전체조영제이상반응의발생빈도는 0.72%, 재발을제외한최초발생의빈도는 0.62% 로나타남 조영제이상반응발생군은대조군에비하여조영제이상반응의가족력및 HLA 일부 type에서유의한차이를보여요오드화조영제이상반응에대한유전적소인의가능성을확인함 조영제이상반응재발환자에서이전에이상반응이있었던조영제를다른조영제로변경힌경우일부조합에서이상반응재발이감소함 59개국내병원에서현재의조영제관리현황을평가하고외국병원과비교함 국내외가이드라인을비교평가함 조영제안전사용에관한보도자료배포및리플렛 ( 알아두면쓸모있는주사용요오드화조영제! 제공 ) 국가수준의조영제부작용관리를위한정책수립근거자료 ( 발생률, 위해요인등 ) 마련 조영제부작용관리방안의개선을통하여부작용발생예방 요오드화조영제, 가이드라인, 약물부작용, 약물이상반응 128 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

147 PART 02. 의약품등안전관리 주사용리포좀제제의동등성평가가이드라인마련 2. 연구목표 과제번호 의약안 ~ 의약품연구과 47.5 백만원 연구책임자박영준연구수행기관아주대학교 과학적이고국제조화에근거한주사용리포좀제제의의약품동등성평가방법을표준화하여제시함으로써허가심사의일관성과투명성확보및제품개발촉진 주사용리포좀제제의동등성평가가이드라인관련정보조사및비교분석 - 미국 (FDA), 유럽 (EMA), 일본 (PMDA) 등선진제약국가이드라인을조사하고이들의동등성가이드라인을비교분석하였다. 국가별가이드라인비교분석자료를토대로주사용리포좀제제의품질평가법에대한자료조사및비교분석하고, 국내품질평가에대한가이드라인을마련하였다. 주사용리포좀제제에대한국내및해외의허가사례를조사하고, 이들의제출자료등에대해비교분석하였다. 해외가이드라인및허가사례를토대로주사용리포좀제제의동등성평가에대한품질동등성가이드라인과약효동등성가이드라인을작성하고제시하였다. ( 품질비교시험, 비임상시험, 임상 ( 또는생물학적동등성 ) 시험자료항목및평가방법제시 ) 이들가이드라인에대한주관부서의의견과전문가 ( 국내리포좀전문가 ) 의의견을수렴하여반영하였다. 국외주사용리포좀제제의연구개발및시장현황분석을하여국내주사용리포좀제너릭제제가능성을예측하여성분별가이드라인대상성분선정하였다. ( 독소루비신염산염, 암포테리신B, 베르테포르핀 ) 성분별생물학적동등성시험가이드라인작성을위한대상성분의제품특성조사분석하였다. 전문가자문단및주관부서의의견수렴및반영 성분별생물학적동등성시험가이드라인작성하고주관부서에가이드라인을제시하였다. ( 각대상성분의시험디자인, 시험대상, 시험방법, 분석대상, 평가항목, 생동성시험면제조건및추가고려사항제시함 ) 4. 주요성과 리포좀제제품질평가가이드라인 마련및보도자료배포 ( 17.8) 주사용리포좀제제개발최신정보및평가지침을제공함으로써국제조화및글로벌경쟁력향상기여 주사용리포좀제제, 가이드라인, 의약품동등성, 생물학적동등성, 품질평가 129

148 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 첨가제안전관리체계구축연구 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 75 백만원 연구책임자김애리연구수행기관차의과학대학교 첨가제통합안전관리체계를위한로드맵마련 국내외규제동향에따른 의약품첨가제가이드라인 개정 소비자중심의첨가제안전사용정보제공 전세계적으로의약품, 의약외품, 화장품및식품에첨가되는첨가물의안전성에관한문제들이대두되면서식약처는첨가제의안전성확보를위한안전관리시스템마련을위한노력을지속적으로진행하고있으며, 첨가제안전관리체계를구축하기위한방안을마련하기위해유럽연합, 미국및일본의첨가제데이터베이스및시판전안전관리위해평가시스템을조사하였음. 이를통해보존제및색소를중심으로미국및유럽연합그리고국내의데이터베이스및규정을비교분석함. 그결과유럽연합이나미국, 일본등에서는보존제에비해색소에관련하여더엄격하게규정을정해관리하고있으며특히미국의경우의약품, 화장품식품에사용되는색소를통합적으로관리하고있음을확인함. 각국의첨가제데이터베이스관리에관한조사결과, 미국과유럽연합모두소비자와기업에게가능한자세한정보를제공하기위한시스템을마련하여그데이터베이스를정보를제공하고있음을확인하였고식약처첨가물의안전관리체계구축을위하여첨가제가이드라인및정보방의개정을위한연구를수행하고안전관리로드맵을제시함. 정책활용 첨가제안전관리체계구축과관련한방향도출 첨가제가이드라인마련 첨가제위해서평가가이드라인마련 색소의통합관리및 IPEC 첨가제관리시스템적용을통한첨가제선진적관리로드맵제시 미국과유럽의 USP-NF 와유럽약전을참고로하여첨가물의배합목적수정및용어정리와관련된자료들은의약품품목허가를위한첨가제고려사항에관한가이드라인개정안마련 미국의 USP-NF 및국내가이드라인에포함된첨가제목록의용어를의약품명명법마련 국내허가된의약품의첨가제리스트를취합하여투여경로및제형에따른최대용량의온라인의약도서관중의약품첨가제정보방개편에활용 첨가제, 보존제, 색소, 안전관리, 가이드라인 130 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

149 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 통일시대의약품안전관리체계구축및운영방안연구 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 45 백만원 연구책임자유기연연구수행기관동덕여자대학교 미래통일시대의의약품분양의준비를위한제도마련및정책방향을설정하기위한북한의의약품관리체계를조사분석하고, 남북간의보건의료환경과의격차를비교분석하여향후안정적이고양질이확보된의약품관리체계를마련하기위한기초자료제공. 통일시대를대비하여단기및중장기정책방향을제언하여원활하고계획적인의약품분야의통일시대준비. 환경분석을통한의약품안전관리 GAP 도출 - 현재남북한의의약품안전관리현황조사 - 대한민국의대북지원사업고찰및평가 선진사례및남한의개발도상국지원사례를통한시사점도출 - 선진외국의개발도상국공적개발지원 (ODA) 경험과현황 의약품전주기중개발및생산분야위주의고찰 통일시대남한제약산업활성화를위한찰의약품생산량예측근거 - 의약품생산량예측근거 - 제약산업대북진출우선순위의약품과생산량예측 - 개성공단및남북경협을통한제약산업진출가능성모색 통일시대의약품안전관리체계대비정책적제언 - 연구의시사점고찰 - 정부및민간협력북한의약품지원방안 - 제약산업발전및의약품선순환구조방안제안 - 의약품안전관리체계도입의로드맵 정책활용 - 통일과정또는통일시대이후에사회국가적혼란이야기될수있으나본보고서에서제시하고있는의약품안전관리체계의북한자료를활용하여점근적이면서완충적인의약품관련제도및정책수립안마련 - 통일전, 후의남한의의약품관련제약산업의북한진출등을토대로제약산업을활성화할수있으며북한의제약공장의시스템및보건의료인의인식을선진화할수있는방안을마련하고이에상응하는정책을제시 131

150 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 언론홍보및대국민교육 - 통일을준비하는과정에서의약품안전관리체계를남북한이동등한수준에서마련하는것에대한중요성을홍보하고이를위한시행 ( 안 ) 마련 - 남북통일의필요성등에대한대국민공감대를형성하고이를점진적으로준비하여통일이후에나타날수있는여러가지부정적인요소를최소화할수있는방안으로제시 - 북한의약품지원사업이단순히비용소모적인정책이아니라장기적으로내성균의발현등에서오히려건강하고안전한남한지역생활을유지하기위한긍정적인역할을할수있으며, 이를점차준비하여남한의제약산업에도긍정적일수있는홍보제안 미래통일시대대비통일준비단계, 통일이후시기별의약품관련제도및정책방향제언 미래통일시대에선진화및국제조화된의약품관리체계를확보할수있는환경조성및방안마련통일시대, 의약품, 안전관리체계 132 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

151 PART 02. 의약품등안전관리 한중일약전 (KP-CP-JP) 공통의약품의기준및시험법비교분석연구 과제번호 약품안 175 의약품연구과 ~ 백만원 연구책임자권성원연구수행기관서울대학교 2. 연구목표 4. 주요성과 한중일약전의공통수재의약품목록확보 공통수재의약품의기준및시험방법조사및차이점비교분석 제약회사전문가의견수렴 공통수재의약품의시험법차이에따른수출제한극복방안마련 한중일약전 (KP-CP-JP) 의공통의약품조사 - 한중일약전수재의약품을조사하여세가지약전에공통으로수록된 463 품목확보 공통의약품의기준및시험법조사및차이점비교분석 - 확보한한중일공통수재의약품 463 품목에대하여기준및시험법조사를완료하였고각각의시험법에대해국가간차이점에대해간략하게정리하였음. 한중일수출확대위한공통의약품의 KP-CP-JP 기준및시험법조화개선방안제안 - 의약품수출관련제약회사와전문가자문회의를개최하여한중일수출현황에대해파악하였음. - KP-CP-JP 기준차이로인한수출과정에발생하는어려움을극복하기위하여한중일약전의차이점을정리해놓은자료집을제안함. 정책활용 - 의약품수출제약업체에참고자료로제공 - 대한민국약전의국제적위상을높일필요성명시 언론홍보및대국민교육 - 한중일약전의차이점을인지하여수출과정에있어서내수용과수출용에대해각각의기준으로관리하고있음을홍보 연구논문 - 국산의국산의약품의수출확대를위한약전수재일반시험법비교연구 중국 의 FDC 법제연구투고 학술발표 - 국Comparison study of general test methods in the Korean and Chinese Pharmacopoeia 의 2017 대한약학회포스터발표 의약품수출제약업체에참고자료제공 한중일의약품규제조화활동과정책마련을위한참고자료로활용한중일약전, 기준및시험방법 133

152 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 해외의약품허가체계연구 - 러시아, 중국등 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 150 백만원 연구책임자이의경연구수행기관성균관대학교약학대학 APEC 국가중러시아, 중국, 브루나이공화국, 캐나다, 파푸아뉴기니의의약품허가심사조직, 제출자료종류및요건, 허가 심사절차, 관련규정 가이드라인및수수료등정보수집및허가안내서 ( 국문, 영문 ) 마련및규제환경에적절한수출지원방안제시 아시아태평양경제협력체 (APEC) 국가중러시아, 중국, 캐나다, 브루나이공화국, 파푸아뉴기니의의약품허가규제에관한신뢰성있는정보제공을통하여국내의약품의수출을지원하고자함. 조사대상국의의약품허가심사관련법령, 조직, 허가제도등에대하여 1) 각국의허가 심사제도의개요, 2) 해당항목의관계법령의정리, 3) 자세한허가 심사제도 ( 안내서내용 ) 의순으로정리하고각항목에대하여비교표를작성하여국가별유사점과차이점을제시하였음. 수집한정보를기반으로국내와해당국가간규제비교및 APEC 20개국의수출시애로사항조사를통한해당국가의제약산업및규제환경에적절한수출지원방안제시함. APEC 국가중러시아, 중국, 브루나이공화국, 캐나다, 파푸아뉴기니의의약품허가심사제도조사를통한국문및영문안내서마련 조사대상국가의허가신청실제사례조사 분석및수출지원방안제시 국내제약업계에게홈페이지를통해주요수출국등의허가규제제공 APEC 규제조화센터의교육프로그램개발에활용 의약품품목허가 / 승인, 규제업무 134 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

153 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 국제의약품식별표준 (ISO IDMP) 도입방안연구 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 100 백만원 연구책임자신원연구수행기관식품의약품안전평가원 IT 기술을통한의약품정보의효율적인관리및데이터교환을위한표준화된의약품성분, 품목등표준코드필요성에따라, ICH에서국제표준으로추진중인 ISO IDMP 국내도입방안마련 의약품개발단계부터시판후위해성관리까지전주기적의약품안전관리의중요성이강조됨에따라임상자료와시판후안전성정보까지의약품전주기정보를통합분석하기위해각국가별로의약품정보를전자코드화하여일관성있게수집하고관리하고있다. 우리나라에서도의약품관리코드를운용중이나, ICH 가입과관련하여현재 ICH에서국가표준으로개발하고있는 IDMP(dentification Medicinal Products) 에대응할수있는의약품코드로의개선및개발이장기적으로필요할것으로예상되어, 우선우리나라각부처별의약품관리코드의현황을조사하여미비한부분에대한개선방향을설정하고, 식약처의약품관리코드의정비를진행하였다. 또한코드개선및개발을위해 IDMP에대한현황을조사하여코드구성시반드시포함되어야하는요소를확인하였으며, 각국가별의약품코드현황및 IDMP 도입계획을검토하여우리나라의약품코드시스템상참고할수있는벤치마킹사례를조사하였다. 향후식약처차세대의약품통합정보시스템구축시본과제에서수집한해외동향및의약품관리코드정비결과와생약등기타분야정비를위한코드정비규칙 ( 안 ) 등을활용하여코드정비계획을수립 진행예정이며, 의약품관리코드개선및시스템구축에따라의약품전주기정보의효율적관리를지원하여의약품안전관리제고를도모할수있으리라기대된다. 의약품관리코드정비및정비로직마련 IDMP 도입을위한정책방향마련 국내의약품코드정비및국제표준에따른국내 외의약품통합분석기반마련 국제적으로통용되는 IDMP 국내도입에활용 IDMP, 의약품국제조화회의 (ICH), 의약품코드 135

154 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 대한민국약전미생물학적시험의균주자원개선연구 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 172 백만원 연구책임자신원연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 대한민국약전등재미생물학적시험에사용되는시험용균주의국내자원개발 4. 주요성과 현재대한민국약전 (KP) 11개정의일반시험법, 일반정보, 의약품각조등에미생물학적시험법과그시험에사용되는표준참조균주가다수등재되어있다. 현재무균시험, 미생물한도시험등일부시험법의표준균주의경우국내균주가외국균주와병기되어있는경우도있으나역가시험및의약품각조의다수의표준균주는외국의자원은행에등재되어있는균주만이등재되어수입에의존하고있다. 이에균주구매에상당한비용과시간이소모되고있으며제약업계의품질관리편의성도모및비용절감을위해서는국내분양이가능한균주를사용할수있도록공정서의개정이반드시필요하다. 본연구에서는공정서등재빈도및의약품생산실적등을고려해 Bacillus subtilis(atcc 6633), Staphylococcus aureus(atcc 6538P), Staphylococcus epidermidis(atcc 12228), Saccharomyces cerevisiae(atcc 9763), Micrococcus luteus(atcc 10240), Escherichia coli(nccp 14134) 6종균주를선정하였다. 이를대상으로대체가능한국내균주자원 (KCTC, 미생물자원센터, 생명공학연구원 ) 을조사 확보하여유전학적 생화학적동정시험을실시하고국내유통중인의약품중해당균주를역가시험에사용하는품목 7제품을대상으로항생제역가시험을실시함으로써등재하고자하는국내균주와기존외국균주와의항생제감수성이동일함을확인하였다. 본연구결과를통해 6종균주의국내대체자원 10주를개발하고이에따른약전의약품각조개정 ( 안 ) 12건및일반시험법항생물질의역가시험법개정 ( 안 ) 1건을마련하였다. 본연구를통해국내관리 분양이가능한표준균주를확보하여공정서에등재함으로써수입대체효과를높이고업계의의약품품질관리의편의성 신뢰성을제고할수있을것으로기대한다. 6종균주의국내대체자원 10주개발 대한민국약전의약품각조개정 ( 안 ) 12건및일반시험법개정 ( 안 ) 1건마련 국내관리 분양이가능한표준균주를공정서에등재함으로써수입대체효과를높이고업계의의약품품질관리시편의성 신뢰성제고가능 대한민국약전, 미생물학적시험법, 국내균주자원 136 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

155 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 대한민국약전선진화연구 - 유연물질표준품대체시험법개발 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 200 백만원 연구책임자신원연구수행기관식품의약품안전평가원 유연물질표준품을사용하지않는대한민국약전의약품각조유연물질시험법개정 ( 안 ) 마련 대한민국약전(KP, Korean Pharmacopoeia) 은의약품등의성질과상태, 품질및저장방법등을적정하게하기위하여식품의약품처장이고시하여발간하는의약품공정서이다. 약전에등재된순도시험은의약품중의불순물을시험하기위해설정하며, 불순물로서존재하는출발물질 중간물질 부생성물및분해생성물을유연물질로규정한다. 유연물질은원료의약품및완제의약품에서그기준을설정하여관리하며, 최근들어의약품의안전성에연관되는유연물질등의순도시험에대한관심이커지고있다. 유연물질분석시유연물질표준품을사용하는방법은빠르고정확하지만유연물질의특성상그구조가복잡하여별도합성을해야하는등확보에장애 ( 예산, 시간 ) 가크므로품질관리시어려움이있어상대유지시간 (Relative Retention Time, RRT) 및상대반응계수 (Relative Response Factor, RRF) 를설정하여레보드로프로피진유연물질시험등유연물질표준품대체시험법총 9 건을개발하였다. 대체된유연물질표준품은총 17 종이다. 개발한대체시험법은시험법밸리데이션 의약품등시험방법밸리데이션가이드라인 (MFDS, 2015) 에따라검증하였다. 실험결과를바탕으로개선된유연물질시험법은대한민국약전개정 ( 안 ) 으로도출되어고시될예정이며, 표준품확보에따른예산, 시간에따른장애개선을통해해당품목의품질관리에기여할것으로기대된다. 대한민국약전의약품각조유연물질표준품대체시험법 9건개발 대한민국약전의약품각조정량법 9품목개정 ( 안 ) 마련 대한민국약전유연물질시험법개선을통한국내의약품품질관리향상 대한민국약전, 유연물질표준품, 대체시험법, 상대반응계수 137

156 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 대한민국약전선진화연구 - 의약품각조개선 2. 연구목표 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 200 백만원 연구책임자신원연구수행기관식품의약품안전평가원 원료와제제에공통적용이가능한정량법개발및시스템적합성설정을통한대한민국약전의약품각조시험법개정 ( 안 ) 및국민신문고등민원요구를반영한대한민국약전개정 ( 안 ) 마련 본연구의목적은대한민국약전 (KP) 의약품각조시험법을정확성과편의성을향상시키는방향으로개선하여 KP 의활용도를높이고약전을통한업계의품질관리를효율적으로지원하고자함이다. 이를위해원료와제제의정량법이다른경우공통적용이가능한정량법을개발하였으며, 액체크로마토그래프법 (HPLC 법 ) 중시스템적합성이미설정된품목의시스템적합성을설정하였고, 국민신문고를통해접수된약전사용자의의견을검토하여개선된시험법을개발하고약전개정안을마련하였다. KP 에서원료와제제의정량법이모두 HPLC 법이면서컬럼, 이동상등조작조건이다른경우 91 개에대한 년생산실적을조사하였고시스템적합성미설정된품목을선정하였다. 대상품목은 2 가지유형으로분류하였는데, Type 1 품목은 KP 원료또는제제와동일한시험법에대하여외국약전에원료 제제공통정량법이수재된품목으로록소프로펜나트륨, 세푸록심나트륨, 리팜피신등 3 품목으로유통의약품을통한특이성, 반복성을확인하였다. Type 2 품목은 KP 원료또는제제와동일한시험법이외국약전에수재되었으며해당시험법으로공통정량법개발시현행약전시험법보다편의성이증대되는피록시캄, 세프부페라존나트륨, 알파칼시돌, 미노사이클린염산염, 세프티부텐등 5 품목으로시험법밸리데이션 ( 특이성, 직선성, 정밀성, 정확성 ( 회수율 )) 및유통의약품을통한특이성, 반복성을확인하였다. 품목별로외부기관에서실험실간정밀성평가를진행하여개발된공통정량법의타당성을추가검증한후총 18 건의약전개정안을마련하였다. 국민신문고를통한약전사용자의개정의견을검토하여시험법개정이필요한항목을선정하여, 전처리과정에서열풍건조기대신환류냉각기를사용하여반응의효율을높인자일리톨등총 9 개품목에대하여개선된시험법을개발하여총 17 건의약전개정안을마련하였다. 4. 주요성과 대한민국약전일부개정안제안 35 건 대한민국약전의약품각조시험법의편의성, 정확성개선으로약전활용도제고 사용자의견을반영한약전개정으로민원만족도제고 대한민국약전, 의약품각조, 공통정량법, 시스템적합성 138 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

157 PART 02. 의약품등안전관리 대한민국약전선진화연구 표준스펙트럼을이용한기준규격개발 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 200 백만원 연구책임자신원연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 대한민국약전의약품각조확인시험개정안마련 4. 주요성과 국내 외공정서확인시험법현황조사 분석 - 국내 외공정서확인시험현황조사및비교검토 - 국내유통품목현황조사 - 표준스펙트럼개발품목우선순위선정 - 연구대상품목에대한유럽약전및일본약전의표준스펙트럼자료수집및검토 연구대상품목에대한 IR, UV표준스펙트럼 (40종이상 ) 개발 - 대상품목표준품을이용한표준스펙트럼측정 - 유통품목을통한표준스펙트럼검증 - 제약업계표준스펙트럼을통한교차검증 - IR표준스펙트럼 22종, UV표준스펙트럼 20종개발 확립한표준스펙트럼을반영한고시개정 ( 안 ) 작성및제안 - 의약품각조고시개정 ( 안 ) 30건마련 언론홍보및제약업계와의설명회개최 - 대한민국약전시험법국제조화를위한설명회 ( 보도자료배포 ) 의약품각조고시개정 ( 안 ) 30건마련 IR표준스펙트럼 22종, UV표준스펙트럼 20종개발 대한민국약전확인시험개선을통한국내의약품품질관리용이성및표준품공급합리성증대 대한민국약전, 확인시험, 표준스펙트럼, 표준품 139

158 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 대한민국약전선진화연구 기체크로마토그래프법개선 과제번호 약품안 168 의약품연구과 ~ 백만원 연구책임자신원연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 4. 주요성과 의약품의품질평가기반강화를위하여과학기술발전및현장여건등을반영한대한민국약전시험법의효율적인검토및지속적인제 개정 분리능등분석력이낮고상용성이떨어진 packed column을사용하는기체크로마토그래프시험법의 capillary column을사용하는기체크로마토그래프법이나액체크로마토그래프법등효율적인시험법으로개선 대한민국약전 (KP, Korean Pharmacopoeia) 은의약품등의성질과상태, 품질및저장방법등을적정하게관리하기위한의약품공정서이다. 대한민국약전등재의약품품목중금티오말산나트륨, 독시사이클린하이클레이트수화물, 덱사메타손포스페이트이나트륨, 세포디짐나트륨의에탄올순도시험, 세푸록심악세틸, 아젤라산의아세톤순도시험, 세폭시틴나트륨의아세톤, 메탄올순도시험, 아만타딘염산염의유연물질시험및프리미돈의유연물질, 프리미돈정의정량법등은분석력이낮고상용성이떨어진 packed column 을이용한기체크로마토그래프시험법이등재되어있어, 보다유용하고분리능과정량성이뛰어난개선된분석법이요구된다. 이에각각의시험법을재검토하여국제조화및신뢰성이확보된시험방법을개발 검증을수행하였다. 개발된시험법은프리미돈및프리미돈정의시험의경우 HPLC/UV(High Performance Liquid Chromatograph/Ultraviolet Visoble detector) 법으로, 그외금티오말산나트륨, 덱사메타손포스페이트이나트륨, 독시사이클린하이클레이트수화물, 세포디짐나트륨의에탄올순도시험, 세푸록심악세틸, 아젤라산의아세톤순도시험, 세폭시틴나트륨의아세톤, 메탄올순도시험, 아만타딘염산염의유연물질시험은 capillary column 을사용하는 GC 법으로시험법을개발하였다. 개발한시험방법을검증한결과분석농도범위에서 이상의직선성을보이며, % 의회수율과기준농도에서상대표준편자 % 의높은정밀성및검출한계 μg/ml 의검출한계를나타내었다. 개발한시험법은국제적조화, 활용성및신뢰성이확보된의약품의품질관리및대한민국약전선진화에기여할수있을것으로기대되어진다. 정책활용 - 대한민국약전기준규격개정 ( 안 ) 도출 대한민국약전기준규격개정 ( 안 ) 마련 시험법효율화및선진화로대한민국약전위상제고 Packed Column, Capillary column, GC, 기체크로마토그래프법, 대한민국약전 140 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

159 PART 02. 의약품등안전관리 의약품의광학이성질체품질평가연구 (II) 과제번호 약품안 171 의약품연구과 ~ ,000 천원 연구책임자신원연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 대한민국약전중광학이성질체의약품의기준 규격평가 이성질체는분자식은같으나분자내에있는구성원자의연결방식이나공간배열이동일하지않은화합물을말한다. 이성질체는구조이성질체와입체이성질체로구분되며입체이성질체는다시부분입체이성질체와거울상이성질체로구분된다. 이들이성질체중거울상이성질체는거울상이미지가겹쳐지지않는입체이성질체를말한다. 거울상이성질체는편광면을다른방향으로회전시켜키랄환경에서다르게행동하는점을제외하고는이화학적특성이동일하다. 그러나거울상이성질체는서로다른약물동태학적특성 ( 흡수, 분포, 대사및배설 ) 과서로다른약리효과또는독성을나타낼수있다. 광학이성질체의약품의품질평가의시험항목은주로비선광도, 이성체비이고, 최근신규로등재되고있는품목은키랄분석법의발달로순도시험항에서유연물질로불순물관리를강화하고있다. 따라서본연구에서는국내외약전에등재되어있는광학이성질체의약품의비선광도및이성체비확인방법을비교 분석하여대한민국약전개정 ( 안 ) 을마련하였다. 선광도측정법은비교적빠른시간내에간단한조작으로의약품의광학활성을확인할수있는방법으로, 용액이편광면을회전시키는각도를편광계로측정하여비선광도값을산출한다. 대한민국약전과외국약전을비교하여비선광도항목을신설하기위한시험법 ( 포도당등 20건 ) 및현재의시험법을개선하는개정안 ( 콜린알포세레이트등 19건 ) 을마련하였다. 추가로일반시험법개정안 1건을마련하였다. 또한외국약전에는이성체비를관리하고있으나대한민국약전에는미설정되어있는품목중레파글리니드등 3품목의이성체비를확인할수있는 HPLC 시험법을마련하였다. 밸리데이션은 의약품등시험방법밸리데이션가이드라인 (MFDS, 2012) 에따라수행하였다. 연구결과를바탕으로제안된비선광도시험법및이성체비확인시험법은 대한민국약전 개정( 안 ) 으로도출되어고시될예정이며, 해당품목의품질관리에기여할것으로기대한다. 4. 주요성과 대한민국약전개정안마련 ( 일반시험법 1 건, 각조 42 건 ) 의약품의광학활성특성을규격기준에반영함으로써의약품품질평가수준및대한민국약전위상제고 대한민국약전, 광학활성의약품, 기준규격, 비선광도, 순도시험 141

160 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 전주기의약품안전성정보분석을위한데이터유지 관리방안연구 과제번호 약품안 ~ 의약품연구과 100 백만원 연구책임자신원연구수행기관식품의약품안전평가원 의약품전주기관리를위한데이터수집 유지 관리방안및유익성-위해성균형평가기술국내적용방안제안 의약품규제기관의엄격한안전성 유효성심사를거쳐시장에나온제품들이시판후새로운부작용보고로인한안전성이슈로시장에서퇴출되는일이계속되자, 의약품안전관리의패러다임은 2000년중반부터 시판전 후의이원적관리 가아닌 전주기안전관리 로전환된다. 이에따라 임상적안전성정보의관리 특히 이상사례보고자료 의표준에관한국제적기준개발필요성은더욱증가되어, 국제의약품규제조화위원회 (ICH, International Conference for Harmonisation) 는 1997년 임상적안전성정보관리지침 : 개별환자안전성정보보고서 (ICSR, Individual Case Safety Report) 전송을위한데이터요소 를처음발표한후수차례수정을거쳐 2005년 R3로개정되었고, 국제표준개발기구 (SDO, Standards Development Organisations) 들과협력하여 ICSR 전자전송구현지침 (IG, Implementation Guides) - 자료요소및메시지사양 (message specification) 을마련하였다. 미국과유럽연합등은현재국제규제조화최종 5단계에도달한상태로, 2013년과 2014년에각국가의규정에이지침을반영하였고자국실정을반영한 지역구현지침 을마련 시행중이다. 식품의약품안전처역시 ICH 가입에따라 2021년까지국내도입을위한정보화시스템구축사업을추진할예정으로, 이연구에서제공하는 외국규제기관의 ICH E2B(R3) 지침에따른안전성정보유지 관리전략과체계 동향정보와 전주기안전성평가를위한통합적 ICSR DB 구축 운영모형과분석전략 을활용가능할것으로보인다. 최근수동적반응형 (reactive) 에서선제적 (proactive) 방식의실마리정보탐색 / 정제 / 평가를위하여미국 Sentinel 프로그램등보건의료부문빅데이터를활용한약물감시움직임이구체화되고있었다. 국내에서의적용을지원하기위하여 최신약물감시가이드 ( 자료집 ) 와 우수보건의료데이터베이스활용연구지침 을정리하였다. 전주기안전관리의최종단계는의약품의효과성과위해성에관련된시판전 후의다양한데이터를종합하여통합적으로평가하는것으로, 유럽에서는 IMI-PROTECT와같은약물역학연구를통하여관련평가기술을개발하고 EMA와 FDA는규제기관의의사결정적용가능성에대한워크숍과파일럿을진행하고있었다. 관련연구결과보고서와해당사례를 142 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

161 PART 02. 의약품등안전관리 4. 주요성과 정리하여 의약품유익성-위해성균형평가최신동향집 을마련하였으며, 이는식약처의선제적의약품안전관리역량강화및국제조화에기여할수있을것으로예상된다. 최신약물감시가이드 ( 자료집 ) 마련 - 의약품유익성-위해성균형평가최신동향집 마련 의약품전주기안전관리기반마련을위한식약처의 차세대의약품정보시스템구축 사업의기초자료및국내실정에맞는의약품유익성-위해성균형평가수행에활용 ICH E2B(R3), 전주기안전관리, 실마리정보, 의약품유익성-위해성균형평가 143

162 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 기능성소화불량증치료제임상시험가이드라인개발연구 과제번호 약품안 ~ 임상연구과 50 백만원 연구책임자최명규연구수행기관가톨릭대학교 2. 연구목표 국제기준과조화를이룬임상시험가이드라인 ( 안 ) 마련 기능성소화불량증치료제 4. 주요성과 기능성위장질환은유병율이높고의료기관의이용이많은질환이다. 기능성소화불량증임상시험에대해서는국제적기준이마련되지않아임상시험계획, 수행, 심사과정에서어려운점이많았다. 본연구는국제기준과조화를이룬기능성소화불량증임상시험가이드라인 ( 안 ) 을마련하였다. 연구는다음과정을거쳤다. - 새로이개정된로마 IV 문헌과국내외허가관청에서발간된기능성위장관질환에대한지침을검토하였다. - 현재까지발간된국내외소화불량증의임상시험문헌을검색하여계통적분석을시행하였고 ClinicalTrials.gov 에등록된계획서를검색하였다. 임상시험에사용된유효성평가변수와측정방법에대한장단점을조사하고이를평가, 분석하여가이드라인초안을제정하였다. - 전문학회, 제약회사, 식약청기타모든이해관계자및별도로초청된외부검토자로전문가그룹을결성하여지침작성과정에서자문을얻었다. - 전문가초청미니심포지엄에서가이드라인초안에대한검토와토론을거쳐제 2 안이만들어졌다, 제 2 안은 18 명의외부전문가들에게보내져 10 일간의검토를거친후 10 개의항목에대해델파이기법을적용하여온라인투표를실시하였으며모든항목에서높은동의수준 (88.2%~100%) 을얻었다. - 소화불량증임상시험가이드라인최종안은대한기능성위장관질환운동학회, 상부위장관헬라코박터학회에보내검토를요청하였으며추인을얻었다. 본가이드라인은기능성소화불량증치료제의임상시험의질을향상시키고, 임상시험의투명성과효율성을증가시키고약품승인의신뢰도를향상시킬것으로기대한다. 기능성소화불량증치료제임상시험가이드라인 ( 안 ) 개발 기능성소화불량증증상에관한용어와해설및용어집 본가이드라인과제를통해창출된체계적문헌고찰, 용어집등을통하여연구자들이임상연구진행시평가변수, 증상평가지개발등에유용하게활용될수있음 임상시험설계의편의성과효율성제공을통한경제적효과및국제경쟁성강화 임상시험승인과정의표준화를통한심사업무의투명성및일관성보장 기능성소화불량증, 임상평가, 가이드라인, 임상시험, 체계적문헌고찰 144 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

163 2 바이오의약품안전관리

164

165 PART 02. 의약품등안전관리 디프테리아항독소 2 차국가표준품후보물질제조에관한연구 과제번호 바의안 ~ 백신검정과 150 백만원 연구책임자임명운연구수행기관 중겸 2. 연구목표디프테리아백신의품질관리를위한디프테리아항독소 2 차국가표준품후보물질제조 본과제는말을실험동물로하여디프테리아독소를면역함으로써얻어지는혈청에서항체를정제하고그역가등성능을평가한후이를디프테리아항독소국가표준품후보물질로서확보하고자하였다. 디프테리아독소를활용한항원의종류, 투여경로, 투여횟수등말면역화관련기반자료가부족한상황에서효과적인항체역가를확보하는데어려움이있으나, 이를극복하기위하여불활화된백신과실제독성이있는독소를병행하여실시하였으며, 항원의투여경로로서근육내투여와혈관내투여방법을혼용하여역가상승을비교평가하였다. 또한투여횟수도 4회에서 6회까지실험동물의상태가악화되지않는한도내에서투여하였다. 매회투여전에정맥에서혈액을채취하여항체역가를평가함으로써높은역가에도달후다량의채혈을실시하여항체정제를위한시료를확보하였다. 이후이를 protein G column을활용한 affinity chromatography 방법을통해항체를정제한후, 농축및 PBS 완충액을이용한투석을실시하였다. 최종적으로이를 8IU/vial이되도록분병후이를동결건조하고국가표준품후보물질로서그특성분석및타당성을검토하였다. 이러한특성분석에는후보물질의품질평가, 항체역가산정, 실시간안정성및열안정성평가등이포함되었다. 또한동결건조이후품질및안정성, 역가등품질평가의결과또한재현성이있음을확인하였다. 2,000 vial의후보물질을제조하였으며, 이는디프테리아항독소 2차국가표준품후보물질로서디프테리아톡소이드표준품역가시험에활용될수있을것으로기대된다. 또한디프테리아독소와관련된말을활용한면역화관련기초자료가부족한상황에서향후관련연구에기반을제공한다는점 ( 면역화과정및주사방법, 용량둥 ) 에서의의가클것으로판단된다. 4. 주요성과 디프테리아백신역가시험용국가표준품후보물질제조 국가표준품확보로백신의품질관리강화및규제기관의신뢰도향상 백신관련제조사및연구기관에분양으로관련산업발전및연구개발장려 디프테리아, 항독소, 국가표준품, 역가시험, 품질관리 147

166 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 국가출하승인기술력향상을위한품질관리시스템강화연구 과제번호 바의안 ~ 백신검정과 70 백만원 연구책임자이철현연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표국가출하승인기술력향상을위한품질관리시스템강화연구 우리나라의생물학적제제의유통전국가품질관리업무인 국가출하승인제도 는 1953년완제품검정시험으로시작, 2012년원료부터완제품까지의제조및품질관리요약서검토를포함하는국가출하승인제도로, 2016년에는종합적품질위해도평가를통한위해분석기반국가출하승인제도로지속적발전을거쳐왔다. 전세계적으로도백신등생물학적제제의다양성과복잡성, 품질관리기법의고도화와더불어현대의선진 GMP 운영시점의국가품질관리는반복적인완제품위주의검정시험에서나아가보다종합적인제조및품질관리방법을고려하여과학적근거기반의시스템운영및규제조화를필요로하고있다. 이에동연구에서는국가품질관리의범위와독립성을강화함과동시에증가하는업무에탄력적으로대응하는것을목표로국가출하승인검정시험분야의선도적시스템마련의기초자료들을확보하였다. 동조사연구는다양한제외국의사례들을수집하고추진 ( 안 ) 을마련하였을뿐만아니라수회에걸친식약처내 외부전문가들의의견을수렴하여향후정책반영의추진동력을확보하고다양한업체사례들을아우를수있도록추진하였다. 이와더불어국가출하승인결과들의모니터링방안을표준화할수있는 모델경향분석파일 을마련, 향후정책추진의기초자료로활용할뿐아니라국가출하승인고유업무의내실화방안도함께도출하여우리나라생물학적제제의국제경쟁력강화에일조하고자하였다. 먼저, 품목별제조및품질관리특성에기반한국가출하승인검정시험단계와항목을선정하기위해미국, 유럽, 캐나다, 일본등의검정시험운영현황을조사하였다. 그결과미국과캐나다는검정시험계획 (Testing Plan) 을허가중수립하여반제품검정을포함하여확인, 역가, 순도의범위내에서검정시험을실시하고있었다. 유럽과일본도원액, 최종원액등의반제품과완제품을검정시험단계로성상, 함량, 역가, 무독화검정시험을실시하고있어우리나라의 ph, 실용량등을포함 10항목내외의검정항목및완제품만의검정과는상이함을알수있었다. 이에, 우리나라의국가출하승인검정체계를선진주요국의운영시스템과조화를이룸과동시에한정된자원을효율적으로활용하기위한 독립적검정항목지정, 반제품검정제도도입, 주기적검정시험 추진을골자로다양한내 외부전문가의의견을수렴하였다. 148 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

167 PART 02. 의약품등안전관리 4. 주요성과 제도개선방안과더불어국가출하승인결과들의모니터링기능을강화하고자통계전문가의기술적도움을받아 경향분석마스터파일 ( 안 ) 과마스터파일사용방법을상세히설명한 국가출하승인시험결과경향분석마스터파일사용방법 ( 안 ) 을마련하였다. 이는국가출하승인시험결과의전문적이고표준화된경향분석으로과거결과들의변동성과향후품질관리의이상발생가능성예측에매우유용하게활용, 통계적품질시스템보강을통한우리나라생물학적제제품질관리기술력강화에크게기여할것으로사료된다. 국가출하승인의약품지정, 승인절차및방법등에관한규정개정 ( 안 ) 국가출하승인시험결과경향분석에관한표준작업지침서 ( 안 ) 국내제도보완점개선을통한업무표준화및전문성확보 생물학적제제품질관리기술력강화를통한안전한백신유통및국제조화에기여국가출하승인, 생물학적제제, 검정시험, 경향분석, 규제과학 149

168 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 세포배양일본뇌염백신의국가품질관리를위한공격용표준바이러스및표준양성대조혈청확립연구 과제번호 바의안 ~ 백신검정과 200 백만원 연구책임자심선보연구수행기관식품의약품안전평가원 백신의국가출하승인검정역가시험품질관리를위한세포배양일본뇌염백신의국가표준물질확립 세포배양일본뇌염백신 ( 베이징주 ) 의국가출하승인검정역가시험은플라크감소중화시험법을이용한표준품대비상대역가로판정하나, 플라크감소중화시험법의주요품질결정인자들중하나인공격용바이러스와대조혈청이없어제조사로부터제공받아국가출하승인시험을수행하는실정이었다. 이에따라본연구에서는공격용표준바이러스와표준양성대조혈청후보물질 2종을국내 GMP시설을갖춘제조사에서제조하였다. 제조표준후보물질 2종의함량및역가설정을위해백신검정과를포함한총 4개기관에서공동연구를수행하였으며, 공동연구결과에대한전문가의통계적검토를실시하였다. 이렇게산정된표준바이러스의역가는감염력있는표준바이러스입자의함량으로서 pfu/0.1ml로산정되었으며, 표준혈청의중화항체가는 2.093±3SD[ ] 로설정하였다. 또한표준혈청의경우기존에사용되던양성대조혈청과역가차이가없음을확인하였다. 후보물질제조시점이후보관온도 (-70 이하 ) 에서 6개월까지의실시간안정성시험결과적합하였음을확인하였으며, 이후실시간안정성을백신검정과에서지속모니터링하고, 표준양성대조혈청의경우국가표준품으로의등록을검토할예정이다. 이번연구의결과로세포배양일본뇌염백신의국가출하승인역가시험에필요한공격용표준바이러스와표준양성대조혈청을확립함으로써국가출하승인역가시험에대한일관성있는품질관리가가능해진한편, 역가시험을위한표준물질을안정적으로공급할수있을것으로기대한다. 역가시험국가품질관리를위한국가표준물질확립 국가출하승인검정역가시험에적용 국가표준물질확립으로국가출하승인역가시험품질관리일관성확보 국가출하승인역가시험및제조사, 연구기관등품질관리필요기관에안정적인표준물질공급기대 일본뇌염, 역가시험, 표준바이러스, 표준양성대조혈청, 품질관리, 표준물질 150 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

169 PART 02. 의약품등안전관리 의약품등표준품확립및운영선진화연구 - 세포배양일본뇌염백신 ( 베이징주 ) 국가표준품확립 과제번호 바약안 200 백신검정과 ~ 백만원 연구책임자심선보연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 백신의품질관리를위한세포배양일본뇌염백신 ( 베이징주 ) 의국가표준품확립 4. 주요성과 식품의약품안전평가원에서는세포배양일본뇌염백신 ( 베이징주 ) 의국가출하승인검정시험중역가시험표준품으로일본국립감염병연구소 (National Institute of Infectious Diseases, NIID) 에서공급받은일본국가표준품을사용하여왔으나, 수급의문제로표준품공급이원활하지않아국가출하승인검정시험에제조사의자사표준품으로대체되어사용되고있는실정이다. 따라서완제의약품에대한제조사품질관리와국가출하승인검정시험에필요한일관성있는국가표준품을제조하고원활히공급함으로써세포배양일본뇌염백신의품질관리에활용하고자한다. 본과제의 1차연도에는 Vero세포와베이징주바이러스로제조된세포배양일본뇌염백신원액으로국내제조사 GMP 시설에서후보물질을제조하였으며, 제조된후보물질의품질평가를위해생물학적제제기준및시험방법등을참고하여성상, 무균시험, 함습도시험, 역가시험등 15가지시험항목을수행하여모두적합한결과를확인하였다. 또한장기안정성및가속안정성시험을수행하여표준품후보물질의보관온도 (-70 이하 ) 에서제조시점후 12개월차까지의안정성을자료를확보하였다. 가속안정성시험을위하여두가지일탈조건 (25, 37 ) 에서 0 21일까지온도일탈후역가및함습도시험을수행하였으며가속조건에서의안정성자료도노출 21일까지의결과를확보하였다. 후보물질의역가산정다기관공동연구를위해국내 3개기관과의공동연구를수행하여총결과에대한통계분석을실시하였고일본표준품대비국가표준품후보물질의상대역가값을도출하였다. 따라서본연구결과로백신의역가시험에사용하게될본표준품후보물질의동물면역사전희석배율을결정하였으며, 과제의연구결과자료는국가표준품확립에사용할예정이다. 국가적품질관리를위한역가시험용국가표준품확립 국가출하승인검정시험에적용 공인된국가표준의확립을통한백신의품질관리를수행하여규제기관으로서의품질관리신뢰성확보 국가표준품의일반분양을통한관련제조사및연구활동에긍정적효과기대일본뇌염, 백신, 바이러스, 역가, 국가표준품 151

170 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 정제백일해백신 in vitro 품질관리를위한항원, 항체표준품확립 과제번호 바의안 ~ 백신검정과 150 백만원 연구책임자이철현연구수행기관식품의약품안전평가원 정제백일해백신역가시험 ( 항체가시험법 ) 을위한항원및항체국가표준품의확립및검증 현재정제백일해백신의역가시험에사용되고있는항체가시험법의경우, 각제품모두자사표준품을사용하고있어국내수급문제로인한국가출하승인기한연장이종종발생하고있고, 일관된품질관리에어려움이있다. 또한국내제조사에서 DTaP백신을개발하고있는까닭에이에대한대비가필요한실정이다. 백신의일관된품질관리및백신제조사의개발진입장벽을낮추기위해서는항체가시험용국가표준품이반드시필요하다. 이러한이유로 2015 ~ 2016까지 정제백일해백신역가시험용 ( 항혈청가 ) 표준품제조에관한연구 과제를통하여항체가시험용코팅항원 3종 (PT, FHA, PRN) 과항체가산정에필요한항혈청을제조하고함량을설정하였다. 이번연구에서는제조된국가표준품후보물질을대상으로표준품확립에요구되는표준품의안정성연구와제품적용성검증연구를수행하였다. 백일해항원표준품안정성연구는실시간안정성시험으로서 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 개월간단백질함량을측정하였다. 이기간중경시적변화는보이지않았다. 항원의가속안정성은 4개온도조건 (4, 25, 37, 45도 ) 에서 1~ 6개월간보관후단백질함량과항체결합활성을측정하였다. 결과로서, 단백질함량의경우모든항원이 4개월까지안정한것으로나타났다. 하지만, 항체결합활성의경우 PT 표준품은 45도조건에서활성이크게감소하였다. FHA와 PRN 표준품은 4도보관조건을제외한나머지보관조건에서활성이크게변화하였다. 항혈청표준품의실시간안정성은 0, 3, 6, 9, 12 개월에서 3종 (anti-pt, anti-fha 및 anti-prn) 항체가를측정하였다. 모든항체가에서경시적변화는나타나지않았다. 가속안정성은표준품을 4개온도조건 (4, 25, 37, 45도 ) 에서 1~ 6개월간보관후항체가를측정하였다, 3종항체가가모두에서 4도및 25도에서경시적변화를나타내지않았다. 반면, 37도보관조건에서는 anti-pt를제외한 2종의항체가가 2개월까지약 45% 감소하였다. 45도조건에서는 3종의항체가가모두 60% 이상감소하였다. 백일해백신에대한적용성검증연구는외부기관 2곳과공동연구로수행되었다. 기허가백신 3종 8로트와임상로트를포함한국내개발백신 3로트에대하여자사 152 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

171 PART 02. 의약품등안전관리 4. 주요성과 표준품과국가표준품을사용한비교역가시험을실시하였다. 그결과, 자사표준품을사용한시험결과와국가표준품을사용한결과가동등하므로, 두표준품이서로대체하여사용될수있음을확인할수있었다, 따라서, 이전연구와본연구를통하여확립된국가표준품후보물질은향후정제백일해백신의국가검정시험뿐만아니라향후제품개발에도활용될수있을것으로사료된다. 백일해항원 (PT, FHA, PRN) 에대한코팅항원국가표준품후보물질의실시간및가속안정성결과 항체가시험법에사용되는항체국가표준품후보물질의실시간및가속안정성결과 항원및항체국가표준품후보물질의항체가시험적용성검증결과 정제백일해백신제제의일관성있는국가품질관리 백신제조사의백일해백신개발에활용정제백일해백신, 역가시험, 백일해항원, 백일해항혈청, 국가표준품 153

172 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 병원성미생물의생물안전등급 (BSL) 에따른백신제조및시험시설의기준개발연구 2. 연구목표 과제번호 바약안 ~ 생물의약품연구과 76 백만원 연구책임자이희찬연구수행기관 ( 사 ) 한국생물안전협회 병원성미생물의생물안전등급 (BSL) 에따른백신제조및시험시설기준에관한가이드라인제시 백신자급율을높이기위한백신생산단계의기술적지원을위하여, 병원성미생물을원료로사용하는제조공정의시험및생산시설에서제품에대한오염방지 (GMP 요건 ) 와작업자및환경의보호를위한안전시스템을구축하는것을목표로하였다. 현재백신등의연구개발단계에비하여상업용생산단계에서병원성미생물의생물안전등급 (BSL) 에따른시설기준및가이드라인을구축하기위하여, 국내 외병원성미생물의위험도분류현황 ( 제1위험군 ~ 제4위험군 ) 및생물안전수준에따른가이드라인을조사하여, 병원성미생물의위험도분류현황을국가별로상이한생물작용제 (biological agents) 의위해도등급설정에대한비교표를제시하였고, 연구내용의병원성미생물 1558종을포함한바이러스 729종, 진균 483종, 기생충 313종등총 3000여종에대한위험도등급을제시하고, 미국국립보건원 (NIH), BMBL(5 판 ), 캐나다, 영국, 유럽연합 (EU), 싱가포르, 호주, 독일, 스위스등의자료를비교하여위험도등급의상이함을제시하였다. 백신생산단계에서의병원성미생물의생물안전등급 (BSL) 에따라 GMP(Good Manufacturing Practice) 및생물보안의개념을도입하여시설기준및가이드라인을제시하였다. 4. 주요성과 가이드라인 ( 안 ) 마련및국내외학술대회결과발표 백신제조소에서의병원성미생물생물안전등급 (BSL) 에따른시설 장비가이드라인마련을위한기초자료및백신제조업체시설설계지원을위한정책활용 백신, 병원성미생물, 생물안전등급, 위해도 154 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

173 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 유니버설항체를이용한인플루엔자백신중헤마글루티닌함량측정시험법연구 과제번호 바약안 ~ 생물의약품연구과 150 백만원 연구책임자성백린연구수행기관연세대학교 인플루엔자바이러스에대한유니버설항원 항체생산. 이를이용한인플루엔자백신중헤마글루티닌및뉴라미니다제함량측정시험법개발및확립 본연구는인플루엔자백신의주요항원인헤마글루티닌항원함량측정에사용되는표준시험법인 SRID(Single Radial Immunodiffusion) assay를대체하기위해다양한종류의인플루엔자바이러스헤마글루티닌항원중 conserved domain을타깃하는유니버설항체를이용하여 ELISA(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) 를기반으로한인플루엔자백신헤마글루티닌함량측정시험법개발에대한연구이다. 유니버설항체를만들기위한유니버설항원개발을위하여본연구팀은헤마글루티닌의아미노산서열의 library approach를통한 in silico analysis을통하여인플루엔자 A group1, A group2, B 바이러스각각에대한 conserved 헤마글루티닌항원을디자인하였다. 이에해당항원을본연구팀의독특한단백질발현기술인 RNA binding protein fusion technology를이용해 E. coli에서 soluble하게발현하고정제하였다. 정제항원을마우스에접종하여마우스유래단클론항체를제작하였다. 이를 ELISA assay 1차항체로사용하여미지의백신샘플내헤마글루티닌함량측정에사용될수있는 ELISA assay 방법을구축하였다. 특히이번연구에서는 A group 1에대한유니버설단클론항체를평가한결과동일그룹내다양한인플루엔자헤마글루티닌에결합함을확인하였으며다른그룹에는결합하지않는그룹특이적유니버설항원임을확인하였다. 또한이를통한 ELISA 반응을통계적으로분석한결과항원양에비례한양의상관관계를보임을확인하였다. HA 종류마다 binding affinity 가달라질수있음을확인하였으며이에따라항원의전처리과정최적화의중요성을확인하였다. 본연구를통해제시된새로운역가시험법은기존의시험법보다효율적인방법으로바이러스변이와상관없이적용가능하며신속정확한백신역가측정이가능할것으로기대된다. 또한국내의독자적인시험법이마련되면서해외의존도감소, 인플루엔자백신생산및관리에있어세계적선도기술로의제시가가능할것으로 155

174 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 예상된다. 또한인플루엔자외에다양한바이러스및병원균들의항원검증및백신함량측정기술발전에파급효과를줄것으로기대된다. 인플루엔자백신중헤마글루티닌함량측정시험법개발 ( 유니버설항체를이용한 ELISA법 ) 인플루엔자바이러스주변이와상관없이사용가능한인플루엔자백신역가시험법마련백신, 인플루엔자, 유지버설항체, 역가 156 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

175 PART 02. 의약품등안전관리 차세대줄기세포기반제제평가연구 ( 총괄 ) 2. 연구목표 과제번호 차세대 ~ 첨단바이오제품과 2,500 백만원 연구책임자오일환연구수행기관가톨릭대학교 줄기세포치료제의규제동향및임상연구정보를구축하여관련기술의제품화를위한정책기반을지원 차세대줄기세포의개발동향을고려하여안전성과유효성을확보할수있는치료제의심사평가기반을확립 관련규제의국제적인조화를이루며, 과학적인심사평가기반을확립하여국내관련산업의국제적경쟁력을확보하고자함 줄기세포는잘알려져있는바와같이증식능과분화능으로손상또는기능이저하된조직을대체및복구함으로써기존의난치성질환을치료할수있는가능성으로재생의료라는새로운개념의치료적대안을제시함. 2017년말현재세계적으로총 8개줄기세포치료제가시판승인을받은상태이며이들중 4개제품은우리나라에서승인을받아시판중에있으며현재까지세계적으로총 300건이상의임상시험이제품개발을목적으로수행됨. 이들 1세대제품군은주로체외증식과분화조절을이용한중간엽줄기세포들로아직까지는치료효과가제한적인것으로보고됨. 그러나, 지속적인연구를통해줄기세포가치료효과를보이는것은자가증식이나다양한세포로의분화외에도주변분비효과 (paracrine effect), 면역조절작용 (immune modulation) 등다양한작용기전에의한것이며, 특히이식된세포자체에의한손상세포의대체및복구외에도이식된부위에서의미세환경과상호작용을통한복합적인생물학적활성이관여한다는것이알려지고있음. 이를바탕으로기존 1세대제품들이안고있는치료적한계를극복하기위하여세포내유전자도입, 지지체와복합제로투여, 체외에서의추가조작을이용한줄기세포의생물학적활성조절, 유전자교정, 직접교차분화등다양한첨단기술과의접목이시도됨. 본사업단은이와같이첨단화하고있는차세대줄기세포치료제제품군의안전성과유효성을평가하기위한기술을선제적으로발굴하여작용기전에기반한과학적평가를효율적으로, 그리고국제사회의기준에부합되도록수행할수있는정책적, 기술적기반을마련하는것을목표로함. 이를위해평가정보구축연구, 안전성평가연구, 유효성평가연구를진행하는 3개중단위로구성하여 4년에걸쳐총 19개과제로연구를수행하였음. 평가정보구축연구와관련된 2개과제에서는차세대줄기세포치료제등첨단재생의료에대한연구개발및정책적동향을분석하고정보화함으로써관련현황에대한 157

176 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 자료를쉽게활용할수있도록하는정보체계를확립하였으며, 국제적기준에부합되는제품이탄생할수있도록국제조화를이룬규제체계마련에기여함. 안전성평가와관련해서는중간엽줄기세포와같은 1세대제품군을비롯하여유전자이입줄기세포, 유도만능줄기세포등의차세대제품군을대상으로더욱효율적인방법으로종양원성및종양형성촉진능, 유전적안정성, 면역원성등제품군고유의안전성문제를발굴하고확인할수있는평가방법을제시하기위한연구가수행됨. 또한, 작용기전에기초하여더욱임상적결과와상관성이높은지표등을활용한유효성평가기반을확립하기위한연구는면역계질환, 중추신경계질환, 혈관신생및조혈재생지지와같은임상적적응증을대상으로하는경우, 유도만능줄기세포, 직접교차리프로그래밍세포, 유전자교정유도만능줄기세포, 3D 프린팅기반줄기세포-지지체복합제품등다양한첨단기술을적용한제품군들을대상으로특이적유효성평가를위한평가법, 평가지표등을제시하였음. 4년간의연구를통해 15건이실제정책에반영되었으며, 13건의가이드라인을비롯하여 30여건의 DB 및시험법제안, 10여건의전문정보자료집등은향후줄기세포치료제개발자및심사자모두에게줄기세포치료제의과학적, 합리적평가를위한기초자료및실질적인평가도구로서효율적인제품개발및선제적규제대응에기여할것이기대됨. 가이드라인제안 14건 시험법개발 24건 SCI급논문게재 24건 차세대줄기세포치료제에대한평가기반을선제적으로마련함으로써후속으로개발이진행되고있는차세대줄기세포치료제분야에서도국제적우위를지속적으로이어갈수있는중대한동력이될것으로기대 정책수립기관뿐아니라개발자들에있어서도과학적, 합리적평가를위한평가법및기준마련을위한기초자료로활용차세대, 줄기세포기반제제, 안전성, 유효성, 임상정보 158 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

177 PART 02. 의약품등안전관리 줄기세포치료제평가정보구축연구 (1 중단위 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 과제번호 차세대 ~ 첨단바이오제품과 405 백만원 연구책임자오일환연구수행기관가톨릭대학교 국내외의줄기세포치료제와관련된연구개발동향, 관련국의정책및제도동향에대한조사분석을실시하고, 분야별임상연구분석을통한줄기세포치료제의심사평가에필요한정책기반구축을지원 제 1중단위는다음의 2개세부과제를통해 1) 연구사업단운영및총괄관리, 2) 각국의정책및관련규정등정책동향분석을통한동향보고서마련, 3) 정책및관련규정, 임상연구동향분석을위한자료수집및분석틀확립, 4) 확보된정책및임상정보의효율적활용을위한지속가능한형태의임상연구정보센터구축기반을마련함 제 1-1세부과제 : 줄기세포치료제심사평가정책기반연구 제 1-2세부과제 : 줄기세포치료제임상연구정보구축연구 가이드라인제안 5건 정보화기반구축 9건 SCI급논문게재 1건등다수 정책적현황에대한분석자료는정책입안자의측면에서는국제적균형을유지하며, 국내에적합한심사, 관리체계를수립하는데에기초자료로활용 임상연구결과에대한분석자료는합리적이면서도환자의위험을최소화할수있는임상설계에기초자료로활용하여, 제품개발의성공률을높이는동시에환자의권익보호에기여 정책분석자료들은주제별정책자료집의형태로발간하여관련분야에서활용될수있도록하고, 임상연구결과분석자료들은데이터베이스화하고정보센터로운용될수있도록모델을제시함으로써활용이최대화될수있도록할예정 관리정책, 지침, 임상연구, 정보센터 159

178 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 줄기세포치료제안전성평가연구 (2 중단위 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 과제번호 차세대 ~ 첨단바이오제품과 980 백만원 연구책임자박경신연구수행기관가톨릭대학교 차세대줄기세포치료제의안전성을평가하기위한평가항목및평가모델을확립하여안전성평가법및기준제시를위한심사기반확립 제 2중단위는다음의 8개세부과제를통해 1) 줄기세포의종류와투여경로에따른유발가능부작용및유발조건규명을통하여, 줄기세포치료제의안전성평가법및평가기준을제시하고, 2) 줄기세포치료제의안전성에대한심사평가기준에과학적근거자료를제시하며, 3) 새로운줄기세포치료제개발에안전성평가에대한요구수준과방향성제시를위한기초자료를확보함 제 2-1세부과제 : 차세대줄기세포의종양원성및유발성평가연구 제 2-2세부과제 : 중간엽줄기세포치료제의투여독성평가연구 제 2-3세부과제 : 유전자이입중간엽줄기세포의안전성평가연구 제 2-4세부과제 : 신경줄기세포의안전성평가연구 제 2-5세부과제 : 첨단기술기반차세대줄기세포의종양원성평가연구 제 2-6세부과제 : 유도만능및중간엽줄기세포의유전적안정성평가연구 제 2-7세부과제 : 유도만능및중간엽줄기세포의면역원성평가연구 제 2-8세부과제 : 첨단기술기반차세대줄기세포제제의유전적안정성평가 가이드라인제안 7건 시험법개발 11건 SCI급논문게재 7건 줄기세포의종류와투여경로에따른유발가능부작용및유발조건규명을통하여, 줄기세포치료제의안전성평가법및평가기준제시 줄기세포치료제의안전성에대한심사평가기준에과학적근거자료로활용 새로운줄기세포치료제개발에안전성평가에대한요구수준과방향성제시를위한근거자료로활용 줄기세포, 안전성, 독성 160 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

179 PART 02. 의약품등안전관리 줄기세포치료제유효성평가지표연구 (3 중단위 ) 과제번호 차세대 ~ 첨단바이오제품과 1,115 백만원 연구책임자권오주연구수행기관가톨릭대학교 2. 연구목표 차세대줄기세포치료제의유효성평가법및평가모델개발을통한평가기반마련 4. 주요성과 제 3중단위는다음의 9개세부과제들을통해 1) 줄기세포의종류와적용형태에따른작용기전을규명하기위한과학적근거자료를제시하고, 2) 주요작용기전별유효성평가를위한평가법및평가기준확립에핵심적인기초자료근거를마련함 제 3-1세부과제 : 중간엽줄기세포의품질표준화및표준시료관리연구 제 3-2세부과제 : 면역조절능에따른역가및유효성평가연구 제 3-3세부과제 : 줄기세포의중추신경계질환치료에대한유효성평가지표연구 제 3-4세부과제 : 줄기세포의혈관신생및조혈재생효과에대한유효성평가지표연구 제 3-5세부과제 : 생체내분화및조직재생유효성평가연구 제 3-6세부과제 : 유도만능줄기세포의다중분화능에따른유효성평가기반연구 제 3-7세부과제 : 직접교차리프로그래밍세포의증식및분화능에따른유효성평가기반연구 제 3-8세부과제 : 유전자교정유도만능줄기세포의분화능및유효성평가기반연구 제 3-9세부과제 : 3D 프린팅기반줄기세포치료제제의조직분화능에따른유효성평가기반연구 가이드라인제안 2건 시험법개발 13건 SCI급논문게재 16건 줄기세포의종류와적용형태에따른작용기전의규명과, 주요작용기전별유효성평가를위한평가법및평가기준확립에핵심적인기초자료를제공할것으로기대됨 심사자및연구개발자이활용가능한과학적 합리적평가법및기준마련을위한기초자료로활용될수있도록시험정보집형태로제안하고자함 작용기전, 개념입증, 유효성, 적응증 161

180 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 Oncolytic 바이러스기반유전자치료제의품질평가기술개발을위한기반연구 과제번호 바약안 ~ 첨단바이오제품과 129 백만원 연구책임자박기랑연구수행기관충북보건과학대학교 유전자치료제중 oncolytic virus 벡터인, 백시니아및 HSV 바이러스벡터제조에사용되는세포기질, 바이러스은행등을포함한원료및완제품의특성평가분석및 SOP 확립 Oncolytic virus, 백시니아및 HSV 바이러스관련국내외규제현황및허가품목에대한비임상및임상평가사례조사함 (FDA CBER Product Review, EMA ICH Consideration, EMA Imlysic Assessment Report, Australian TGA Imlysic Assessment Report, 다수의관련논문정리 ). 제조공정을고려한원료부터완제의약품까지품질관리시험항목및시험법설정함. EP 8.0, Gene Transfer Medicinal Products for Human Use 및관련논문과해외 CRO 정보등을참고하여시험항목및개발할시험법설정함. 백시니아및 HSV 벡터제조에사용되는세포기질, 바이러스은행등원료및완제의약품의특성평가시험법확립. 백시니아바이러스 (Vaccinia virus, VV) 완제품의품질평가분석시험법 : Infectious particle (ip) titration by plaque assay, Virus particle (vp) titration by qpcr, Detection and quantitation of residual host cell protein (HCP), Human papillomavirus (E2 E5 region not in HeLa cells), Human papillomavirus (E7 region in HeLa cells), Determination of gene modification 등관련시험법개발완료함. 범용성을고려하여개발한시험법의검증및표준화 (SOP) 확립 시험법개발 4 건 학술대회포스터발표 2 건 유전자치료제백시니아, HSV 벡터의생산에필요한원료부터완제품까지제조공정을고려한품질관리기반품질평가시험법마련 유전자치료제의제조공정을고려한품질관리평가시험법을개발하여제품화에필요한선제적심사평가기반구축 국내대학및연구소, 벤처기업들이신약개발을진행하는데자체적인품질평가분석이가능하도록과제결과물의보급 유전자치료, 품질평가시험, 바이러스제거공정 162 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

181 PART 02. 의약품등안전관리 바이오베터연구동향조사및평가기술개발연구 과제번호 바약안 ~ 첨단바이오제품과 100 백만원 연구책임자정상택연구수행기관국민대학교 2. 연구목표 바이오베터개발동향조사및평가기술개발연구 4. 주요성과 바이오베터개발기술들과제품군별분류작업을수행하고, 주요연구기관의바이오베터기술들과, R&D 투자동향및관련연구과제들을조사하였음. 바이오베터 IgG 항체및 Fc-융합단백질의효능향상분석을위한인간 dimeric Fcγ Rs (FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIIa) 와반감기향상효과분석을위한 dimeric 인간 FcRn 수용체발현및정제하였음. 모델치료용항체로사용할 8종의 IgG 항체들을발현및정제하였음. 치료용항체의작용기작향상효과검증을위한 FcγR 결합력분석법을확립하였음. 치료용항체의혈중반감기향상효과검증을위한 human FcRn 결합력분석법확립하였음. 시험법개발 7건 비SCI급학술지논문게재 1건 개발증대가예상되는바이오베터에대한선제적평가기술개발 바이오베터에대한국민안전확보에기여 바이오의약품에대한안전관리에활용 바이오베터, 품질평가, 항체공학 163

182 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 바이오의약품품질기준선진화를위한외국공정서조사분석연구 2. 연구목표 과제번호 바약안 ~ 첨단바이오제품과 40 백만원 연구책임자김진석연구수행기관숙명여자대학교 바이오의약품중국내에허가되어있고다빈도로처방되는항체의약품 ( 치료용단클론항체 ), 세포치료제및유전자치료제의일반시험법및일반정보에대하여국제조화및바이오의약품특성을반영한대한민국약전제 개정 ( 안 ) 마련 본연구에서는 European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM, 유럽 ), United States Pharmacopeial Convention (USPC, 미국 ), National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC, 영국 ), Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA, 일본 ) 등선진외국공정서발간및연구기관의공정서관련활동내용조사분석하고, 또한유럽약전 (Ph.Eur.), 미국약전 (USP/NF), 일본약전 (JP), 영국약전 (BP) 등의바이오의약품 ( 항체의약품, 세포치료제및유전자치료제 ) 분야구성을비교하여대한민국약전에적합한개선안을도출하였음. 특히, 바이오의약품 ( 항체의약품, 세포치료제및유전자치료제 ) 의특성을반영한통칙및제제총칙제 개정 ( 안 ) 마련하였으며국제조화된일반시험법및일반정보제 개정 ( 안 ) 초안마련하였음. 위와같은연구결과를토대로대한민국약전제12개정 ( 안 ) 마련을위한향후 5년간연차별로드맵을제시하여대한민국약전선진화에이바지할것임. 4. 주요성과 대한민국약전개정 ( 안 ) 마련및연차별로드맵제시 대한민국약전국제조화및바이오의약품의품질관리향상 국제수준의바이오의약품품질확보 대한민국약전제 개정 ( 안 ) 제시 대한민국약전, 바이오의약품, 일반시험법, 일반정보 164 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

183 PART 02. 의약품등안전관리 세포치료제의임상시험선진화방안연구 2. 연구목표 과제번호 바의안 ~ 첨단바이오제품과 50 백만원 연구책임자박영석연구수행기관서울대학교 치료적확증임상시험을갈음하기위한치료적탐색임상시험의설계및수행방법, 시험결과평가에대한고려사항마련 허가후조건부 3상임상시험의설계및수행방법, 시험결과평가에대한고려사항마련 해결되지않은의학적수요에적용할수있는첨단기술이접목된의약품들이개발되고있으나, 이들이환자들에게사용되기위해선전통적인임상시험의통해안전성과유효성을증명하여야하며, 상당한기간이소요됨. 환자의입장에서는치료기회를놓치고첨단바이오의약품으로서개발은쉽지않은문제점때문에생명을위협하거나중증의비가역적질환환자의치료기회를확대하기위하여세포치료제의조건부허가제도를확대하여시행함. 세포치료제의조건부허가제도의성공적인실시를위해서는조건부허가전치료적탐색임상시험에서어느정도유효성을확보한치료제에한해조건부허가를승인해주어야하는등임상시험설계, 운영및결과해석에서기존의임상시험운영과는차별적인부분이존재함. 이에본연구에서는세포치료제조건부허가를위한임상시험의운영에서고려사항에대하여문헌및데이터베이스조사, 심층사례연구, 해외제도조사및전문가자문등의다양한방법으로연구하고그결과를보고함. 4. 주요성과 SCI 급학술지논문게재 1 건 조건부허가를위한 2상임상시험설계의기본원칙및허가후조건부 3상임상시험설계및수행시고려사항, 결과평가시고려사항마련 치료적탐색임상시험계획승인및시험결과평가시참고자료로활용 조건부허가후 3상임상시험계획승인및시험결과평가시참고자료로활용 세포치료제, 임상시험 165

184 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 유전자가위기술을이용한치료제평가기반마련조사연구 과제번호 바약안 ~ 첨단바이오제품과 40 백만원 연구책임자오유경연구수행기관서울대학교 유전자가위기술을이용한질병치료를위한연구및제품개발이가속화됨에따라환자에게새롭게개발된유전자가위기술기반치료를할수있도록치료제의선제적인심사평가방안제시 국제적으로유전자가위를이용한치료제개발연구가활발히진행되고있으며, 동시에국내에서도유전자가위연구기술의발달에맞춰임상적수요가예상됨에따라, 유전자가위기술에대한치료제심사평가기술의선제적마련이필요함. 따라서본연구의목표는유전자가위기술을이용한치료제의심사평가기반을마련하는것임. 본연구를수행함에있어유전자가위기술개발및규제현황에대하여국가별원천기술수준, 비임상및임상연구현황, 국가별치료제개발관련규제현황을조사, 분석하였고, 이를바탕으로유전자가위기술을이용한치료제개발에요구되는정책및심사평가기술의수립방안을제안하였음. 따라서유전자가위기술의적절한이해와위험성평가에기반한첨단바이오의약품평가기술체계마련및평가기준제시를통한제품화지원이기대됨. 본연구는유전자가위기술의심사평가정책수립에활용될수있고과학적으로증명된첨단바이오의약품의시장진출에기여할수있음 SCI급학술지논문게재 1건 학술회의발표 2건 유전자가위기술의적절한이해와위험성평가에기반한첨단바이오의약품평가기술체계마련 최첨단바이오의약품의평가기준제시를통한제품화지원 유전자교정, 치료제, 바이오의약품, 가이드라인 166 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

185 PART 02. 의약품등안전관리 재생의료기술기반바이오신약개발동향조사연구 과제번호 바약안 ~ 첨단바이오제품과 35 백만원 연구책임자박영석연구수행기관서울대학교 2. 연구목표 재생의료기술기반바이오신약개발동향조사 분석및정책활용방안마련 4. 주요성과 줄기세포및조직공학을포함하는재생의료산업은질병의완치를목표로기존의료의패러다임을변화시키고있으며, 재생의료산업에대한글로벌리더십확보및시장선점을위한국가간의경쟁이매우치열한형편임. 현재까지의과학기술의진보가환자의치료까지접목되는것에는아직도상당한장애요인이존재하며, 이를극복하기위해서선진국에서는중장기로드맵을기반으로한육성전략프로그램을실시하는등다각적인노력중임. 우리나라의경우도국가신성장산업에대한투자를확대하고있으며, 이에따라재생의료기술을기반으로하는신약의실용화를촉진시키기위한자원의투여가정부와민간에서동시에이루어지고있음. 향후신약실용화를대비한규제과학연구방향의설정과정책마련을위한체계적기초조사연구가필요하여본연구를실시함. 주된연구내용은재생의료기술을기반으로한바이오신약의실용화동향을국제적으로조사하고, 중장기로드맵을마련하여재생의료기술을기반으로한바이오신약의적절한개발지원을위한정책방향을제시함. 재생의료기술을이용한바이오신약개발지원정책제안 비SCI급논문게재 1건 재생의료기술기반바이오신약실용화에대비한선제적대응방안마련 재생의료기술기반바이오신약에대한국민안전확보에기여 재생의료기술기반바이오신약실용화에대비한선제적규제정책수립에활용 조직공학, 재생의료, 규제과학 167

186 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 지지체를포함하는세포치료품질평가개발연구 과제번호 바약안 ~ 첨단바이오제품과 60 백만원 연구책임자황세환연구수행기관가톨릭대학교 2. 연구목표 의료기기지지체를포함하는세포치료제복합제품의품질평가기술개발 최근조직공학과첨단생명공학기술을활용하여지지체를포함하는세포치료제인복합제품의개발이급격히증가하는추세로, 이러한지지체를포함한세포치료복합제품에대한품질평가에대한기준의선제적마련이필요한시점임. 본연구는이비인후과영역에서최다빈도로시행되고있는코막힘관련비중격수술에서버려지는연골조직을활용해서연골세포를효과적으로분리및배양하고대량생산된세포를지지체와결합하여지지체를포함한세포치료복합제품을제작하고복합제품의품질평가기술을개발하기위하여복합제품의소규모제조및특성분석과안정성에대한과학적규명및평가방법을제시하고자함. 비염수술과정에서폐기되는코연골조직에서연골세포를효과적으로분리및대량생산하였으며본기관세포치료사업단세포생산실의품질평가분석 ( 엔도톡신, 마이코플라즈마, 무균시험등 ) 에서적합판정을받고세포의분리및배양, 대량생산에대한연구실수준의프로토콜을확립함. 코연골세포를임상적용이허용되고있는콜라젠에봉입하여지지체를포함하는연골세포치료제를제작하였으며, 제품의체외성능-품질 ( 안정성 ) 검사의일환으로세포의생존및사멸염색법과생존률분석법을통해세포의안정성을평가한결과지지체내에서세포가균일하게분포하고있으며 24시간내에약 60% 이상의높은생존률을유지하는것을확인함. 지지체를포함하는연골세포치료제를제작후제품의성능 ( 역가 ) 을평가하기위한방법으로세포외기질단백질 (SOX9, Aggrecan, Col2A) 에대한세포면역염색법을통해연골세포의특성을평가한결과지지체내에서세포외기질단백질들이 90% 이상발현되는것을확인함. 지지체를포함하는연골세포치료제의안전성을평가하기위한방법으로지지체를포함하는세포의마이코플라즈마부정시험법 (PCR법) 을통해지지체내세포에대한미생물학적안전성을일부확인함. 이는미래신성장동력인지지체포함복합세포치료제에대한소규모제조를통해제품의품질평가기준을제시함으로써, 임상적적용가능성이높아진보다인체의다양한기능구현이가능한복합세포치료제를포함하여선제적인규격화및표준화를통한의약품의안전성증진에기여할수있을것으로사료됨. 168 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

187 PART 02. 의약품등안전관리 4. 주요성과 SCI 급학술지논문게재 1 건 첨단생명공학기술이접목된복합제품의품질평가방법탐색을통한첨단바이오의약품평가기술구축 복합제품의평가기준제시를통한첨단바이오의약품제품화지원 조직공학기술이도입된첨단제제개발지원과심사관련정책에활용 과학적으로증명된첨단바이오의약품의시장에진출하는데기여세포치료제, 지지체, 역가, 바이오의약품 169

188 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 세포치료제의품질평가기술선진화연구 - 배양조건변경에의한생물학적특성평가연구 과제번호 바약안 ~ 첨단바이오제품과 100 백만원 연구책임자안치영연구수행기관식품의약품안전평가원 비동물성원료사용에따른줄기세포치료제의생물학적활성변화를평가할수있는품질평가기술개발 세포치료제제조시동물유래피더세포, 우혈청, 돼지트립신등의사용으로외래성바이러스및마이코플라스마오염등안전성에대한우려가제기되고있음. 따라서, 세포치료제의임상적활용을높이기위해서는동물성인자를배제하고임상적용이가능한배양조건을확립하는것이중요하며, 이에대한노력의일환으로동물유래성분을배제한줄기세포배양방법이활발히개발되고있음. 하지만, 동물유래성분을배제한배양액에서계대배양시염색체이상이보고되는등유전적안정성문제가제기되고있어, 본연구에서는동물성분을제거한, 중간엽줄기세포와유도만능줄기세포에최적화된배양방법을확보하고, 배양방법에따른생물학적특성분석을통하여, 세포치료제개발시품질평가시험법개발시고려사항을도출하고자함. 중간엽줄기세포의경우, 골수유래중간엽줄기세포를이용하여 xeno-free 배양액을이용한배양법을확립함. 이후세포학적인평가로세포의형태학적관찰, 세포증식율비교, 세포주기분석, 미분화지표물질확인등을실시함. 배양방법에따른유전체안정성을확인하기위하여핵형분석을실시한결과, 두배양방법모두정상핵형을보임을확인하였고, 기능적평가로서자가재생능확인, 분화능확인, 세포의이동능력을확인함. 유도만능줄기세포의경우, 마우스배아섬유세포를배제한 xeno-free 배양방법을확립하고기존의배양법과비교분석하여, 기존의배양법과마찬가지로 ipsc 의콜로니가잘형성되는것을관찰함. 세포의형태및미분화지표물질을확인하였고, 핵형분석을통하여유전체안정성을확인함. 마지막으로, 배양방법에따른 ipsc 의배아체형성능을확인하였으며 3 배엽으로의분화능도확인하였음. 이상의결과를바탕으로줄기세포의동물성분제거배양시품질평가시험법개발시고려사항을도출함. 시험법개발 4 건 학술회의발표 4 건 세포치료제의제조방법변경시배양조건에따른생물학적특성변화에품질평가자료로활용및동물유래성분을제거한세포배양조건에서세포치료제개발시품질평가시험법으로연구개발자에게제공 동물유래성분을제거한줄기세포치료제의품질평가시고려사항도출및기허가또는치료제심사평가시배양조건에따른생물학적활성에관한품질평가자료로활용 세포치료제, 제노프리, 유전적, 안정성, 특성평가 170 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

189 PART 02. 의약품등안전관리 세포치료제의품질평가기술선진화연구 - 생체유래고분자물질분석을통한줄기세포생물학적특성평가연구 과제번호 바의안 ~ 첨단바이오제품과 200 백만원 연구책임자안치영연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 생체유래고분자물질분석을통한줄기세포의생물학적특성평가시험법개발 4. 주요성과 중간엽줄기세포 (MSC) 는채취할수있는조직이다양하고, 뼈, 근육, 내피세포, 신경등여러종류의세포로분화가가능하여치료제로써의활용가능성이높음. 하지만, 현재제시되고있는생물학적특성지표가기원별 MSC마다차이가있어품질관리지표로적용하기에한계가있음. 또한, 제조규모가일반화학의약품과달리대량생산이불가능하여, 공정단계에서의품질관리를위한세포의손실을최소화하는것이필요함. 최근 MSC가분비하는 paracrine factor인 secretome 의해치료효과가나타난다는연구결과들이보고되어프로테오믹스등다양한방법으로특성평가를위한연구가시도됨에따라, 세포외의물질특성평가를통한줄기세포품질관리가능성을시사함. 본연구에서는프로테오믹스기반의줄기세포 secretome 분석을수행함으로써, 기존의표면항원을통한줄기세포특성평가지표의한계점을보완하고, MSC 생물학적특성을나타낼수있는 secretome 의특성지표확인으로품질평가적용가능한시험법을개발하고자함. 이를위해, 골수유래중간엽줄기세포로부터조골세포로의분화를유도하고, 세포배양배지를회수하여 LC-MS/MS를이용한프로테오믹분석을수행하였으며, 분화전 / 후에따라발현량이차이가나는여러지표들을확인함. 본과제를통해세포배양배지를이용한줄기세포의특성평가가능성을확인하였으며, 추후밸리데이션된품질평가법을마련하여줄기세포치료제의허가심사에활용될수있는과학적근거자료를확보함. 시험법개발 4건 학술회의발표 2건 세포치료제개발시세포의손실없이특성을분석할수있는방법을마련하여, 세포치료제연구개발자에게정보제공 생체유래고분자물질을이용한줄기세포생물학적특성평가시험법마련 중간엽줄기세포특성분석심사및품질평가근거자료제공 세포치료제, 중간엽줄기세포, 특성평가 171

190 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 의약품등표준품확립및운영선진화연구 - 유전자재조합의약품표준품확립에관한연구 과제번호 바약안 ~ 첨단바이오제품과 85 백만원 연구책임자안치영연구수행기관식품의약품안전평가원 국가표준품후보물질선정후품질평가수행 국가표준품후보물질의안정성시험분석및평가 국가표준품기준규격 ( 안 ) 설정 식품의약품안전평가원은유전자재조합의약품의품질관리목적으로제조사와공동으로 유전자재조합의약품국가표준품 을확립하고자연구를추진함. 유전자재조합의약품중후보물질선정을위하여관련회사에설문조사를실시하여, 필그라스팀을선정함. 본연구과제에서는첫째로필그라스팀제조회사에위탁하여필그라스팀과동일한제조방법에따라국가표준품후보물질을제조하였음. 품질평가를위해성상, ph, 전기영동시험, 등전집속시험 (IEF), 이상펩타이드시험, 유사단백질시험, 단백질함량, 역가, 불용성이물, 불용성미립자, 실용량, 무균, 엔도톡신시험을수행하였으며. 그결과모든항목에서품질이적합함을확인함. 또한, 가속및장기안정성시험을통해역가기준으로안정성기간을 12개월로산출함. 두번째로필그라스팀국가표준품확립을위한다기관공동연구프로토콜을마련함. 2차년도에는 1차년도에마련된표준프로토콜을사용하여식약처를포함한제조사와오송첨단의료복합단지신약연구개발센터와의공동연구를통해국가표준품에대한최종역가치 2.94 X 10 7 IU/Vial를산정하고가속및실시간안정성시험을거쳐필그라스팀국가표준품을확립하였음. 시험법개발 6건 표준품제조 1건 유전자재조합의약품국가표준품확립역량강화및첨단바이오의약품의신속제품화지원 유전자재조합의약품의수거검정및품질관리에활용및외국표준품관련연구기관과의협력네트워크구축 대한약전등공정서등재기준규격 ( 안 ) 마련 유전자재조합, 안정성, 역가, 국가표준품 172 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

191 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 줄기세포치료제의분화능평가기술개발에관한연구 과제번호 바약안 ~ 첨단바이오제품과 120 백만원 연구책임자안치영연구수행기관식품의약품안전평가원 전분화능줄기세포를이용한치료제개발시목적세포로의분화여부를과학적으로평가할수있는품질평가기술을개발 유도만능줄기세포 (Induce Pluripotent Stem Cell, ipsc) 는배아줄기세포와달리체세포를이용하기때문에윤리적인문제를해결한새로운대안으로부각받고있는데, ipsc나배아줄기세포를이용한줄기세포치료제개발이증가하면서유전자이입, 활성인자, 억제제처리등다양한분화기술이도입되고있고, 이러한분화기술의차이에따라분화률및종양원성등품질및안전성에영향을미치는것으로알려져있음. 따라서본연구는인간 ipsc를확보하고유지배양을통해목적세포 ( 심근세포 ) 분화유도시험법을확립한후, 심근세포분화전후의특성비교분석을통해 ipsc에관한품질평가기준등으로활용하고자함. 본연구에서사용된 ipsc는국가줄기세포은행으로부터분양받은 hfsipsc-1 이며, 이세포는 Sendai virus를이용하여제작됨. ipsc를유지배양을통해안정화후마이코플라스마오염여부를확인하기위해부정시험을수행한결과미검출로오염이되지않았음을확인하였고, 유지배양에따른유전체손상여부를확인한결과정상핵형으로판명됨. ipsc의줄기세포능 (Stemness) 확인을위해 Alkaline phosphatase(ap) 염색과 stemness 지표인 Oct4, SOX2, TRA-1-60, SSEA-4를 Immunocytochemstry(ICC) 를통해 ipsc의특성이잘유지되고있음을확인함. 다음으로심근세포로유도하는분화실험을진행하여심근세포로분화되고있음을형태학적으로관찰하고, 심근분화초기단계인중내배엽지표염색을통해심근분화가진행되고있음을확인하였고, 최종적으로분화 15일차에심근박동을확인하여심근세포분화법을확립함. 분화전후의관련유전자의발현변화를확인하기위해, qpcr를통해분화전후 (ipsc, Day15, Day30) 관련유전자발현을분석함. ipsc 지표 (SOX2, OCT4, Nanog 등 ) 는분화가진행될수록감소하였고, mesoderm 지표 (MSX-1, ISLET1 등 ) 는분화가진행될수록증가하는양상을보이나, MSX-1은중간단계 (DAY11) 에서가장발현이높음. Cardiomyocyte 지표 (ctnt, MYL7, MYH7 등 ) 가분화가진행될수록증가하는양상을보임. 이렇게발현량이변화하는유전자를대상으로더세분화된분화단계별로, 유전자 (qpcr), 단백질 (Western Blot, ICC), 세포 (flow cytometry) 수준에서발현량을분석함. qpcr 결과 ipsc지표 (Oct4, 173

192 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 Nanog) 는분화가진행될수록발현이감소하고, Mesoderm 지표는분화의중간단계에서가장발현이높았으며, Cardiomyocyte 지표는 Day 15에서가장많이발현됨. Western Blot analysis 결과는 OCT4는분화가진행될수록감소하고, ctnt, MYH7은분화단계의마지막에서가장많이발현됨. ipsc 지표인 OCT4, SSEA4는 ipsc에서가장많이발현되다가분화가진행될수록서서히감소되는것을확인하였음. Mesoderm 지표인 ISLET1은분화유도후즉시발현이증가하여분화의중간단계인 Day 5-7에가장많이발현되고, 심근세포로분화가완성되는 Day 15에는감소하는결과를나타냄. 분화된심근세포의특징을보여주는 cardiomyocyte 지표인 ctnt, MYH7, TBX5, NKx2.5는 ipsc에서는거의발현되지않다가분화진행동안발현이증가되며, Day 15에는가장강하게발현됨. Flow cytometry 실험을통해, OCT4, SOX2는분화가진행될수록발현세포비율이감소하고, ISLET1은분화중간단계 (Day5) 에가장많이발현되고, 분화가진행될수록감소함. 심근분화가진행될수록 Cardiomyocyte 지표인 ctnt, MYH7를고도로발현하는세포의비율이증가함. 이러한결과를바탕으로, 유도만능줄기세포유래심근세포의품질평가지표로 OCT4(iPSC지표 ), ctnt, MYH7 (Cardiomyocyte 지표 ), ISLET1(mesoderm 지표 ) 을제안함 시험법개발 1건 학술회의발표 4건 전분화능줄기세포치료제의분화능및생물학적특성에대한품질평가자료로활용및분화기술개발을통한치료제개발시관련허가심사시기초자료로활용및관련연구개발자에게정보제공 성체줄기세포에비해높은증식력과분화효율을가진전분화능줄기세포에관한품질평가기준등으로활용전분화능, 줄기세포, 품질, 안전성, 분화 174 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

193 PART 02. 의약품등안전관리 살모사독소중화항체 ( 항독소 ) 국가표준품제조연구 과제번호 바의안 ~ 혈액제제검정과 120 백만원 연구책임자박경현연구수행기관 한국백신 2. 연구목표 건조살무사항독소역가시험용독소중화항체 ( 항독소 ) 국가표준품후보물질제조 4. 주요성과 본연구에서는현재건조살무사항독소주역가시험에사용하는항독소지역표준품의재고부족하여향후원활한국가검정시험과제조사의품질관리시험을수행하기위해서국가표준품을제조하여국가표준품확립에기여하고자한다. 한국백신에서는중국 SSBT(Shanghai Serum Bio-Technology) 사에서제공한최종원액을가지고검증된공정에서제조하였으며, 품질평가시험과안정성시험을실시하였다. 품질평가시험에서모든항목에서품질이적합함을확인하였으며, 안정성시험 ( 장기보존시험 (3개월), 가속시험 (25, 37 )) 결과안정하게유지됨을확인하였으며, 항사독지역표준품과비교하여도동등함을확인할수있었다. 추후공동연구를통해서표시역가를산정하고항독소국가표준품으로확립될것으로기대한다. 살모사독소중화항체 ( 항독소 ) 국가표준품후보물질제조 제조된후보물질의품질평가완료 살모사독소중화항체 ( 항독소 ) 국가표준품확립및분양 연구결과의활용방안과기대효과를작성살모사독소중화항체 ( 항독소 ) 국가표준품제조를통한건조살모사항독소주제품의안정적인품질관리 건조살무사항독소, 역가시험, 항사독 175

194 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 면역글로불린제제의트롬빈생성확인시험법확립및시험법국내표준화연구 과제번호 바약안 ~ 혈액제제검정과 200 백만원 연구책임자정자영연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 면역글로불린제제의트롬빈생성확인시험법확립및국내공동연구수행 4. 주요성과 사람면역글로불린제제사용시혈전증 (Thrombosis) 발생위험이있어이에대한주의가필요하다는것이알려지고있는가운데, 2012 년 11 월미국식품의약품청에서는사람면역글로불린제제시판후유해사례분석결과해당제제 ( 정맥 근육 피하모든투여경로 ) 와혈전증발생위험간의상관성이입증됨에따라허가사항변경지시를내렸으며, 유럽의경우사람면역글로불린의유럽약전개정에따라혈전생성물질제거과정을의무화했으며, 우리나라에서도 2013 년 6 월사람면역글로불린제제의국내허가품목 (27 개품목 ) 의허가사항 ( 사용상의주의사항중 경고, 일반적주의 항신설 ) 에일괄변경을하였다. 후속적조치로서사람면역글로불린제제에서혈전생성물질제거를위한근원적조치방안을강구하기위해서, 혈전생성물질을확인할수있는시험방법을추가하는방안을마련하고자본연구사업을수행하게되었다. 본과제는선진국에서개발된트롬빈생성확인시험법중영국 NIBSC 시험방법을도입하여국내유통되는사람면역글로불린제제에서혈전생성물질을확인할수있는방법에부합되는시험법으로선택 검증하여향후국가검정및각제조사의품질관리에필요한통일된시험법으로확립될수있도록근거를마련하고자한다. 또한유럽약전에서도기술되어있듯이, 사람면역글로불린제제의각공정산물에대한시험을통해공정중에오염원인활성혈액응고 11 인자의제거과정을살펴보았다. 결과적으로우리나라제조사들의모든면역글로불린제제에서혈전생성물질에대한제거과정을확인하였으며비록국제적으로기준이조화되지는않았으나, 독일 PEI 가제시하는기준치보다는현저히낮은결과값을확인하였다. 본연구를통해혈전생성물질에대한안전성을확인하고, 향후국제적으로조화된시험방법을선제적으로도입하여, 국내규제기관과제조사들이동일한시험방법, 동일한시험결과로안전하고일관된품질관리가신속하게이루어질것으로기대된다. 시험법개발 (1 건 ) 학술회의발표 (1 건 ) 면역글로불린제제혈전생성확인시험법 SOP 마련 국내제조사의면역글로불린제제혈전생성물질확인시험법 ( 품질관리시험법 ) 으로허가사항정비 트롬빈생성확인시험법, 면역글로불린제제, 국내조화, 활성인자혈액응고 11 인자 176 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

195 3 한약 ( 생약 ) 안전관리

196

197 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 나고야의정서대비 국가생약자원관리센터 발전방안 과제번호 한생안 ~ 생약연구과 50 백만원 연구책임자김기중연구수행기관고려대학교 나고야의정서발효에대비하여생약자원의미래니즈를분석하고분야별 수요자별활용 활성화를위하여중장기발전방향마련 국가생약자원센터및식약처의나고야의정서대응상황을분석하였다. 생약자원생산농가, 생약자원연구자, 생약자원을이용하여제품을생산하는기업, 생약지원유통가등 4 개의계층을대상으로나고야의정서에따른대응방안에대한설문조사를바탕으로계층별니즈를파악하였다. 이미래니즈분석을바탕으로식약처의대응방안을제시하였으며이러한기능을수행할국가생약자원센터의단기, 중기, 장기대응발전방안을제안하였다. 먼저단기적으로는이기능을수행하기위하여필수적인관련유전자원법의개정방안, 생약자원 ABS 관리센터, 생약자원 ABS 정보센터의설립방안을제안하였다. 또한이기능을수행하기위한국가생약자원센터의인력확충을제안하였다. 중장기적으로는학 연 관연계지원시스템구축, 연구및지원기능강화를위한국가생약자원센터의독립적인기구설립, 공간설비확충및인력의확보에대한방향을제시하였으나이에대하여는별도의계획이수립되어야할것으로보인다. 생약자원의효율적관리, 실용화로관련기관및지역사회와의협력체계확보 나고야의정서발효등급변하는환경변화에대응체계확보 산 학 연관련전문가대상수요파악을위한설문조사수행 생약자원의재배단지조성, 제품화등실용화를위한체계적지원 감별교육, 자유학기제등한약재전문교육프로그램운영 국내외환경변화대응책수립 생약자원관리센터, 컨트롤타워, 제품화, 교육프로그램 179

198 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 생약표준품제조연구 과제번호 천연물 ~ 생약연구과 2,700 백만원 연구책임자황완균연구수행기관중앙대학교 2. 연구목표한약 ( 생약 ) 제제등의품질관리를위해신뢰성있는생약표준품제조및공급 4. 주요성과 1중단위에서는갈근을비롯한 210종의공정서수재생약에대한기원식물을파악 조사한후재배 자생되는약용식물을수집하고, 관능평가, 이화학적확인시험및함량시험등을통해적합한것을표준생약으로선정하였다. 제조된표준생약은 3 g 단위로포장하고라벨을부착하여품목당 2 kg이상제출하였다. 더불어성분패턴분석등을통하여공정서에등재된생약의기원별특징및차이점을파악한후, 구별기준을설정하고, 필요한경우새로운분석조건을제시하였다. 2중단위에서는분양중인지표성분표준품중소진예상품목또는새롭게확립이필요한품목을대상으로표준품 100종을제조하였다. 분리 정제된지표성분에대한 NMR, MS 자료및기타구조확증을위한분광학적자료를확보하여구조를확인하였고, HPLC-PDA, ELSD를이용하여순도를확인하고그결과를제시하였다. 공정서에수재된분석조건을기반으로평가를실시하였으며, 공정서에분석조건이기재되어있지않는지표성분의경우에는순도평가에적합한분석방법을개발하여제시하였다. 또한지표성분표준품에대한실험실간교차평가를통하여신뢰성을확보하였다. 제조된각표준품을 20 mg 단위로포장하고, 라벨을부착하여품목별 3 g 이상제출하였다. 생약표준품 ( 표준생약 210건, 지표성분표준품 100건 ) 제조 공급 학술회의포스터발표및 TLC 확인시험법등개발 대한민국약전 및 대한민국약전외한약( 생약 ) 규격집 의확인시험법및정량법개선에활용 연구기관, 제약업체등에생약표준품을제공함으로써한약 ( 생약 ) 의품질관리에기여 표준생약, 지표성분표준품, 생약표준품, HPLC, TLC 180 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

199 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 한약 ( 생약 ) 공정서품질규격개선연구 (Ⅱ) - 가자 등 383 품목 과제번호 천연물 ~ 생약연구과 980 백만원 연구책임자이국여연구수행기관한약진흥재단 대한민국약전, 대한민국약전외한약( 생약 ) 규격집 에등재된한약 ( 생약 ) 의규격기준검토및미설정규격의신규설정 ( 안 ) 마련 대한민국약전및대한민국약전외한약 ( 생약 ) 규격집에등재된다빈도한약재 (174 품목 ) 를제외한품목을주요대상으로하여 373품목에대하여유통품 352품목 (2,943건) 을수집하여관능검사를실시한후식물성생약 (308품목) 과동물성생약 (48품목) 은확인시험, 이물, 건조감량, 회분, 산불용성회분, 엑스함량, 정유함량 ( 현행규정 ), 함량 ( 현행규정 ) 을검토하고광물성생약 (17품목) 은확인시험과함량을검토하여기준규격 ( 안 ) 을마련하였다. 이중한약 ( 생약 ) 공정서를국제적수준으로관리하기위하여최근사용현황이없는품목중갱미등 66품목에대하서는한약 ( 생약 ) 공정서에서품목을삭제하고제조사의별첨규격으로관리할것을제안하였다. 삭제제안품목및광물성생약등을제외하고 277품목중건조감량 269품목 (172 %), 회분 269품목 (116 %), 산불용성회분 139품목 (126%), 엑스함량 220품목 (188%) 으로기준규격 ( 안 ) 을마련하였다. 광물성생약중한수석등 5개품목은삭제를제안하였고, 석종유, 요사, 자석영단쉬, 자연동은확인또는함량의신설 개정 ( 안 ) 을제안하고, 그외품목은재검토가필요하다. 삭제제안품목및광물성생약등을제외하고 277품목은현행기준규격 ( 건조감량 156품목, 회분 231품목, 산불용성회분 110 품목, 엑스함량 117품목 ) 대비건조감량 (269품목) 72 %, 회분 (269품목) 16 %, 산불용성회분 (139품목) 26%, 엑스함량 (220품목) 88% 로기준규격신설을제안하였다. 산업체에서연구결과로개정된한약재의품질관리어려움을해소하고자고삼등 55품목에대하연구결과자료집 ( 안 ) 을마련하였다. 대한민국약전및대한민국약전외한약 ( 생약 ) 규격집개정 ( 안 ) 마련 한약 ( 생약 ) TLC 자료집마련 모니터링을통한유통약재의현실을반영하여합리적인공정서기준규격설정에기여 시험법사례집발간등한약재품질관리현장에서쉽게적용할수있도록정책소통추진 대한민국약전, 대한민국약전외한약 ( 생약 ) 규격집, 한약 ( 생약 ), 기준규격, 품질관리 181

200 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 한약 ( 생약 ) 국제표준화기반연구 과제번호 한생안 ~ 생약연구과 100 백만원 연구책임자최고야연구수행기관한국한의학연구원 한약국제표준화로드맵및대응체계개발 한약국제표준문서개발을위한표준절차서마련 한약분야에서 2009년국제표준화기구 (ISO) 의기술위원회 ( 이하 TC 249) 가설치된후중국주도의국제표준화에대응하고우리나라실정에적합한국제표준이제안되기위한적극적인활동이필요한실정이다. 이에본연구사업에서한약국제표준화로드맵및대응체계를개발하고한약국제표준문서개발을위한표준절차서마련을위한연구를수행하였다. 한약분야국제표준화관련학계의견을수렴후산 학 관전문가자문회의및토론을거쳐중장기로드맵을수립하였다. 또한국내관련기관별전문영역에따라국제표준화과정에서담당할역할을설정하고한의약전문위원회 ( 한약분과 ) 운영개선을통해표준문서검토및의사결정알고리즘을개발하였다. 한약분야국제표준화가국내산업에미치는영향분석, ISO/TC 249 및한약분야국제표준과제현황파악, 국내의대응체계및기관별대응실적조사를통해국내 외현황을검토하였다. 또한기존의한약 ISO 국제표준프로젝트를분석하였고국제표준개발프로세스와절차를정리하여국제표준안표준절차서를마련하였다. 본과제결과물을바탕으로한의약국제표준화에대한장기비전 전략을제시하고대응절차에따라체계적이고효과적으로대응할수있을뿐아니라국제표준화에서축적된문제해결과정을국내표준화에도적용하여시행착오를최소화하고선진표준화기법도입도가능할것으로기대된다. 한약분야국제표준화중장기로드맵수립및표준절차서개발 ISO/TC 249 총회및분과회의참석 대응 한약분야국제표준화전문가양성과정의커리큘럼역할 신규표준제안활성화및체계적대응을통한국제표준주도권확보및국가위상제고 한약분야국제표준화중장기정책수립시기반자료로활용 한약표준, 한약재품질관리, 국제표준, ISO/TC The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

201 PART 02. 의약품등안전관리 한약 ( 생약 ) 제제의 의약품동등성 평가기법연구 과제번호 한약안 232 생약연구과 ~ 백만원 연구책임자권광일연구수행기관충남대학교 2. 연구목표 한약 ( 생약 ) 제제관련의약품동등성시험방법및판정기준개발 한약 ( 생약 ) 제제의약품동등성입증방법체계제시한약 ( 생약 ) 제제의제네릭의약품의요구는계속해서증가하고있지만천연물고유의특성때문에화학의약품에적용하는의약품동등성에한계가있어제제특성에맞는연구가필요한실정이다. 따라서본연구에서는의약품동등성시험방법및판정기준개발을위해국내외한약 ( 생약 ) 제제의약품동등성시험규정을비교연구하고, 현규정의 비교용출시험 방법및판정기준의적절성평가등을개선하고자한다. 국외한약 ( 생약 ) 제제의약품동등성현황을조사한결과, 주요나라별한약 ( 생약 ) 제제의완제품허가를위한품목별허가규정에는관련법과정의, 절차등이명시되어있으나의약품동등성에대한규정과가이드라인은부재함을확인하였다. 따라서한약 ( 생약 ) 제제의의약품동등성평가방안제시를위하여제제의특성을잘반영하고있는 4가지품목 ( 아이비엽30% 에탄올엑스정, 포도엽엑스캡슐, 밀크시슬엑스정, 은행엽엑스정 ) 을선정하였고각품목의대조약과시험약은식약처선정근거에따라주관부서와협의하여연구에활용하였다. 지표성분이 1개인경우 ( 아이비엽30% 에탄올엑스정 ) 비교용출시험을통한의약품동등성평가가능성을확인하였으며그결과는동등하므로해당품목에대한비교용출시험및의약품동등성평가가가능하다. 지표성분이 2개이상인경우 ( 밀크시슬엑스연질캡슐 ) 함량평가기준에따라지표성분해당피크의면적의합, 각지표성분별동등여부를이용하여동등성평가가가능함을확인하였다. 여러지표성분중일부만분석가능한경우 ( 포도엽엑스정, 은행엽엑스정 ) 지표물질에대하여비교용출시험을수행하고동등성평가를실시하였다. 비교용출로분석이불가한지표성분이있을경우와모든지표성분분석이어려운경우성분프로파일링을기반으로하여의약품동등성평가를실시하였고이를추가자료로대조약및시험약에서의의약품동등성평가의가능성을제시하였다. 4. 주요성과 한약 ( 생약 ) 제제의약품동등성시험가이드라인 ( 안 ) 마련 국내외최초한약 ( 생약 ) 제제의의약품동등성시험기준을제시하여한약 ( 생약 ) 의국내규제및동등성평가기술의선진화기여 한약 ( 생약 ) 제네릭의약품에대한적절한규제마련한약 ( 생약 ) 제제, 제네릭의약품, 약제학적동등성, 생물학적동등성 183

202 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 생약표준품주기적안정성평가연구 과제번호 천연물 188 생약연구과 ~ 백만원 연구책임자이효민연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 4. 주요성과 생약표준품 ( 표준생약및지표성분표준품 ) 의품질재평가를통한안정성확보 안정성평가에따른생약표준품의품목별규격서작성생약및한약 ( 생약 ) 제제의품질관리를위하여표준품의제조및관리는필수적이다. 따라서생약표준품 ( 표준생약및지표성분표준품 ) 은적합한품질및규격을갖추어야하며, 표준품으로써규격평가등철저한관리및유지가필요하다. 이에본연구사업에서는기제조된아칸토사이드D 등의지표성분표준품에대한함량분석을통한규격재평가를실시하였으며, 갈근등의표준생약에대하여 TLC확인시험법을통한규격재평가를수행하였다. 지표성분표준품은 HPLC를이용하여함량을분석 ( 면적백분율법 ) 하였고, 표준생약은박층크로마토그래프법을이용한확인시험을실시하였다. 생약표준품규격재평가결과는직전결과와비교하여안정성에문제가있는품목을제외하고지속적인분양이가능한품목에대해실시하였으며, 재평가결과값을토대로규격서를작성하였다. 아울러생약표준품후보군시라자등 27종을대상으로규격평가를실시하였다. 규격평가는 3개기관에서교차검증의방법으로수행되었으며지표성분표준품은 HPLC를이용하여함량을분석 ( 면적백분율법 ) 한후, 측정불확도를계산하였고, 표준생약은박층크로마토그래프법을이용한확인시험을실시하였다. 규격평가수행결과지표성분표준품은 15종에서함량이 95 % 이상으로나타났으며, 1종을제외하고분석결과값은각기관내오차범위 1 % 이내, 3개기관에측정불확도 5 % 미만으로나타났다. 표준생약시라자등 12 기원종에대해확인시험을수행한결과모든품목에서 3 개기관이동일한 TLC 패턴을확인하였다. 더불어표준품품목별규격서를마련하였다. 이번연구사업에서생약표준품의품질재평가를통해국가표준품으로써의신뢰를확보하였으며, 국내외표준품의공급및한약 ( 생약 ) 의품질관리활성화에기여할것으로기대된다. 생약표준품품목별규격서홈페이지공개및표준품분양 공정서확인시험법및정량법개정및제 개정안마련 한국분석과학회등학술대회포스터발표 품질이검증된표준품의원활한공급및한약 ( 생약 ) 의과학적품질관리에기여 생약표준품의안정성확보및국가표준품으로서의신뢰구축국가표준품, 표준생약, 지표성분표준품, 품질관리, 안정성 184 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

203 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 한약 ( 생약 ) 공정서품질규격개선연구 (Ⅰ) - 갈근 등 146 품목 과제번호 천연물 ~ 생약연구과 450 백만원 연구책임자이효민연구수행기관식품의약품안전평가원 대한민국약전, 대한민국약전외한약( 생약 ) 규격집 에등재된한약 ( 생약 ) 의규격기준검토및미설정규격의신규설정 ( 안 ) 마련 한약 ( 생약 ) 은현재 대한민국약전 (KP) 및 대한민국약전외한약( 생약 ) 규격집 을통해관리하고있으며, 공정서에는각각 165품목및 436품목이등재되어있다. 각품목은명칭을시작으로, 라틴명, 기원및약용부위등기초정보를포함하며, 품질에해당하는확인시험, 건조감량, 회분, 산불용성회분, 엑스함량등의규격기준을제시하도록되어있다. 한약 ( 생약 ) 의원료는재배또는채취되는것으로품질규격을적절하게설정하지않을경우그제제등의품질관리가불가능하므로원료의품질규격은매우신중하게검토되어설정되어야한다. 현재한약 ( 생약 ) 관련공정서에서확인시험 (TLC) 은 KP 102품목 (61.8 %), KHP 137품목 (31.4 %) 이각각설정되어있으며, 이는해외공정서와비교할때비교적낮은설정률을나타내고있다. 이에, 본연구에서는다빈도한약재갈근등을중심으로적절한품질관리를위해건조감량, 회분, 산불용성회분등을필수검토항으로선정하여유통품등의현황을반영하여개정 ( 안 ) 을마련하였다. 그리고확인시험에 TLC법이설정되지않은경우 TLC 확인시험을신설하고, 정량법이설정되어있지않은경우엑스함량또는정유함량을검토하여미지의유효성분을활용할수있도록규격을검토하였다. 일관성있는품질규격설정을위하여 한약 ( 생약 ) 기준규격설정원칙 ( 안 ) 을마련하고, 현장에서품질관리실무자들이활용할수있도록한약 ( 생약 ) 정성반응, TLC 확인시험결과등을수록한분석사례집을마련하였다. 대한민국약전및대한민국약전외한약 ( 생약 ) 규격집개정 ( 안 ) 마련 한약 ( 생약 ) 시험분석사례집마련 모니터링을통한유통약재의현실을반영하여합리적인공정서기준규격설정에기여 시험법사례집발간등한약재품질관리현장에서쉽게활용할수있도록정책소통추진 대한민국약전, 대한민국약전외한약 ( 생약 ) 규격집, 한약 ( 생약 ), 기준규격, 품질관리 185

204 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 한약 ( 생약 ) 공정서의기원및성상연구 과제번호 천연물 ~ 생약연구과 550 백만원 연구책임자이효민연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 공정서등재품목 601 품목 기원및성상에대한전면검토 한약 ( 생약 ) 은공정서인 대한민국약전 및 대한민국약전외한약( 생약 ) 규격집 에 601품목이수재되어있으며, 각품목에대하여기원식물 학명 약용부위 성상등이포함된규격을설정하여관리하고있다. 한약재수입등의유통과정에서위품의혼 오용사례를줄이고국내한약 ( 생약 ) 유통질서확립을위해서는식물분류학의발전에따른기원생약의학명, 과명의변경과용어정리등을포함한명확한성상기술이중요한판단기준이된다. 본연구과제에서는한 중 일공정서의기원식물 학명 성상등을비교 검토하고국내 외유통한약재의현실과과학적근거를바탕으로유통한약재수집, 기원식물채집, 확증표본제작등을통해한약 ( 생약 ) 을수집하여각부처관련실무자와학계 ( 한의학계 ) 의전문가들로구성된공정서운영협의체의자문및외부성상 문헌 표본등을참고하여현행기원식물 학명 성상등규격재평가및종합검토하였다. 이를토대로공정서에한약 ( 생약 ) 의특성을충분히반영하여성상항을기술하고 대한민국약전외한약( 생약 ) 규격집 의품목별영명을신설하였다. 공정서의생약 601품목 ( 종자류 과실류 과피류 지상부 전초류 피류 엽류 화류 화분류 등목류 은화식물류 수지 분비물 엑스류 근및근경류 광물성 동물성 ) 을검토하여공정서개정 ( 안 ) 을마련하였다. 4. 주요성과 대한민국약전, 대한민국약전외한약 ( 생약 ) 규격집 개정 ( 안 ) 마련 대한민국약전, 대한민국약전외한약( 생약 ) 규격집 고시개정활용 한약 ( 생약 ) 등에대한안전관리연구사업과제제안 - 동속근연종등다기원종연구 대한민국약전, 대한민국약전외한약 ( 생약 ) 규격집, 기원 성상 186 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

205 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 한약 ( 생약 ) 안전관리기술국제조화연구 과제번호 한생안 ~ 생약연구과 120 백만원 연구책임자이효민연구수행기관식품의약품안전평가원 과제의최종목표가명확하게나타나도록작성 한약 ( 생약 ) 안전관리기술국제표준화선도및기술협력강화 나고야의정서발효, 한의약관련국제표준의중국주도등의국제환경흐름은생약자원의해외수입의존도가큰우리나라산업에적지않은영향을미칠수있다. 국제규제동향을민감하게파악하고국내에미치는영향을면밀하게분석하는한편, 기존에형성된국제네트워크는더욱공고히다져나갈필요가있다. 생약규격국제조화포럼 (FHH) 는중국, 일본등천연물유래의약품이국가보건의료체계의한축을담당하는서태평양지역국가를중심으로관련규제변화, 최신연구동향등정보를공유하는국제전문가포럼이다. 매년개최되는상임위원회, 분과위원회활동을통해 위변조의약품국제정보공유 DB 구축, e-consultation 시스템마련, WHO/WPRO와의협력사업발굴 등새로운아젠다를중점발굴하여회원국간협력체계강화기반을마련하였다. 한의약관련국제표준을확립하는 ISO/TC249와관련하여프로젝트를보다체계적으로분석할수있도록 프로젝트검토서 도입을추진하고, 한국주도과제의개발활성화를위한후속연구방안도마련하였다. 또한, WHO/WPRO와함께수행하고있는 개발도상국전통의약품품질관리역량강화연수프로그램 의교육이해도향상, 실효성제고를위하여공정서시험방법을중심으로사례중심교육자료를개발하였다. 위변조제품 DB를구축하여, FHH 홈페이지에공유 WHO/WPRO 전통의약품분야원조협약체결및개발도상국실무연수실시 한의약국제표준화기구지속적참여및나고야의정서대응방안마련 국제회의등대응및국제협력강화 한약 ( 생약 ) 품질관리역량향상을위한교육등에활용 한약 ( 생약 ), 국제조화, 생약규격국제조화포럼 (FHH), 국제표준화기구 (ISO) 187

206

207 4 화장품 의약외품안전관리

208

209 PART 02. 의약품등안전관리 의약외품의마스크안전관리기준 규격개선연구 과제번호 화약안 ~ 화장품연구팀 백만원 연구책임자안재진연구수행기관 ( 재단 ) 경북테크노파크 2. 연구목표 의약외품마스크의기준 규격개선가이드라인 ( 안 ) 마련 4. 주요성과 의약외품마스크 ( 수술용, 보건용 ) 의기준 규격을개선하고자국외 ( 유럽, 미국, 중국, 일본 ) 기준 규격을조사하고, 국내시험법과기준 규격을비교 검토하여국내실정에맞는의약외품마스크의안전관리관련자료를확보하는것이본연구의목표이다. 수술용마스크는국외기준 규격을참고로하여세균여과효율시험과차압평가를신규시험법개정 ( 안 ) 으로제시하여관련시험법을체계화하고자하였다. 보건용마스크는착용자의호흡량을고려한분진포집효율시험법과안면부흡기저항시험법의개선 ( 안 ) 을마련하고, 표준머리모형을이용한안면부누설율시험대체시험법의가능여부를알아보았다. 또한, 본과제에서제안하는개정 ( 개선 ) 시험법 ( 안 ) 으로적용성을유통품에대하여검토하였다. 수술용마스크는여과효율과호흡시요구되는차압평가와관련한객관적지표를마련하였으며, 보건용마스크는호흡량및안면부크기에따른차이를고려한개선된시험법등의약외품마스크의기준 규격개선가이드라인 ( 안 ) 을마련하였다. 수술용마스크여과효율및차압시험법개발 보건용마스크분진포집효율및안면부흡기저항등평가법개선 보건용마스크의기준 규격에대한가이드라인개정 ( 안 ) 제안 의약외품마스크업계품질관리및인허가지원 의약외품, 마스크, 호흡보호구, 가이드라인, 기준 규격 191

210 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 의약외품의표준품규격확보및제조연구 (II) 과제번호 화의안 ~ 화장품연구팀 120 백만원 연구책임자백승훈연구수행기관아주대학교 2. 연구목표 의약외품전자식흡연욕구저하제중연초유지표성분 ( 타바논 ) 표준품제조 메가스티그마트리에논 (Megastigmatrienone, Tabanone, 타바논 ) 은연초유에포함된주요방향성성분으로서화장품, 식품, 의약외품등의많은제품에활용되는향료이다. 표준품이시판되고있으나, 제조 / 유통업체의수가극히적어소비자의접근이제한적이며, 순도, 가격등제품정보가상이하므로시판표준품의품질과신뢰성측면에서여전히많은논란의여지가있다. 본연구의목표는유기합성을통하여메가스티그마트리에논을생산하고, 안정성이유지되는포장방법을사용하여소분, 포장하여메가스티그마트리에논표준품 (Megastigmatrienone reference material, MRM) 을제조하며, 표준품제품의품질과안정성을평가하는것이다. 메가스티그마트리에논은선행연구로부터확립된합성방법으로합성및정제하여생산하였다. 합성된메가스티그마트리에논은 GC-MS, NMR법으로분광학적결과물을확보하였으며, 기확보된자료와비교를통하여확인하였다. 합성된메가스티그마트리에논은안정성을개선을위해항산화제인 butylated hydroxytoluene(bht) 100 ppm 첨가한뒤, 아르곤으로치환된글러브박스에서바이알에소분하고, 투명플라스틱봉투와알루미늄차광봉투로포장하여 3단계포장을거쳐최종 MRM을제조하였다. 함량결정을위해 3개의연구기관이공동연구를시행하였다. 총무기불순물정량 ( 강열잔분 ), 총유기불순물정량 (GC-FID), 수분정량 (Karl Fischer) 을실시하였으며, 추가로개별무기물정량 (ICP-MS), 잔류용매정량 (GC-MS) 을실시하였다. 이러한결과와 mass balance 법을이용하여계산된메가스티그마트리에논함량은 ± 0.22% 였다. 또한표준품에함유된주요유기불순물 1종을고순도로정제하여 NMR, 질량분석기등을이용하여유기불순물의구조를동정하였다. MRM의균질성시험결과 Fcalc는 2.32로서 Fcrit 2.39보다작았으므, 균질하게소분되었음을확인하였다. 두종의시판되는대표표준품의함량비교시험결과, 대조표준품의함량은표시량보다작았으므로제조된 MRM이상대적으로함량이우수하였다. 단기안정성시험결과, 가속조건 (4 ) 에서시료는 10주간안정하였으며, 가혹조건 (25, 60% 습도 ) 에서는경시적인유의적함량저하가보였다. -20 와 70 에서진행된장기안정성시험에서결과, 3개월까지의유의적함량변화는보이지않았으며, 추가적으로장시간에걸쳐안정성시험을진행할예정이다. 자외선과 192 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

211 PART 02. 의약품등안전관리 4. 주요성과 가시광선을이용한광안정성시험에서 MRM의함량변화는보이지않았으나, 포장을벗겨바이알상태로광에노출하였을경우에는빛에함량이감소하였다. Ethylacetate 용매를이용한용액안정성시험결과, 메가스티그마트리에논은 Ethylacetate 용액으로제조되어 4 와 20 에서 48시간동안함량변화가없었으므로, ethylacetate 용액으로제조하였을때실험실에서 48시간동안은안정하다할수있다. 또한, 이와같은결과를이용하여표준품라벨및품질보증서 (Certificate of Analysis, CoA) 를제안하였다. MRM 표준품은연초유및메가스티그마트리에논을함유한다양한제품의품질관리및분석연구의기준물질로서활용될수있을것이다. 타바논표준품제조 13g 안정성시험결과확보 ( 온 습도 6개월, 광안정성, 용액안정성 ) 타바논안정성시험 (12개월이상 ) 완료후표준품등록 전자식흡연욕구저하제등품질관리에활용의약외품, 타바논, 표준품, 연초유 193

212 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 화장품미생물한도시험법개선연구 과제번호 화약안 ~ 화장품연구팀 백만원 연구책임자이민석연구수행기관고려대학교 화장품미생물한도시험법의개선 화장품방부력시험방법개발 본연구내용은국내미생물한도시험법을개선하고, 화장품방부력시험법을마련하여제공하는것이다. 미생물한도시험법개선을위해국내 외화장품미생물기준 규격및시험법비교 분석하였고, 국내화장품업계설문조사를통해시험법수행의어려움및개선필요사항등의의견을수렴하였다. 전문가의자문을통해시험법개선에대한전략을도출하였고, 시험법검증과정을통해화장품미생물한도시험법개선안을마련하였다. 또한미생물한도시험절차에대해쉽게이해할수있도록미생물시험법해설서도마련하였다. 제외국화장품방부력시험방법및조건비교 분석을통한최적평가법을도출하였고, 시험법검증을통해방부력시험방법을마련하였다. 화장품안전기준등에관한규정중미생물한도시험개정안마련 화장품방부력시험법가이드라인개정안마련 미생물한도시험법개선을통해업계의비용절감 방부력시험법제공으로업계제품개발에도움 화장품, 미생물한도시험, 방부력시험, 가이드라인 194 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

213 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 화장품효력평가법연구 과제번호 화약안 ~ 화장품연구팀 300 백만원 연구책임자문태기연구수행기관 엘리드효능평가팀 피부노화완화입증을위한표준평가법개발 항균실증시험을위한평가법개발 미백및주름개선효력평가법개선 피부노화완화입증을위한표준평가법개발 - 연령별노화의특성으로알려진피부변수들의상관성연구를통해한국인피부특성에맞는피부노화완화효능평가법을개발하였으며, 노화와관련있는항목으로구성된한국인피부예측 Aging Index 모형을개발하고, 타기관과의밸리데이션을통해유효성을검증하고신뢰성을확인하였다. 항균실증시험을위한평가법개발 - 국내외문헌조사를통해항균효능평가시험방법을검토하여, 그중가장많은연구가되어있는 finger pads 방법과 glove juice 방법을통해시험을진행하였으며, 시험결과 finger pads 방법과 glove juice 방법모두항균효능평가시험방법으로유사한시험결과확인하였다. 미백및주름개선효력평가법개선 - 피부의미백및주름개선에도움을주는제품의유효성또는기능을입증하는자료와관련하여기존의생체외 (in vitro) 시험법을개선및검증하여평가법마련하였다. - 피부의주름개선에도움을주는제품의유효성또는기능을입증하는인체적용시험자료와관련하여기존제시된모사판이미지정량법과 3D 영상장비를이용한이미지정량법의비교시험및검증을통해신규시험법마련하였다. 화장품표시 광고실증을위한시험방법가이드라인개정안마련 기능성화장품의유효성평가를위한가이드라인개정안마련 최신화시험제공으로업계의제품개발에도움 표시광고실증시험법제공을통해업계의과학적및객관적자료마련가능 효능평가, 항노화, 항균, 콜라겐, 주름 195

214 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 의약외품의치세정제효력평가법개발연구 과제번호 화약안 ~ 화장품연구팀 130 백만원 연구책임자이상배연구수행기관연세대학교 2. 연구목표 의약외품의치세정제효력평가법가이드라인 ( 안 ) 마련 의치세정제의효력에대한평가방법과기준이모호하여의치세정제의객관적인효력평가가이루어지지못한실정이다. 본연구의목표는의치세정제의세균및진균에대한살균효과등에대한평가법을개발하고가이드라인안을제시하는것이다. 가이드라인의개발에필요한의치세정제의제품동향, 참고문헌및살균력관련시험법표준을조사하였고, 적용가능한국내 외 (KS, FDA, ISO 및 SCCP 등 ) 규격, 가이드라인및자료를조사 분석하였다. 의치세정체살균력평가를위해시험용재료 ( 시편 ) 는일본규격 (JIS Z 2801/ISO 22196) 을검토하여제작하고평가용표준균주는구강내감염원인균인 Staphylococcus aureus, Streptococus mutans ( 세균 ) 및 Candida albicans( 진균 ) 를선정하였다. 시편과표준균주의적절성을확인하기위해시편표면거칠기및균주배양조건등을평가하고기관간검증을통해효력평가법을마련하였다. 또한의치세정제를제조수입하는관련업계및치과의사협회등전문가협의체를구성하고, 연구결과를발표하여신뢰성있고, 유효성있으며실시가능한의치세정제의효력평가법에관한가이드라인 ( 안 ) 을도출하였다. 이는노령인구의증가와더불어증가된의치관련제품 ( 의치세정제 ) 에대한제품개발을촉진하고, 궁극적으로국민보건의료와국민의삶의질향상에기여할것으로기대된다. 4. 주요성과 의치세정제효력 ( 살균 ) 평가법가이드라인제안 효력평가법가이드라인재정을통한업계품질관리및인 허가업무지원 의약외품, 의치세정제, 가이드라인, 효력 196 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

215 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 분장용화장품의안전관리연구 과제번호 화약안 ~ 화장품연구팀 145 백만원 연구책임자신재호연구수행기관을지대학교 바디페인팅및분장용제품의안전사용및관리를위한현황조사 분장용화장품의안전사용및관리를위한위해요소발굴 분장용화장품안전사용을위한홍보및교육자료개발 공연및관객참여공연문화의활성화로최근분장용화장품의수요가증가하고제품이다양해지고있으며, 국내분장용화장품안전관리검토를위해본연구를수행하였다. 연구내용으로국내 외바디페인팅, 페이스페인팅및분장용제품의관리현황을조사, 국내유통바디페인팅, 페이스페인팅및분장용제품모니터링, 분장용화장품안전사용교육자료를마련하였다. 국내유통바디페인팅, 페이스페인팅및분장용제품모니터링대상항목은중금속 ( 납, 비소, 수은, 안티몬, 카드뮴 ), 디옥산, 메탄올, 포름알데히드, 프탈레이트류 ( 디부틸프탈레이트, 부틸벤질프탈레이트, 에칠헥실프탈레이트 ) 와대표적보존제 12종이며, 그결과모두화장품안전기준에적합하였다. 국내유통바디페인팅및분장용제품모니터링 분장용화장품안전사용홍보보도배포 분장용화장품안전사용을위한보도배포를통해소비자안전확보 분장용화장품의안전관리정책에기초자료활용 화장품, 바디페인팅, 분장용화장품, 모니터링 197

216 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 화장품색소관련규정개선연구 2. 연구목표 과제번호 화의안 ~ 화장품연구팀 150 백만원 연구책임자곽승준연구수행기관창원대학교 국내 외화장품사용색소안전관리현황 염모용화장품등사용색소신규추가검토 화장품에사용할수있는색소의종류및사용기준을검토하여화장품에사용할수있는안전한색소추가 ( 안 ) 을마련하고, 화장품의색소종류와기준및시험방법 개정 ( 안 ) 을제안하는것을연구목표로수행되었다. 국외에서일시적염모제에사용할수있는색소가다양한반면우리나라는제한적으로허용하고있어국내에서다양한신제품개발에어려움이있다. 국내 외화장품중허용색소에대한관리체계및현황을조사하였고, 국외에서허용하고있으나국내에서사용할수없는일시적염모색소에대해안전성자료를검토하였다. 안전성이확보된일시적염모성분에대해 화장품의색소종류와기준및시험방법 개정 ( 안 ) 을마련하였다. 또한신규추가된일시적염모성분 2종에대해시험방법을개발하여, 화장품의색소종류와기준및시험방법 개정 ( 안 ) 을마련하였다. 본연구과제를통하여우리나라화장품의국제경쟁력이강화되고, 국내화장품소비자의안전이확보될것으로사료된다. 4. 주요성과 화장품의색소종류와기준및시험방법개정 ( 안 ) 마련 소비자안전확보및국내화장품업계의신제품개발활용 화장품, 색소, 염모 198 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

217 5 감염병예방안전관리

218

219 PART 02. 의약품등안전관리 b 형연쇄구균에대한면역원성평가법개발및면역도조사연구 과제번호 감염병 ~ 생물의약품연구과 100 백만원 연구책임자송준영연구수행기관고려대학교 2. 연구목표 과제의최종목표가명확하게나타나도록작성 4. 주요성과 국가백신접종사업으로 Hib, 폐렴구균등에의한침습성감염은현저히감소하였으나 b 군연쇄구균 (group B streptococci, GBS) 감염은여전히신생아와영아에서질병부담이크고, 성인과노인에서도 b 형연쇄구균에의한중증감염사례가증가하고있다. 본연구를통해서 b 군연쇄구균백신도입에대비해면역원성평가법을개발하고표준화하고자하였다. 1 차년도연구를통해서인체감염을일으키는 b 형연쇄구균의주요혈청군에대한다중면연원성시험법을개발하여, 밸리데이션을수행하고표준작업지침서를마련하였다. 구체적으로, 3 가지 GBS serotype(ia, III, V) 에대해서기능적면역도를평가하는 multiplex opsonophagocytic killing assay(mopa) 를개발하였으며, 배양조건, HL60 세포와박테리아의비율 (E:T ratio, 200:1), 보체의농도 (9%) 등을최적화하였다. 또한, 개발한 MOPA 시험법의정확도 (accuracy), 정밀도 (precision) 와특이도 (specificiy) 를검증하였다. 2 차년도에는신생아 / 영아, 임신부, 65 세이상고령자등 3 개고위험군에서 GBS 에대한혈청형특이기초면역도를평가하였다. Serotype Ia 에대해서는신생아 / 영아 ( 평균, 137), 임신부 (285), 65 세이상노인 (231) 사이에통계적으로유의한 opsonic index(oi) 의차이를보이지는않았지만, 신생아 / 영아에서상대적으로낮은 OI 를보였다. Serotype Ⅲ 의경우는신생아 / 영아의 OI(338) 가임신부 (1377), 65 세이상노인 (1350) 에비해서통계적으로유의하게낮았다 (p=0.002). Serotype Ⅴ 의경우는신생아 / 영아 (161), 65 세이상노인 (3669), 임신부 (9414) 순으로 OI 가유의하게낮았으며, 세고위험군사이에모두통계적으로유의한차이를보였다 (p <0.001). 임신부에서높은 OI 역가를보이는반면에신생아 / 영아의낮은 OI 를고려하면, 실제신생아에게태반을통한체액성면역의전파를위해서는태반통과효율이높은 subclass 의항체가필요하고, 더높은수준의면역이필요할가능성이있다. SCI 급논문게재 (Developments of a multiplexed opsonophagocytic killing assay(mopa) for gourp B streptococcus, Human vaccines and Innunotherapeutics, 2017) 및면역원성평가시험법마련, 국내외학술대회결과발표 b 형연쇄구균백신의국내면역원성평가시험법으로활용 b 형연쇄구균, 면역원성, 시험법표준화 201

220 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) Diphtheria toxoid 와 Tetanus toxoid 역가측정비교연구 2. 연구목표 과제번호 감염병 ~ 생물의약품연구과 150 백만원 연구책임자문재훈연구수행기관 녹십자 디프테리아, 파상풍톡소이드의역가측정법중동물을다수사용하는독소직접공격법을독소중화법으로대체및성인용 Tdap, DT 백신의품질관리기준가능성제시 본연구의목적은기존의성인용디프테리아및파상풍톡소이드의역가측정법인독소직접공격법 (Challenge method) 을독소중화법으로대체가능한지확인하는것이다. 이를위해성인용디프테리아및파상풍톡소이드에대한독소중화법의역가품질관리기준가능성을제시하고자하였다. 시험방법을확립하고자디프테리아및파상풍톡소이드의독소중화법에대한혼합비율, 중화온도, 시간, 투여량과같은조건시험을진행하였으며, 이를통해독소중화법의시험조건을확립하였다. 또한, 날짜및장소간반복시험을통해정밀성을확인하였다. 디프테리아및파상풍톡소이드의독소중화법에대한성인역가기준가능성제시를위해다양한제조사의총 15개로트에대한독소직접공격법과독소중화법의비교연구를수행하였다. 이를통해독소중화 2법에명시된성인용디프테리아톡소이드의독소중화법에대한기준 0.5 단위 /ml 이상, 성인용파상풍톡소이드의독소중화법에대한기준 2 단위 /ml 이상이라는기준이적용가능함을확인하였다. 본연구를통해성인용디프테리아및파상풍톡소이드가포함된제품에대한독소중화법의시험방법을제시하였으며, 그기준으로성인용디프테리아톡소이드 0.5 단위 /ml 이상, 성인용파상풍톡소이드 2 단위 /ml 이상이적용가능함을확인하였다. 본연구결과는성인용디프테리아및파상풍톡소이드의역가시험인독소직접공격법에대한대체시험법개발의기초자료로활용이가능할것으로판단된다. 4. 주요성과 디프테리아및파상풍톡소이드독소중화법시험법마련 동물대체시험법개발로선진화된 Tdap 및 DT 백신의품질관리시험법마련및성인용 Tdap 및성인용 Td의독소중화법에대한역가기준설정시기초자료로활용 디프테리아, 파상풍, 대체시험법 202 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

221 PART 02. 의약품등안전관리 DTaP 및 Tdap 백신의백일해면역원성측정법개발연구 과제번호 감염병 ~ 생물의약품연구과 100 백만원 연구책임자강진한연구수행기관가톨릭대학교 2. 연구목표 정제백일해백신의 PT, FHA, PRN 항원에대한표준화된면역원성측정법확립 정제백일해백신의면역원성측정법은제조사별로백신종균, 배양법, 약독화법, 면역원성항원의분리및정제법과용량등이다르고, 국가별로백일해역학의차이가있어전세계적으로표준화된방법이없어제조사별, 국가별로측정법을자체적으로개발하여새로이제조된정제백일해백신의면역원성분석만가능하나이에대한시도는국내에서전무한상태에있다. 이런상황에서국내에서개발되고있는 3가 DTaP 백신과 Tdap 백신의상용화를위해면역원성평가방법을개발하고, 실제임상검체를통해평가를실행하고자하였다. NIBSC로부터 PT, FHA 표준항원구매, PRN은국내개발정제백일해백신항원을공급받고 NIBSC로부터이들항원에대한복합표준혈청을구매하여 7 serial dilution ELISA를실시하여 modified parallel line bioassay에의한 reference standard의 ELISA unit(iu/ml) 로환산하여분석. 양성으로확진된국내백일해환자혈청으로 reference standard로 IU/ml을측정하여 positive control로사용하고, 국내개발 A사 Tdap 백신접종전 200명의피험자혈청을 15일연속실험을거쳐측정된평균값에 2배수표준편차를합산한수치를 cut-off limit로설정후백일해확진자혈청에적용하여기존의평가와일치되는결과로확인최종결정하였고, 이연구결과를사용하여국내 A사 Tdap 백신과국내사용 B사 Tdap 백신접종자에대한면역원성평가를실시하고, 동시에제조사 PT, FHA 항원으로도평가를실시하여결과를비교분석하였다. 또한백일해추정환자검체에대한검사를실시하여기존의상용화된 ELISA kit 결과를비교하였다. 최종적으로 NIBSC 항원을사용한면역원성분석에서 PT 항원양은 10 U, FHA 항원양은 30 U, PRN 항원양은 0.5 μg으로결정되었고이에따른분석결과로 PT cut-off value는 < 8.26U/ml : negative, U/ml : equivocal, > 11.7 U/ml : positive, FHA cut-off value는 < 29.5 U/ml: negative, U/ml : equivocal, > 38.9 U/ml : positive, PRN cut-off value는 < 4.1 U/ml : negative, U/ml : equivocal, > 5.6 U/ml : positive로설정되었다. 이연구결과로 A사 Tdap 백신과 B사 Tdap 백신에대한면역원성을분석하고상용화 ELISA kit로분석하여비교한결과두백신에서 FHA 결과에차이가있었으나두분석법에의한모든결과는통계적으로유의한차이가없었다. 단, 제 203

222 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 조사항원으로비교한연구에서제조사항원에의한분석결과가다소유리할수있음을확인할수있었다. 그리고백일해추정환자임상검체분석에서상용화된 ELISA kit에서구분할수없었던 PRN deficient pertussis case를개별항원분석으로확인할수있었다. 상기결과에의해본연구에의한정제백일해분석법은 PT, FHA, PRN 항원에대한면역원성분석에유용한평가방법으로확인되어향후국내에서개발될정제백일해백신면역원성평가에실제적용이가능할것으로사료된다. 또한이런분석법이백일해의심환자진단및 PRN deficient pertussis case 선별검사에유용하게사용될것으로기대한다. 4. 주요성과 정제백일해백신항원유래항체가측정법마련및국내외학술대회결과발표 국내에서생산하는 DTaP 및 Tdap 백신의백일해면역원성평가시표준시험법으로사용 백일해백신, 면역원성, 시험법표준화 204 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

223 PART 02. 의약품등안전관리 HPV 백신의표준항체패널확립을통한면역원성측정법표준화연구 과제번호 감염병 ~ 생물의약품연구과 100 백만원 연구책임자권태우연구수행기관에스케이케미칼 ( 주 ) 2. 연구목표 HPV 백신의표준항체패널확립을통한면역원성측정법표준화 본연구의목적은 HPV 백신의면역원성시험법표준화연구를위해 HPV 백신의면역원성을평가할수있는시험법을개발하고, 표준항체패널을확립하여이를검증하고표준화하는것이다. 면역원성시험법은각항원에특이적인 IgG 항체의총역가를측정할수있는 VLP ELISA 시험법과, pseudovirus를이용한중화항체가시험법 (PBNA) 을개발하였다. VLP ELISA 시험법을개발하기위해 HPV 6, 11, 16, 18형의 L1 단백질을배큘로바이러스발현시스템을사용하여발현하고 chromatography 기법으로정제하고 VLP로조립하였다. 발현 / 정제 / 조립한 L1 VLP는특성분석을통해 VLP를이루고있으며품질에이상이없음을확인하였다. VLP ELISA 시험법은 WHO의 HPV lab manual을참고로하여개발하고 SOP를작성하였다. VLP ELISA 시험법의 validation을수행하여시험법이유효함을검증하였다. PBNA 중화항체가시험법개발을위해미국 NIH에서 HPV pseudovirus(psv) 를제조하는방법과을기술이전받아 6, 11, 16, 18형의 PsV를제조하고특성분석하였다. PBNA 시험법은 WHO의 HPV lab manual을참고하여개발하고 SOP를작성하였다. PBNA 시험법의 validation을수행하여시험법이유효함을검증하였다. 표준항체패널제조를위해임상시험을통해 HPV 4가백신 (6, 11, 16, 18형 ) 을한번도접종받지않은성인여성 10명, 한번접종받은성인여성 10명, 2회이상접종받은성인여성 10명의혈청을수집하였다. 수집한혈청의각형별 IgG 총항체가와중화항체가를측정하고, 항체가결과를통계분석하여혈청을총 9개패널군으로분류하고 pooling 하였다. Pooling 한혈청을용기에분병하고동결건조하여 9개패널군, 총 1776병의표준항체패널을제조하였다. 제조한표준항체패널과개발한면역원성시험법을공동연구기관에제공하고협업하여표준항체패널의 6, 11, 16, 18형 IgG 총항체가와중화항체가를결정하였고, 개발한 HPV 백신의면역원성시험법을교차검증하였다. 이를통해 HPV 백신의표준항체패널을확립하고, 면역원성시험법을표준화하였다. 4. 주요성과 자궁경부암백신면역원성평가용표준혈청확립및면역원성평가시험법마련 205

224 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 인유두종바이러스백신의국내면역원성평가시험법으로활용 인유두종바이러스백신, 면역원성, 시험법표준화 206 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

225 PART 02. 의약품등안전관리 대상포진백신의면역원성평가법연구 과제번호 감염병 ~ 생물의약품연구과 120 백만원 연구책임자정희진연구수행기관고려대학교 2. 연구목표 대상포진백신의면역원성측정시험법개발및표준화 4. 주요성과 국내에확립된대상포진백신의면역원성측정법이없는실정에서본연구는대상포진백신의면역원성측정시험법개발을목표로수행되었다. 50세이상의대상포진백신접종대상자를모집하여 T세포매개면역력측정시험법 (VZV IFN-γ ELISpot 시험법 ) 을개발하고 T세포매개면역력측정법에대한밸리데이션을수행하였으며표준작업지침서 (SOP) 를마련하였다. 확립된표준작업지침서에따라두개의기관에서 VZV IFN-γ ELISpot 시험을수행하였고양기관간결과의일관성을확보하였다. VZV IFN-γ ELISpot 시험법과 gpelisa를통해 50세이상의성인에서대상포진백신의면역원성을평가하였다. 124명의검체를이용한 gpelisa 실험결과, 대상포진백신접종전 GMT(geometric mean titer) 는 647.4(95% CI, ), 백신접종후 GMT는 1,826.2(95% CI, 1, ,087.2) 였으며, 백신접종전과후의 GMFR(geometric mean fold rise) 은 2.8(95% CI, ) 이었다. VZV IFN-γ ELISpot 분석결과시험대상자 119명의대상포진백신접종전 GMC(geometric mean count) 는 152.7(95% CI, ), 백신접종후 GMC는 339.4(95% CI, ) 였으며, 백신접종전과후의 GMFR은 2.2 (95% CI, ) 로나타났다. 본연구를통해대상포진백신면역원성측정시험법을확립하였다. 본연구결과는대상포진백신의면역원성측정기준설정에기초자료로활용될수있을것이며향후국내대상포진백신연구및시험역량제고에기여할것이다. 대상포진백신의면역원성평가시험법마련및국내백신접종자대상항체가모니터링 대상포진바이러스백신의국내면역원성평가시험법으로활용 대상포진백신, 면역원성, 세포매개면역원성 207

226 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 메르스바이러스백신후보항원및면역원성표준시험법확립 과제번호 감염병 ~ 생물의약품연구과 400 백만원 연구책임자남재환연구수행기관가톨릭대학교 2. 연구목표 메르스바이러스백신후보항원확보및면역원성평가를위한표준시험법확립 4. 주요성과 [1차년도] 다양한 MERS-CoV spike 유래백신후보확보완료 - 대장균유래 spike 단백질중 receptor 결합부위인 S1-RBD 부분발현정제완료 - 곤충세포유래 full length spike protein 정제완료 MERS-CoV spike 및 MERS-RBD에대한단클론항체확보및특징분석 - 백신후보항원을사용하여단클론항체를제작한후면역학적특징분석완료 - MERS-CoV 백신후보항원에대한단클론항체의 MERS-CoV 감염중화능력조사완료 MERS-CoV 백신후보항원의면역 / 세포학적특징분석 - spike 단백질의세포내신호전달기전및이를통한면역반응영향확인 MERS-CoV 표준항체확보및측정표준프로토콜조사및확립 - MERS-CoV 확보 / 배양 / 마우스면역후표준항체확보 (BSL-3)[2차년도] MERS-CoV 백신후보항원양측정법확립완료 - 1차년도를통해확보된단클론항체를활용하여 sandwich ELISA 확립완료 - 항원표준품확립및항원정량시스템표준화완료 MERS-CoV 백신후보면역원성측정법확립및상호비교완료 - 발현 / 정제된 MERS-CoV 백신후보를이용한마우스면역및면역학적특징분석완료 - 확보된단클론항체를활용하여항체측정용 ELISA 확립 - ELISA법과 PRNT법비교 MERS-CoV 백신항원및유도된항체측정방법의표준화프로토콜정립완료 - 개발된 MERS-CoV 백신항원및항체측정법시제품에대한진단표준화프로토콜정립 메르스항원유래항체가측정법마련및표준항원 항체확립, 국내외학술대회결과발표 국내메르스바이러스백신개발과정중임상평가시면역원성평가법으로사용 메르스바이러스, 백신후보, 면역원성 208 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

227 PART 02. 의약품등안전관리 메르스백신적용을위한면역보강제 in vitro 및 in vivo 효능평가연구 과제번호 감염병 ~ 생물의약품연구과 200 백만원 연구책임자이나경연구수행기관세종대학교 2. 연구목표 메르스백신개발과관련하여면역보강제의 in vitro 및 in vivo 효능평가법확립 2015년메르스감염확산사태와같은신 변종유입전염병에대비한안전하고효과적인백신개발을위해서는백신항원의효능을증강시키는면역보강제가필요하며, 이에따라최근면역보강제를사용한백신이점차로증가하고있는추세이다. 면역보강제의효능은백신항원의종류, 형태와대상감염병원체의특성에따라다르게나타나므로각백신의특성에맞는면역보강제를선별하여최적의조합을도출하는연구가필요하다. 또한면역보강제와각백신의특성에따른 in vitro 및 in vivo 활성평가법확립은면역보강제평가기준을설정하는데필수적이다. 본연구에서는메르스최신기술동향을파악하여메르스백신적용면역보강제의효능을평가하기위한지표기준설정에활용하고,TLR4 agonist 인 de-o-acylated lipooligosaccharide 를기반으로하는면역보강제시스템을메르스바이러스항원에적용하여 in vitro 및 in vivo 효능평가법을확립하였다. 면역보강제의세포독성측정법, 마우스대식세포주및마우스골수유래수지상세포를이용한면역보강제의 in vitro 면역활성분석법을확립하였다. 또한재조합단백질메르스바이러스항원에대한면역보강제의항체성및세포성면역증강효능평가, 항체유도기간비교, 백신항원의용량별면역원성비교, 백신의항체역가및세포성면역지속성평가, 중화항체유도활성분석등을통하여메르스바이러스항원적용을위한면역보강제의 in vivo 효능평가법을확립하였다. 본연구에서확립한효능평가법은면역보강제를적용한메르스바이러스항원의효능평가뿐만아니라, 면역보강제를포함한다양한백신개발에활용되어효능평가기간의감소및비용절감효과를기대할수있을것으로사료된다. 4. 주요성과 메르스항원면역보강제효능평가시험법마련및국내외학술대회결과발표 메르스백신개발과관련하여면역보강제의효능평가법으로사용 메르스바이러스, 면역보강제, 효능평가 209

228 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 세균백신 (Hib, 수막구균, B군연쇄구균 ) 면역성원평가용표준혈청확립연구 과제번호 감염병 ~ 생물의약품연구과 150 백만원 연구책임자김경효연구수행기관이화여자대학교 세균백신 (Hib, 수막구균, B군연쇄구균백신 ) 면역원성시험에사용되는품질관리역가표준패널제조및확립 백신의효과및효능은백신을사용한군과사용하지않은군에서질병발생률을비교한다. 그러나이는시간적으로도오래걸리고효과가판명된백신의경우위약사용에대한윤리적인문제도발생할수밖에없다. 따라서최근에는백신접종전후의혈액속에서항체가를측정하는면역원성평가로대치하고있다. 면역원성평가로사용되는기능적항체의측정은생물학적분석법으로다양한요소들에의하여측정값이영향을받을수있다. 따라서안정된분석및지속적인모니터링을위하여표준화되고공인된표준혈청 (quality control serum) 의사용이요구되어진다. 본연구는침습감염의주요원인균인인플루엔자균, 수막구균, B군연쇄구균의백신면역원성평가에사용할수있는표준혈청을확립하고자진행된연구이다. 본연구를통해각균종별 15종의표준혈청이확보되었고이를 1ml씩소분하여동결건조된총 6,624 vial의표준혈청제품을제조하였다. 이렇게제조된표준혈청은식약처를통하여분양될수있도록이관하였다. 제조된표준혈청을향후표준화, 정도관리에사용될수있도록항체가를반복측정하여 assigned value를제시하였다. 수막구균항체가는 Seruma bactericidal assay (SBA) 를이용하여기능적항체가를측정하였고인플루엔자균은 SBA와 ELISA법을통해항체가를측정하였다. B군연쇄구균에대해서는 Opsonophagocytic assay를통해항체가를측정하였다. 반복측정된항체가는기하평균과 95% 신뢰구간으로제시하고표준혈청제품안내지에기재될수있도록하여향후표준품을분양받는경우이값을이용하여시험법의표준화, 정도관리가가능하도록할예정이다. 본연구를통해백신평가에중요한표준혈청을확보하였고이를통해신뢰도있는시험법이확보되면백신개발, 관련연구분야에서선도적인입지를확보할수있을것이다. 각세균별 (Hib, 수막구균, B군연쇄구균 ) 면역원성평가용표준혈청확립, SCI급논문게재 (Opsonophagocytic antibodies to serotype Ia, Ib, and III Group B streptococcus among Korean infants and in travenous immunoglobulin products, Journal of Korean Medical Sciences, 2017) 및국내외학술대회 210 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

229 PART 02. 의약품등안전관리 결과발표 각세균별백신면역원성평가용표준혈청분양을통하여국내외의백신개발및분석에사용 세균백신, 면역원성, 표준혈청 211

230 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 수막구균백신의면역원성평가연구 과제번호 감염병 ~ 생물의약품연구과 100 백만원 연구책임자우소연연구수행기관이화여자대학교 2. 연구목표 수막구균백신포함혈청군에대한면역원성평가시스템확립 4. 주요성과 수막구균은침습감염을일으키며진행속도가빠르고합병증발생율이높아치명율이높다. 가장효과적인예방적수단은백신접종으로다른피막세균백신과마찬가지로다당백신에서단백결합백신으로백신개발이지속되고있다. 국내에서도지속적인돌발유행으로 2012년에수막구균백신이처음도입되었고그이후군대신병과일부고위험군에서백신접종이되고있다. 2012년부터는군대신병에게서단체접종이시행되어국가차원의큰비용이투입되고있다. 또한도입이후접종연령의확대되고있고국내백신산업의 b발달로새로운백신개발연구가되고있어관리감독기관에서는이에대한평가법을확립할필요가있다. 따라서본연구에서는수막구균면역원성연구에서사용되는혈청살상능평가법을확립하고밸리데이션하였으며실제면역원성연구에활용하여그효용성을입증하였다. 또한실제가장많은백신접종이이루어지는젊은성인을대상으로하여국내허가 2종의백신을모두면역원성연구를진행함으로써국내허가백신에대한평가자료를제조사가아닌객관적인연구기관을통해확보하는성과를내었다. 또한 2종의백신이면역원성에서충분한항체가를유도하는것이확인이되고백신간에유의한차이를보이지않아, 현재군대단체접종시 2종모두를사용하고있는것에대한근거데이터를확보하게되었다. 이렇게확립된시험법은차후허가, 적응증확대등의백신관리감독수단뿐아니라현재활발한백신연구를뒷받침하는기술로써백신주권확립에큰기여를할수있을것이다. 국내외학술대회결과발표, 대한소아감염학회 SK 케미칼학술상및 2016 이화의대미래의학연구자상수상 수막구균백신의국내면역원성평가시험법으로활용 수막구균, 백신, 면역원성, 혈청군 212 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

231 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 유익성 - 위해성평가를통한백신허가방안마련연구 과제번호 예방안 ~ 생물의약품연구과 39.7 백만원 연구책임자장선미연구수행기관가천대학교 백신에대한체계적평가의과학적수단으로유익성-위해성모두를통합한평가체계구축 세계보건기구 (WHO), 유럽 EMA/IMI, 미국FDA(CDC) 등의백신관련규정및연구동향파악하고의약품유익성-위해성평가방법과의약품유익성-위해성평가사례분석을수행함으로써국외백신관련안전관리기관의유익성-위해성동향을분석하였다. 백신의유익성-위해성평가분석모델을위한근거자료분석로써인플루엔자백신의임산부사용의유익성-위해성평가로대상선정하고국내외규제기관의임산부에서인플루엔자백신사용에대한정보수집하였으며체계적문헌고찰로임산부에서인플루엔자백신의유익성-위해성평가항목 1차선정하였다. 또한전문가의자문을통해유익성-위해성평가될항목선정하였으며평가항목의근거수준도출을위한메타분석시행하였다. 백신의유익성-위해성균형평가를위한모의평가수행하기위하여정성적평가와정량적평가를수행하였다. 정셩적평가방법으로 FDA의 BRF(Benefit Risk Framework) 와 EMA의 PrOACT-URL를작성하여문제점을정의하고유익성- 위해성평가에필요한전체흐름과세부항목의자료를제시하고결론에도달하는요약과해석을정리하도록하였고가치수형으로유익성-위해성평가항목의최종설정을시각화하였다. 정량적평가방법으로는 EMA에서채택하고있는다기준의사결정 (MCDA) 을이용하여정량적분석을시행하였다. 먼저체계적문헌고찰과메타분석에서도출한 effect size로유익성-위해성항목의가치를선호점수로 scoring을하는 preference score을수힝하고임산부및가임기여성, 의사, 식약처관계자등이해관계자대상설문조사를시행하여가중치를산출하였으며 (AHP, Swing Weight기법사용 ) HiView로 MCDA 점수산출로유익성-위해성항목의중요도를점수화하여백신의유익성-위해성균형평가에대한민감도분석수행하였다. 임산부대상인플루엔자백신의유익성-위해성평가연구의광범위한체계적문헌고찰과국내외규제기관의결과는유익성이위해성을상회한다는것이며정량적분석기법이보조적으로사용된정성적평가틀이현재수준의의약품유익성-위해성평가의기본방법임을확인하였다. 213

232 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 가이드라인 ( 안 ) 마련및국제학술대회결과발표 백신의안전한사용과전주기적인평가를위한유익성-안전성평가연구의기초자료로활용 백신, 유익성, 위해성, 평가 214 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

233 PART 02. 의약품등안전관리 폐렴구균백신면역원성평가용표준혈청패널의혈청형확대 확립연구 과제번호 감염병 ~ 생물의약품연구과 150 백만원 연구책임자김경효연구수행기관이화여자대학교 2. 연구목표 폐렴구균백신면역원성시험에사용되는 11 가지혈청형에대한표준혈청패널확립 폐렴구균은 5세미만의소아와 65세이상의노인에서침습적질환을잘일으키는균이다. 현재까지 90개이상의혈청형이밝혀져있으며, 그중 23개의혈청형이사람에게질환을잘일으키는것으로알려져있다. 처음에는다당백신이사용되었으나그효과가미비하였고, 2000년 7가단백결합백신의도입이후침습적질환의빈도가급격히감소되었다. 현재는 10가, 13가단백결합백신을사용중에있으나지속적으로새로운단백결합백신을개발중에있다. 새로개발된백신은안전성뿐아니라그효과의평가도중요하다. 백신의효과및효능은백신을사용한군과사용하지않은군에서질병발생률을비교한다. 그러나이는시간적으로도오래걸리고효과가판명된백신의경우위약사용에대한윤리적인문제도발생할수밖에없다. 따라서최근에는백신접종전후의혈액속에서항체가를측정하는면역원성평가로대치하고있다. 폐렴구균의경우과거에는항체의양을측정하는 ELISA법이폐렴구균백신의면역원성을평가하는표준평가법으로사용되었으나최근에는기능적항체를측정하는 opsonophagocytic killing assay (OPKA) 가표준평가법으로사용되고있다. 기능적항체의측정은생물학적분석법으로다양한요소들에의하여측정값이영향을받을수있다. 따라서안정된분석및지속적인모니터링을위하여표준화되고공인된표준혈청 (quality control serum) 의사용이요구되어진다. 그러나폐렴구균백신의면역원성평가에사용할수있는세계적으로공인된표준혈청은없다. 이에, 본연구자들은 Multiplexed opsonophagocytic killing assay (OPKA) 를통해폐렴구균단백접합백신에포함된 13개혈청형을제외한 23가폐렴구균다당백신포함혈청형 11종에대한옵소닌항체가를측정하였다. 표준혈청제조를위하여 세의건강한성인으로부터 23가다당백신 (PPSV23) 접종후혈청을수집하였다. 다양한항체가를포함한혈청을수집하기위하여저농도혈청군과고농도혈청군으로나누어혈청을수집하였다. 저농도혈청군은 4-12년전에백신접종력이있었던피험자들을대상으로하였고, 고농도혈청군은백신접종력이없는건강한성인으로본연구에서백신접종후 2-4주사이에혈액을채취하였다. 혈액채취전에선별검사를통하여부적절한피험자는배제하였으며, 혈액채취는 8-12주간격으로 2차례시행되었다. 필요한경우 2차채혈이후 8-12주후에 3차채혈을실시하였다. 수집된혈액에서혈청을분리하였고, 이들의 215

234 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 혈청에서 Multiplexed opsonophagocytic killing assay (OPKA) 를통해폐렴구균단백접합백신에포함된 13개혈청형을제외한 23가폐렴구균다당백신포함혈청형 11종에대한옵소닌항체가를측정하였다. 측정된옵소닌항체가를기준으로하여다양한항체가를포함하는지 ( 저, 중, 고농도의적절한배분 ) 와본연구분석법으로측정가능한범위내에항체가가존재하는지, 분석된 titration curve가적절하게나타나는지등을고려하여표준혈청대상혈청을선정하였다. 표준혈청으로사용하기에적절한혈청을 20개선별하였고, 2회로나누어수집한혈청을혈청별로잘섞은후 1mL씩분주하여동결건조하였다. 총 6,211개의동결건조표준혈청바이알이제조되었으며, 혈청별로는 개정도였다. 동결건조된표준혈청은 20종각 196 vial씩총 3,920 vial이식품의약품안전처생물의약품연구과로이관되어현재보관중이다. 또한, 동결건조된표준혈청을이용하여 OI를다시측정하였다. 이화백신효능연구센터에서는 5회반복실험을완료하였고, 미국 University of Alabama at Birmingham (UAB) 에서는 5회실험을완료하였으며, SK-chemical에서 5회반복실험을완료하였다. 이후, 본연구에서는반복실험한결과를바탕으로각표준혈청의 assigned value를결정하였다. 본연구를통하여폐렴구균 11개혈청형에대한다양한항체가를포함하는표준혈청이제조되었다. 이결과들을종합하고분석하여 assigned value를정하였으며, 세계적으로신뢰할수있는표준혈청으로사용될수있을것으로본다. 이를통해, 세계적으로대한민국의백신평가기술을인정받을수있는계기가되고, 국내외에서개발되는백신의평가를가능하게하여백신의자급화, WHO reference laboratory로가능성, 국가의위상을상승시키는일에이바지하게될것이다. 폐렴구균백신면역원성평가용표준혈청확립, SCI급논문게재 (Functional immune responses to 11 non-pcv13 serotypes after immunization with a 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in older adults, Vaccine, 2017) 및국내외학술대회결과발표 폐렴구균백신면역원성평가용표준혈청분양을통하여국내외의폐렴구균백신개발및분석에사용폐렴구균, 백신, 면역원성, 혈청, 표준화 216 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

235 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 폐렴구균백신표준혈청의항체가결정을위한국제다기관연구 과제번호 예방안 ~ 생물의약품연구과 150 백만원 연구책임자김경효연구수행기관이화여자대학교 폐렴구균백신면역원성시험에사용되는국제표준품표준혈청패널의확립을위한국제다기관연구수행 백신은한국보건정책에중대한영향을주며, 질병의발병률을 99% 까지줄일수있어비용대비효과가가장큰의약품이다. 예방백신의효과 (effectiveness) 혹은효능 (efficacy) 은백신을접종한집단과접종하지않은집단의질병발생유무혹은빈도를비교하여평가한다. 그러나일단효과적인백신이한가지라도개발되어사용되고있는상황에서, 같은종류의백신이다시개발된다면더이상위약과비교하는등의효능연구가윤리적으로허용되지않는다이런경우에는간접적으로백신의효능을반영할수있는면역학적대리지표 (surrogate marker) 를이용한면역원성연구가백신의효능을평가하기위해임상시험대신유용하게이용될수있다. 따라서백신의효능평가를위한면역원성측정시험법은임상시험전백신개발단계에서도반드시필요하다. 백신의면역원성을평가하기위해서는표준화된 quality control sera panel이필수적이며이런경우국제적으로공인되어있으면더욱바람직하다. 현재폐렴구균은침습성세균감염을일으키는주요균으로이를예방하기위한폐렴구균다당백신, 단백결합백신이사용되고있고, 우리나라에서도이미페렴구균백신이개발되어조건부승인받았거나혹은임상시험중이다. 폐렴구균백신의면역원성평가에는기존에 ELISA법을이용하여백신에의해유도된항체가를측정하는방법이사용되었으나, opsonophagocytic killing에의한항체기능을평가하는것이실제적인항체방어력과더일치하는것으로알려져 OPA(opsonophagocytic killing assay) 에의한옵소닌항체가 (opsonic index, OI) 측정이백신의면역원성평가에추천되고있다. 그런데 OPA는 biological assay로서 assay에사용되는다양한요소들에의해측정값의변화가발생할수있어 assay가안정되기위해서는표준화된, 공인된, quality control sera 사용이필수적이다. 현재는 OPA에이용할 quality control sera가제한적이다. OPA의 standard reference sera는 2016년미국 FDA에서국제협력연구를통해 007sp 표준혈청의 13가지폐렴구균혈청형에대한기능항체값인옵소닌항체가부여연구를완료하였다. 새롭게개발되는폐구균백신을평가하기위한면역원성평가법수립을위해서는검사에필요한표준항원, 표준항체, 기타표준화된시약 217

236 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 등이반드시요구된다. 국내및국제적으로새로운폐렴구균백신개발이활발히진행되고있으며, 새로이개발되는폐렴구균백신면역원성시험및표준화연구에사용가능한 quality control sera panel은현재미국 FDA에서제조된표준품이있으나, 사용및공급에있어매우제한적인상태이다. 국내에서는식약처주도로 13개폐렴구균혈청형에대한국가표준혈청패널개발이진행되었으며 11개폐렴구균추가혈청형에대한표준혈청패널개발하였다. 이에개발된폐렴구균국가표준혈청에대하여국제다기관연구를통하여국제적사용이가능한국제표준품으로확립하고자하였으며, 폐렴구균백신면역원성시험에사용되는국제표준품표준혈청패널확립을위한국제다기관연구수행하였다. 본연구는폐렴구균백신면역원성시험에사용되기위해국내에서제조된표준혈청패널에대해국제적인우수한실험실에서공동으로옵소닌항체가를측정, 분석하여표준혈청패널의국제표준항체가를확립하고자하였다. 국내개발 13개폐렴구균혈청형에대한표준혈청패널을대상으로국제다기관공동연구를통한항체가결정하고, 국제및국내기관실험실에서 13개폐렴구균혈청형에대한 Opsonophagocytic assay (OPA) 에의한옵소닌항체가결정하였다. 13개혈청형에대한국제다기관공동연구결과에대한통계분석및항체가결정하였으며, 국내개발 11개폐렴구균추가혈청형에대한표준혈청패널을대상으로옵소닌항체가결정하였다. 11개폐렴구균혈청형에대한 Opsonophagocytic assay (OPA) 에의한옵소닌항체역시결정하였으며, 11개혈청형에결과에대한통계분석및항체가분석하였다. 이연구를통하여, 폐렴구군백신면역원성평가법에대한국제적선도역할수행할수있으며, 폐렴구균면역원성평가방법의국제표준화로국내제조폐렴구균백신의수출에기여할수있을것으로기대한다. 또한, 국내자급화를위한폐렴구균백신생산시임상시험표준물질로활용함과동시에폐렴구균면역원성평가의세계적선도적인역할을할수있을것이다. 4. 주요성과 백신의평가관련국제심포지움개최, 국제학술대회결과발표 폐렴구균백신면역원성평가법에대한국제적선도역할수행 폐렴구균, 백신면역원성, 혈청, 표준화 218 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

237 6 기획연구 ( 의약품등안전관리 )

238

239 PART 02. 의약품등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 18, 19 년의약품등안전관리를위한기획연구 과제번호 기획연 ~ 의약품연구과 99 백만원 연구책임자오정미연구수행기관서울대학교 의약품등안전관리사전기획연구를통해중장기계획과연계성을갖는연구과제발굴추진및예산확보근거마련 의약품등안전관리분야의환경분석을통해핵심이슈를각세부과제 ( 의약품, 바이오의약품, 한약 ( 생약 ), 화장품 의약외품, 감염병예방 ) 별로선정하고, 국내외외부환경동인, 이해관계자니즈동인, 연구역량동인을분석하여의약품등안전관리분야의연구과제발굴을위한시사점을도출하였음. 중점추진전략에따라세부추진방안및세부내용을기획하였고, 각세부과제별로연구진 / 전문가자문위원도출과제와식품의약품안전처관련부서의제안과제로후보과제목록을만들어우선순위를통하여, 총 67개의 18년도과제와 98개의 19년도과제를도출하여연구과제제안서를마련함. 18년도및 19년도과제도출 중장기투자계획마련 의약품등안전관리사업중장기전략및차년도과제에반영 의약품, 미충족, 수요, 중장기 221

240

241 PART 03 의료기기등안전관리

242

243 PART 03. 의료기기등안전관리 의료기기등안전관리 사업목적 의료기기에대한정책선진화, 과학화및국제조화된평가기술마련을통한의료기기안전성확보와신속한제품화지원, 미래의료환경변화에대비한선제적평가기반마련 사업내용 안전관리기반선진화연구의료기기전주기안전관리및스마트헬스케어등신의료기기에대한선진적정책및국제조화된제도마련과첨단융 복합의료기기기술의발전및관련시장이확대됨에따라의료기기에접목된첨단기술을조사 분석하고이들에대한안전관리방안마련을위한연구 심사 평가과학화연구의료기기의과학적인안전관리및효율적이고효과적인안전관리업무를지원하기위해필요한기준규격마련을위한연구와의료기기시험및평가가이드라인개발등을위한연구 미래의료환경대응의료기기평가기술개발연구미래 ICT환경에필요한인간중심지능형융합의료기기등 4차산업혁명관련신개발의료기기의개발에대비하여신속한허가지원을위한선제적평가기술개발연구 의료기기혁신을위한안전규제 산업표준분야통합형표준개발국내제품기술을기반으로하는산업표준및국제표준개발을위해의료제품안전관리및수출지원표준개발, 스마트헬스케어 융복합제품표준개발을위한연구 225

244

245 1 안전관리기반선진화연구

246

247 PART 03. 의료기기등안전관리 3D 프린터를이용한의료기기제조시 GMP 심사가이드라인개발연구 2. 연구목표 과제번호 안전선 ~ 의료기기연구과 57 백만원 연구책임자임준영연구수행기관 시지바이오 3D 프린팅을이용한의료기기제조시 GMP 고려사항및평가지침가이드라인마련 본연구는 3D 프린터를이용한의료기기제조시 GMP 심사가이드라인개발을위한연구로써다음과같은세부연구내용을조사연구를통해수행하였다. 1. 3D 프린팅의료기기에대한주요국가별평가현황조사및분석 주요국가 ( 미국, 유럽, 일본등 ) 의 3D 프린팅기반의료기기에대한제조관련법령, 규격및가이드라인현황조사 주요국가 ( 미국, 유럽, 일본등 ) 3D 프린팅의료기기관련 GMP 평가심사항목및방법조사 2. 국내 외의료기기제조업체의 3D프린터운영현황조사및분석 국가별 3D 프린팅기반의료기기제조업체운영현황조사 해당기업들의품질관리운영현황조사 소프트웨어, 공정, 원료및출력물의성능 ( 정확도, 정밀도, 안전성등 ) 조사 3. GMP 심사자를위한평가가이드라인마련 4. 국내제조업체를위한 GMP 가이드라인마련 제조업체에서활용할수있도록 3D 프린터제조제품별예시를포함한가이드라인개발 4. 주요성과 최신의의료기기제조기술을반영한 GMP 가이드라인마련 배포 최신의의료기기제조기술에대한선제가이드라인마련으로업체의 GMP 운영수준향상및이를통한제조업체의국제경쟁력확보로수출증대기여 3D printer, 의료기기, GMP, 품질관리 229

248 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 고령친화의료기기임상시험표준프로토콜개발 과제번호 안전선 ~ 의료기기연구과 65 백만원 연구책임자백동헌연구수행기관단국대학교천안캠퍼스 국내의료기기의개발및사용데이터분석을기반으로고령친화의료기기선정 선정된의료기기의임상시험표준프로토콜 ( 안 ) 개발 우리나라의고령화는빠르게진행되어 2008년고령인구비중이전체의 10% 를넘어서고, 2026년 20%, 2050년에는 34.4% 로추정되는등 OECD국가중에서최고수준에이를것으로전망됨 이에따라고령환자에서많이소비되는의료기기의안전관리에대한필요성이증가하고있으며, 이러한의료기기의안전한임상시험을위한표준프로토콜마련이필요함. 본연구에서는국내외의현황분석을통하여고령친화의료기기를분류하고시급성에따른고령친화의료기기를선별하였음. 국내외의사용빈도가높으며, 산업에서차지하는비중이높은치과용임플란트시스템을대상으로선정함. 추가로국민건강보험통계상입원치료를필요로하는최우선질환인노인성백내장의치료에사용되는인공수정체를추가대상으로선정함 각각의선정품목에서고령환자에서의고려사항및임상시험주의항목을상세하게제시하고, 프로토콜항목별예시를담은임상시험표준프로토콜가이드라인 ( 안 ) 을마련함 고령친화임플란트시스템의임상시험표준프로토콜가이드라인 ( 안 ) 마련 고령친화인공수정체의임상시험표준프로토콜가이드라인 ( 안 ) 마련 초고령사회에대비하여고령환자에서많이사용되는의료기기의대표품목에대한임상시험표준프로토콜가이드라인을발간하여, 대상의료기기의 R&D를활성화하고연구개발에활용할수있으며, 고령친화의료기기의안전관리정책에도움이될것임 의료기기, 고령친화, 의료기기안전관리, 의료기기임상시험, 규정 230 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

249 PART 03. 의료기기등안전관리 2. 연구목표 국제경쟁력강화및소통을위한의료기기법령및고시영문가이드라인개발연구 과제번호 안전선 ~ 의료기기연구과 100 백만원 연구책임자김영연구수행기관 사이넥스 의료기기제조및품질관리기준 ( 식약처고시 ) 등의료기기관련규정에대한국문- 영문번역본개발 의료기기분야에서국제적으로통용되는기술용어, 전문용어, 법적용어를조사하여국문-영문용어집 (Glossary) 개발및 GMP 고시제도에대한홍보자료개발 최근국내의료기기제조자의수출이증가하고, 식약처가최근해외의료기기제조원에대한 GMP 현장심사를실시하기시작하면서한국의의료기기산업이대외무역에역할이증가하면서한국의의료기기규정에대한국제적관심도가증가하고있다. 식약처는 2011년일부의료기기규정를영문화한바있다. 이연구는의료기기관련규정총 22편을 2016년 12월 31일을기준으로영문현행화하는것을최종목표로하였다. 원문의입법취지의미를최대한살리면서도의료기기영역에서국제적으로통용되고있는용어와표현을사용하는것에역점을두었다. 이를위하여의료기기규제과학관련전문가, 통번역전문가, 법률전문가를연구진으로구성하여다음과같은단계별과정을통하여영문번역을수행하였다. - 1단계 : 번역대상규정에서정확한번역이필요한용어와표현을추출 - 2단계 : 선진국의규정을연구하여추출된용어와번역에대한사전번역가이드라인개발 - 3단계 : 통번역전문가에의한초벌번역 - 4단계 : 통번역전문가에의한번역감수 - 5단계 : 의료기기전문가에의한번역검수 - 6단계 : 법률전문가에의한법률감수 - 7단계 : 책임연구자에의한최종감수이를통하여다음과같은최종결과물산출되었다. - 1) 관련규정 22개에대한영문번역 - 2) 영문번역에적용된번역가이드라인을해당조항에연계하여개발 - 3) 자주사용되는용어집개발 ( 가나다순, ABC순 ) - 4) GMP 규정에대한홍보자료 231

250 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 이연구를통하여정부와기업이공신력있는영문규정을일관되게사용하게함으로써투명성및의사소통의효율성을높임으로써국제적인신인도를향상시킬것으로기대한다. 의료기기관련규정 22개에대한영문번역 자주사용되는용어집개발 ( 가나다순, ABC순 ) GMP 규정에대한홍보자료 정부와기업이공신력있는영문규정을일관되게사용하게함으로써투명성및의사소통의효율성을높여국제적인신인도를향상시킬것으로기대의료기기, 규정, 영문번역, 용어집 232 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

251 PART 03. 의료기기등안전관리 2. 연구목표 국제의료기기규제당국자포럼 (IMDRF) 가입및활동기반구축전략연구 과제번호 안기선 ~ 의료기기연구과 59 백만원 연구책임자김승현연구수행기관과학기술정책연구원 국제의료기기규제당국자포럼의회원국가입 활동을위해요구되는국내의료기기허가 심사등전반적인관리체계에관한개선및추진전략도출 본연구의범위는다음을포함하고있음국내현황분석 ( 산업분석및기업설문 )(IMDRF가입조건 1,3,4 해당 ) IMDRF 주요제도갭분석 (IMDRF가입조건 1 해당 ) : MDSAP/RPS/AET/PR 선진제도도입타당성분석과로드맵제안 (IMDRF가입조건 1,5해당 ) 식약처의국제협력활동현황, 시사점 (IMDRF가입조건 2,6,7해당 ) 4. 주요성과 국제의료기기규제당국자포럼 (IMDRF) 가입및활동기반구축마련 국내의료기기허가 심사체계의국제기준조화및경쟁력강화 IMDRF 회원국가입및회원국가와네트워크구축을통해국내수출활성화추진 의료기기국제적위상제고및의료기기한류확산의료기기, 국제의료기기규제당국자포럼 (IMDRF), 로드맵 233

252 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 소비자의료기기감시원을위한감시 단속활동가이드라인마련연구 과제번호 안기선 ~ 의료기기연구과 60 백만원 연구책임자이은희연구수행기관 ( 사 ) 한국소비자교육지원센터 2. 연구목표 의료기기회수를위한 의료기기법 개정 ( 안 ) 및규정제정 ( 안 ) 개발연구 4. 주요성과 소비자의료기기감시원의현황과교육요구도를조사하기위해설문조사를실시함. 조사내용은 1 소비자의료기기감시원제도의운영, 2 소비자의료기기감시원활동, 3 소비자의료기기감시원활동에대한만족도, 4 소비자의료기기감시원활동의문제점과개선방안, 5 소비자의료기기감시원의사회인구적변수등 가이드라인은소비자의료기기감시원의업무표준화와효율성을높이고전문지식을효과적으로교육하기위한기초자료제공을목표로제작함. 이목표를위해우선, 3개의대주제를선정함 핸드북은소비자의료기기감시원이실제지도 점검활동을할때알아야할필수적인내용을중심으로구성함. 내용의구성은점검전알아야할기초지식, 점검시알아야할점검대상업소유형별점검내용, 후속조치와주요질의응답, 서식제공의순으로구성함 교육용 ppt는의료기기안전관리정책에대한소개와실제점검활동에유용한내용으로구성 소비자의료기기감시원의교육과활동에필요한가이드라인과핸드북, 교육용 ppt 2종을제작함 소비자의료기기감시원가이드라인 ( 안 ) 마련 소비자의료기기감시원핸드북개발 소비자의료기기감시원교육자료개발 소비자의료기기감시원교육콘텐츠에자료로활용 소비자의료기기감시원 ( 전국 600여명 ) 의감시 단속활동에활용 의료기기, 사후감시, 소비자감시원, 과대광고, 유통 234 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

253 PART 03. 의료기기등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 스마트매체를통한의료기기광고규제합리화및표준화방안마련연구 과제번호 안기선 ~ 의료기기연구과 54 백만원 연구책임자박태균연구수행기관한국식품커뮤니케이션포럼 SNS, 스마트폰앱등스마트매체를통한의료기기광고심의내용개선및효과적인관리방안마련 스마트매체이용광고의표준화방안마련 국내외스마트매체를통한의료기기광고현황 ( 스마트매체를이용한광고규모 ) 해외주요선진국의스마트매체광고심의체계조사분석 소비자인식도조사 스마트매체를이용한광고규제현황조사, 분석 전통적인광고매체와구별되는모바일광고기반광고의특성과경향파악 모바일기반광고에대한선제적심의방안도출 (SNS, 스마트폰앱등유형별효율적광고심의방안 ) 신규스마트매체등장에따른심의제도개선방안 웹 ( 문자 ) 과영상, 음성혼합광고의관리방안 거짓, 과대광고적발을위한키워드및연관검색어제시 거짓, 과대광고증거채증방안 스마트매체이용의료기기허위, 과대광고의효율적지도단속방안 신규스마트매체등장에따른의료기기심의제도개선방안마련 웹 ( 문자 ) 과영상, 음성혼합광고의관리방안마련 스마트매체이용의료기기허위, 과대광고의효율적지도단속방안마련 스마트매체기반광고등에대한사전심의적정성여부검토및해당매체의효율적인관리방안을마련해의료기기거짓, 과대광고에대한사전예방및대응 빠른성장추세를나타내는 SNS, 스마트폰앱등의매체를통한광고의광고심의적정성여부검토및해당매체의효율적인관리방안마련에활용 의료기기, 광고, 심의, 매체, 스마트폰 235

254 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 의료기기등식의약안전평가역량강화교육프로그램개발연구 과제번호 안전선 ~ 의료기기연구과 50 백만원 연구책임자이상원연구수행기관성균관대학교약학대학 2. 연구목표 식의약안전평가전문인력양성을위한경력별 분야별교육프로그램마련 4. 주요성과 본연구개발과제에서는의약품, 의료기기허가심사와식품위해평가분야전문성을확보하기위한역량강화를위하여, 효과적인교육프로그램개발을목표로하였다. 본연구를위하여우선선진국규제기관인미국 FDA CDER, CDRH, JIFSAN, 일본 PMDA, 독일BfR/BfArm/PEI, 국제의료기기규제당국자포럼 (International Medical Device Regulators Forum) 의의약품, 의료기기허가심사및식품위해평가분야의기본역량및교육프로그램현황조사를하였다. 역량강화교육훈련의최근동향분석, 특허청심사관교육사례분석및교육체계비교분석, 국내외유사기관비교분석을통한허가심사및위해평가기본역량도출을하였다. 현재운영중인교육프로그램의분야, 형태, 내용, 수준, 시간, 강의자, 만족도등분석하였고, 교육프로그램수요자의견과전문가의견조사를통해개선의견을도출하였다. 선진국규제기관과현행교육프로그램의교과목비교를통한교육프로그램공백및개선분야도출하였고, 이를통해의약품 / 바이오, 의료기기분야, 식품위해평가분야수준별교육프로그램과신규교육과목을제안하였다. 마지막으로교육프로그램운영방안으로서교육전담부서및전담기관사례분석을통한교육전담조직방안도출하고, 국내외교육프로그램현황분석을통한국내외교육기관활용방안, 교육프로그램강의를위한국내전문가풀구축을제안하였다. 본과제의최종결과물은심사자들의경력및심사분야를고려한교육프로그램운영에활용될수있다. 또한이는심사자의장기적인경력개발에도도움이되어전문성및글로벌경쟁력을갖춘우수한인력양성및아울러산업발전에도기여할것으로기대할수있다. 의약품 / 바이오, 의료기기분야, 식품위해평가분야수준별교육프로그램과신규교육과목및교육프로그램운영방안마련 의약품 / 바이오, 의료기기분야, 식품위해평가분야심사자의전문성향상및글로벌경쟁력을갖춘우수한인력양성으로산업발전기여 교육프로그램, 식약처, 심사자 236 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

255 PART 03. 의료기기등안전관리 의료기기이상사례표준코드체계개선연구 과제번호 안전선 ~ 의료기기연구과 50 백만원 연구책임자권범선연구수행기관동국대학교 2. 연구목표 의료기기이상사례표준코드및신고방법개선안마련 4. 주요성과 의료기기와관련된이상사례는환자안전관리는물론의료기기관리와의료기기산업발전에필요한중요한자료로서, 의료기기이상사례정보를효율적으로관리하기위해서는정보코드화를통한데이터베이스마련이필수적이다. 국내에서는의료기기부작용등안전성정보관리에관한규정 ( 식약처고시 ) 개정에따라 일부터의료기기이상사례신고시통계분석의효율성을제고하기위해표준코드 ( 환자문제, 의료기기문제, 구성요소문제등 ) 를사용하여신고하도록하고있으나, 표준코드에사용하는용어와정의가국제기준에부합하지않고, 국내전문가들이사용하는기술어와일치되지않는점이있어개정필요한상태이다. 이에본연구에서는국외의료기기이상사례표준코드체계동향을조사하고국내의료기기이상사례표준코드문제점을조사하여의료기기이상사례신고서식개선안과코드개선안을도출하고자하였다. 의료기기이상사례신고서식개선및코드개선 효율적인의료기기관리를통한국민안전도모 의료기기안전관리, 환잔안전관리, 의료기기산업발전의정책적활용 의료기기부작용등안전성정보관리에관한규정 식약처고시개정에활용 의료기기이상사례수집활성화및소비자피해예방 의료기기, 이상사례, 용어, 코드체계 237

256 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 의료기기임상평가를기반한사전 사후관리체계개선방안마련연구 과제번호 안기선 ~ 의료기기연구과 54 백만원 연구책임자엄수혁연구수행기관 디엔브이지엘비비지니스어슈어렌스코리아 2. 연구목표 의료기기임상평가를기반한사전 사후관리체계개선방안개발연구 4. 주요성과 현재우리나라는 의료기기허가및심사등에관한규정 에서명시하고있는본질적동등품목비교표를기반으로의료기기의임상시험과관련된자료를제출하도록되어있고, 임상시험진행시한편의임삼시험결과만을바탕으로허가및심사가진행되고있다. 또한의료기기제조및수입허가이후에사후관리체계가진행되고있지않으며이에따라부작용사례보고또한미비한실정이다. 반면유럽의경우동등제품에대한명확한가이드라인이마련되어있고, 임상평가라는제도아래의료기기의사전및사후관리가진행되고있는실정이다. 또한미국의경우의료기기의사후관리체계에있어부작용보고사례 DB 등의활용이잘되어있으며, 최근의료기기실사용정보 (Real-World Evidence) 를기반으로한의료기기의임상평가제도가제안되었다. 국내의문제점을개선하기위하여미국및유럽의제도를분석하였고국내에적용가능한의료기기임상평가기반사전및사후관리체계개산방안을연구하였다. 이를위하여의료기기전주기관리전주기관리측면에서의유럽의임상평가 (clinical evaluation) 제도및미국의임상심사제도 ( 실사용정보고려 ) 등을조사하고분석하였다. 또한의료기기사전관리뿐만아니라, 시판후조사, 부작용보고등사후관리측면에서의임상평가제도가가지는의미등을분석하였다. 이를기반으로의료기기임상평가에기반한국내의료기기의사전및사후관리제도개선방안을마련하였고, 해당내용과관련된국내 의료기기법, 의료기기법시행규칙, 의료기기허가, 신고, 심사등에관한규정 등의내용이고려되었다. 의료기기임상평가를기반한사전 사후관리체계개선방안마련 임상평가보고서작성가이드라인 ( 안 ) 마련 임상평가보고서작성을위한의료기기동등성판단가이드라인 ( 안 ) 마련 향후의료기기사전및사후관리체계개선시활용 임상평가, 실사용정보 238 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

257 PART 03. 의료기기등안전관리 의료기기특성에적합한표시기재방안마련연구 과제번호 안전선 ~ 의료기기연구과 50 백만원 연구책임자이성호연구수행기관고려대학교 2. 연구목표 의료기기특성에적합한표시기재방안 ( 안 ) 마련 4. 주요성과 본연구는의료기기특성에적합한표시기재방안마련연구임. 다음과같은세부연구내용을기반으로조사연구를통해수행하였음. 1. 선진국의 ICT 기반의료기기및기존의료기기표시기재현황조사및분석연구 - 선진국의의료기기표시기재규정및지침등에대한기존문헌조사 - 기존선진국의의료기기유형에따른표시기재현황조사및분석연구 - 선진국의 ICT 기반의료기기유형에따른표시기재현황조사및분석연구 2. 국내의료기기대표품목별허가현황및제품구성, 표시기재현황조사및분석연구 - 국내의료기기표시기재규정및지침등에대한기존문헌조사 - 기존국내의료기기유형에따른표시기재현황조사및분석연구 - ICT 기반국내의료기기유형에따른표시기재현황조사및분석연구 3. 사용자측면의의료기기표시기재안전정책개선방향연구 - 의료기기표시기재관련업계실정및애로사항현황조사및분석연구 - 의료기기표시기재관련업계및전문가설문조사를통한분석연구 - 업계의견반영을통한의료기기표시기재안전정책개선방향마련 4. 의료기기특성에적합한표시기재방안마련연구 - 의료기기특성에적합한표시기재방안 ( 안 ) 제시 - 사용자측면의의료기기표시기재안전정책개선방향 ( 안 ) 제시 5. 의료기기표시기재관련전문가협의체 ( 산학연 ) 구성및의견수렴 의료기기특성에적합한표시기재방안 ( 안 ) 마련 사용자측면의의료기기표시기재안전정책개선방향 ( 안 ) 마련 다양한의료기기의특성이반영될수있는의료기기품목별표시기재방안 ( 안 ) 마련및관련제도의개선에활용 의료기기특성 ( 특히, ICT 기반의 ) 을고려한표시기재관련규정및가이드라인개발에활용 의료기기, 표시기재, 체외진단시약 239

258 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 의료기기행정처분기준개선을위한연구 2. 연구목표 과제번호 안기선 ~ 의료기기연구과 50 백만원 연구책임자김기영연구수행기관고려대학교 행정처분기준을세분화하여처분의적정성을기하고불필요한행정소송방지 행정제재처분에서의형평성과타당성을확보하여선진의료기기법의기틀마련 국내및미국, 유럽 (EU), 일본등다른나라의관련제도및운영현황조사 분석, 식약처내타분야 ( 식품등 ) 및국내타부처유사제도운영사항등현황조사및분석, 미국, 유럽, 일본등선진국의유사제도및운영현황, 사례조사및분석을통해비교법적시사점도출 내행정처분의기준과유형에따른행정심판재결례와판례에대한해석론을중심으로판례의검토결과에대한해석론적한계와문제점도출 각지방청의개선요구와문제점을통해개선사항에반영하며, 이에기초로입법론의모색을위한시사점도출 4. 주요성과 의료기기법시행규칙 [ 별표 8] 행정처분기준개정 ( 안 ) 마련 행정처분기준에시정명령근거를마련하고위반사항경중에따른기준을세분화하여처분의적정성제고및의료기기법시행규칙개정 의료기기법시행규칙 [ 별표8] 개정 ( 안 ) 마련을통해행정처분의신뢰확보와법적안전성도모 의료기기, 사후감시, 행정처분, 개정 240 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

259 PART 03. 의료기기등안전관리 의료기기회수를위한관련규정개선연구 과제번호 안기선 ~ 의료기기연구과 50 백만원 연구책임자이종호연구수행기관 비에스아이그룹코리아 2. 연구목표 의료기기회수를위한 의료기기법 개정 ( 안 ) 및규정제정 ( 안 ) 개발연구 현재국내의료기기회수에대한법령과국외주요국의규정을비교분석하였으며, 또한국내식품, 의약품, 자동차등타산업분야와의법령조사분석을실시하였다. 이과정에서국내규정을제정하는데필요한내용들을도출하였다. 국내외의료기기회수관련피해자보상방안및처벌규정에대한조사분석을통해의료기기회수관련피해자보상방안및처벌규정에대한현황을파악하였다. 국내외위해의료기기관리제도및운영현황에대한조사분석을실시하였고이를바탕으로국내위해의료기기의정의및범위를명확하게제시하였다. 최종적으로의료기기회수에대한규정개선을위해의료기기시행규칙개정 ( 안 ) 마련하였으며또한의료기기회수에대한보다명확한규정마련을위해의료기기회수에관한규정제정 ( 안 ) 을개발하였다. 4. 주요성과 의료기기회수를위한 의료기기법 개정 ( 안 ) 및규정제정 ( 안 ) 마련 의료기기회수를위한 의료기기법 개정및규정제정으로법체계의명확화및신속하고효율적인의료기기회수를통하여국민보건위해예방 의료기기, 감시, 이상사례, 부작용, 안전성정보 241

260 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 인공지능 (Artificial Intelligence) 기술적용의료기기판단기준및분류방안마련연구 2. 연구목표 과제번호 안기선 ~ 의료기기연구과 70 백만원 연구책임자김영학연구수행기관서울아산병원 의료용빅데이터및인공지능 (AI) 기술적용의료기기 / 비의료기기판단기준, 분류방안및안전하고지속적인관리방안제시 의료용빅데이터및인공지능 (AI) 기술적용의료기기특징조사 의료용빅데이터및인공지능 (AI) 기술적용의료기기에대한관리방안조사 분석 국내의료기기관련타규정과의정합성 (integrity) 을고려하고국제상호운용성을반영한국내관리방안제시 4. 주요성과 의료용빅데이터및인공지능 (AI) 기술품목분류기준제시 신개념첨단의료기기의안전한사용을보장하고신속한제품출시를통한국민보건향상및국제경쟁력강화 첨단의료기기의안전관리체계선제적수립에활용 인공지능, 의료영상, 안전성, 빅데이터, 의료기기 242 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

261 PART 03. 의료기기등안전관리 정보취약계층을위한맞춤형의료기기안전사용정보개발연구 (2) 2. 연구목표 과제번호 안기선 ~ 의료기기연구과 100 백만원 연구책임자임홍석연구수행기관동국대학교 정보취약계층중다문화가정이주민및장애인이많이사용하는의료기기안전사용정보제공을위한콘텐츠마련및정보제공 * 정보취약계층 : 노인, 장애인, 다문화가정 건강에대한관심이증가하고생활수준의향상에따라다양한의료기기의보급과사용이확대된요즘, 의료기기사용시안전확보를위한올바른사용안내가중요시되고있다. 현재다수의사람들이사용하는의료기기를시작으로점차다양한의료기기에대한안전사용정보가개발되어일반인에게제공되고있다. 이러한노력에도, 정보의취득이어려운집단의경우에의료기기의안전사용정보의제공이쉽지않은실정이다. 이연구에서는정보에취약한계층을위하여다빈도로사용되는의료기기에대한안전사용정보를담은콘텐츠를개발하여제공하였다. 정보취약계층은정보통신서비스와정보통신제품등에자유롭게접근하거나활용이어려운계층으로농어촌지역주민, 고령자, 장애인, 결혼이민자, 저소득층등이해당된다. 이가운데, 사회적으로점차증가되는다문화가정과고령자, 장애인집단에대하여맞춤형의료기기안전사용정보를개발하였다. 개발된콘텐츠를효과적으로제공하기위하여각집단의정보수집특징과정보활용방법등의실태를조사 분석하여정보전달의효과를파악하였다. 이를토대로, 개발된콘텐츠가제공되었다. 4. 주요성과 다문화가정을위한 3개국어 ( 영어, 중국어, 베트남어 ) 의의료기기안전사용리플렛및카드뉴스마련및배포 (8품목) 243

262 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 청각장애인을위한의료기기안전사용동영상제작및배포 (1품목) 시각장애인을위한의료기기안전사용점자리플렛제작및배포 (1품목) 의료기기사용정보취약계층의특성을고려한의료기기안전사용정보제공으로안전사고감소를통한건강과삶의질향상의료기기, 안전사용, 정보취약계층, 정보제공, 콘텐츠 244 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

263 PART 03. 의료기기등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 취약계층을위한맞춤형의료기기안전사용정보개발연구 과제번호 안전선 ~ 의료기기연구과 70 백만원 연구책임자임홍석연구수행기관동국대학교 사회취약계층 * 의특성을고려한의료기기안전사용정보제공을위한콘텐트마련및정보제공 * 사회취약계층 : 고령자, 어린이, 장애인 본연구는취약계층을위한취약계층이자주사용하는의료기기의안전사용정보콘텐츠를개발을목표로두고있다. 개발대상품목군에관련한국내외의료기기부작용사례를소비자보호원의소비자위해감지시스템과 PMDA( 일본후생성 ), CAA( 일본소비자청 ), FDA(medical device report), CPSC( 미국소비자보호원 ), MHRA( 영국의약품건강관리제품규제청 ) 에서수집하고국내에서시판중인제품들의사용설명서를분석하였다. 수집분석결과를활용하여소비자안전사용과관련도가높은항목을선정하고전문가자문을통하여중요도를점수화하고비교하였다. 도출된소비자안전사용정보전달콘텐츠내용을구성하고홍보자료를디자인하였고, 개발한안전사용정보개발프로세스검증을위하여안전사용정보를개발하였으며각관련분야의전문가협의체를통해타당성을검토받았으며, 검토받은내용을수렴하여취약계층을위한리플렛과홍보영상을제작하였다. 고령자를위한치과용임플란트의안전사용리플렛제작및배포 청각장애인을위한이식형보청기의안전사용리플렛제작및배포 고령자및어린이를위한개인용혈당측정기의안전사용리플렛제작및배포 의료기기사용정보취약계층의특성을고려한의료기기안전사용정보제공으로안전사고감소를통한건강과삶의질향상 의료기기, 안전사용, 정보취약계층, 정보제공, 콘텐츠 245

264 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 효율적인 UDI 시스템활용방안연구 과제번호 안기선 ~ 의료기기연구과 60 백만원 연구책임자김영연구수행기관 사이넥스 미국, 유럽, 일본등선진국과조화된의료기기고유식별코드를이용한의료기기통합안전관리시스템의효율적활용방안마련 이연구는전세계적으로의료기기식별의새로운표준으로확산되고있는의료기기고유식별제도를국내에도입하기위한체계와지침의초안을개발하기위하여실시되었다. 의료기기규제제도의선진국인미국, 유럽, 일본의규정및시행현황과국제의료기기규제자포럼 (IMDRF) 에서각국정부를대상으로발간하는 UDI 국제가이드라인을조사하였다. 이를바탕으로국제조화를이루면서도동시에국내의실용성과효율성을고려한국내의 UDI 도입방안을마련하였다. 이연구의결과로마련된의료기기통합안전관리시스템의효율적운영을위한지침 ( 안 ) 은이제도에관한매우포괄적인정보를제공하고, 국내의시행방안을개발, 제안하였다. 주로다음의내용을포함하였다. 용어와정의 UDI 시스템 UDI 시스템에사용할수있는코드체계기준 UDI 의기본조건표시기준과방법의료기기유형과포장수준별표시기준 ( 안 ) UDI 면제와대체표시방법 UDI 데이터베이스 UDI의사용 의료기기고유식별코드 (UDI) 도입에따른효율적운영을위한통합안전관리시스템관리체계방안정책수립에활용 의료기기전주기통합안전관리시스템운영기반제공및선진화된의료기기안전정책수립하여국내의료기기산업국제경쟁력강화및산업발전촉진 의료기기, 안전관리, 고유식별코드 (UDI), 전주기 246 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

265 2 심사 평가과학화연구

266

267 PART 03. 의료기기등안전관리 1 등급의료기기의기준규격 ( 안 ) 개발연구 과제번호 심사평 ~ 의료기기연구과 470 백만원 연구책임자김성민연구수행기관동국대학교 2. 연구목표 1 등급의료기기 195 개품목기준규격 ( 안 ) 개발. 4. 주요성과 식품의약품안전처가고시한 의료기기품목및품목별등급에관한규정 에따르면, 1등급의료기기총 669개의품목중일부품목 33개에대한기준규격만마련돼전체품질관리수행에적합하지않은실정이다. 특히, 1등급의료기기는신고시별도시험항목이나기준이없어안전성확립을위한기준개발이필요하다. 본연구에서는 1등급의료기기품목에대해 KS 규격및해외규격 (ISO, IEC 등 ) 의존재여부와 KS규격의 ISO부합여부확인후총 3가지로분류하여기준규격초안을제작하였다. KS 정합규격이존재하는경우, KS 유사규격이존재하는경우, KS 규격은부재하나국제규격이존재하는경우로분류된다. 분류에따라서 KS 정합규격은규격을따르되타당성여부를확인하고, KS 유사규격의경우제품조사를통해성능과관련된시험방법을참고하고회의를통해타당성여부를확인하였다. 국제규격만존재하는경우, 규격을번역하고제품조사된성능과비교하여규격을도출하였다. 기준규격 ( 안 ) 타당성확립을위해병원, 시험검사기관, 관련업체, 소비자기관등산학연병전문가협의체회의및두차례의업체설명회를통해품목별기준규격 ( 안 ) 검토요청및의견수렴을바탕으로세부내용을검증및보완하여 1등급의료기기기준규격 ( 안 ) 을개발했다. 본연구성과는품질관리가이드라인제시, 등급간오해방지, 국제조화된규격활용에기여한다. 1등급의료기기의 195개품목의기준규격 ( 안 ) 제시 신규제정이필요한품목들에대한기준규격제정진행을위한참고자료로활용 연구논문게재및학술회의발표 ( 각 1건 ) 1등급의료기기품목의기준규격개정 ( 안 ) 과기준규격 ( 안 ) 을제시하여기술문서심사및안전성 유효성심사에활용등. 1등급의료기기의안전성및신뢰성강화와품질향상및국제수준의안전성확보. 의료기기, 1 등급, 기준규격, 제정, 개정 249

268 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 3D 프린팅의료기기역량강화를위한교육프로그램개발 과제번호 심평연 ~ 의료기기연구과 70 백만원 연구책임자김태권연구수행기관의료기기정보기술지원센터 3D 프린팅의료기기분야국내역량강화를위한교육프로그램개발 3D 프린팅의료기기분야전문가자격증제도도입을위한방안마련 본과제의목적은 3D프린팅의료기기의산업활성화를위하여 3D프린팅의료기기실무자의역량강화를위한교육프로그램등의개발을목표로하였다. 연구내용은다음과같다. 1. 3D프린팅의료기기분야국내역량강화를위한연구개발자및허가심사관련자대상교육프로그램마련 2. 3D프린팅의료기기분야전문가자격증제도도입을위한방안마련 본과제를통해개발된교재, 교육프로그램및자격증제도를활용하여, 3D프린팅의료기기의제품화지원등국내 3D프린팅의료기기산업활성화에기여할것으로기대된다. 3D프린팅의료기기교육프로그램개발 3D프린팅의료기기전문가자격제도운영방안제안 의료기기정보기술지원센터및타교육기관에서 3D프린팅의료기기관련교육시교재로활용가능 3D프린팅의료기기관련자격증개설시, 운영방안및검증내용등활용가능 의료기기, 3D 프린팅, 교육, 자격증 250 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

269 PART 03. 의료기기등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 수술용장갑기준규격개정 ( 안 ) 및평가가이드라인개발연구 과제번호 심사평 ~ 의료기기연구과 115 백만원 연구책임자권오륜연구수행기관한국기계전기전자시험연구원 최신국제수준에부합된수술용장갑의기준규격개정 ( 안 ) 및성능평가가이드라인 ( 안 ) 개발 본연구의목표는수술용장갑의기준규격개정및성능평가가이드라인개발을통하여, 국내제품의국제경쟁력강화와국제수준의안전관리를위한최신국제규격을기준규격에반영하기위함이다. 기준규격에서주로적용하는 ISO 규격은 2014년새로개정되었으나, 현재국내기준규격에는반영되지않았다. 또한, 수술용장갑에서의분말사용에대한안전성이슈는계속되어져왔으며, 2017년 1월 18일 FDA에서는수술용파우더장갑, 진료용장갑, 윤활제파우더의사용등을금지하였고, 일본에서도 2018년말부터는파우더프리장갑만공급하는등국제적인정책이변화됨에따라국내기준규격에도그사항들을반영하여작성하였다. 시험설계는치수, 방수도, 인장, 분말량과분말잔류량, 단백질함량, 멸균, 생물학적안전에관한시험 ( 세포독성, 피부자극, 감작성 ) 등이포함되었으며, 생물학적안전에관한시험중피내반응시험등의필요성을검토하였다. 인장, 분말잔류량, 단백질함량등은국제규격및동향에따라개정되었으며, 성능평가가이드라인에서는그에대한시험방법을제시하였다. 수술용장갑의신규재질인 isoprene에대한성능평가수행및파우더장갑과비파우더장갑, 합성고무장갑등을시험재료로활용하여시험검증을수행하였고, 수행된내용을바탕으로기준규격을개정한뒤전문가협의체를통해작성된기준규격과가이드라인을검토하였다. 수술용장갑기준규격개정 ( 안 ) 및신구조문대비표마련 수술용장갑의안전성및성능평가가이드라인 ( 안 ) 마련 국제조화된기준규격개정 ( 안 ), 안전성및성능평가가이드라인개발로허가심사의선진화 과학화에기여 수술용장갑, 파우더, 비파우더, 국제기준규격, 성능평가 251

270 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 의료기기허가 심사관련온 / 오프라인교육콘텐츠개발 과제번호 심평연 ~ 의료기기연구과 120 백만원 연구책임자김영연구수행기관 사이넥스 의료기기허가 심사관련국내외규제제도, 시험규격, 성능평가에대한온 / 오프라인교육콘텐츠개발 의료기기산업의발달에따라의료기기허가 심사와관련된제조 / 수입업체등의민원이증가하고있으며, 의료기기허가 심사관련교육의중요성이대두되고있다. 그러나의료기기허가 심사분야의전문적인내용을전달할수있는강사의수가부족한실정이며, 강사의수준에따라교육교재의내용및질적수준의차이가있다. 또한, 의료기기공통기준규격 3판및 3.1판이도입됨에따라, 기존에개발된교육콘텐츠에대한개정이요구된다. 따라서의료기기허가 심사관련교육대상자를위해최신의국내외규제제도등을반영한일관성있는교육콘텐츠의개발이필요하다. 해당연구과제는신규교육콘텐츠개발에대한수요를충족시킬수있도록, 아래와같은단계별과정을통해의료기기허가 심사관련국내외규제제도, 시험규격, 성능평가에대한온 / 오프라인교육콘텐츠를개발하였다. 1차개발단계. 교육콘텐츠의개발방향성설정 2차개발단계. 교육콘텐츠의내용개발 3차개발단계. 교육콘텐츠의내용업데이트 ( 식약처및전문가협의체의견반영 ) 4차개발단계. 교육콘텐츠의최종결과물확정 ( 온 / 오프라인교육콘텐츠 ) 이를통하여다음과같은온 / 오프라인교육콘텐츠의최종결과물을산출하였다. 1) 의료기기공통기준규격의이해와적용 (5차수) 2) 안전성 성능평가이해와기술문서작성 (10차수) 3) 해외제도이해와실무적용 (5차수) 의료기기허가 심사관련온 / 오프라인교육교재마련으로교육대상자에게정확하고통일된정보전달 교육요청에따라강사가용이하게활용할수있는의료기기허가 심사관련온 / 오프라인교육교재를마련하고, 개발된교육교재를통해교육대상자에게정확하고통일된정보전달할것으로기대 의료기기, 허가, 온 / 오프라인콘텐츠, 교육 252 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

271 PART 03. 의료기기등안전관리 의료용산소발생기기준규격및평가가이드라인개발연구 과제번호 심사평 ~ 의료기기연구과 143 백만원 연구책임자박수강연구수행기관한국기계전기전자시험연구원 2. 연구목표 의료용산소발생기기준규격및평가가이드라인개발연구 4. 주요성과 본연구에서는 ISO 에따른의료용산소발생기의기준규격을마련하고, 안전성및성능시험평가방법에대해서시험목적, 시험장비, 시험기준및시험방법을이해하기쉽게기술적으로설명함으로써의료용산소발생기에대한국제수준의표준화된안전성및성능평가지침서로활용하고자하였으며, 의료용산소발생기를개발하거나허가받고자하는업체들을대상으로허가심사작성시고려사항, 기술문서심사항목의시험방법및심사시고려사항을제시하여업체의새로운기술로제조된의료기기의허가심사에대한의견을공유하고허가심사업무의투명성을제고하고자하였다 의료용산소발생기의국제규격 (ISO ) 를및 FDA 가이드라인을조사하여번역하고, 국내의의료용산소발생기의개발및시장활용현황을파악하여국내현실에맞는안전성및유효성평가기준을제시하였음. 조사분석자료를토대로항목별시험을실시하여적합한시험방법및시험기준마련 국제규격에부합하며국내실정에적합한의료용산소발생기기준규격 ( 안 ) 제시 의료용산소발생기안전성및성능평가가이드라인 ( 안 ) 과의료용산소발생기허가심사가이드라인 ( 안 ) 제시 의료용산소발생기기준규격 ( 안 ) 마련 의료용산소발생기안전성및성능평가가이드라인 ( 안 ) 마련 의료용산소발생기기준규격 ( 안 ) 및안전성및성능평가가이드라인 ( 안 ) 마련을통하여신속한허가 심사및업체기술지원 의료용산소발생기, 안전성, 평가, 가이드라인 253

272 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 의료용레이저조사기의안전성평가가이드라인개발연구 과제번호 심사평 ~ 의료기기연구과 90 백만원 연구책임자허창훈연구수행기관서울대학교병원 ( 분당 ) 2. 연구목표 의료용레이저조사기안전성평가를위한가이드라인제시 4. 주요성과 레이저수술기와는달리의료용레이저조사기 (A ) 는매질, 파장, 출력, 사용목적등이다양함에도불구하고하나의품목으로분류되어있어세분화가필요하고거기에따른안전성에대한고려가있어야한다. 본연구는의료용레이저조사기의안전성평가가이드라인을마련하기위한연구로이를위해국내및해외의료용레이저조사기의현황에대해조사하고, 국내사용자들의인식에대해서조사하며, 레이저안전성평가에가장중요한눈과피부안전성평가하기위한전임상시험방법을실시하였다. 또한관련된전문가협의체를구성하여전체연구진행과정, 결과분석에대해논의하였고이를통해현행품목분류를개선할근거를마련하고최종적으로의료용레이저조사기안전성평가를위한가이드라인을제시하고자하였다. 허가된의료용레이저조사기가운데 3R 등급이가장많았고, 3B 등급이상의고출력제품도 47.7% 를차지했다. 해외에서는국내와는달리단일품목으로분류가된곳은없었고대부분사용목적에따라다소모호한기준으로분류가되었다. 사용자조사에의하면의료용레이저조사기는레이저수술기에비해안전하다고생각하여주의를소홀히하는것을확인할수있었고 47.4% 에서화상등의부작용도경험하였다. 쥐의피부와토끼의눈을이용한전임상시험에서는 3B 등급의레이저를조사했을때육안으로변화가없고발열이없었음에도불구하고단기적인피부와눈의손상을관찰할수있어서의료인에의한계획적인치료가아닌무분별한치료를하지않도록적절한관리가필요하다. 세분화에대해서는여러가지상황을고려했을경우 3B 등급과 4 등급을고출력으로 3R 등급이하를저출력으로규정하는것이레이저안전성관리측면에있어서적절할것으로생각된다. 이상의내용을바탕으로가이드라인을제시한다. 의료용레이저조사기의허가심사가이드라인마련 의료용레이저조사기안전성평가와품목세분화에기초자료로활용 학술회의발표 (1 건 ) 의료용레이저조사기성능평가및허가심사가이드라인마련시전문성을강화하고민원편의를도모등 소비자및의료인에게안전사고예방및국민만족도향상 의료용레이저조사기, 저출력레이저조사기, 고출력레이저조사기 254 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

273 PART 03. 의료기기등안전관리 임상적유효성평가를통한이학진료용기구, 레이저진료기의사용목적명확화에관한연구 과제번호 심평연 ~ 의료기기연구과 129 백만원 연구책임자김병준연구수행기관서울대학교병원 2. 연구목표 이학진료용기구, 레이저진료기의사용목적가이드라인개발연구 현재허가된레이저진료기들은매질과관계없이 조직의절개, 파괴, 제거 를사용목적으로표방하며, 이학진료용기구등은 통증의완화, 피부질환치료 를사용목적으로표방함. 그러나이러한명시된사용목적이너무포괄적이며실제임상에서쓰이는것과차이를보임. 의료기기의임상적유효성평가를통해의료기기품목별로적용할수있는합리적인사용목적마련이필요하여, 해당연구를수행하였음. 탄산가스레이저수술기등레이저진료기 19개품목및자외선조사기등이학진료용기구 13개품목, 총 32개품목에대해폭넓은논문조사및문헌고찰을통해국내외허가현황, 작용원리, 사용방법을조사 분석함. 이후, 임상논문, 문헌등을통한품목별임상적유효성을조사 분석하고, 의료기기산 학 연협의체를구성하여자문및의견수렴을통해 이학진료용기구, 레이저진료기의사용목적가이드라인 ( 안 ) 을작성함. 해당연구를통해임상적유효성평가를통하여합리적인사용목적을제시하여명확한의료기기정보를제공할수있을것으로기대됨 4. 주요성과 이학진료용기구, 레이저진료기의사용목적가이드라인 ( 안 ) 마련 이학진료용기구, 레이저진료기의사용목적가이드라인 ( 안 ) 마련을통하여합리적인사용목적을제시하여신속한허가 심사 의료기기, 사용목적, 임상, 허가 255

274 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 체외진단용분석기기에대한전기 기계적안전에관한공통기준규격개정연구 과제번호 심평연 ~ 의료기기연구과 50 백만원 연구책임자박수강연구수행기관한국기계전기전자시험연구원 2. 연구목표 체외진단용분석기기의전기 기계적안전에관한공통기준규격개정안개발연구 체외진단용분석기기의전기 기계적안전에관한국제규격 (IEC ) 을규격으로하고있는미국, 유럽등의국외국가의기준규격적용현황및세부시험별적용현황조사 현행고시인체외진단용분석기기에대한전기 기계적안전에관한공통기준규격과새로운국제규격과의평가항목별차이점및분석결과조사 IEC 판을적용한체외진단용분석기기에대한전기 기계적안전에관한공통기준규격안제시 4. 주요성과 체외진단용분석기기에대한전기 기계적안전에관한공통기준규격 ( 안 ) 마련 국제조화된체외진단용분석기기에대한전기 기계적안전에관한공통기준규격을사용하여더욱안전한허가 심사및업체기술지원 체외진단용, 의료기기, 기준규격, 안전 256 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

275 PART 03. 의료기기등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 체외진단용의료기기표준품의실시간안정성평가및품질관리방안연구 과제번호 심평연 ~ 의료기기연구과 150 백만원 연구책임자차영주연구수행기관중앙대학교 현재분양중인 32개품목의체외진단용의료기기표준품의당해연도안정성확인 체외진단용의료기기표준품의관리체계구축 최근다양한체외진단용의료기기가개발되고있으며허가 심사를위해표준품은필수적인물질로, 표준품의주기적인안정성평가를통한중장기안정성확보가요구됨. 본연구는식품의약품안전처에등록되어분양중인체외진단분석기용시약표준품총 32개폼목에대한당해년도안정성을확인하고, 그추이를통계학적분석방법으로검토하여체외진단분석기용시약표준품의관리방안의전반적인향상을도모하며, 체외진단용의료기기표준품의안정성시험에관한관리체계를구축하고자함. 체외진단용의료기기표준품의안정성시험에관한관리체계개선 ( 안 ) 을제안함. 고위험군에대한국가표준품제조가필요한품목을조사하여, 1차, 2차, 기타등단계적으로수립하도록제안함. 표준품제조및확립시필수요건및고려사항등을고려한가이드라인작성함. 국내외학회참석을통하여본과제의연구결과를발표하였고, 각국의표준품제조현황을조사하고우리나라표준품을홍보함. 당해연도체외진단용국가표준품의시험결과통계자료확보 국내체외진단용의료기기표준품의제조 확립가이드라인 ( 안 ) 마련 체외진단용의료기기표준품관리체계개선 ( 안 ) 마련 체외진단분석기용시약표준품을분양받는연구자, 제조사등에게표준품의안정성에대한정보를제공하고신뢰도구축할수있음. 안정성이확보된국가표준품을활용하여품질이우수하고안정성이검증된체외진단제품을확보하여국민건강을증진시키고공인된국가표준품제조를통한국제공신력확보에기여할수있음. 체외진단용의료기기, 표준품, 안정성시험, 가이드라인, 평가 257

276 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 체외진단제품사전 사후안전관리체계마련에대한연구 과제번호 심평연 338 의료기기연구과 ~ 백만원 연구책임자최준석연구수행기관대구가톨릭대학교 2. 연구목표 4. 주요성과 체외진단제품의진단원리, 임상적특성등을고려한사전관리방안마련 체외진단제품의사용방법, 관리특성등을고려한사후관리방안마련 본과제의최종연구목표는현재의료기기로관리일원화된체외진단제품의안전하고효율적인사용을위한독립된사전및사후안전관리체계구축을통한효율적관리방안마련을위하여, 다음과같은연구를수행하였다. 첫째, 체외진단제품의진단원리, 임상적특성등을고려한사전관리방안마련둘째, 체외진단제품의사용방법, 관리특성등을고려한사후관리방안마련 본연구는다음과같은방법으로수행되었다. 가. 미국, 유럽, 일본등제외국의체외진단제품의사전 사후안전관리관련현황조사 분석나. 국내체외진단제품의관리현황조사 분석다. 체외진단제품의진단원리, 임상적특성등을고려한사전관리방안마련라. 체외진단제품의사용방법, 관리특성등을고려한사후관리방안마련마. 관련산 학 연전문가협의체구성및운영 본연구에서는안전하고효율적인체외진단제품의사용을위한사전사후안전관리체계의구축을위하여정책적기준의수립이필요하며, 미래를내다보는선제적관점에서의규제마련과체외진단의료기기에대한안전보장성강화, 그리고, 체외진단의료기기에대한규제와보험등재등의이슈를공유하고있는타부처와의원활한협의와소통을도모하여야한다고결론을내렸음 체외진단제품에대한진단원리, 특성을고려한사전관리방안마련과사용방법, 관리특성등을고려한사전사후관리방안을마련함 체외진단제품들에대한사전 사후안전관리방안마련은국민들에게직접적인복지혜택을줄수있을뿐만아니라지식집약적고부가가치제조산업에까지크게영향을끼치는경제발전의성장동력이될것으로전망됨 이를위해서는허가심사초기단계에서부터사전 사후안전관리를고려하는것이이후에야기될수있는혼란을미연에방지하고효율적으로통제관리할수있는방안이될수있을것임 따라서, 국제조화된체외진단제품들에대한사전 사후안전관리방안을마련함으로써효율적이고합리적인정책제안을마련하고자함체외진단제품, 사전관리, 사후관리 258 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

277 PART 03. 의료기기등안전관리 체외형범용프로브의품목분류개선및허가 신고 심사가이드라인개발연구 2. 연구목표 과제번호 심평연 ~ 의료기기연구과 59 백만원 연구책임자최재순연구수행기관서울아산병원 체외형범용프로브의사용목적, 사용방법및용도별품목분류개정 ( 안 ) 도출 체외형범용프로브의품목재분류에따른허가 신고 심사등에관한가이드라인개발 본연구는체외형범용프로브의품목분류개선을위한연구로, 해당품목에대해국내외기술개발동향을포함하는다양한관련문헌과관련제품의국내 외현황, 제품별특성을조사하여관련기술개발및제품화기술동향을조사및분석하였고, 국제규격 (IEC, ISO), 미국 FDA 가이던스, 유럽 CE 관련규격, 일본및중국의관련규격, 우리나라의관련기존규격등국제규격및선진국의여러관련규격, 지침, 가이드라인등현황및적용사례에대해조사및분석을진행함 조사분석된자료를바탕으로사용목적, 사용방법및용도별로구분하여품목분류개정안을제시하고의료계및공학계를아우르는체외형범용프로브관련전문가협의체를구성하여각계전문가들의의견을수렴하여가이드라인을최종제안 4. 주요성과 체외형범용프로브품목분류개정 ( 안 ) 및허가 신고 심사가이드라인 ( 안 ) 마련 체외형범용프로브관련제품의허가 신고 심사일관성, 투명성제고및현실적인분류, 적용방안마련으로의료기기의안전성확보 프로브, 구성품, 품목분류 259

278 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 치료용중성자조사장치의평가기술개발연구 2. 연구목표 과제번호 심사평 ~ 연구책임자허현도연구수행기관 의료기기연구과 68 백만원 인하대학교의과대학부속병원 치료용중성자조사장치의안전성과성능을평가할수있는시험항목, 기준, 방법등개발및가이드라인 ( 안 ) 마련 붕소중성자포획치료 (Boron Neutron Capture Therapy, BNCT) 를임상시험하고있는일본의교토대학부속연구용원자로시설 KURRI에현장방문하여사이클로트론기반붕소중성자포획치료의료기기견학및정보수집등을통하여획득한자료를기반으로사이클로트론기반붕소중성자포획치료조사장치에대한특성분석 양성자선형가속기기반으로붕소중성자포획치료의료기기를개발하는일본의츠쿠바대학부속의료기관을현장방문하여선형가속기기반붕소중성자포획치료조사장치에대한자료및정보수집활동을하였으며, 이것을바탕으로선형가속기기반붕소중성자포획치료조사장치에대한특성을분석함 붕소중성자포획치료국제학술대회발표자료, 유럽붕소중성자포획치료공동그룹등에서보고된자료를수집분석및붕소중성자포획치료에관한교재구입등을통하여수집된자료등을기반으로붕소중성자포획치료조사장치의심사평가항목제시 현장방문과관련학회, 유럽중성자공동그룹보고서, 국제원자력안전위원회보고서 (IAEA) 등을바탕으로붕소중성자포획치료조사장치에대한심사평가가이드라인제시 4. 주요성과 치료용중성자조사장치의안전성및성능평가가이드라인 ( 안 ) 마련 치료용중성자조사장치의안전성및성능평가방법가이드라인 ( 안 ) 마련을통하여신속한허가 심사및업체기술지원 BNCT( 붕소중성자포획치료 ), 사이클로트론, 가속기, 심사평가, 가이드라인 260 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

279 PART 03. 의료기기등안전관리 의료기기 ( 치과재료 ) 기준규격제 개정 ( 안 ) 마련연구 과제번호 심평연 331 의료기기연구과 ~ 백만원 연구책임자박창원연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 최신국제표준에부합하는치과교정용선재등의료기기 7 건의기준규격제 개정 ( 안 ) 마련 4. 주요성과 다양한치과재료의발달로인하여치과교정을위한치과교정용선재, 치과교정장치용레진, 예방치과처리를위한치과용불소제재, 레진계치면열구전색재, 치과보철을위한치과용한천인상재, 일반용치과도재등의사용이증가하였다. 이에따른최근치과재료국제표준이개정이되었으나, 현행의료기기기준규격은최신국제규격 (ISO 국제표준 ) 에부합하지않은상태이다. 의료기기품목중최신국제규격과의료기기기준규격이상이한품목등의이유로제 개정이필요한품목을선정하여의료기기심사부 ( 구강소화기기과 ) 와산 학 연전문가협의체를통해연구개발대상품목선정하였다. 관련품목의국내 외동향 ( 연구개발, 사용현황등 ) 을조사 분석하고, 관련제품을이용한모의시험을수행하여치과교정용선재, 치과교정장치용레진, 치과용불소제재, 레진계치면열구전색재 ( 외부에너지중합형, 자가중합형 ), 치과용한천인상재, 일반용치과도재등 7종의의료기기기준규격제 개정 ( 안 ) 을마련하였다. 또한, 관련연구개발자, 업계, 시험검사기관, 허가심사자등기준규격을이용하는사람들의이해를돕기위해치과교정용선재등의료기기기준규격해설서 ( 안 ) 4 종을마련하여, 기준규격에대한이해도를높여민원업무를지원하고자하였다. 모의시험을수행한결과는국내 외포스터발표를하였다. 치과교정용선재등총 11개품목에적용가능한의료기기기준규격 7종을국제규격과부합하도록제 개정함으로써국내유통의료기기의안전및품질수준제고를통해국민보건위해요소를사전에차단하고, 국내의료기기산업의경쟁력강화및무역장벽해소등국내의료기기산업진흥에기여하고자한다. 치과교정용선재등의료기기 7건의기준규격제 개정 ( 안 ) 제안 치과교정용선재등의료기기기준규격해설서 ( 안 ) 4종마련 허가를준비하는제조및수입업체에게제품개발과품질관리에의료기기기준규격을활용하도록도모하여국내의료기기품질향상을제고하고시장진입을지원 본연구에서마련된치과재료기준규격제 개정 ( 안 ) 은국내실정및국제규격 (ISO) 에부합하여안정성및유효성확보는물론실용도가높을것으로기대의료기기, 기준규격, 제 개정 261

280 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 의료기기분야가이드라인재정비를통한관리방안마련및가이드라인의국제기준조화연구 과제번호 심평연 ~ 의료기기연구과 250 백만원 연구책임자박창원연구수행기관식품의약품안전평가원 의료기기가이드라인관리방안마련 2개품목에대한가이드라인개정 ( 안 ) 마련 본연구는가이드라인의관리체계를마련하고활용도를높이기위하여가이드라인관리방안의일환으로 (1) 가이드라인의분류체계마련, (2) 가이드라인의명칭통일 ( 안 ) 마련, (3) 개정필요가이드라인및국제조화를위한가이드라인개발분야도출후우선순위선정을통한로드맵마련, (4) 가이드라인의효율적인운영을위한개선사항을도출하였다. 또한개정이시급한가이드라인 2건을선정 -콜라겐이함유된의료기기의평가가이드라인 (2009), 악안면성형용판의성능평가시험방법가이드라인 (2014)- 하여개정 ( 안 ) 을마련하였다. 이를위해가이드라인관리방안마련을위하여국내 외발간가이드라인을전수조사하여가이드라인의제목, 내용및발간체계와관리규정등을조사 분석하였다. 또한가이드라인개정을위하여해당품목에대한국내 외기술개발동향을분석하고, ISO, ASTM 등관련규격및문헌조사, 국내 외허가시적용된시험항목 방법을조사 분석하여성능시험방법을도출하였으며실제시험수행을통해시험방법을검증하였다. 가이드라인관리방안및 2건의개정 ( 안 ) 초안에대하여산 학 연으로이루어진전문가협의체의의견을수렴하여결과물에대한전문성과신뢰성을제고하였다. 의료기기가이드라인관리방안마련 2개품목에대한가이드라인개정 ( 안 ) 마련 의료기기가이드라인의재정비및현행화를통한민원편의제공및의료기기의안전성과성능확보 의료기기, 가이드라인, 개정, 재정비, 성능 262 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

281 3 미래의료환경대응의료기기평가기술개발연구

282

283 PART 03. 의료기기등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 유방촬영용엑스선장치 등 6 개품목의료기기의평가기술개발에관한연구 과제번호 의평연 ~ 의료기기연구과 60 백만원 연구책임자염정열연구수행기관고려대학교 유방촬영용엑스선장치 등 6개품목의료기기의 IEC 판에부합하는개별규격관련기준규격 ( 안 ) 마련 유방촬영용엑스선장치 등 6개품목의료기기의관련국내 외규격, 가이던스등조사및분석 미국, 유럽등인허가시적용하고있는규격정보등허가및관리현황조사및분석 국내시험검사가능여부검토 현행규격과개정내용신구조문대비표마련 유방촬영용엑스선장치 등 6개품목의료기기기준규격제 개정 ( 안 ) 마련 유방촬영용엑스선장치, 자기공명전산화단층촬영장치, 진단용엑스선장치, 전신용전산화단층엑스선촬영장치, 치료용하전입자가속장치, 치료용엑스선조사장치의기준규격제 개정 ( 안 ) 마련 국제조화된기준규격개정 ( 안 ) 마련으로국제적수준의안전관리체계구축및국산의료기기의국제경쟁력확보에기여 의료기기기준규격개정고시에활용 의료기기, 기준규격 265

284 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) ICT기반 BT 의료기기 ( 체외진단포함 ) 임상시험프로토콜가이드라인개발연구 (Ⅱ) 과제번호 미래평 ~ 의료기기연구과 140 백만원 연구책임자김광준연구수행기관연세대학교 2. 연구목표 ICT-BT 융합 ( 체외진단포함 ) 29 의료기기 7 개품목에대한임상시험프로토콜마련 ICT-BT 융합의료기기는무선통신을기반으로환자의생체정보를측정 / 송신하는기기로기존의의료기기에비해검사과정에서공간 / 시간적제약을덜받는다는장점이있다. 이를통해환자의편의성을높이고새로운진단과치료방법을제공할수있을것으로기대하고있다. ICT-BT 융합의료기기는기능적으로기존의료기기의성능과적응증을가지고있으나, 무선통신의접목으로좀더확장된기능을제공한다. 따라서, 같은기능의의료기기라하더라도 ICT 기술이접목된의료기기는안정성과유효성의검증에추가적인사항들이요구된다. 평가기술과관련하여, 와이파이나블루투스같은근거리통신방식을이용함에따라의료기기에서획득한 data들이기존의방식과달리무선통신을통해전송되므로이와관련된평가방법이추가되어야한다. 즉, 의료기기가정상적으로작동하더라도, 무선통신기능이작동하지않는경우작동과정에서오류가날수있으므로, 무선통신기능을의료기기적관점에서평가하는것이중요하다. 현재전파통신법에의해무선통신기능이평가되고있으나, 의료기기적관점에서수정보완이필요하며임상시험방법에있어무선통신부분의역할검증이추가되어야한다. 의료기기에의한정보의획득과무선통신에의한전송과정또한, 최종적으로전송받은정보의재현을임상시험과정에서검증해야한다. 나아가서 ICT-BT의료기기의사용환경이병원에서가정및지역사회로확대됨을고려하여임상시험환경도주된고려대상이라할수있다. 때문에지난 2015년진행된선행연구에서이와관련된내용을정리하여제시하였다. 본연구에서는논의를통해선정한 7개 ICT 기반의료기기에대해식품의약품안전처에서고시한의료기기품목및품목별등급에관한규정에명시된품목분류기준에따라유사의료기기의임상시험평가법을바탕으로, ICT-BT융합의료기기의특성이반영된임상시험평가가이드라인을제시하였다. 나아가서 2016년이후급변한시장상황을반영하기위해최근국내외의료현황및 ICT기반의료기기발전및활용현황을분석하여참고할수있도록하였다. 4. 주요성과 ICT 기반 BT 융합 ( 체외진단포함 ) 의료기기임상시험프로토콜가이드라인 ( 안 ) 제안 266 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

285 PART 03. 의료기기등안전관리 ICT기반 BT의료기기임상시험의활성화를통해제품개발에서상용화까지의시간단축 식약처의검토시간을대폭절감하여예측가능한시험설계및제품개발계획수립 임상시험가이드라인을도입함에따라유사한의료기기간의공통된표준임상시험계획서에의해임상시험을함으로써임상시험평가의정확성과표준화가능의료기기, ICT, BT, 체외진단 (IVD), 임상시험 267

286 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 IEC 60601, 3판개별규격에따른개인용저주파자극기 (IEC ) 의안전성평가가이드라인마련 과제번호 미래평 ~ 연구책임자정재훈연구수행기관 의료기기연구과 100 백만원 대구경북첨단의료산업진흥재단 개인용저주파자극기의 IEC 판개별규격에따른안전성및성능평가가이드라인마련 선진국의고령사회도래및웰빙확산, 중국, 인도등후발공업국의급성장에따라최근전자의료기기시장이크게확대되고있다. 이중다소비 생활밀착형전자의료기기중하나인개인용저주파자극기는통증완화, 재활치료, 근육운동등의목적으로사용되는저주파자극기로써가정에서개인적으로사용하는만큼그안전성및성능확보는사용자의측면에서매우중요하다고볼수있다. 따라서본연구에서는국제수준에부합하는개인용저주파자극기의안전성과성능평가가이드라인을제시하고자한다, 이를위해본연구에서는개인용저주파자극기와관련된국내 외규격및가이드라인그리고기타법령을검토하였다, 이후각규격및가이드라인에서도출한시험항목및시험방법들을산업계, 학계, 관련시험기관으로구성된전문가협의체를통해 1차검증을실시하였다. 이를통해최종적으로개인용저주파자극기에적합한시험항목및방법을제안하였고또한제안된시험항목에대한실제시험검증을통하여최종적으로국제조화된안전성및성능평가항목을도출하였다. 그리고추가적으로 IEC 판이적용됨에따라개인용저주파자극기에대한 사용적합성 및 위험관리 내용을상세히설명하였다.. 본연구결과를통하여개인용저주파자극기의품질및안전성향상을도모함으로써국내전자의료기기산업의국제경쟁력확보에기여할수있을것으로기대된다. 국내시험검사기관및국내기업이필요한안전성및성능평가가이드라인마련 개인용저주파자극기의품질관리의근거로활용 학술회의발표 (1건) 이학진료용기기관련 R&D기술지원및적합성평가프로그램활용등 가이드라인마련으로국내의료기기기업의글로벌경쟁력향상 저주파자극기, IEC , Usability, 안전성, 성능평가 268 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

287 PART 03. 의료기기등안전관리 개인맞춤형의료기기에대한임상연구분석가이드라인마련연구 과제번호 의평연 ~ 의료기기연구과 60 백만원 연구책임자차정열연구수행기관연세대학교 2. 연구목표 개인맞춤형의료기기에대한임상연구분석가이드라인개발연구 4. 주요성과 개인맞춤형의료기기에대한체계적임상문헌고찰방법론을개발하고, 허가 심사에활용할수있는임상정보가이드라인개발 - 개인맞춤형의료기기관련국내 외연구현황조사및분석 - 학술문헌 DB를통한개인맞춤형의료기기관련국내 외선행연구및임상가이드라인현황등조사분석 - 미국 (FDA) 에서허가 심사시활용하는임상연구분석법등조사 분석 - 개인맞춤형의료기기에대한체계적문헌고찰연구주제선정 개인맞춤형두개골성형재료, 개인맞춤형인공측두하악골관절, 개인맞춤형치과교정장치용레진 ( 투명교정 ) 의료기기특성을고려한체계적문헌고찰수행을통하여개인맞춤형의료기기에대한체계적인임상문헌고찰결과및임상연구분석가이드라인마련 개인맞춤형의료기기에대한임상연구분석가이드라인 ( 안 ) -치과교정장치용레진- 마련 개인맞춤형의료기기에대한임상연구분석가이드라인 ( 안 ) -맞춤형두개골성형재료- 마련 개인맞춤형의료기기에대한임상연구분석가이드라인 ( 안 ) -인공측두하악골관절- 마련 맞춤형의료기기의임상성능평가에대한체계적논문분석방법으로활용 맞춤형의료기기, 체계적임상문헌고찰, 임상평가보고서, 두개골성형재료, 인공측두하악골관절 269

288 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 메르스진단용의료기기의안전성 유효성평가기술개발연구 과제번호 미래평 ~ 의료기기연구과 백만원 연구책임자노영훈연구수행기관연세대학교 2. 연구목표 메르스체외진단용의료기기의안전성 유효성평가가이드라인마련 4. 주요성과 의료본연구에서는메르스코로나바이러스체외진단용의료기기의안전성 유효성평가를위한가이드라인을개발하였음. 메르스코로나바이러스는중동호흡기증후군을일으키는고위험군원인바이러스로, 강한전염력을갖고있으므로신속한진단이매우중요함. 본연구에서는국내실정에적합한메르스진단용의료기기안전성 유효성평가의가이드라인개발을위해국내바이러스진단용의료기기에관한법률, 규정과가이드라인을검토하여분석하였음. 또한, 미국, 유럽연합 (EU), 국제기구 (IMDRF), 일본등주요국가들의체외진단용의료기기에대한관리제도와각종허가 심사평가관련가이드라인을조사분석하여기초자료로활용하였음. 또한국내 외메르스코로나바이러스체외진단용의료기기의개발및시장활용현황을파악하여국내현실에맞는평가기준을제시하였음. 특히기술문서등의심사를위한제출자료는구체적인예시를함께기술하였음. 국내에서사용되고있는메르스체외진단용의료기기에대하여일부표준시료와환자유래메르스유전자로비교시험을수행하여실제안전성 유효성평가를위한프로토콜을작성하였고, 이를통해가이드라인을작성하였음. 본연구를통해우리나라메르스코로나바이러스체외진단용의료기기의허가 심사체계를마련함으로서산업계의발전뿐만아니라, 국민보건증진에기여할수있을것임. 협의체구성을통해회의진행을통해규격및가이드라인에대한검토의견을받았으며가이드라인에대한평가검토회의를통해평가항목의안전성 유효성중심의회의를진행하여심사평가가이드라인제시 메르스체외진단용의료기기의안전성및성능평가가이드라인 ( 안 ) 마련 메르스체외진단용의료기기의안전성및유효성측정법 Protocol 및 SOP 개발 메르스체외진단용의료기기의안전성및성능평가방법가이드라인 ( 안 ) 마련을통하여신속한허가 심사및업체기술지원 신종바이러스, 안전성평가, 유효성평가, 진단용의료기기, 가이드라인 270 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

289 PART 03. 의료기기등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 신속 간편심사 (One-Cycle Approval) 제도도입을위한가이드라인개발 과제번호 의평연 ~ 의료기기연구과 60 백만원 연구책임자유재성연구수행기관한국보건산업진흥원 신속 간편심사협상대상국선정및규제모형개발 신속 간편심사제도도입에따른의료기기허가심사체계개선안도출 의료기기신속 간편심사제도운영가이드라인개발 신속 간편심사협상대상국선정및규제모형개발 주요대상국가의의료기기인 허가관련요건및심사기준 방법등을조사하고국내현황과비교분석, 산업계설문조사등을통해협상대상국선정, 국가간 GAP 분석을통해효과적인규제모형방안제시 신속 간편심사제도도입에따른의료기기허가심사체계개선안도출 AHWP, IMDRF 등국제기구의국가간협력 운영사례조사, 다양한이해관계자와의협의 조정을통해국제적추세를반영, 신속 간편심사체계개선방안마련 의료기기신속 간편심사제도운영가이드라인개발 신속 간편심사제도운영을위한추진전략및세부방안수립, 국내의료기기산업에미치는경제적파급효과분석 국제조화된의료기기허가심사방안개선 ( 안 ) 마련및국가간허가심사업무협약시활용 국제적추세에따른의료기기허가심사체계구축 해외규제당국과허가심사업무협약신속체결을위한기초자료구비 의료기기, 국제규제협력, 의료기기허가, 신속간편심사 271

290 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 신종감염병진단용의료기기평가를위한표준항원패널제조연구 과제번호 미래평 360 의료기기연구과 ~ 백만원 연구책임자송재민연구수행기관성신여자대학교 2. 연구목표 신종감염병 ( 뎅기열, 메르스 ) 진단용의료기기평가를위한표준항원패널제조 4. 주요성과 최근다양한체외진단용의료기기가개발되고있으며허가 심사를위해표준품은필수적인물질로, 표준품의주기적인안정성평가를통한중장기안정성확보가요구됨 국내분리뎅기바이러스주 (DenKor-07, DenKor-29, DenKor-30, DenKor-31) 를기준으로하여 4종의혈청형 (type 1,2,3,4) 에대한항원유전자 (E protein Domain III) 의코돈최적화작업을수행한후합성, 확보하였음 메르스바이러스한국분리주, 중동주 2종의유전형에대한항원유전자 (S1 protein) 을코돈최적화작업을수행한후합성, 확보하였음 합성된 6종의항원유전자는본연구팀고유의재조합단백질수용성발현벡터시스템에클로닝하고, 항원단백질을시험생산하였으며, 이중수율이좋은 3종의뎅기바이러스유래항원단백질과 1종의메르스바이러스유래항원단백질의발현조건최적화과정을거쳐최종항원패널을확보함 각각의재조합단백질은해당바이러스감염환자에서분리한혈청을이용하여항원성벨리데이션을확인하였으며, 다양한온도조건에서의안정성시험및표준항원의정량정성분석을수행하였음 본연구결과는해당신종감염병진단용의료기기평가및백신, 치료제개발등다양한기초, 응용연구에활용가능할것으로사료됨 국내에서발생하는신종바이러스에대한진단의료기기의유효성평가에사용할수있는표준항원확보 신종바이러스에대한진단의료기기평가기간을단축하여간편하게사용할수있는항원검사진단용의료기기가적시에임상현장에서사용하는기준마련 감염병진단기술을평가하기위한표준지표의선제적구축을용이하게하며국가차원에서위기사항에적극적으로대처하여국가경제손실을최소화할수있는기반을마련 진단기술에대한유효성평가뿐만아니라바이러스병원체의항원단백질이갖는면역원성에관한기초연구자료가축적되어차후백신및치료제개발에도도움이될수있을것으로사료됨뎅기열바이러스, 메르스바이러스, 재조합단백질, 수용성, 항원 272 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

291 PART 03. 의료기기등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 유헬스케어의료기기시스템 IT 네트워크위험관리가이드라인및사례개발연구 과제번호 의평연 ~ 의료기기연구과 70 백만원 연구책임자이종호연구수행기관 비에스아이그룹코리아 유헬스케어의료기기시스템의 IT 네트워크위험관리가이드라인및적용사례개발연구 본연구개발과제는유헬스케어의료기기시스템의 IT 네트워크위험관리가이드라인및적용사례를개발하는과제이다. 이를위해현재국내 외의료기기 IT 네트워크위험관리에관한규격조사 분석과국내 외의료기기 IT 네트워크위험관리적용사례조사 분석을수행하였으며, 이를바탕으로유헬스케어의료기기위험관리단계별적용방법에대한해설및사례를개발하였다. 그리고개발된위험관리적용방법에따라유헬스케어혈당측정기, 유헬스케어게이트웨이및유헬스케어진단지원시스템의료기기에대한위험관리를실시하고이를바탕으로각품목별위험관리사례및가이드라인을개발하였다. 이와같은연구개발내용을바탕으로 IT 네트워크환경에서사용되는유헬스케어의료기기에대한위험관리방안을제시하였으며, 변화하는환경에대응할수있는적절하고효과적인위험관리를수행을통해보다개선된의료기기의안전성및유효성확보방안을제시하였다. 의료기기기술문서심사및허가시활용 유헬스케어의료기기시스템 IT 네트워크위험관리가이드라인으로의료기기기술문서심사시기술적인참고문서로활용 유헬스케어의료기기시스템의 IT 네트워크위험관리에적용 유헬스케어의료기기시스템 IT 네트워크위험관리가이드라인및사례개발로의료기기업계지원및유헬스케어의료기기네트워크안전성확보 의료기기, 유헬스케어, 네트워크, 위험관리, 가이드라인 273

292 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 이식형헬스케어의료기기의안전성 유효성검증을위한평가기술개발 2. 연구목표 과제번호 미래평 ~ 의료기기연구과 60 백만원 연구책임자권지연연구수행기관동국대학교 이식형헬스케어의료기기의안전성과성능을평가할수있는시험항목, 기준, 방법등개발및가이드라인 ( 안 ) 마련 의료기기전문기관홈페이지에서제공하는가이드라인조사분석을진행, 또한 ISO, IEC 국제규격조사를통해이미나온제품의 Case 별안전성및성능평가를제공하였으며, CDRH 가이드라인을통해이식형신제품이필요한성능평가항목을도출 초소형화, 원격통신의원격화에대한평가기술은 2개의공통된성능을기본으로하여동일한기술이사용되는항목에대한평가항목을도출, 소형화에따른 SoC 기술의표준규격을따라안전성, 유효성평가항목을도출하였으며, SoC 기술이가능할수있는원격통신기술항목을분류하여제시함에따라원격화에따른안전성, 유효성평가항목을가이드라인내용으로도출 전문리서치기관이발행한국내외동향서적및통계청, 의료기기전문기관홈페이지를통한허가현황및특허동향조사로가이드라인내용도출 협의체구성을통해회의진행을통해규격및가이드라인에대한검토의견을받았으며가이드라인에대한평가검토회의를통해평가항목의안전성 유효성중심의회의를진행하여심사평가가이드라인제시 4. 주요성과 이식형헬스케어의료기기의안전성및성능평가가이드라인 ( 안 ) 마련 이식형헬스케어의료기기의안전성및성능평가방법가이드라인 ( 안 ) 마련을통하여신속한허가 심사및업체기술지원 의료기기, 이식형, 안전성, 성능, 가이드라인 274 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

293 PART 03. 의료기기등안전관리 전기수술기및의약품주입기에대한의료기기경보시스템 (IEC ) 안전성및성능평가가이드라인개발 과제번호 미래평 ~ 의료기기연구과 110 백만원 연구책임자최재순연구수행기관서울아산병원 2. 연구목표 전기수술기및의약품주입기경보시스템의안전성및성능평가가이드라인 ( 안 ) 마련 4. 주요성과 본연구는전기수술기및의약품주입기에대한의료기기경보시스템 (IEC ) 의안전성및성능평가기술개발을위한연구로, 두품목에대해국내외기술개발동향을포함하는다양한관련문헌과관련제품의국내 외현황, 제품별특성을조사하여관련기술개발및제품화기술동향을조사및분석하였고, 국제규격 (IEC 60601), 미국 FDA 가이던스, 유럽 CE 관련규격, 일본및중국의관련규격, 우리나라의관련기존규격등국제규격및선진국의여러관련규격, 지침, 가이드라인등현황및적용사례에대해조사및분석을진행하였으며안전성및성능에관한평가항목및시험방법에관한연구를통해기준규격 ( 안 ) 을제시하였다. 시험연구로서시각및청각경보신호특성에관련된시험방법을연구하여가이드라인에포함하였다. 시각경보신호시험은경보시스템규격에서제시한내용으로대체하였고, 청각경보신호시험은실제판매되고있는전기수술기및의약품주입기에서발생하는청각경보신호를측정하여규격 (IEC , IEC , IEC ) 에제시된청각경보신호특성과비교분석하였다. 의료계및공학계를아우르는전기수술기및의약품주입기관련전문가협의체를구성하여각계전문가들의의견을수렴하여가이드라인을최종제안하였다. 전기수술기에대한의료기기경보시스템 (IEC ) 안전성및성능평가가이드라인 ( 안 ) 제안 의약품주입기에대한의료기기경보시스템 (IEC ) 안전성및성능평가가이드라인 ( 안 ) 제안 국외학술대회발표 2건 (2017 IEEE EMBC) 전기수술기및의약품주입기의료기기의임상현장에서임상적지침및타의료기기에적용되는경보시스템에대한평가지침으로활용가능 전기수술기및의약품주입기의료기기의품질향상및국제수준의안전성확보, 국산화및국제화경쟁력확보 275

294 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 해당인허가관련법령개정 ( 안 ) 의제안및관련기준규격의선제적마련으로신속제품화지원 각종관련전자의료기기의평가기술개발및표준화를위한기반자료로활용 IT/ICT 기능을갖는신의료기술의기술개발및보급증대를위한기반마련 의료사고예방과의료서비스의질향상전기수술기, 의약품주입기, 경보시스템, 시각경보신호, 청각경보신호 276 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

295 PART 03. 의료기기등안전관리 첨단융복합의료기기에대한임상연구분석가이드라인마련연구 과제번호 의평연 ~ 의료기기연구과 60 백만원 연구책임자탁계래연구수행기관건국대학교 2. 연구목표 첨단융복합의료기기에대한임상연구분석가이드라인개발연구 4. 주요성과 첨단융복합의료기기중국내 외이슈가있는 3개품목을선정하여쳬계적문헌고찰 (SR) 을수행 동등의료기기의수및적응증의수에따라체계적문헌고찰의방법이상이하므로이에대표적인연속혈당측정기 (CGM), 펨토초레이저시력교정수술기, 경피적심실보조장치의 3가지품목을 SR을포함한임상평가조사를수행 의료기기를대상으로하는 SR의특성화검색전략을새롭게제시 (Intervention, Medical device, Comparator, Outcome) 의료기기제품의동등의료기기수, 적응증수등의조건에따른문헌검색전략을제시 의료기기의개요, 임상적배경조사, 임상평가의항목에따른의료기기임상평가지침 ( 가이드라인 ) 을개발 의료기기특성을고려한체계적문헌고찰수행을통하여개인맞춤형의료기기에대한체계적인임상문헌고찰결과및임상연구분석가이드라인마련 연속혈당측정의료기기의임상평가가이드라인 ( 안 ) 마련 펨토초레이저시력교정수술의료기기의임상평가가이드라인 ( 안 ) 마련 경피적우심실인공보조장치의료기기의임상평가가이드라인 ( 안 ) 마련 첨단융복합의료기기의임상성능평가에대한체계적논문분석방법으로활용 첨단융복합의료기기, 체계적문헌고찰, 임상연구 277

296 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 헬리코박터파이로리검출을위한체외진단용의료기기의허가 심사가이드라인개발연구 과제번호 의평연 ~ 의료기기연구과 60 백만원 연구책임자임지향연구수행기관가톨릭대학교 체외진단용시약특성을고려한심사전문성확보및국내실정에맞는효율적인심사평가체계구축을위한헬리코박터파이로리검사시약의허가 심사가이드라인개발 헬리코박터파이로리 (Helicobacter pylori) 는위와십이지장에살고있는균으로우리나라성인 10명중 6명이감염되어있으며, 감염된사람중에는 80% 는증상이없으나감염자중일부에서는위암이발생할수있어국제보건기구 (WHO) 산하의국제암연구소 (IARC) 에서는헬리코박터감염을위암의 1군발암요임으로규정하고있다. 헬리코박터파이로리진단제품은헬리코박터파이로리감염조기진단에중요한역할을하며감염자관리및발병예방에기여할수있으나국내관련체외딘단용의료기기의허가심사기준이불명확하다. 본연구의목적은헬리코박터파이로리체외진단용의료기기의국내실정에적합한허가심사가이드라인을마련하고자하였다. 국내및미국, 유럽등외국의관련법령및지침내용을조사하고국내외허가및제출된자료의요건을비교분석하였으며가이드라인개발과과년하여학계및업계의전문가의견을수집하고반영하여헬리코박터파이로리체외진단용의료기기의기술문서작성방법, 허가신청서기술문서심사및신청시제출자료요건등허가 심사가이드라인 ( 안 ) 을개발하였다. 본연구결과인헬리코박터파이로리체외진단용의료기기의허가심사가이드라인 ( 안 ) 을헬리코박터파이로리체외진단용의료기기의허가심사시활용하여과학적, 합리적, 신속, 투명한심사평가업무수행을가능하게하고, 과학적이로합리적인허가심사지침을통해국자신뢰도향상에기여하며, 정확한진단제품의사용으로헬리코박터파이로리감염의조기발견, 조기치료를통해국민건강증진에기여할것으로기대한다. 헬리코박터파이로리검출을위한체외진단용의료기기의허가 심사가이드라인 ( 안 ) 마련 헬리코박터파이로리체외진단용의료기기관련정책수립시참고자료로활용 국내실정에적합한헬리코박터파이로리체외진단용의료기기의허가 심사에 278 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

297 PART 03. 의료기기등안전관리 대한가이드라인을통해보다체계적인허가 심사가시행됨으로써민원인에게공정하고합리적인평가정보를제공 체외진단, 허가심사, 헬리코박터파이로리 279

298 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 분변잠혈검사시약성능평가시험방법가이드라인개발연구 과제번호 의평연 ~ 의료기기연구과 127 백만원 연구책임자박창원연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 분변잠혈검사시약의성능평가시험방법가이드라인 ( 안 ) 마련 4. 주요성과 분변잠혈검사시약은사람의분변에서육안적으로식별되지않는소량의혈액을검출하여소화기관내의출혈여부를확인하는체외진단용의료기기로대장암선별을위한일차검사로서널리이용되고있다. 최근인허가신청이급증하고있으며, 미국 FDA 및유럽의약청은엄격한프로토콜을만들어규제를강화하고있음에도불구하고관련기준및가이던스등이확립되지않음에따라제조사별로상이한기준및방법등을통해성능을평가하고있는것으로나타났다. 이에본연구에서는분변잠혈검사시약가운데검사비용이저렴하고검사시간이신속하여대장암자가진단키트로널리사용되고있는면역크로마토그래피법을이용한분변잠혈검사시약의성능평가기준및시험법을제시하고자한다. 먼저국내 외분변잠혈검사시약에대한허가현황, 등급, 허가방법등을조사하여동향을파악하였다. 다음으로분변잠혈검사시약의성능평가와관련된국내 외규격, 가이드라인등을조사 분석하고, 기허가된제품의허가증을참고하여성능평가항목을도출하였다. 도출된성능평가항목에대한실제시험평가및검증을통하여적합성을확인하고가이드라인에대한신뢰성을높이고자하였다. 그후, 산 학 연 정부전문가협의체를구성하여적용규격및성능시험항목의적절성등가이드라인마련을위한자문및검토, 의견수렴을하여최종적으로분변잠혈검사시약의성능평가가이드라인 ( 안 ) 을마련하였다. 본연구를통해개발된분변잠혈검사시약의성능평가시험방법은의료기기제조업체, 의료기기시험검사기관및연구자들의참고자료로활용됨으로써국내의료기기산업의경쟁력강화에기여할것으로기대된다. 분변잠혈검사시약성능평가시험방법가이드라인 ( 민원인해설서 ) 발간 ( ) 국내학술대회발표 1건 (2017 한국생체재료학회추계학술대회 ) 체외진단의료기기품목에대한허가심사시신뢰성제고 국내의료기기제조업체및시험검사기관에정보제공, 기술및품질향상에기여 분변잠혈검사시약에대한성능평가시험방법가이드라인 ( 안 ) 마련으로체외진단의료기기에대한평가기준을제시하여허가심사시활용 분변잠혈반응, 암검진, 대장암, 조기진단, 헤모글로빈 280 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

299 PART 03. 의료기기등안전관리 성매개감염균 ( 클라미디아트라코마티스 ) 의체외진단용의료기기성능평가시험방법가이드라인개발 과제번호 의평연 ~ 의료기기연구과 25.4 백만원 연구책임자박창원연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 클라미디아트라코마티스진단시약의성능시험방법가이드라인개발연구 클라미디아트라코마티스감염증은가장흔한성매개감염증의하나로, 균이적은농도로존재하더라도치료가필요하며진단검사방법으로는효소면역측정법이나래피드분석법, 핵산증폭검사등이있으나민감도가높은핵산증폭검사 (nucleic acid amplification test, NAAT) 가권장되고있다. 클라미디아트라코마티스의체외진단용의료기기는국내제조및수입품목중성병관련으로가장많이제품허가가되는진단제품이나현재성능평가방법설계및검증이되지않아성능시험방법가이드라인이필요하다. 이에클라미디아트라코마티스실시간핵산검출법 (real time PCR), 효소면역법 (Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA), 면역크로마토그래피법 (Immunochromatographic assay, ICA) 시약의민감도 ( 최소검출한계 ), 분석적특이도 ( 간섭반응, 교차반응 ), 정밀도 ( 반복성, 재현성 ) 항목등에관한시험을수행하였다. 본연구에서는제조 수입 연구용제품에대한시험뿐만아니라국내 외제품을폭넓게경험하고, 비교분석함으로써클라미디아트라코마티스진단시약의성능시험방법가이드라인을만들기위해고려해야할사항들을검증해보고자하였다. 마련된가이드라인은산업계, 학계, 시험검사기관등으로이루어진전문가협의체의의견수렴을통해전문성과신뢰성을제고하고, 합리적인내용을구성하도록하였다. 클라미디아트라코마티스진단시약의성능시험방법가이드라인 ( 안 ) 은국내업체의제품개발및품질향상등민원인에게편의를제공하고체외진단의료기기의국제경쟁력강화에도기여할수있으리라사료된다. 클라미디아트라코마티스진단시약의성능시험방법가이드라인 ( 안 ) 제시 4. 주요성과 클라미디아트라코마티스진단시약의성능시험방법가이드라인 ( 안 ) 마련 클라미디아트라코마티스진단시약의성능시험방법가이드라인 ( 안 ) 마련을통하여신속한허가 심사및업체기술지원 의료기기, 클라미디아트라코마티스, 성매개감염균, 체외진단, 가이드라인 281

300 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 요화학검사시약성능평가시험방법가이드라인개발연구 과제번호 의평연 ~ 의료기기연구과 127 백만원 연구책임자박창원연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 요화학검사시약의성능평가시험방법가이드라인 ( 안 ) 마련 4. 주요성과 소변검사는임상적으로가장기본적인검사중하나이며신장, 요로계질환및기타장기질환에대한유용한정보를제공한다. 여러가지소변검사법중에서화학적검사방법인요화학검사시약은소변을쉽고빠르게진단할수있기때문에주로이용되고있다. 요화학검사시약은식품의약품안전처 (MFDS) 의 2등급의료기기로분류되어있으며, 유로빌리노겐, 빌리루빈, 단백질, 포도당, 잠혈, 아질산염, 백혈구, 케톤체, ph, 비중등요화학검사시사용되는시약으로정의되어있다. 요화학검사시약은개인이나병원에서비침습적방식으로널리사용되며의료현장에서중요한역할을하고있으나, 현재까지국내에서는성능을평가하기위한가이던스및기준이마련되어있지않은상황이다. 이에본연구에서는체외진단용의료기기중에서가장많이사용되는요화학검사시약의성능에대한시험방법가이드라인을개발을통해요화학검사시약의성능평가기준및시험법을제시하고자한다. 먼저국내 외요화학검사시약에대한허가현황, 등급, 허가방법등을조사하여동향을파악하였다. 다음으로요화학검사시약의성능평가와관련된국내 외규격, 가이드라인등을조사 분석하고, 기허가된제품의허가증을참고하여성능평가항목을도출하였다. 도출된성능평가항목에대한실제시험평가및검증을통하여적합성을확인하고가이드라인에대한신뢰성을높이고자하였다. 그후, 산 학 연 정부전문가협의체를구성하여적용규격및성능시험항목의적절성등가이드라인마련을위한자문및검토, 의견수렴을하여최종적으로요화학검사시약의성능평가가이드라인 ( 안 ) 을마련하였다. 본연구를통해개발된요화학검사시약의성능평가시험방법은의료기기제조업체, 의료기기시험검사기관및연구자들의참고자료로활용됨으로써국내의료기기산업의경쟁력강화에기여할것으로기대된다. 요화학검사시약성능평가시험방법가이드라인 ( 민원인해설서 ) 발간 ( ) 국내학술대회발표 1건 (2017 한국생체재료학회추계학술대회 ) 체외진단의료기기품목에대한허가심사시신뢰성제고 국내의료기기제조업체및시험검사기관에정보제공, 기술및품질향상에기여 282 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

301 PART 03. 의료기기등안전관리 요화학검사시약에대한성능평가시험방법가이드라인 ( 안 ) 마련으로체외진단의료기기에대한평가기준을제시하여허가심사시활용 요화학검사시약, 요검사, 요시험지봉검사, 요화학검사, 요일반검사 283

302 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 의료기기시험검사품질관리체계구축마련연구 과제번호 의평연 ~ 의료기기연구과 254 백만원 연구책임자박창원연구수행기관식품의약품안전평가원 ISO 요건에적합한품질관리체계구축으로의료기기분야시험검사의품질보증을위한선진화기반마련 유통의료기기의사후안전관리일환으로매년수거검사가수행되고있으며, 18년도에는유통의료기기의 5% 까지 ( 의약품수거검사수준 ) 수거 검사범위를확대추진할계획이다. 수거검사결과는국민건강에상당한영향을미칠뿐만아니라, 해당기업에도제품의판매중지및회수등행정처분 ( 사후조치 ) 에따른큰영향을받기떄문에, 시험 검사결과의신뢰성을보증할수있는품질관리체계마련이필요하다. ISO/IEC 17025는현재시험 교정분야에국제적으로통용되는품질관리시스템으로현재미국유럽일본등주요선진국은물론우리나라에서도한국인정기구 (KOLAS) 를통해품질시스템과기술능력을평가한뒤시험능력을공식적으로인정하는인정시스템운영하고있고회원국간상호인정협정 (MRA) 을통해 ISO/IEC 인정을받은상대국의공인성적서를상호수용함으로서무역기술장벽해소에기여하고있다. 이러한실험실운영관련국제규격인 ISO/IEC 시험기관및교정기관의자격요건 ( 경영요건및기술요건 ) 을기반으로품질매뉴얼, 절차서, 지침서등관련품질문서를마련하고, 국제숙련도참여, 시험자간비교시험, 측정불확도추정등시험결과의품질을보증하기위한기술요건을충족함으로서의료기기시험검사품질시스템을구축하고자체시험검사능력강화를위한표준작업지침서를추가로마련하였다. 본연구를통해자체시험검사의전문성향상및신뢰성을제고하고, 유통의료기기의시험검사및사후안전관리를지원하고, 더나아가안전한의료기기보급으로국민건강증진에기여할것으로기대된다. 표준작업지침서 ( 안 ) 3개마련 (EO 가스잔류량시험, 비이식형혈관접속용기구, 흡수성봉합사의료용봉합기 ) 인장시험관련표준작업지침서개정 ( 멸균주사침의뽑기시험등 5개시험항목 ) 자체시험검사능력향상으로전문적인시험수행과시험검사업무의표준화를통한의료기기시험검사의일관성및신뢰성확보 284 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

303 PART 03. 의료기기등안전관리 국제기준에부합한표준화되고전문적인시험검사로유통의료기기품질관리지원및선진화 문서, 인정, 표준작업지침서, 시험검사 285

304 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 체외충격파의임상대체평가기술확립및시험방법가이드라인개발연구 과제번호 의평연 ~ 의료기기연구과 254 백만원 연구책임자박창원연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 체외충격파의임상대체평가기술확립및피폭정보측정시험방법가이드라인 ( 안 ) 개발 본연구는결석과근골격계질환을치료하는체외충격파기기의새로운성능평가방법을연구개발하여최종적으로가이드라인을마련하는연구이다. 체외충격파기기는체외에서발생시킨충격파를각환자의병변에맞게조사시킴으로인체내영향을미치는비침습적치료기기로, 다른시술보다소요시간이짧고후유증이적어활용범위가넓어지고있다. 하지만강한충격파로인해충격파발생부가뒤틀려환자에게조사되는충격파의위치가달라지는사례가발생하고, 제품의성능수명을확인할수있는방법이명확히제시되어있지않다. 현재체외충격파기기의성능평가방법은국제규격 IEC 61846:1998에따라하이드로폰을이용하여측정하고있으나, 하이드로폰을이용한측정법은정밀도가높아많은오차요인들이있으며시험자의기술력에의존된다. 그렇기에올바른품질관리및정도관리의실행이필요하며, 이를위한기술 경제적측면을고려한성능평가방법이개발되어야한다. 이에본연구에서는체외충격파를환부에자극시키면발생되는핵심치료기전중하나인캐비테이션효과를가시화함으로써효율적인성능평가기술이도출된가이드라인 ( 안 ) 을마련하였다. 연구를진행하기에앞서체외충격파기기의정확한성능평가를분석하기위해 IEC61846:1998에명시된주요성능평가항목의시험방법을조사하고, 국내 외허가시적용된시험항목및방법등을분석하였다. 이후전문가협의체를통해조사및분석자료의적합성을검토하였으며, 이를토대로도출한성능평가기술을기존기술과상관분석, 타당성을논의하였다. 동시에유한요소해석법을이용한시뮬레이션을통해체외충격파에서발생한초점크기및형태를캐비테이션가시화영상과비교하여유의성을확인하였고, 하이드로폰을이용한성능평가결과와비교하였다. 본연구로마련된캐비테이션현상을이용한체외충격파성능평가시험방법가이드라인 ( 안 ) 은기존성능평가기술과동등한정확성을보유함과동시에시간과비용을절약한다. 또한체외충격파기기에대한시험방법을검증함으로써기기의성능및품질을시험하는기술에대한자세한해설을업체에게제공할수있는기회가될것이라기대된다. 향후충격파성능평가시, 신기술의적용으로국내 외의료기기산업경쟁력강화에기여할것으로의판단된다. 286 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

305 PART 03. 의료기기등안전관리 4. 주요성과 체외충격파피폭정보측정시험방법가이드라인 ( 안 ) 마련 체외충격파의임상대체평가기술확립 학술회의발표 (1건) 의료기기허가심사및성능평가기준등에활용 체외충격파기기제품개발업체의품질관리및정도관리지원체외충격파, 캐비테이션, 평가, 가이드라인 287

306 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 초음파골밀도측정기의평가기술개발및안전사용매뉴얼개발연구 2. 연구목표 과제번호 의평연 ~ 의료기기연구과 253 백만원 연구책임자박창원연구수행기관식품의약품안전평가원 초음파골밀도측정기의안전성및성능시험방법가이드라인 ( 안 ) 마련 초음파골밀도측정기의전주기성능유지를위한기술개발및안전사용매뉴얼마련 고령사회진입에따른급격한노인인구증가로골다공증, 골연화증과같은골질환을진단하기위하여골밀도측정기의사용이증가하고있다. 식품의약품안전처통계자료에따르면초음파골밀도측정장치의생산량이 2011년이후로지속적으로증가하고있다. 또한국내시장뿐만아니라세계시장도함께증가하고있고, 해당품목의시장이확대되는추세를보아사용량및사용자또한점차증대될것으로보인다. 초음파골밀도측정장치는고시내규정상부합하는개별기준규격이없어심사자및민원인이허가 심사업무에많은어려움을겪고있다. 이에, 관련국내 외규격과기허가현황을분석하고전문가회의를개최하여초음파골밀도측정장치의주요평가항목, 기준, 방법을도출하여해당항목등을시험을통해검증하였다. 최초허가시확보된기기의정확성및재현성등의성능이지속적으로유지될수있도록초음파골밀도측정장치의안전사용매뉴얼을마련하였고, 기술문서작성시사용방법또는사용시주의사항에적용할수있도록하였다. 4. 주요성과 초음파골밀도측정장치의안전성및성능평가시험방법가이드라인 ( 안 ) 마련 초음파골밀도측정기의평가기술마련을통한민원업무지원및신속한허가심사로업체지원 초음파골밀도측정기를이용한골다공증진단의유효성및정확성을유지하여국민보건향상에기여 초음파골밀도측정장치, 안전성, 성능평가, 정도관리 288 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

307 PART 03. 의료기기등안전관리 흡수성체내용지혈용품및비흡수성체내용지혈용품의안전성및성능평가가이드라인개발연구 과제번호 의평연 ~ 의료기기연구과 254 백만원 연구책임자박창원연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 ( 비 ) 흡수성체내용지혈용품의안전성및성능평가가이드라인 ( 안 ) 개발 4. 주요성과 최근외과적수술시혈관등체내조직의지혈을목적으로다양한생체적합성물질을이용한지혈용품및의약품이첨가된지혈용품이개발되고있고, 전세계적고령화로인한암 뇌혈관 심장질환등외과적수술증가로지혈용품시장이빠르게성장하고있다. ( 비 ) 흡수성체내용지혈용품은체내에사용되는 4등급고위험의료기기임에도불구하고이를평가할관련국내 외규격및가이드라인이마련되어있지않아심사항목누락, 품목허가지연등의문제및최근시중에유통되고있는지혈용품의부작용문제가발생되고있다. 이에본연구에서는 ( 비 ) 흡수성체내용지혈용품특성에적합한안전성및성능평가가이드라인 ( 안 ) 을마련하고자한다. 미국, 유럽, 일본등선진국을포함한국내 외기술개발동향, 허가사항, 관련규격및문헌조사를통해평가시험항목및시험방법을도출하였으며, 시험항목별시험수행을통해시험방법의타당성을확인하였다. 또한산업계, 학계, 시험검사기관등으로구성된전문가협의체운영을통해도출된연구결과의전문성과신뢰성을확보하였다. 본연구를통해마련된 ( 비 ) 흡수성체내용지혈용품의안전성및성능평가가이드라인 ( 안 ) 은체계적이고일관된평가시험항목및시험방법을제시하여국내제품개발의기술력을향상시키고, 안정화된품질관리및신속한허가 심사업무를지원하여의료기기산업활성화에기여할것으로기대한다. ( 비 ) 흡수성체내용지혈용품의안전성및성능평가가이드라인 ( 안 ) 마련 지혈제품의의료기기와의약품분류절차도 ( 안 ) 마련 ( 비 ) 흡수성체내용지혈용품의안전성및성능평가가이드라인을통한허가심사및품질관리업무에활용 지혈제품의의약품및의료기기분류기준및분류절차도마련을통한허가심사업무에활용 의료기기, ( 비 ) 흡수숭체내용지혈용품, 안전성및성능평가, 가이드라인 289

308

309 4 기획연구 ( 의료기기등안전관리 )

310

311 PART 03. 의료기기등안전관리 2. 연구목표 4. 주요성과 18, 19 년의료기기등안전관리를위한기획연구 과제번호 기획연 ~ 의료기기연구과 100 백만원 연구책임자민병현연구수행기관아주대학교 의료기기의개발부터시판후까지전주기에대한안전관리기술을통해국내의료기기의안전관리기반을마련하고체계화함으로써의료기기에대한국민의안전을확보하고신속한인허가를통한사업성장지원 의료기기분야 R&D 연구배경및전망조사 분석을통한중장기계획에기반한핵심추진전략수립과신규과제발굴 의료기기산업동향및국내 외 R&D 현황분석을통한자료수집 메가트렌드조사, SWOT 분석에의한전략도출및전문가자문위원회, 식약처총괄위원회, 바이오헬스케어규제과학포럼등을통한자료분석 의료기기분야 R&D 사업의추진전략및핵심신규과제도출, 세부추진방안수립 18~ 19년의의료기기안전관리중장기계획로드맵부합화과제도출 의료기기분야추진전략및핵심신규과제도출 의료기기분야 R&D 사업의체계적지원을위한세부추진방안수립 수요중심의기획 ( 임상적, 제조자, 시장 ) 으로의료기기분야 R&D 사업의중장기계획수립 의료기기분야안전기술수준을선진국수준으로제고하고생산에서소비까지사전예방적 종합적안전연구수행 의료기기등안전관리 R&D 중장기발전방안마련을통한체계적인연구사업추진 의료기기, 연구개발, 기획, 전략 293

312

313 PART 04 안전성평가기술 개발연구

314

315 PART 04. 안전성평가기술개발연구 안전성평가기술개발연구 사업목적 식품ㆍ의약품등의안전관리정책의과학적근거마련을위한독성ㆍ약리ㆍ임상및첨단분석 실험동물 대체시험법등안전성예측ㆍ평가기반기술확립 사업내용 독성물질국가관리연구식품 의약품등에함유되거나혼재될가능성있는위해가능물질및생활화학제품 물질에대한독성시험 연구및규제독성적용을위한독성시험관련법제 개정및실용화기반구축마련연구 의약품 오남용물질의안전평가기술연구미래기술대비의약품등안전평가기술기반마련과신종마약류의존성평가기술고도화와마약류안전관리강화를위한신종마약류동시분석법및표준물질확보연구 한국인임상시험평가기반구축연구국내임상시험신뢰도를제고하고, 한국인특이항암제안전성정보확보및안전사용환경마련과 BT, IT 융복합등의신기술에따른미래대비의약품안전성예측모델개발에관한연구 부정 불법식품 의약품분석기반구축연구첨단식품 의약품중신종유해물질및부정 불법혼입성분등허가외성분등에대한분석법개발을통한식품 의약품의안전성관리기반구축을위한연구 실험동물자원개발 활용기반구축신약개발연구및의약품안전성 유효성평가등에활용가능한질환모델동물개발, 실험동물국산자원확보를위한연구 대체시험법개발 검증기반구축연구안전성평가를위한차세대대체독성평가기술개발과의료제품등독성평가를위한동물대체시험법개발그리고의약품등의안전성평가선진화를위한동물대체시험법과동물대체시험법국제조화에관한연구 297

316

317 1 독성물질국가관리연구

318

319 PART 04. 안전성평가기술개발연구 갑상선호르몬변화에따른통합안전성평가기술기반연구 과제번호 독성국 ~ 독성연구과 160 백만원 연구책임자박영주연구수행기관서울대학교병원 2. 연구목표 갑상선호르몬변화에따른통합안전성평가 (AOP) 기술기반마련 4. 주요성과 화학물질의통합안전성평가연구에있어서 adverse outcome pathway (AOP) 로의패러다임변화가일어나고있다. AOP란독성물질이어떻게인체에영향을일으키는지에대한정보를모아서이를구조화하는과정으로, in vitro in vivo in silico 등에서생산된시험결과를해석하고그결과를규제에적용하거나활용하기위한연구이다. 기존의독성실험이비용과시간이많이들고실제적으로적용할수없는경우가존재한다는단점을극복하기위한새로운연구기술방법이다. 본과제는이러한 AOP 연구기술을갑상선장애물질평가에적용할수있는기술기반을구축하고자계획되었다. 본연구에서는여러가지갑상선장애물질을탐색한뒤 DEHP, 과불화합물, PCB에대한메타분석을시행하여갑상선호르몬변화와의연관성을확인하였다. 메타분석결과, 기존연구결과, 우리나라인구에서의노출농도등을바탕으로프탈레이트계의하나인 DEHP를연구대상으로선정하였다. 기존연구결과에서제시되고있는작용기전을조사하고, 50mg/kg, 500mg/kg 농도의 DEHP를 2주간쥐에경구투여한후, 해당장기를적출, 조직의 RNA 염기서열분석을시행하였다. RNA 발현양상분석을통하여, 기존에제시된기전을확인하고, 동시에새로운작용기전에대해탐색하였다. 이상의결과로 DEHP가 PPAR 활성화, CAR 활성화등을통해갑상선호르몬을변화시킴을확인하였으며, 이는최종악영향으로선종 / 암종발생, 신장독성, 신경발달독성등에영향을미칠수있겠다. 상기조사결과및연구결과를토대로 2개의 AOP를구축하였다. 또한, 향후 AOP 연구의기반을마련하기위해 OECD 지침서를번역하고 AOP에대한최신국내외동향을조사하였다. 갑상선호르몬변화에영향을주는물질및작용기전을바탕으로독성발현경로 (AOP) 도출 빅데이터기반안전성평가연구의국내도입및기술확산 신속하고체계적인독성물질의통합평가시스템구축 갑상선호르몬, 독성발현경로, 독성기전 301

320 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 독성시험자료관리시스템추가모듈개발연구 과제번호 독성국 ~ 독성연구과 200 백만원 연구책임자김종춘연구수행기관전남대학교 KTDMS 추가개발 : 생식 발생 유전및국소독성시험 KTDMS 검증및보급 : 기능개선, 유효화및보급 본연구는선진국수준의 GLP 독성시험자료관리시스템을구축하기위해생식 발생독성시험과유전독성시험및국소독성시험에대한 TDMS 모듈을추가로개발하고자하였다. 또한, 개발된 KTDMS에대해독성시험자료의입력과출력및통계분석에대한정확성을검증하여유효화를완료하고, 국내 GLP 기관에보급하여선진국수준의 GLP 독성시험관리시스템운영과전자국제공통기술문서 (e-ctd) 체계를구축하고자하였다. 생식 발생독성시험은수태능및초기배발생시험과배 태자발생시험및출생전 후발생및모체기능시험모듈을개발하였다. 유전독성시험은복귀돌연변이시험과염색체이상시험및소핵시험모듈을개발하였다. 국소독성시험은피부자극성시험과안점막자극성시험모듈을개발하였다. KTDMS의데이터처리에대한오류검증연구에서는생식 발생독성시험과유전독성시험및국소독성시험에대한시험자료의입력과출력및통계분석에대한정확성을검증하였고, 다른독성시험자료입력시스템과비교 평가하여미비사항을수정 보완하였다. 또한본연구에서개발된특수독성시험용 TDMS를국내 CRO 기관에보급하였고, 제품사용을위한표준조작지침서 (SOP) 와사용자설명서를완성하여제공하였다. 결론적으로본연구에서는선진국수준의 TDMS 체계를구축하기위해비임상시험에서수행하는특수독성시험 8종의 TDMS 모듈을국내최초로개발하였고, 국내 CRO 기관에보급을완료하였다. 본연구결과는선진국수준의 TDMS 기반구축과독성시험자료의체계적관리, 안전성평가기술의향상및시험결과의신뢰성확보에기여하게되며, 국내독성시험자료의국제적상호인증과독성시험인프라확대에기여하게될것으로판단된다. 독성시험자료관리시스템모듈추가개발 ( 생식, 발생, 유전, 국소독성시험 ) KTDMS 정확성검증및기능개선 KTDMS 보급및추가검증 국내 CRO 기관홍보, 보급 한국저작권위원회에특수독성관리시스템으로저작권등록 (C ), 국가 R&D 연구결과물성과로써 SW 국가 R&D 성과물등록 302 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

321 PART 04. 안전성평가기술개발연구 정책적측면 : 선진국수준의 GLP 독성시험관리시스템운영, 국내독성시험자료의국제적상호인증, GLP 시험기관의효율적운영, 관리및사찰에활용, 국내의 e-ctd 구현에활용, 국내제약산업지원, 독성시험인프라확대및대국민홍보 기술적측면 : 독성시험자료관리시스템기술확보및제공, 비임상시험평가능력의향상및시험자료의신뢰성확보, 독성시험자료의체계적관리기술확보, 신약개발의효율적규제및지원, 비임상시험의 e-ctd 기반구축비임상시험, 독성시험자료관리시스템, 유효화연구 303

322 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 이엽우피소등의 90 일반복투여독성시험 과제번호 독성국 ~ 독성연구과 479 백만원 연구책임자강종구연구수행기관 ( 주 ) 바이오톡스텍 2. 연구목표이엽우피소및백수오의안전성평가 이엽우피소와백수오감별 -관능평가관능평가를위하여이영종교수 ( 가천대한의대 ), 육창수교수 ( 경희대학약대 ) 로구성된전문가그룹은충북제천에서재배된이엽우피소와경북영주시에서재배된백수오각 110kg에대해 2회 ( , ) 에걸쳐관능평가를실시하였다. -PCR 감별 1차관능평가한시료로 PCR 분석결과, 백수오의경우 10% 이엽우피소의혼입이확인되어시험에서배제하였다. 2차관능평가한시료로 PCR 분석결과, 백수오의경우약 20.6% 이엽우피소혼입이확인되어시험에서배제하고혼입되지않은완벽한시료만을시험에사용하였다. 중금속및잔류농약검사이엽우피소와백수오시료에있어중금속검사에서중금속은기준치이하로검출되었으며, 잔류농약검사에서농약은검출되지않았다. 이엽우피소와백수오지표성분이엽우피소는 Piceol, 백수오는 conduritol F를특이적인지표성분으로설정하였다. 지표성분을통한시료의안정성확인이엽우피소와백수오독성시료에대해 1년간냉장에서보관하여, 이엽우피소지표성분 Piceol과백수오지표성분인 Conduritol F가 1년동안안정한것을확인하였다. 독성시험을위한시료준비이엽우피소의열수추출물과분말, 백수오의열수추출물과분말에대해단회투여독성시험및 14일용량결정시험과 90일반복투여독성시험을위한시료를제조하였다. 단회투여독성시험이엽우피소와백수오의열수추출물과분말, 모두개략의치사량은 5,000 mg/kg을초과하는것으로확인되었다. 14일용량결정시험이엽우피소와백수오열수추출물에대해 0, 500, 1,000, 2,000mg/kg용량으로 304 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

323 PART 04. 안전성평가기술개발연구 4. 주요성과 14일용량결정시험결과시험물질에영향이없는 2,000mg/kg을 90일반복시험의최고용량으로설정하였다. 이엽우피소와백수오분말에서는혼이사료투여 0, 1.25, 2.5, 5% 농도로자유섭취시켰으나낮은사료섭취율에따라 13주시험의용량설정이불가능하였다. 따라서사료섭취감소의결과라는논쟁을배제할수있는강제경구투여 0, 500, 1,000, 2,000 mg/kg용량으로자문회의결과에따라 90일반복투여의용량을설정하였다. 90일반복투여독성시험 90일반복시험결과, 이엽우피소열수추출물무독성량 (NOAEL) 은수컷은 1,000 mg/kg/day, 암컷은 2,000 mg/kg/day이상으로판단되었다. 또한백수오열수추출물 NOAEL은암, 수모두 2,000 mg/kg/day이상으로판단되었다. 이엽우피소분말의독성시험결과, 무독성량 (NOAEL) 은암, 수모두 150 mg/kg/day로판단되었다. 백수오분말의독성시험결과, 무독성량 (NOAEL) 은수컷은 700 mg/kg/day, 암컷은 150 mg/kg/day로판단되었다. 이엽우피소 ( 열수추출물 / 분말 ) 및백수오 ( 열수추출물 / 분말 ) 에대한독성시험을통하여위해성평가및관련규정 ( 식품의기준및규격 ) 을개정하였음 열수추출한백수오건강기능식품및일반식품의안전성확보를통하여국민불안해소및건강보호백수오, 이엽우피소, 독성시험, 건강기능식품, 식약공용원료 305

324 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 나노물질독성평가시험법국내기반구축연구 과제번호 독관리 ~ 독성연구과 250 백만원 연구책임자손수정연구수행기관식품의약품안전평가원 나노물질독성평가를위한콜로니형성능시험법 (CFE assay) 확립 CFE assay 국내도입기반마련 나노물질안전관리를위한국제협력추진 나노물질의유해성은천만분의 1 미터이하의매우작은크기와나노물질특유의일반벌크물질과크게다른물리화학적특성으로인해발생하는것으로알려져있어나노입자의안전성에대한관심과연구의필요성이높아지고있다. 나노물질은다양한원인에의해서기존의세포독성시험을방해하는것으로보고되고있다. 본연구에서는콜로니형성능시험법 (CFE assay; Colony Forming Efficiency assay) 수행을통하여세포독성시험법으로가장적절한나노물질탐색및본시험방법이나노물질의세포독성측정을위한효과적인시험방법임을확인하고자한다. 유럽연합국제공동연구에서수행한나노물질을포함하여 TiO 2, CuO, CeO 2 등 9 종이상의나노물질에대하여 HepG 2 cell, A549 cell, MDCK cell 을통해콜로니형성능시험을수행하고기존의세포독성시험법 (MTS assay, CCK-8 assay 등 ) 의결과와비교 분석한다. 기존의세포독성시험법인 MTS assay 와 CCK assay 등에서는색간섭으로인하여독성의경향성을관찰할수없어나노독성을제대로평가할수없었으나, 콜로니형성능시험에서는콜로니의수가나노물질농도의존적으로감소함을육안으로쉽게관찰할수있었다. 이시험법을통해나노물질의농도의존성에따른나노독성을관찰할수있었다. 이를통해우리는콜로니형성능시험이색간섭및나노특유의특성에영향을받지않고세포독성결과를정확하게얻을수있는시험법임을확인할수있었다. 따라서, 본연구는나노물질의세포독성을측정하기위한효과적이고표준화된시험법을제안하여보급함으로써, 나노독성평가시험법의국내기반구축에기여하고자한다. CFE assay 국내도입기반마련 - 유럽연합 CFE assay 프로토콜을기반으로한국내표준작업수순서 (SOP) 확립 - 산 학 연대상나노연구동향및 CFE assay 교육워크숍개최 - CFE assay 프로토콜실험실간검증및기술전수 나노물질안전관리를위한국제협력 - 식의약나노안전관리를위한해외규제현황조사 나노물질세포독성평가시험법국내확산 OECD 시험지침제정을대비한국제경쟁력제고 나노물질 (Nanomaterial), 세포독성 (Cytotoxicity), 콜로니형성능 (Colony-forming effeciency), 색간섭 (Color interference) 306 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

325 PART 04. 안전성평가기술개발연구 2. 연구목표 4. 주요성과 신장독성평가를위한동물모델개발및검증연구 과제번호 독성국 ~ 독성연구과 600 백만원 연구책임자손수정연구수행기관식품의약품안전평가원 신장독성바이오마커로알려진 Osteopontin(OPN) 단백질과발현동물모델구축 OPN 과발현동물모델검증을위한신장독성작용기전연구 만성신장질환은국내뿐아니라전세계적으로도유병률이증가하고있고많은의료비부담을주고있는대표적인만성질환중하나이다. 신장질환은초기에는증상이미약하여조기진단이어려운질병으로새로운바이오마커가시급한실정이다. 최근연구에서새로운바이오마커로서오스테오폰틴 (OPN, Osteopontin) 이신장독성유발동물에서특이적으로증가하는것이보고되어, 이를이용한유전자변형동물모델을개발하고검증하고자하였다. 본연구는신장질환을진단할수있는새로운바이오마커로발굴된 OPN 단백질의유용성과특이성을검증하기위하여 hopn(human OPN) 유전자가과발현되는동물모델을개발하는연구이다. hopn 유전자를특정한조건에서발현되도록하기위하여 conditional gene targeting 방법중하나인 CRE-LoxP 시스템을이용하였다. 이를통해신장에서만특이적으로 CRE 유전자가발현되는동물 2종 (Cdh16-CRE, NPHS2-CRE) 을이용 ( 교배 ) 하여신장특이적으로 hopn이발현되는동물 2종을생산하였다. 2종의동물을각각 heterozygote type과 homozygote type으로구분하였으며, 20주부터 25주및 30주까지시기별로혈액, 소변및조직병리학적평가를실시하였다. 그결과 hopn이신장특이적으로과발현된동물에서신장조직의결석 (calcification), 염증 (inflamation) 및섬유화 (fibrosis) 가일어났다. 또한혈액검사에서도 BUN 및 Creatinine이증가하는등신장독성에따른증상이확인되었다. 따라서유전자변형기술을통해 hopn을과발현시킨동물은신장독성을유발하는것으로볼수있다. 따라서본연구는신장질환을조기에진단할수있는새로운바이오마커로의이용가능성을제시한것으로생각된다. Conditional Gene Targeting 방법중하나인 CRE-LoxP 시스템을이용하여신장특이적 hopn 과발현마우스 2종 (Cdh16-hOPN, NPHS2-hOPN) 생산완료 신장질환을조기에진단할수있는새로운바이오마커및의약품개발에활용 신장독성모델동물구축을통하여새로운연구를위한생명연구자원확보 신장독성, 동물모델, 유전자변형마우스, 오스테오폰틴, 바이오마커 307

326 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) In vitro 호흡기계독성예측시스템개발연구 과제번호 독성국 ~ 특수독성과 340 백만원 연구책임자정규혁연구수행기관성균관대학교 2. 연구목표 인체유사 in vitro 흡입독성모델을이용한호흡기계독성예측시스템구축 일반적인흡입성화학물질의호흡기계독성평가시험방법은동물실험에의존하고있어동물대체시험법의개발이시도되고있다. 본연구에서는흡입독성화학물질의 QSAR 예측모델과인체유래폐세포를이용하는 in vitro 시험법에의한독성예측시스템을개발하였다. QSAR 예측모델을개발하기위해흡입독성정보를수집하여화학물질목록을구축하였고신규 QSAR 모델에의한흡입독성예측시스템을확립하였다. 또한 in vitro 시험법으로서배양액노출방식과 ALI 노출방식에의한시험법을최적화하였다. 배양액노출시험법에의한흡입독성예측시스템을구축하기위해총 60개시험물질을선정하여 GHS 급성흡입독성분류목록과호흡기계자극성분류목록에따라음성및양성물질로구분하고시험법의판별능력을평가하였다. 2개시험기관이참여하여실험실내, 실험실간재현성을확인하고예측력을평가하였으며최적처리농도및최적 cut-off value를설정하였다. 본연구를토대로향후흡입독성동물대체시험법으로서검증연구가수행될수있는기반을확립하였다. 4. 주요성과 흡입독성예측시스템구축, 포스터발표 4 건, 표준작업지침서마련 구축된시험법의사전검증연구를통한 OECD 독성시험가이드라인제안기반마련 흡입독성, in vitro 모델, 인체폐세포, 독성예측 308 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

327 PART 04. 안전성평가기술개발연구 국외 GLP 제도운영현황조사연구 과제번호 독관리 ~ 특수독성과 45 백만원 연구책임자한범석연구수행기관호서대학교 2. 연구목표 OECD GLP 상호방문평가를위한국내 GLP 제도개선방안및대비책마련 본연구는 OECD GLP 상호방문평가를대비하기위한국내 GLP 제도및개선방안을마련하고자 OECD 가입외국 GLP의최근운영현황을조사하고국내 GLP 제도와의비교분석을하고자수행하였다. 연구내용은미국, 일본, 유럽 ( 영국, 스위스, 프랑스, 벨기에, 체코, 슬로바키아 ) 과남아공의 GLP 운영현황을조사하였고, 최근 5년간의 OECD GLP 상호방문평가보고서를분석하였으며, 이를국내의 GLP 운영현황과비교하여분석하였다. 5 년간의 OECD GLP 상호방문평가보고서의주요내용은 GLP 모니터링당국과프로그램, GLP 관련법령, 조사관의현황및교육, 사찰의유형과방법, 시험기관의사찰항목, 제소절차등이다. 또한국내기관의 GLP 고시에대한내용및차이점을비교분석하여제시하였고, 최근 5년간의상호방문평가보고서분석내용과 2차례 OECD 국내방문평가한내용을근거로향후상호방문평가에대한대비방안을마련하고자하였다. 아울러국내 GLP 제도의주요개선방안을제시하여국내 GLP의선진화에기여하며조사관의교육자료로활용하고자한다. 4. 주요성과 학술대회발표 1 건, 워크숍발표 1 건 2020 년 OECD GLP 상호방문평가대비방안활용 비임상시험관리기준, 상호방문평가, OECD GLP 309

328 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 의약품불순물의 in silico 유전독성평가기술적용연구 2. 연구목표 과제번호 독성국 ~ 특수독성과 120 백만원 연구책임자이용문연구수행기관충북대학교 의약품불순물에대한유전독성평가시컴퓨터시뮬레이션을통한 in silico 평가기법을연구하고향후의약품허가시활용방향제고 본과제는 in silico QSAR tool에의한의약품불순물유전독성평가는 2014년 ICH M7 가이드라인에제시한바, 이에대응한국내기반을마련하고자수행하였다. NIHS, NIH 등일본, 미국의유전독성자료중 700여개의화학물에대하여 QSAR tool로많이사용되는 Derek, OECD Toolbox, Ultracase, Sarah 등의프로그램을조합하여예측율이높은것을확인하였으며, 특히, 무료로사용가능한 OECD Toolbox는단독으로 Derek과비교할만큼예측율이높은것을확인하였다. 이에 OECD Toolbox에대한사용법및활용예시를제작하여 in silico 프로그램이필요시, 사용할수있도록사용가이드를제작하였다. 또한 Cohort of Concern(COC) 에대한물리화학적및유전독성정보를포함한위해평가기반구축을위하여 Carcinogenic Potency Database(CPDB) 에서 cohort of concern(coc) 41품목의 TD50, 허용섭취량을산출하였고 CPDB에서 199 품목의 COC의각화합물특이성 TTC 산출정리하고의약품불순물로서출현하는 16종의 COC에대한자료를신규로확보하여위해평가기반을마련하였다. 4. 주요성과 국제학술대회구두발표 (1 건 ), OECD Toolbox 사용가이드 ( 안 ) 마련 ICH M7 국내적용을위한참고자료활용 ICH M7, in silico, QSAR, OECD Toolbox 310 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

329 2 의약품 오남용물질의안전평가기술연구

330

331 PART 04. 안전성평가기술개발연구 2. 연구목표 4. 주요성과 마약중독자치료재활및약물남용예방체계개선연구 과제번호 약평기 ~ 약리연구과 90 백만원 연구책임자이범진연구수행기관아주대학교 치료보호및재활교육의현황과효과평가를통해, 향후치료보호및재활교육정책의방향제시및객관적평가를위한지표개발 마약중독자치료보호및재활교육수료자를대상으로재범현황과, 심리적상태등추적조사하였고, 마약중독자치료보호, 재활교육현황과효과평가및마약류치료재활및예방사업의계획, 집행, 성과등모든간계의객관적평가가가능한성과지표개발을통해, 치료보호및재활교육정책방향제시하였다. 또한, 마약류, 알코올, 담배, 스테로이드, 흡입물질등습관성중독물질에대한국내 외관리현황조사및중독실태현황조사를실시하였으며, 또한, 미국, 유럽연합, 독일, 영국, 일본및국제기구인 UN, WHO 등국외약물남용에관련한기관에대한조직, 인력, 예산, 업무, 목표등의현황조사를실시하였다. 이에대한자료를참고로하여국내에요구되는국가약물남용예방센터설립 ( 안 ) 을마련하여, 설립필요성, 비전, 조직, 역할, 기능, 센터설립근거법령 ( 안 ), 인력계획, 세부업무, 연구분야등에대한기본 ( 안 ) 을제시하였다. 마약류중독자치료재활및약물남용예방체계개선연구관련정책제안 마약중독자치료보호및재활교육수료자대상추적조사방법개선등기술지원 (3건) 비SCI 전문학술지게재 (1건) 및학술회의발표 (3건) 한국마약퇴치운동본부의중독자재활교육프로그램개선등을위한기초자료로활용 마약류중독자재활교육및약물남용예방관련정책검토 마련시참고자료로활용 습관성중독약물, 국가약물남용예방센터, 치료보호및재활교육효과평가 313

332 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 고혈압치료제, 생약병용시약물상호작용평가연구 과제번호 약오안 ~ 약리연구과 180 백만원 연구책임자김형수연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 고혈압치료제와생약성분병용시약물상호작용평가및평가법확립 4. 주요성과 고혈압치료제와생약성분병용시나타날수있는약물상호작용평가를위해간대사효소의변화를평가하였다. carvedilol, losartan, amlodipine과갈근, 단삼, 등의생약구성성분 27종을선택하여간대사효소의억제및유도와관련한시험을수행하였다. 사람간마이크로좀에서 27종의생약성분에대한 luminescent assay를통해대사효소억제영향을평가하여의약품과병용처리한후대사체의변화를측정하였다. 사람배양간세포에서는간마이크로좀과 HepG2세포시험에서영향이있는생약성분을선별하여 LC-MS/MS 및 qpcr로간대사효소활성에미치는영향을평가하였다. 시험결과단삼, 정향, 산조인, 용담등의생약성분에서는효소억제가나타났으며, 갈근, 산수유, 두충, 구기자등의성분에서는간대사효소유전자의발현이증가하였다. 또한, 효소억제경향을보인단삼, 정향등의생약성분과의약품을병용처리했을때의약품의대사체생성이억제되었다. 한편, 사람배양간세포에서는의약품과생약성분병용시 salvianolic acid B는대사체의억제를, betaine은대사체가증가하는경향을확인할수있었다. 의약품-생약성분병용시시험관게약물상호작용평가법개발 국내학술대회포스터발표 1건 의약품생약성분병용시약물상호작용평가시기초자료확보및시험관계시험법마련 약물상호작용, 약물대사, 의약품 - 생약성분병용 314 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

333 PART 04. 안전성평가기술개발연구 마약류평가를위한의존성민감모델개발연구 과제번호 약평기 ~ 약리연구과 380 백만원 연구책임자김형수연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 마약류의의존성반응이증가되어나타나는동물모델개발 4. 주요성과 gateway drug 으로알려진합성카나비노이드인 JWH-210 의의존성형성용량 (0.1 mg/kg, 5 days) 에노출된마우스선조체에우리나라에서많이남용되는 methamphetamine (METH) 을추가로노출시켰을때 METH 단독노출군보다도파민유리량이증가하는것을확인하였다. 이에 JWH-210 를투여한뒤뇌내의존성과관련된선조체를적출하여유전자변화를관찰하고, 유의적으로변화한유전자 mrna 발현을 qrt-pcr 로확인한결과 CB1, GAD67, Copa 가유의적으로변화한것을확인하였다. JWH-210 선투여가 METH 및이계열의신종마약류인 para-chloroamphetamine (PCA) 에대한의존성형성에영향을주는지확인하고자 JWH-210 선투여후의존성형성용량의 1/3 에해당하는 0.3 mg/kg(meth) 또는 0.01 mg/kg(pca) 에노출시켰고, METH 및 PCA 에대한의존성형성이 JWH-210 선투여에의해민감화된것을확인하였다. 이때의마우스선조체에서타깃유전자의발현변화를 qrt-pcr 과 Western blotting 으로확인한결과 CB1, GAD67, Copa 가유의적으로변화한것을확인하였다. 타깃유전자중 JWH-210 과특히연관되어있는것으로알려진 CB1 유전자를 viral vector 를이용하여마우스뇌내선조체에서 knockdown 시켰을때 METH 에대한의존성형성이민감화되었으며, 타깃유전자들의발현변화가유의적이었음을확인하였다. 이러한변화는초대배양신경세포에서도동일함을 qrt-pcr 및 immunocytochemistry 로확인하였다. 본연구를통해합성카나비노이드에선노출되었을때 amphetamine 류의마약에대한의존성이민감화될수있으며, 이는뇌내의존성과관련된선조체부위에서 CB1 유전자가감소했기때문임을확인하였다. 따라서임상시험에서처럼비임상시험에서도본모델을통해남용자를대상으로이루어지는의존성평가와비슷한효과를얻을수있을것으로기대한다. 마우스선조체에서렌티바이러스입자를이용한유전자발현조절시험법개발등 3 건 국내학술회의포스터발표 5 건 임시마약류의존성평가및의약품등의의존성평가지침개정시관련자료로활용 민감화, 의존성, 약물남용, 동물모델 315

334 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 신종마약류검출을위한시험법및대사체연구 (I) 과제번호 약오안 ~ 약리연구과 180 백만원 연구책임자김형수연구수행기관식품의약품안전평가원 15종이상의신종마약류검출 확인을위한시험 분석방법개발확립및대사체규명을통한투약검출시험법마련연구 최근신종마약류를오남용하는사례들이매년급증하고있어이로인한범죄가야기됨에따라사회적문제를예방하고확산방지를위한과학적근거제공이시급한상황이다. 이에따라본연구에서는 15종신종마약류검출확인을위해동시분석법개발및신종마약류미확인대사체분석법을확립하고자한다. 신종마약류 15종을생체시료 ( 플라즈마 ) 에서동시분석법확립및밸리데이션 ( 직선성, 정확성, 정밀성, 안정성등 ) 을수행하였고, 신종마약류미확인대사체 2종 (BOD, 25N-NBOMe) 에대해각대사반응물의 LC-HRMS 분석조건을확립하고 accurate mass 측정한후대사경로및대사체 (BOD; hydroxylation, O-demethylation, desaturation/ 25N-NBOMe; N-dealkylation, O-demethylation, hydroxylation, desaturation, carbonylation, nitro reduction) 를규명하였다. 이러한결과를바탕으로신종마약류검출을위한동시분석법확립하여신속 정확한단속에도움을줄수있다. 또한신종마약류미확인대사체의대사경로에대한정보를이용하여실제마약의검출을위해활용될수있을뿐만아니라비슷한구조의마약검출법개발시, 본연구결과를참고하여약물의대사경로를유추함으로써신속하게대사체를규명할수있다. 15종신종마약류검출 확인을위한시험 분석방법개발 신종마약류 3종의미확인대사체규명및분석법확립 국내외학술회의포스터발표 3건 매트릭스를포함한신종마약류분석법확립및대사체규명시험법보급을통해규제기관 ( 대검찰청, 국립과학수사연구원, 관세청등 ) 에신종마약류확산금지를위한과학적근거제공 생체내시험, 신종마약류, 대사체, 분석법확립, 밸리데이션 316 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

335 3 한국인임상시험평가기반구축연구

336

337 PART 04. 안전성평가기술개발연구 2. 연구목표 4. 주요성과 Azathioprine 의약물유해반응관련약물유전체탐색연구 과제번호 한임평 ~ 임상연구과 420 백만원 연구책임자천재희연구수행기관연세대학교 임상시험에서유전위한임상코호트를확립하고, 임상연관분석을통한원인유전자변이의발굴및독립된코호트에서이의재현성평가함. 더나아가전향적임상연구를통한발굴된원인유전자의유용성검증을통해한국인 Azathioprine의안전한사용을위한약물유전정보및개인맞춤약물기반을확보하고자함. Azathioprine의골수억제부작용과관련된임상코호트수립 유전체전장분석및생물정보학적연구를통한 azathioprine 의골수억제부작용관련후보유전자발굴 : 표현형이뚜렷한 267명의환자를대상으로 GWAS 분석결과골수억제부작용관련후보유전자부위 2개를발굴. 후보유전자에대한 NGS 분석을통한 azathioprine의골수억제부작용관련유전자변이규명 - 선정된 32개후보유전자에대해 NGS 기반 targeted exome sequencing 을평균 depth 400X 이상으로수행, azathioprine 의골수억제부작용과관련된유전자변이와 link 되어있는코딩유전자변이규명. 독립적환자군에서의유전자변이형확인을통한연관성재현 : 2개의독립된코호트에서의재현성연구를통해 GWAS 및 NGS 분석에서발굴된 FTO 유전자변이검증 FTO 유전자의기능연구를통한골수억제부작용의분자생물학적기전확인 : In vitro 및 mouse 모델을이용한 In vivo 연구를통해연관유전자의골수억제부작용기전확인 전년도에서확인된 FTO 유전자포함세가지유전자변이형에따라환자군을분류하고, 약물유해반응의 PD 또는 PK 지표를확인하는소규모전향적임상연구를통해아자티오프린사용후발생하는골수억제관련유전자지표의유용성확인함 염증성장질환환자의 thiopurine 계약물유발부작용원인유전자규명 약물유해반응예측에관한정보제공방법특허출원 Azathioprine의안전한사용을위한약물유전정보및개인맞춤약물기반확보 치료가이드라인확립 약물유전체, 염증성장질환, 아자티오프린, 약물부작용 319

338 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 Systems pharmacology 및생리학적약동학 (PBPK) 을이용한약물의효과조기예측및검증 과제번호 한임평 ~ 임상연구과 300 백만원 연구책임자임형석연구수행기관서울아산병원 Systems pharmacology 및생리학적약동학 (PBPK) 를활용하여신약개발과정에서약물의효과를조기에예측하는약물계량학적모델구축및검증 광학영상을이용하여 trastuzumab (herceptin) 투여후마우스개체당 5회채혈하고주요장기의농도를측정하는약동학실험을디자인하고성공적으로수행함 개체당연속적인약물농도를이용하여 NONMEM을이용하여 biological system specific parameter와 drug specific parameter로구성된 whole body PBPK 모델을성공적으로구축함 PBPK 모델로사람에서의약동학을예측하여 herceptin 투여하는임상시험시뮬레이션을수행하였으며이를문헌의결과와비교함으로써예측력을평가하였고, 그결과 trastuzumab의 area under the concentration-time (AUC) 의비율 ( 예측값 / 문헌실측값 ) 이 1.02로전반적으로 PBPK 모델의예측력이높음을확인함 유방암절제수술후 postoperative therapy로 trastuzumab 을투여받은유방암환자들 (41명) 의수술시절제조직을대상으로정상조직과종양조직에대해서멀티플렉스이미징을통해 ER, PR, HER-2 수용체의정량적발현정도와 CK, RAF, AKT, mrot, S6K 등의분자신호의크기값측정방법을구축하고측정함 유방암환자들 (41명) 의수술시절제조직을대상으로 next generation sequencing(ngs) 에의한 whole exome sequencing(wes) 을수행하였으며그결과각환자의정상조직대비종양조직에서 7,453 종류 ( 총 7,744개 ) 의 somatic mutation을발견함 7,453 종류의각 somatic muation과 trastzumab의치료효과사이의 association을관찰하기위해 41명환자의 disease free interval (DFI) 을 NONMEM을이용하여 time to event (TTE) model을구축하고이에대해서각 somatic mutation을 covariate로추가하여각 somatic mutation 여부가 TTE 모델을통계적으로유의하게개선시키는지를관찰하였으며, 또한해당환자들의종양조직에서멀티플렉스이미징을통해측정한 ER, PR, HER-2 수용체의 320 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

339 PART 04. 안전성평가기술개발연구 4. 주요성과 정량적발현정도와 CK, RAF, AKT, mrot, S6K 등의분자신호의크기값을역시 TTE 모델에 covariate로포함하여통계적인유의성을검증하였음 구축된모델을실제환자진료에활용가능한환자예후예측프로그램플랫폼개발 마우스광학영상데이터를이용한허셉틴의 PBPK 모델구축 유방암환자에서허셉틴의치료효과예측플랫폼제작 약물효과조기예측및검증시스템구축으로신약개발시합리적의사결정체계마련시스템약리학, 생리학적약동학 321

340 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 국내 외임상시험안전관리제도의심층분석을통한선진사례발굴연구 과제번호 한상평 ~ 임상연구과 90 백만원 연구책임자이원복연구수행기관이화여자대학교 국내 외임상시험안전관리체계및운영에대한비교 분석을통한국내임상시험안전관리제도 운영의개선점도출 그간신약개발시장을이끌어온선진임상선진국들은임상시험안전관리를 risk- based approach 원칙에따라합리적으로조정하고자하고있음. 이에제외국가들의임상시험안전관리제도및운영현황에대한조사및비교분석을통해국내임상시험안전관리체계및운영현황수준을점검하고문제점을발굴하며개선방안을도출하여양적, 질적으로확대되고있는임상시험에대한국제적규제조화의요청에대응하고안전관리등향후정책방향의기초자료를마련하고제도개선안을도출하고자함. 주요임상시험선진국의안전관리제도를폭넓게조사하여비교하고, 현지전문가들의인터뷰를통해정확한운영실태를파악함. 국내임상시험전문가들에대한심층인터뷰와설문조사를통하여국내와해외의임상시험안전관리제도의차이를파악하고, 그원인이규정의차이에있는지아니면규정의유사함에도불구하고운영의차이에있는지분석함. 해외주요임상시험선진국의최신임상시험관리제도규정및 ICH E6 R2의분석및기초연구자료화를수행하였으며, 이를바탕으로국내임상시험관리제도의개선안을도출하였음. 임상시험관리기준개선을위한 ICH E6 R2에대한한국혀개정 ( 안 ) 기반자료생산및제시 임상선진국의규제현황파악으로국내임상시험현주소파악및정책방향설정에기여 국내임상시험안전관리제도관련법령등의개선방안을제시하여임상시험규제의국제조화및제도개선의기반자료로활용 임상시험, 안전관리, GCP 322 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

341 PART 04. 안전성평가기술개발연구 2. 연구목표 4. 주요성과 여성대상의약품안전관리를위한제도적기반구축연구 과제번호 한임평 ~ 임상연구과 100 백만원 연구책임자한정열연구수행기관단국대학교천안캠퍼스 임신중사용한의약품에관한자료를수집 평가하여임산부의약품안전사용방안마련 여성대상의약품임상시험및안전사용정보등관련정보제공으로인식도제고 취약계층에서성별차이에따른의약품안전관리개선이요구되어임신중사용한의약품에관한자료를수집 평가하여임산부의약품안전사용방안을마련하고, 여성대상의약품임상시험및안전사용정보등관련정보를제공하고자하였음. 또한여성대상질환별 약물별정보시스템구축방안마련을위해임산부및난임여성의복용약물정보및부작용정보수집및임산부 / 난임여성을위한연구우선의약품리스트발굴, 등록시스템구축방안을마련하고자하였음. 임산부및난임여성의복용약물정보및부작용정보수집을위하여임산부약물상담센터, 건강보험심사평가원, 난임센터의자료와기보고된문헌분석결과임신부들은기형유발약물등에일부노출되어있을수있으며, 수집된정보를바탕으로관련전문가의견수렴과정을통해임산부및난임여성을위한연구우선의약품리스트발굴을위해임신부국내다빈도노출, 심각도, 우선연구효과, 사회적이슈를바탕으로연구우선의약품선정하였음. 발굴된의약품리스트를바탕으로임산부및난임여성대상의약품의안전평가를위해미국등선진국임신부등록시스템운영사례를바탕으로국내에적용가능한한국형임산부등록시스템마련함. 또한여성대상의약품안전관리강화를위한관리선진화방안으로임산부의의약품사용에대한국외규제현황파악및관련의약품의안전평가도입을위한중장기로드맵수립을위해의약품의시험, 허가, 심사및시판후안전성평가, 소비단계별규정및지침분석함, 그리고국외가이드라인현황파악을통한국내가이드라인개발목록을도출하였으며, 국외임산부의약품안전평가를위한기반자료로서생식및발생독성평가등을포함한국외자료에대한번역본자료집을마련함. 임산부및난임여성을위한연구우선의약품리스트발굴 임산부및난임여성대상의약품의안전평가를위한등록시스템구축방안마련 국외임산부의약품안전평가자료집 ( 번역본, 비교자료등 ) 마련 5. 활용방안및 임산부및난임여성의약품안전정보의지속적인수집 평가를위한기반자료 323

342 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 기대효과 확보와의약품사용안전성제고 의료관계자와여성의의약품안전사용을위한기반자료생산으로유용한정보제공 임산부에대한허가 심사가이드라인개발에활용임신부, 난임여성, 약물, 백신 324 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

343 PART 04. 안전성평가기술개발연구 2. 연구목표 임상시험지식 DB 개선연구 과제번호 한임평 ~ 임상연구과 50 백만원 연구책임자오정미연구수행기관서울대학교 약효군별최신임상시험결과및기법등에관한지식기반데이터베이스확보 평가원홈페이지의 임상시험지식DB" 활성화를위한개선방안마련 본연구는임상시험설계및자료평가능력발달에기여하기위하여, 임상시험정보활용의효율성을극대화할수있는임상시험결과에대한체계적인정리및실용적인데이터베이스를구축하고, 최신임상시험경향분석을통하여임상시험수행및평가관련한연구자들의질적 양적인발전을도모하고자하였다. 연구의내용으로는 1) 전세계임상시험이활발한주요나라들을대상으로 3~5 년간임상시험등록및수행현황에대해조사 분석하였고, 2) 최신임상시험데이터베이스의추가효능군으로바이오의약품임상시험에대해확대 구축하고, 기구축된 14개의효능군에대한최신 3년의임상시험문헌결과를업데이트하였다. 3) 임상시험지식DB의심층분석을바탕으로문제점을파악하고개편하였다. 4) 임상시험이활발한효능군에대하여임상시험경향분석을수행하였고, 5) 관련전문가대상설문및자문과 6) 국내 / 외임상시험DB와의비교를통해활용도향상을위한개선방안을마련하였다. 최신임상시험경향은 ClinicalTrials.gov 자료를기반으로미국, 캐나다, 프랑스, 한국, 중국, 일본을주요국가로선정하여정리하였고, 약제의중재임상시험에대해단계, 연령, 임상시험에대해단계, 연령, 임상시험디자인 (RCT/non-RCT), sponsor type, recruitment status별분석하였다. 항암제, 심혈관계, 바이오의약품에서임상시험프로토콜의경향을분석하였으며 CONSORT 평가항목을참고하여결과를제시하였다. 기구축효능군과바이오의약품임상시험문헌은 PubMed 와 Cliinicaltrials.gov 를주요검색원으로하여검색및선정하였고, 문헌정보 ( 제목, 학회지명, 년도, 권 ( 호 ): 페이지, 발표자, 수행기관, 색인단어등 ), 배경 ( 목적, 가설 ), 방법론 ( 임상시험설계방법, 환자군, 임상시험약물요법, 연구기간, 평가변수및관찰방법, 통계분석방법 ), 결과 ( 인구학적특성, 유효성평가변수의결과, 안전성평가변수의결과등 ), 결론의항목에대하여분석하여데이터베이스로구축하였다. 특히바이오의약품은 PK/PD, Immunogenecity 항목을추가하였다. 구축한데이터베이스의내용에대해서는검수를완료하였다. 임상시험지식DB의문제점은내부연구진의회의를통해컨텐츠, 기능성, 접근성 325

344 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 3가지로나누어파악하였고, 각각의항목에대해개선방안을도출하여데이터베이스를개편하였다. 또한임상시험평가및수행전문가대상으로자문회의를 2회개최하였고설문조사를함께실시하여임상시험지식DB의데이터베이스접근성, 활용도, 신뢰도, 기능적충실도, 컨텐츠, 구조에서개선 활용방안을조사하였다. 최종적으로국 / 내외임상시험DB와의비교, 자문회의에서의의견을토대로객관적인 임상시험지식DB 의개선방안을제시하였다. 임상시험 DB 데이터 232건업데이트 비SCI 전문학술지게재논문 임상시험 DB 홈페이지개선 임상시험관련지식기반구축에활용 의약품의유효성및안전성평가에활용 의약품산업의경쟁력강화및의약품개발에활용임상시험, 데이터베이스, 임상시험설계, 경향분석, 바이오의약품 326 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

345 PART 04. 안전성평가기술개발연구 2. 연구목표 중증피부유해반응 (SCARs) 에대한확증적약물유전체연구 과제번호 한임평 ~ 임상연구과 550 백만원 연구책임자박흥우연구수행기관서울대학교병원 중증피부약물이상반응발생을예방유전자선별검사의임상적유용성을확인하여국민건강과의료경제적비용절감에기여함 한국중증피부약물이상반응 (Severe cutaneous adverse drug reaction; SCAR) 역학자료산출 - 심평원자료를바탕으로한인구 100만명당스티븐스-존슨증후군연간발생률은 명이었으며독성표피괴사연간발생률은 명이었음. - SCAR 감시체계에서조사된사망률은 8.03% 이었음. - 주요원인약물은 allopurinol, carbamazepine, methazolamide, 비스테로이드성소염제, 항경련제이었음. 중증피부약물이상반응위험한국인특이 HLA 유전형발굴 - carbamazepine 48건, lamotrigine 20건, allopurinol 22건, 항생제 24건, 항결핵제 12건등을포함하여각종약물유발 SCAR 175 례에서 HLA A/B/C, DRB1/DQB1/DPB1 유전형분석을시행하여한국인특이중증약물피부유해반응위험 HLA 유전형을발굴하였음. 중증피부약물이상반응관련신규유전자발굴 -HLA-B * 58:01 이외 allopurinol 유발 SCAR 발생예측유전자를찾기위해 HLA-B * 58:01 양성이며 allopurinol 유발 SCAR가발생한환자와 HLA-B * 58:01 양성이지만 allopurinol 유발 SCAR가발생하지않은환자를대상으로 Exome sequcing 을시행하여단일염기다형성 18개 (14 유전자 ) 를발굴하였음. - 발굴된유전자를이용하여 gene-set over representation 분석을시행하여새로운생물학적경로인 extracellular matrix-receptor interaction pathway (KEGG hsa04512) 를발굴하였음. 만성신질환자에서 allopurinol 유발중증피부약물이상반응예방을위한약물투여전 HLA-B*58:01 유전형검사의임상적유용성확인을위한전향적확증연구 - 전향적연구시행전기존의방법으로 allopurinol 을투여받은만성신질환자 4,002명의챠트를후향적으로분석하여 38건의 allopurinol 유발 SCAR가발생했음을확인하였음 (0.95%; historical control) - Allopurinol 투여전 HLA-B * 58:01 유전형검사를시행하여음성인만성신질환자 503명에게는 allopurinol 을투여하고양성인만성신질환자 39명에게는대체약을 327

346 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 투여한후전향적으로 3개월추적관찰하여 SCAR 발생이없음을확인하였음 (0%; prospective case) - 만성신질환자에서약물투여전 HLA-B * 58:01 유전형검사결과에따라 allopurinol 혹은대체약을투여하면 allopurinol 유발 SCAR를유의하게예방할수있음을확인하였음 (0.95% vs 0%, P=0.029, Fisher's exact test). 국제협력연구 - 일본연구진과의국제협력연구를통해한국인특이 lamotrigine 유발중증피부약물유해반응위험유전형 HLA-A * 31:01를발굴하였음. - 일본, 대만연구진과의국제협력연구를통해건강보험청구자료를이용하여주요약물유발중증피부약물유해반응발생률비교하여인종간차이를규명. allopurinol 유발 SCAR 발생예방을위한약물투여전유전형검사유용성안내리플렛제작및보도자료배포 중증피부약물이상반응예방을위한약물유전체연구의필요성과임상적용방안고찰 기획보고서발간 중증피부유해반응유발약물에대한안전성정보및부작용예방방안제시중증피부약물유해반응, 약물유전체, 임상적유용성 328 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

347 PART 04. 안전성평가기술개발연구 2. 연구목표 한국인특이적위암원인유전자발굴및표적치료제선별연구 과제번호 한임평 ~ 임상연구과 600 백만원 연구책임자장대영연구수행기관한림대학교 한국인위암특이적원인유전자를발굴및발암모델개발 기개발된표적치료제들에대한스크리닝을통한한국형위암의치료약물선별기준을제시 연구의필요성 - 위암은한국인암사망원인 3위의호발암으로현재까지는수술요법을통한치료가표준적으로사용되고있으며, 위암에의한사망률감소를위해서는한국인위암에특이적인표적치료제의개발을통한약물치료가강화가필요 - 한국인위암의표적치료제개발을위해서는한국인위함환자에서특이적으로발현되는암원인유전자에대한규명과약물스크리닝등의선행연구가필요함 연구목표 - 한국인위암특이적연관유전자를발굴및발암모델개발 - 기개발된표적치료제들에대한스크리닝을통한한국형위암의치료약물선별기준을제시 연구내용 [1차년도] - 한국인위암특이적원인유전자를발굴 - 한국인위암환자의수술검체를수집 : 30례 - 전사체분석및단백체분석 [2차년도] - 한국인위암환자에서연관유전자의유병률조사 (2, 3년차 ) - 발굴된한국인특이적위암유전자를이용한세포주, 초파리, 마우스등의발암모델제작 - 위암의발생, 전이기전을규명 - 한국인특이적위암유전자의단클론항제제작과진단방법개발 [3차년도] - 발굴된한국인특이적위암유전자에대한기승인표적치료제스크리닝을실시 - 기승인표적치료제의선별기준을제시 - 한국인특이위암유전자의표적치료제개발을위한단클론항체개발및평가연구시행 329

348 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 기대성과 - 한국인위암특이적연관유전자를발굴 - 한국형위암표적치료제개발을위한기초자료및과학적근거를제시 - 표적치료제개발을위한실험모델을제공 - 한국인특이돌연변이를발굴하고맞춤형치료제를발굴함으로최적의치료방법을도출하여보건의료비용의감소를가져올수있음 한국인특이적위암치료제스크리닝 리플렛제작및보도자료배포 국내특허출원 3건 ( 국내 8건국제 2건예정 ) 국외 SCI급논문 1편 ( 국외 SCI급논문 2편예정 ) 본연구과제성과로창출된초파리, 세포주, 마우스등발암모델을통한한국형위암맞춤형항암제투여모델로활용될수있음 위를이용한맞춤형위암진단방법개발, 분자표적항암제개발등에활용될수있음위암, 다중오믹스, 유전체분석, 발암모델, 표적치료제 330 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

349 PART 04. 안전성평가기술개발연구 2. 연구목표 4. 주요성과 한국형임상시험대상자보호프로그램도입및정착을위한방안연구 과제번호 한임평 ~ 임상연구과 100 백만원 연구책임자김옥주연구수행기관서울대학교 HRPP 운영가이드라인에따른교육 평가시스템구축및운영지침의개발 보급을통한실효성있는제도적기반마련 국제적인임상윤리강화에따라 HRPP에대한국내제도의원활한정착을위해심층적현황파악과임상시험실시기관등현장중심의현주소를파악하여운영개선방안을도출하고자함. 이를위해 1) 임상시험실시기관 HRPP 운영현황조사, 2) 임상시험실시기관종사자, 일반인, 임상시험대상자의 HRPP 인식도조사, 3) 지역별방문심층인터뷰를수행하였으며, HRPP 운영체계및표준운영지침실태파악을위한지역별공청회를개최하여정확한정보제공및의견수렴과정을수행함. 또한심층적연구조사결과를바탕으로기관특성에따른차별화된운영지침제시하였으며, HRPP의원활한제도도입을위한지원방안을마련함. 세부내용은 1) 국외 HRPP 유관기관인터뷰를통한국내적용시사점도출, 2) 국내상황및기관특성을반영한 HRPP 운영모델 ( 안 ) 제시, 3) HRPP 실무협의체구축, 4) HRPP 교육및평가시스템구축방안제시, 5) HRPP 인식도제고를위한교육및대국민홍보전략을마련하여제시하였음. 또한임상윤리에대한 IRB와 HRPP 제도에대한정확한이해를돕기위한동영상홍보물을제작하여배포하였음. 이를통해나아가국제조화를고려한제도도입과국내임상시험신뢰도제고에기여할것으로여겨지며, 국내실정및기관실정에맞는실효성있는 HRPP의적용으로국가임상시험국제경쟁력강화및국민보건향상에기여할것임. 식약처가이드라인에따른 6가지업무의기관특성별 SOP 개발및제시 HRPP 인식도제고를위한동영상제작 임상시험대상자중심의지속적인 HRPP 품질보증및관련정보공유로임상시험의긍정적인식도제고에기여 임상시험실시기관에서실무에반영가능한 HRPP 표준운영지침등의마련으로 HRPP 운영시기초자료로활용 임상시험, HRPP, 품질보증, 품질향상, 교육 331

350 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 항암제임상시험평가가이드라인개정 과제번호 한상평 434 임상연구과 ~ 백만원 연구책임자장대영연구수행기관한림대학교 2. 연구목표 항암제관련의약품의개발과심사업무수행시필요한국제조화된항암제임상시험평가가이드라인마련 연구목표 - 항암제관련의약품의개발과심사업무수행시필요한국제조화된항암제임상시험평가가이드라인마련 연구내용 - 국외규제기관등의최신항암제임상시험관련가이드라인조사 미국, 유럽연합의임상시험관련가이드라인의제 / 개정현황파악 본사업추진의국가정책방향과의부합성, 사회적여건, 시급성등타당성및필요성을검토 - 국내항암제임상시험평가가이드라인개정 ( 안 ) 마련을위한다음과같은고려사항들을조사, 분석 분자표적항암제, 면역조절기전약물등최근의약물개발동향을반영하여고려할사항들을조사 혈액암에서임상시험의유효성평가변수에대한고려되어야할사항을조사 치료적확증임상시험에서평가변수로무진행생존 (PFS) 또는무질병생존 (DFS) 사용에따른고려사항을조사 항암제임상시험에서증상개선, 삶의질등환자보고평가변수사용에따른고려사항을조사 - 각암종별임상시험평가시추가적으로고려해야할점을조사, 분석하여최종임상시험평가가이드라인을마련 암종별항암제임상시험시고려사항을반영한평가가이드라인작성 기대성과 - 항암제관련의약품개발및임상시험평가가이드라인을제공함으로써국가주도항암제임상시험의추진방향및정책수립에필요한과학적근거를제시 - 항암제임상시험평가업무에활용되고의약품개발을위한임상시험수행시필요한근거자료로활용 - 국제조화된항암제임상시험평가가이드라인 ( 안 ) 확보 - 항암제관련의약품개발에필요한가이드라인제공으로제약산업의경쟁력강화및국내임상시험의질적향상도모 332 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

351 PART 04. 안전성평가기술개발연구 4. 주요성과 항암제임상평가가이드라인개정안 1건 항암제관련의약품개발및임상시험평가가이드라인제공을통한국가주도항암제임상시험추진방향및정책수립에필요한과학적근거제시 FDA, EMA 번역본발간 1건 ( 예정 ) 가이드라인제공을통한제약산업의경쟁력강화및국내임상시험의질적향상도모 항암제임상시험평가업무활용및의약품개발을위한임상시험수행시필요한근거자료로활용항암제, 임상시험, 가이드라인, 국제조화, 임상시험평가 333

352 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 개인맞춤약물요법개발을위한계량약리학적평가기술연구 과제번호 한상평 ~ 임상연구과 100 백만원 연구책임자오우용연구수행기관식품의약품안전평가원 유전형에따른약동학적차이를고려한메토프롤롤의집단약동학모델링과시뮬레이션을통해각개인에서의유전형을고려한적정용량및용법을도출함으로개인맞춤약물요법실현을위한의약품평가기술도입을위한기반마련 고혈압, 협심증, 부정맥등의질환에사용되는메토프롤롤은선택적베타차단제로생체내대사의약 70-80% 정도가 CYP2D6에의해이루어져, CYP2D6 유전형에따라메토프롤롤의약동학적특성이다를것으로예상되어진다. 특히, CYP2D6는한국인에서의유전형변이빈도가서양인과다른것으로알려져있으므로, 한국인에서변이빈도가높은유전형에대하여메토프롤롤의집단약동학모델을구축하고 CYP2D6 대사저하자에서의적정용량을제시하고자이번연구를수행하였다. 또한, 계량약리학을의약품평가기술로활용하기위한기반을구축하기위해국내외계량약리학의적용분야및계량약리학관련연구현황을파악하였으며, 향후계량약리연구가필요한약물의우선순위도출을위한조사를실시하였다. 집단약동학모델구축을위해 2007년도에기수행된메토프롤롤임상시험자료를활용하였다. 정상인 48명을대상으로메토프롤롤 100mg을단회투여후 24시간동안측정한혈중약물농도자료와, 자전거운동부하검사 (bicycle ergometry) 에의한심박수와혈압을약력학지표로활용하였다. 집단약동학모델은비선형혼합효과모형을이용하였으며, 파라미터의추정은 laplacian 방법을사용하였다. 혈중농도의결측치와분포구획, 흡수모델을고려하여얼랑흡수 (Earlang absorption) 형태를갖는 2구획기본모델을구축하였고, CYP2D6 유전형을공변량으로포함하는최종모델을확립하였다. CYP2D6 유전형은활성 allele(*1,*2), 기능감소 allele(*10), 비활성 allele(*5) 의개수와조합에따라일반 (GENE), 중간 (GENI), 느린대사자 (GENP) 군으로분류하었으며, 이러한 CYP2D6 유전형은메토프롤롤의청소율 (CL) 과상대생체이용율 (F) 에영향을미치는것으로나타났다. 일반대사자에비해중간대사자와느린대사자에서는청소율이감소되었고, 상대생체이용률은증가하였다. 메토프롤롤의혈중농도곡선하면적 (AUC) 는일반대사자군에비해중간대사자군에서는 3.3배, 느린대사자군에서는 5.3배높게나타났으며, Cmax는중간대사자군과느린대사자군에서각각 2.2배와 2.9배로높게나타났다. 모델의타당성을검증하기위한시각적예측력검사 (VPC) 와 bootstrap을통해, 모델에의해예측된값이실측치를잘반영고있음을 334 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

353 PART 04. 안전성평가기술개발연구 확인하였다. CYP2D6 유전형변이에따른최적용량설정을위해수행된시뮬레이션결과, 일반대사자의 100mg qd와동등한메토프롤롤의노출을얻기위해서중간대사자에서는 50mg qd, 느린대사자에서는 30mg qd가적절한것으로나타났다. 이번연구를통해한국인에서빈도가높은 CYP2D6*10과 *5의조합에따른유전형군에대해메토프롤롤의약동학적차이를정량화할수있는집단약동학모델을구축하였다. 유전형변이에따른최적약물용량설정을위한시뮬레이션결과를토대로, 한국인에서변이빈도가높은중간대사자 (*10/*10) 에서는 50% 정도의용량감량이필요하며, 느린대사자 (*5/*10, *5/*5) 는약 70% 정도의용량감량이필요한것으로제안하였다. 4. 주요성과 메토프롤롤의 CYP2D6 유전형에따른적정용량제안 연구성과의학술발표를통한연구역량강화및맞춤약물요법의임상평가기법으로활용 본연구에서제시된방법론을약물반응에대한개인차가큰다른약물에대해서도확대적용 집단약동학모델링, 계량약리학, 개인맞춤약물 335

354 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 임상시험에서유전체연구를위한시료수집과자료관리가이드라인마련 과제번호 한상평 ~ 임상연구과 70 백만원 연구책임자오우용연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 임상시험에서유전체연구를위한시료수집과자료관리가이드라인 ( 안 ) 마련 2000년대초반미국보건원 (the National Institute of Health, NIH) 의인간게놈프로젝트 (the Human Genome Project) 이후약물의안전성 유효성에영향을미치는인자로유전적요소가중요한역할을담당하고있음이밝혀졌다. 최근에는환자에가장적절한약물선택, 적정약물용량예측, 약물의효능및내성예측, 질환의예후모니터링, 재발위험성예측, 질환위험예측등과같은다양한용도로이용될수있는맞춤치료생체지표의개발을위해약물유전정보를이용한임상시험및의약품개발이활발히이루어지고있다. 유전체연구를통한정밀의학의발달로미국, 유럽을비롯한여러국가에서약물유전체정보수집과개인맞춤약물개발을위한예산지원과합리적규제정책마련에도애쓰고있다. 그결과 2015년 ICH는유전정보추출을위한인체유래물에대한적절한수준의보호장치의필요성을강조하며유전정보와인체유래물의수집, 처리, 이용, 보관단계의조화로운원칙을제공하고자 Study on guidelines for genomic sampling and management of genomic data in clinical trials(ich E18, finalized guidance) 을제시하였다. 이에 ICH회원국으로서국내에서적용할수있도록 임상시험에서유전체연구를위한시료수집과자료관리가이드라인 ( 안 ) 마련을하고자동과제를수행하게되었으며연구과제는다음과같은방식으로수행되었다. 우선, ICH E18을번역하여초안을마련하고관련국내 외법령, 규정및가이드라인을조사하였다. 조사된가이드라인은국가별다음과같은카테고리로분류하여분석하였다 ; 1) 인체유래물의수집, 처리, 운반, 보관및폐기 2) 유전체자료의생산과취급, 보관 3) 기밀유지가필요한시료와자료의암호화, 개인정보보호, 동의서작성. 둘째, ICH E18의국내도입및적용을위한전문가의견수렴을위하여관련내부및외부전문가 ( 대한기관윤리심의협의회, 제약협회, 다국적의약산업협회, 의약품심사자문단, 임상약리학, 관련법학계, 복지부, 식약처 ) 로구성된전문가 T/F를구성, 운영하여동가이드라인초안에대한서면및대면의견조회를거쳤다. 셋째로소규모의 TF가아닌실제동가이드라인을활용할대상기관인제약업계중심의설문조사를통해, ICH E18 국내도입에따른국내제약생태계전반의현황및전망파악을파악하였다. 설문조사는의약품임상시험개발경험이있는국내 336 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

355 PART 04. 안전성평가기술개발연구 4. 주요성과 제약사 / 벤처기업 / 스타트업, CRO 등에의해실시되어각분야의다각적인의견을청취하였다. 그결과국내상황에적절한용어등을사용한가이드라인 ( 안 ) 마련및도입시고려사항등을도출하였다. 임상시험에서의유전체시료수집및자료관리가이드라인 ( 안 ) 마련 ICH E18 도입시고려사항도출 ICH E18 도입을위한국내가이드라인 ( 안 ) 개발을통한국내제약업계의유전체연구활성화및국내임상시험의국제조화 ICH 가이드라인, 유전체연구, 유전체시료수집, 유전체자료, 임상시험 337

356 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 임상시험의 in silico 기법을활용한약물요법평가구축 과제번호 한상평 ~ 임상연구과 100 백만원 연구책임자오우용연구수행기관식품의약품안전평가원 임상시험에서의컴퓨터시뮬레이션적용방안마련및평가체계구축을위한마스터플랜제시 의약품에대한약물평가효율화를위한모델링및안전성예측기법마련 신약개발에있어서소요되는연구기간과비용의증가추세에따라현재임상시험의한계점을극복하기위해선진임상국가들은새로운임상평가기술개발등에지원및투자를확대하고있음. 컴퓨터시뮬레이션을활용한 in silico 기술은의약품개발, 진단및치료등다양한분야에서적용가능하고특히시판되거나개발중인약물의대부분이취약계층에게적합한약물요법평가에많은제약을가지고있고이를고려한의약품사용량과이상반응에대한연구가필요함. 약물사용에있어이상반응은의료진중심의의료환경으로인해체계적인환자의치료관리및삶의질판단해석이어려운실정이며, 이를개선하기위해미국을중심으로 PRO 및 PRO-CTCAE 시스템을도입하여환자중심의료환경을구축하고있으며, 약물이상반응저감화와안전성확보및환자의만족도제고를위해우리나라도적극적인검토가필요함. 본연구에서는최근대체임상기술로특히주목을받고있는 ISCT 분야에대해심층적분석을수행하였음. 관련정의, 활용분야등국내외현황조사로국내현주소를파악하여 ISCT 의국내도입을위한마스터플랜을제시하고자하였으며, 국제적인화두로부각되고있는정밀의료분야의현황조사분석을통해환자자가진단보고성과분야에대해면밀한현황분석을수행하였음. PRO의개념, 도입배경, 국내외 PRO-CTCAE 시스템운영등을파악하여한국형 PRO-CTCAE 시스템도입방안을제시하고자하였음. 국내에서는신기술에대한표준화된지침, 가이드라인등이부재하여신기술체계적인검증을통해안전한의약품사용환경을조성이필수적으로수반되어야할것임. 아울러국제적으로만성질환의관리중요성이대두되어환자와의료진간인식차이및증상의해석오류등을줄일수있는 PRO-CTCAE 시스템구축은도입되어야하는것으로조사되었음. 관련종사자대상설문조사결과응답자의대다수가인지하고있으며, 필요한것으로응답하였으며, 표준도구개발및적용에대해서는일부장애요인이해결하여야할과제로파악되었음. 상기두분야는미래대비임상기술의개발측면과현국내임상시험및의료 진료환경개선을통한약물이상반응저감화측면에서중요한분야이며, 궁극적으로국제적인보건의료패러다임을반영한환자중심의료환경구현을위해체계적인 338 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

357 PART 04. 안전성평가기술개발연구 검토와지원이병행되어야할것임. 4. 주요성과 ISCT 적용방안마련및마스터플랜제시 PRO-CTCAE 시스템도입방안 취약계층에대한국내외 in silico 자료의인허가및임상시험설계에활용 임상시험규제조화및제도개선을위한기초자료로활용인실리코, 시뮬레이션, 임상시험 339

358 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 제네릭의약품정보집 ( 한국형오렌지북 ) 마련을위한연구 2. 연구목표 과제번호 한상평 ~ 임상연구과 70 백만원 연구책임자오우용연구수행기관식품의약품안전평가원 제네릭의약품심사의신뢰성, 투명성및제네릭의약품국제경쟁력강화를위하여제네릭의약품개발에필요한정보제공 월에의약분업이시행됨으로써의사나치과의사의처방약선택권을다양하게제공하고, 생물학적동등성이입증된제네릭의약품에대해서약사의대체조제를위한기반마련을위해서제네릭의약품에대한체계적이고통합적인정보제공이필수적이다. 제네릭의약품은신약으로허가받은의약품 ( 원개발의약품또는오리지널의약품 ) 에비해약가가싸고, 생물학적동등성이입증된의약품이므로, 환자부담및국가의건강보험재정부담을줄이기위해제네릭의약품사용을활성화하는것이국가의료정책으로도중요하다. 이번연구에서는식품의약품안전처장이 일까지허가된제네릭의약품 14,480 품목에대하여허가심사자료를수집, 정리, 분석하였다. 각대상품목의생물학적동등성입증방법에따라시험코드를 G1~9로분류하여해당되는시험코드와관련정보를입력하였으며, 생물학적동등성실시품목에대해서는시험방법, 시험결과, 대조약정보, 시험디자인, 시험예수, AUC, Cmax, Tmax, T1/2등을조사하였다. 이번연구를통해체계적으로수집정리된제네릭의약품의생동성시험정보는체계적인제네릭의약품허가심사정보제공을위한플랫폼으로서의약전문가, 일반인, 업계에제공될예정이다. 제네릭의약품의체계적인정보확보는국내의료관련정책수립등에유용하게활용될수있을뿐아니라, 제네릭의약품의허가심사과정의공정성및예측가능성을더높여줄수있을것으로기대하고있다. 이러한통합적인제네릭의약품정보제공시스템구축사업은 2018년부터수행되는차세대의약품통합정보시스템구축사업을통해시스템을통해대국민정보제공포탈로제공되어질계획이다. 4. 주요성과 통합적인제네릭의약품정보제공시스템구축을위한정보마련 차세대의약품통합정보시스템과연계하여제네릭의약품허가 심사정보 DB 구축자료로활용제네릭의약품심사의신뢰성 투명성및국제경쟁력강화 동등성, 생물학적동등성시험, 약동학정보, 오렌지북 340 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

359 4 부정 불법식품 의약품분석기반구축연구

360

361 PART 04. 안전성평가기술개발연구 부정유해물질신속스크리닝법개발및질량구조분석연구 과제번호 첨단기 ~ 첨단분석팀 445 백만원 연구책임자홍종기연구수행기관경희대학교 2. 연구목표 식 의약품중부정유해물질관리를위한신속한동시스크리닝법개발 4. 주요성과 본연구에서는 UPLC 본연구에서는 UPLC-Q/TOF-MS을이용한 310가지부정유해물질의신속정확한동시스크니링법을개발하였다. UPLC 분리조건및 Q/TOF MS 분석조건은다양한 parameters를조절하여최적조건을확립하였다. 개발된분석법에대한직선성, 검출한계, 정밀성, 회수율에조사하여유효성검증을실시하였다. MS/MS spectra 결과를기반으로 fragmentation pathways 및계열별구조별공통이온을선정하였고, 추가적으로이중 CID (in-source fragmentation 및 CID process) 분석법을개발하여선정된공통이온을계열별, 구조별로확인하였다. 개발된방법으로부정유해물질을함유한국내유통중인다양한제제형태의건강기능식품에적용하여본연구방법이정확한 screening, confirmation, 및 quantification 방법을검증하였다. 부정유해물질선정 : 발기부전치료제및유사물질 58 종, 스테로이드 49 종, 단백동화스테로이드 26 종, 항히스타민 23 종, 비스테로이드성진통제 31 종, 이뇨제 40 종, 비만치료제 36 종, 마약류 33 종, 유사대마 14 종으로총부정유해물질 310 종을선정함 초음파추출법과액체-액체추출법을이용한신속한전처리방법확립, 고성능 UPLC의컬럼종류, 온도, 이동상, 첨가제등등최적화조건확립, Q/TOF-MS의최적조건확립 (mass range, fragmentor voltage, collision energy 최적화 ), 신속정확한동시 UPLC-Q/TOF-MS 스크니링법개발, 구조별선정한공통이온을확인하기위해 in-source CID 및 double CID 분석법개발 MS/MS 구조확인 : UPLC-Q/TOF-MS/MS를이용하여분석물질들의 HR-MS/MS spectra 확보, 계열별, 구조별에따른 MS/MS fragmentation pathways 제안, HR-MS/MS spectra 해석및구조규명해설서작성 Method validation( 검량선, 검출한계, 정밀성, 회수율 ) 및실제검출시료에대한분석법적용성평가실시 ( 발기부전치료제및그유사물질, 스테로이드, 비스테로이드성진통제, 비만치료제 ) 부정유해물질 310종스크리닝분석법개발 국내외학술발표 343

362 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 식의약품중부정유해물질및신종부정유해물질을선제적으로관리할수있는신속스크리닝분석법마련 국내유통식품의안전성제고에기여부정유해물질, 스크리닝법, 건강기능식품, Q/TOF-MS, MS/MS 스펙트럼 344 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

363 PART 04. 안전성평가기술개발연구 2. 연구목표 식 의약품중신규불법함유성분등표준품합성연구 과제번호 첨단기 ~ 첨단분석팀 445 백만원 연구책임자이종국연구수행기관강원대학교약학대학 식 의약품중발기부전치료제, 비만치료제, 스테로이드제등부정물질 20종이상 ( 연간 6종이상 ) 표준품합성신종부정물질 NMR 등확인시험 ( 구조규명 ) [1차년도] 신종부정물질구조규명 (3종) 및표준품합성 (9종) - 발기부전치료제유사물질등신종부정물질확인및구조규명 (3종) - 비스프레호모타다라필 ( 신종부정물질포함 ) 등표준품추출및합성 (9종) - 합성표준품에대한안정성시험및결과 - 합성표준품에대한 NMR, LC/MS, IR 등기기분석결과수재시험성적서제공 - 표준품합성에대한 SOP 제시 - 로카세린등합성표준품제공 (9종) [2차년도] 신종부정물질구조규명 (5종) 및표준품합성 (9종) - 발기부전치료제유사물질등신종부정물질확인및구조규명 (5종) - 부테수페린 A, B ( 신종부정물질포함 ) 등표준품추출및합성 (9종) - 합성표준품에대한안정성시험및결과 - 합성표준품에대한 NMR, LC/MS, IR 등기기분석결과수재시험성적서제공 - 표준품합성에대한 SOP 제시 - 아피낙등합성및추출한표준품제공 (9종) [3차년도] 신종부정물질구조규명 (1종) 및표준품합성 (10종) - 발기부전치료제유사물질등신종부정물질확인및구조규명 (3종) - 아이소프로필노르타다라필 ( 신종부정물질포함 ) 등표준품추출및합성 (10종) - 합성표준품에대한안정성시험및결과 - 합성표준품에대한 NMR, LC/MS, IR 등기기분석결과수재시험성적서제공 - 표준품합성에대한 SOP 제시 - 포메볼론메타볼레이트등합성및추출한표준품제공 (10종) 345

364 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 식품중에불법으로혼입된신종부정물질구조규명 (9종) 및합성 (28종) 신종부정물질규명에따른정책제안근거자료제시 * 식품공전신규부정물질 6종등재, 신종임시마약류 2종지정 신종부정물질규명및합성등연구결과에따른국외저널 (SCI) 게재 (5건) 식 의약품중부정불법성분에대한안전관리및신속수거검사지원 식 의약품중부정물질분석법개발기초자료로활용신종부정물질, 표준품, 발기부전치료제, 스테로이드, 합성 346 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

365 PART 04. 안전성평가기술개발연구 2. 연구목표 불법혼입성분에대한첨단분석법연구 (Ⅲ) 과제번호 첨단기 ~ 첨단분석팀 580 백만원 연구책임자강호일연구수행기관식품의약품안전평가원 식품등에불법혼입된성분에대한다성분동시분석법개발 및신종부정물질규명을통한부정물질분석시스템강화 식 의약품등의발달과함께건강에대한관심이점차늘어나면서특정효과를극대화하기위해식품에불법적으로전문의약품이나허가외성분등을넣어판매하는등부정물질이지속적으로검출되는등안전사고가증가하고있다. 본연구는 3개년과제로서식의약품등에불법으로혼입된성분에대한동시분석법을개발하고, 불법혼입성분중현재까지알려지지않은신종물질을규명함으로써안전관리강화에기여하고자수행되었다. 동시분석법개발은먼저대상물질을선정하고최적의전처리조건과 UPLC 및 LC-MS/MS 기기분석조건을확립한후, 직선성, 검출한계, 정량한계, 정확성, 정밀성, 안정성및회수율분석을통해유효성검증을수행하였다. 먼저, 대상물질은 1차연도고혈압치료제 propranolol 등 35종, 2차연도당뇨병치료제 glibenclamide 등 26종, 3차연도고지혈증치료제 simvastatin 등 25종으로각각선정하였다. 전처리조건은균질화된시료 1 g을취해서 70% 메탄올을용매로사용하여 30분간초음파추출한후최종 50 ml로정용하도록설정하였다. 최적의 UPLC 동시분석조건을선정하기위해서다양한이동상, 컬럼및 UV 검출파장등을비교분석하였다. LC-MS/MS 동시분석법확립을위해먼저각각의대상성분에대한특성이온을선택하고그에따른 MS/MS 조건과 LC 분리조건을확립하였다. 확립된동시분석법을이용하여각각의대상성분을분석한결과피크간분리능이 1.5이상임을확인하였다. 각각의동시분석법에대한회수율은건강기능식품등에적용되는대표적인제형인정, 경질캡슐, 연질캡슐, 환, 파우더, 액상검체에서모두 % 범위내로확인되었으며이외의유효성검증항목에서모두국제분석법가이드라인을만족하였다. 유효성이검증된동시분석법에대한표준업무절차서 (SOP) 를마련하였으며온 오프라인에서유통되는식품에대한적용성검토를완료하였다. 한편, 본연구에서는신종부정물질검출및규명연구를통하여총 9종의부정물질의구조를규명하였다. 마약류관리에관한법률에서향정신성의약품으로규정되어있는합성대마 JWH-018 유사체인 APINAC과 MDMB-FUBINACA를규명하였다. 발기부전치료제중 Tadalafil 유사물질인 Bisprenortadalafil, trans-cyclopentyltadalafil 및 Isopropylnortadalafil과 Sildenafil 유사물질인 Descarbosildenafil, Desulfonylchlorosildenafil( 가칭 ) 347

366 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 및 Desmethylpiperazinyl propoxysildenafil( 가칭 ) 를각각세계혹은국내최초로발견하여신규규명하였다. 또한, 발모제인 Minoxidil 유사물질인 Triaminodil을검출하여구조를규명하였다. 초기계획된연구이외에화장품에의도적으로혼입된스테로이드성분분석을위해다성분동시분석법개선연구를추가적으로수행하여기존화장품중배합금지성분가이드라인에서제시한스테로이드성분분석조건개선및글루코코르티코이드 4종추가와내부표준물질재설정, LC-MS/MS 기기분석조건을개선하였다. 또한, 발모제관련성분 13종에대한동시분석법과수면유도제관련성분 12종에대한동시분석법을추가로마련하였다. 본연구에서확립된불법혼입성분에대한동시분석법과식 의약품위해사범수사관련분석요구에따라추가적으로확립한분석법및신종부정물질에대한연구결과는불법으로유통되고있는불법 부정식의품등관련안전사고에대한사전 사후안전관리에활용될수있을것으로기대된다. 1. 부정물질다성분동시분석법개발을통한선제적안전관리기반강화 : 불법혼입우려성분에대한분석영역확대로안전관리강화및 SCI 논문게재를통한국제적전문성제고 * 동시분석법개발 : 고지혈증치료제및당뇨병치료제등 6개시험법, 154종대상성분 * 가이드라인개정제안등시험법정책활용 (2건) 및 SCI 논문게재 (6건) 2. 신종부정물질규명으로위해사범추격을통한불법제품차단 : 화학구조를변형하여불법으로제조 첨가한신종부정물질을질량분석및구조분석기술을적용하여규명및결과의정책활용 * 세계최초규명한 APINAC 및아이소프로필노르타다라필등 (9건) * 식품공전 시험법개정및제안 (3건) 및 SCI 논문게재 (2건) 부정물질이불법혼입된식 의약품등을신속 정확하게검사함으로서안전관리정책에활용동시분석법, 신종부정물질, UPLC, LC-MS/MS, 불법혼입 348 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

367 PART 04. 안전성평가기술개발연구 2. 연구목표 식용불가원료검출을위한분석법연구 과제번호 분석연 ~ 첨단분석팀 400 백만원 연구책임자강호일연구수행기관식품의약품안전평가원 식용불가원료검출을위한분석법개발 * 대상원료 : 만병초, 부테아수페르바, 컴프리, 등칡, 쓴쑥및에키네시아 본연구에서는식용불가원료인만병초, 부테아수페르바, 컴프리, 등칡, 에키네시아및쓴쑥의지표성분및유전자를이용한분석법을개발하고, 이를활용하여유통중인불법식품에대한시험 검사를지원하여식품안전관리제고에기여하고자수행하였다. 만병초는 grayanotoxin Ⅰ, grayanotoxin Ⅲ, rhodioloside를지표성분으로선정하여직선성 (r 2 >0.999), 검출한계 (LOQ ng/ml), 정확성 ( %) 및정밀성 (RSD %) 을확인하였고, 유통식품에대한적용성평가를완료하였다. 부테아수페르바는지표성분으로 butesuperin A 및 B로선정하여직선성 (r 2 >0.999), 검출한계 (LOQ 0.01 ng/ml), 정확성 ( %) 및정밀성 (RSD %) 을확인하였고, AS2와 matk 유전자를이용하여부테아수페르바와유사식물을구별하였다. 컴프리는 echimidine, intermedine, uplandicine을지표성분으로선정하여직선성 (r 2 > ), 검출한계 (LOQ ng/ml), 정확성 ( %) 및정밀성 (RSD %) 을확인하였고, ITS 유전자를이용하여확립한유전자분석법 (RT-PCR) 을통하여유통중컴프리함유여부를확인할수있었다. 등칡은 aristolochic acid A~D와 aristolactam I을지표성분으로선정하여직선성 (r 2 >0.995), 검출한계 (LOD ng/ml), 정확성 ( %) 및정밀성 (RSD < 7.77%) 을확인하였고, matk 유전자를이용하여확립한유전자분석법 (RT-PCR) 을통하여유통중등칡함유여부를확인할수있었다. 에키네시아에함유된 caftaric acid, chlorogenic acid, cichoric acid, cynarin 및 echinacoside를지표성분으로선정하여직선성 (r 2 >0.999), 검출한계 (LOD ng/ml), 정확성 ( %) 및정밀성 (RSD < 7.04%) 을확인하였고, rbcl 유전자를이용하여확립한유전자분석법 (RT-PCR) 을통하여유통중에키시아네함유여부를확인할수있었다. 쓴쑥은 ɑ-thujone, β-thujone, glutinol acetate 및 taraxasterol을지표성분으로선정하여직선성 (r 2 >0.995), 검출한계 (LOD μg/ml), 정확성 ( %) 및정밀성 (RSD < 10.4%) 을확인하였고, matk 유전자를이용하여확립한유전자분석법 (RT-PCR) 을통해서는유통중쓴쑥의혼입여부를확인할수있었다. 349

368 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 식용불가원료 6종에대하여식품중혼입 판별가능한분석법개발 국내외학술발표및식용불가원료섭취위험성에대한보도자료배포 유통식품중식용불가원료의혼입여부를확인할수있는신속 정확한분석가능 불법식품유통을사전에차단하여국민건강에기여그레이아노톡신, 부테아수페르바, 아리스톨로크산, 에키네시아및쓴쑥 350 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

369 PART 04. 안전성평가기술개발연구 화장품중타르색소검출을위한동시분석법연구 과제번호 분석기 ~ 첨단분석팀 125 백만원 연구책임자강호일연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 다양한유형의화장품에대한타르색소동시분석법및전처리방법개발 4. 주요성과 본연구는화장품완제품중타르색소에대한신속 정확한첨단분석법확립을목표로수행하였으며, UPLC-PDA, LC-Q-TOF/MS, LC-MS/MS를이용하여타르색소에대한최적화된동시분석법을제시하고자하였다. 더나아가, 다양한매트릭스를가지고있는화장품을유형별 ( 립스틱류, 아이섀도류, 마스카라 ) 로분류하고매트릭스영향을최소화하는전처리방법을확립하고자하였다, 확립된타르색소동시분석법은시스템적합성과관련하여 FDA, USP 및 ICH 지침에따라검증되었으며, 모든매개변수에대하여다음과같이만족스러운결과를나타내었다. UPLC의립스틱류와아이섀도류의검출한계는 μg/g, 마스카라는 μg/g이었고, 정량한계는립스틱류와아이섀도류에서 μg/g, 마스카라에서 μg/g이었다. 회수율의경우립스틱류는 %, 아이섀도류는 %. 마스카라는 % 이었다. 직선성의결정계수는 이상이었고, 정밀성은 7.25% 이하 (intra-day), 7.72% 이하 (inter-day) 이었으며정확성은 % (intra-day), % (inter-day), 안정성은상대표준편차 (RSD) 9.39% 이내였다. LC-MS/MS의경우립스틱류의검출한계는 ng/g, 아이섀도류는 ng/g, 마스카라는 ng/g이었고, 정량한계는립스틱류는 ng/g, 아이섀도류는 ng/g, 마스카라는 ng/g이었다. 회수율의경우립스틱류는 % 아이섀도류는 %. 마스카라는 % 이었다. 직선성의결정계수는 이상이었고, 정밀성은 11.10% 이하 (intra-day), 12.96% 이하 (inter-day) 이었으며정확성은 % (intra-day), % (inter-day), 안정성은상대표준편차 (RSD) 14.27% 이내였다. 이결과는확립된방법이화장품내존재하는타르색소의신속하고정확한스크리닝에사용될수있음을보여주었고, 상업용화장품중타르색소의확인에성공적으로적용되었다. 영유아제품을포함한국내외화장품 178품목에대한타르색소및타르색소이외의색소사용실태조사 351

370 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 화장품유형별전처리방법확립 ( 립스틱류, 아이새도류, 마스카라 ) 타르색소 21종에대한동시분석법확립 화장품중불법혼입성분dp 대한첨단분석법을개발하여부정유해물질함유제품을신속정확하게검사함으로서안전관리정책에활용화장품, 타르색소, 동시분석법, UPLC, LC-MS/MS 352 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

371 5 실험동물자원개발 활용기반구축

372

373 PART 04. 안전성평가기술개발연구 실험동물국산아품종 (Substrain) 확보를위한연구 과제번호 동물연 ~ 실험동물자원과 570 백만원 연구책임자정승태연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 국산실험동물아품종 (Substrain) 모체동물 3 종확보 4. 주요성과 실험동물중에서도근교계 (inbred) 마우스는 20 세대이상형매교배 (sib-mating) 를통해유지 번식하여유전적으로동일성을갖도록확립된계통으로, 일정하게재현성있는실험결과를얻을수있어다양한연구에많이사용되고있으며, 특히최근중요성이부각되고있는유전자변형질환모델동물제작의유전적배경동물로사용되고있다. 그러나우리나라는고유의근교계마우스를확립하지못하고해외자원에의존하고있기때문에장기적으로신약개발및생명연구에잠재적위협이될가능성이높다. 따라서국산근교계마우스자원확보를위한과학적근거를마련하고자, 식품의약품안전평가원에서 20 세대이상형매교배를통해유지해온근교계마우스 3 종 (C57BL/6, BALB/c, DBA2) 에대하여연구를시작하였다. 먼저유전학적마커인미소부수체 (microsatellites) 와면역학적마커를분석하여각아품종을확실히하였다. 그리고크게 N 과 J, 두가지로나뉘는 C57BL/6 의아품종 (substrain) 타입을확인하기위하여, 마커로쓰이는 Nnt 유전자의결손여부를확인하였다. 그결과, 평가원에서보유하고있던 C57BL/6 아품종은 Nnt 결손이없어 C57BL/6N 의아품종임을알수있었다. 이후, 기초데이터확보를위하여, 체중, 체형, 장기무게등을측정하였고, 혈액을분석하여구성성분을확인하였다. 또한, 산자수와난자수를측정하여번식률정도를파악하여생산시스템구축을위한자료를확보하였다. 또한 14 만개의 SNPs 에대한분석을실시하여국산자원고유의 SNP markers 를발굴하였다. 이를토대로국산자원의 Lab code 를 Korl(Korea Laboratory Animal) 로등록하고아품종명을 C57BL/6NKorl, BALB/cKorl, DBA/2 Korl 로명명하였다. 확보한특성자료들을통해 Korl 마우스의안정적모체생산과국내보급을위한기초자료들을제공하고자한다. 나아가수입에의존하고있던모체동물의국내생산시스템구축및국산브랜드화를위한과학적근거자료로활용하고자한다. 국산실험동물아품종자원확보 국산실험동물자원특성에관한연구결과학술발표 국산실험동물자원개발홍보 국산실험동물자원특성에관한연구결과학술발표 국산실험동물자원활용및보급에필요한과학적근거확보 실험동물, 아품종, 근교계 355

374

375 6 대체시험법개발 검증기반구축연구

376

377 PART 04. 안전성평가기술개발연구 2. 연구목표 4. 주요성과 국내화장품안전성평가동물대체개술기반구축연구 과제번호 대체법 ~ 특수독성과 340 백만원 연구책임자김배환연구수행기관계명대학교 국내동물대체시험법기술확산을위해최근 OECD test guideline으로신규채택된 DPRA시험법 (TG 442C), ARE-Nrf2 luciferase assay(tg 442D) 의시험법확립및전수보급 최근 in vitro 피부감작성대체시험법으로 OECD test guideline 442C (DPRA시험법) 및 442D(ARE-Nrf2 luciferase assay) 가채택됨에따라대체시험법에대한기술력증가및세계적인조화를위해 DPRA시험법, ARE-Nrf2 luciferase assay 의국내확립을위한검증연구를시행하는것이본과제의목적이다. 국외비임상시험실시기관의동물대체시험법활용에관한현황조사를통하여 OECD test guideline 442C, 442D에신규로채택된피부감작성동물대체시험법인 DPRA시험법, ARE-Nrf2 luciferase assay에대한정보수집및국내도입을위한평가기술확립하였다. GLP 수준기관과협력하여 DPRA시험법, ARE-Nrf2 luciferase assay의시험계획서작성및숙련도시험, 추가물질에대한시험을수행하였으며, 표준작업지침서최적화및확립을위해 2개이상의 GLP 수준기관에기술전수를시행하고 intra-lab validation(3회반복 ) 과 inter-lab validation(3개기관 ) 을시행하였다. Intra-lab validation과 inter-lab validation의통계학적분석을통해재현성및예측력을평가하였다. 기술전수워크숍의개최및국내학회발표를통해국내타전임상시행기관에 DPRA 시험법및 KeratinoSens 시험법을전수, 보급하였다. 시험법개발 (2건), 비SCI급학술지게재 (1건), 현장전문인력교육 (2건) 피부감작동물대체시험법 (DPRA, KerationSens) 해설서마련등 비임상시험실시기관등을대상으로피부감작대체시험법확립시자료로활용 시험결과의국내외학술대회발표및학술지게재 동물대체시험법, 피부감작성검증연구, DPRA, KeratinoSens 359

378 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 동물대체시험법활용방안에관한연구 - 경제적 사회적효과분석및개발동향조사분석 과제번호 대체연 ~ 특수독성과 69 백만원 연구책임자배승진연구수행기관이화여자대학교 동물대체시험법의미래수요예측실태조사및경제적효과분석 동물대체시험법활성화를위한홍보컨텐츠개발 화장품개발시화학물질의국소자극성에대한안전성실험이허가기관에서요구되고있으며, 동물실험의경우, 동물의희생과동물에대해상당한고통을유발함. 최근화장품법안 ( 제15조의2) 개정안통과로국내화장품기업에서는동물실험이제한된동시에대체시험에대한중요성은강조되었지만, 실제로시험시설에서수행하는대체법이한정되어있고, 적극적인기술개발에참여하는분위기조성이부족하다는한계가있었다. 동물대체시험법활용을위한방안을모색하기위해서동물대체시험법개발동향및조사분석, 활용편익및경제적효과분석, 설문조사및분석, 홍보콘텐츠개발진행하였다. 연구결과를통하여해외의사례및국내기관 소비자설문조사를통해동물실험과비동물실험법사용차이에서오는경제적인이점을명확히설명하는근거가되며동물대체시험법의소비자의인식이낮다는것을함께제시함으로써정부가앞으로나가가야할연구방향및시험기관과기업동참유도에근거가될수있을것으로사료된다. 동물대체시험법사용장려를위해경제적타당성제시와효율적활용지침서를통해동물대체시험법사용장려를위한지원정책과홍보콘텐츠를마련하는데기여할것으로사료된다. 동물대체시험법홍보및리플렛컨텐츠개발 동물대체시험법개발동향및정보분석 동물대체시험법인식도및도입활성화를위한미래수요예측설문조사 분석 동물대체시험법관련정책 홍보업무에활용 시험결과의국내외학술대회발표및학술지게재 동물대체시험법, 홍보컨텐츠, 경제성평가 360 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

379 PART 04. 안전성평가기술개발연구 2. 연구목표 4. 주요성과 인체각질세포주를이용한피부감작성동물대체시험법검증연구 과제번호 대체연 ~ 특수독성과 137 백만원 연구책임자최태현연구수행기관서울대학교 국내개발세포주를이용한피부감작성시험법의상관성및정확성을평가하기위한검증연구수행 실험동물을이용하지않거나또는사용되는실험동물수를줄이거나혹은실험동물에스트레스등을줄이는방법을이용하는 3R(replacement, reduction, refinement) 원칙에따라동물실험을대체하기위한대체시험법개발이국제적으로활발히진행되고있으며, 현재피부감작성과관련된대체시험법으로가장보편화된대체시험방법으로마우스의국소림프절의림프구증식정도를분석하는국소림프절시험법이있으나동물은전혀사용하지않는동물대체시험법개발이시급하다. 현연구에서사용하는 HaCaT 는인체유래각질세포주로써, 유전자변형이없는누구나구매및사용할수있는세포주이며실제각질세포와유사하다. HaCaT 를이용하여시험물질처치후 75% 의세포생존농도를구한후이농도및희석농도에서 IL-1α 와 IL-6 사이토카인의발현량을가지고감작물질을구분하는시험법을검증하는연구이다. 이에인체유래각질세포주 HaCaT 를이용한피부감작시험법에대한검증연구를 3 개시험기관이 GLP 수준으로참여수행하여실험실내, 실험실간재현성을확인하고예측력을평가하였다. 예측력평가를위해총 20 종에대해 3 개의참여팀이나누어진행하여결과를얻었으며그에대한예측력결과는민간도 89.5%, 특이도 82.4%, 정확도 86.1% 로나타났으며, 지난선행연구와통합한총 42 종의시험물질에대한종합적인예측력은 85.2% 민감도, 84.8% 특이도, 85.1% 정확도로나타났다. 이를통해본시험법의새로운피부감작성대체시험법으로써가능성을엿볼수있었으며, 본과제를통해시험법의프로토콜최적화를진행하였으며, 엄격한 VMT 검증하에검증보고서와통계보고서등을작성하였으며, 향후국제가이드라인채택을위한각질세포타겟시험법으로제안하는데필요한자료를마련하였다고사료된다. 3 개기관이상의시험기관 (GLP 수준 ) 검증연구수행 표준작업지침서 ( 국 영문 ), 검증연구보고서 ( 국 영문 ) 작성 국내 in vitro 피부감작성평가기술및검증연구자료확보 신규 OECD in vitro 피부감작성시험법가이드라인제안을위한근거자료로활용 연구결과의학술대회발표및학술지게재 피부감작, 각질세포주, 국제가이드라인검증연구, 대체시험법 361

380 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 인체인공각막모델을이용한안자극시험법검증연구 과제번호 대체법 ~ 특수독성과 600 백만원 연구책임자임경민연구수행기관이화여자대학교 국내개발인공각막모델인 MCTTHCE TM 을활용한안자극시험법의국 영문표준작업지침서작성 OECD GD 216의 Performance standard 에따라 3개 GLP준수기관이참여하는기술전수 / 숙련도, 재현성, 예측력검증연구수행 본과제는국내개발인공각막모델인 MCTT HCETM 모델을이용한신규안자극동물대체시험법의국제가이드라인인증을위한국제검증연구를통해시험법의전수가능성, 재현성, 예측력의신뢰성 / 상관성을평가하기위한시험자료를생산하고 OECD 가이드라인으로제안하고자진행되었다. 본과제의결과를통해 MCTT HCETM 모델이국제적인증을받을수있는신뢰성 (30종에대한실내 / 실간재현성 ) 과상관성 (130종에대한예측력 ) 을갖추고있음을확인할수있으며이를뒷받침할수있는자료를마련하였다. 이와별도로진행된신규안자극대체시험법개발을위한생체지표탐색연구에서는각막모델에서 Nervonoylceramide(C24:1Cer) 가생존률에대한보조지표로활용될수있음을제시하였으며, 유전자지표인 Ezrin을불멸화인간각막세포에도입하여 reporter gene assay로개발하여값싸고빠른 1차시험법으로제안하여추후국제적시험법으로의발전가능성을증명하였다. 시험법개발 (1건), SCI급학술지게제 (3건), 비SCI급학술지게재 (1건) 학술회의등발표 (9건) 국내외학술발표, 학술지발표를통해국내대체법연구수준홍보와화장품안전성평가에있어동물대체시험법의활용에대해대국민교육 OECD 안자극동물대체시험법가이드라인개발을위한근거자료로활용 안자극, 인체각막모델, 검증연구, 대체시험법 362 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

381 PART 04. 안전성평가기술개발연구 2. 연구목표 국내동물대체시험법검증선진화연구 과제번호 대체법 ~ 특수독성과 406 백만원 연구책임자이종권연구수행기관식품의약품안전평가원 국제조화된동물대체시험법검증연구체계구축 신규 OECD 동물대체시험법국내도입 현재유럽, 미국, 일본등은신규 OECD 동물대체시험법개발검증을위해검증관리시스템을구축하여운영하고있다. 이러한국제적인동향에따라 OECD 동물대체시험법개발을위해국내의검증관리시스템을국제수준으로체계화하고자본연구를수행하였다. EURL-ECVAM의검증절차와검증에필요한양식들을조사 분석한후국내의현황에맞게대체시험법의개발및검증절차를확립하였다. 또한, 검증연구관리에필요한국제조화된표준서식 (18개) 및관련자료를마련하여, 개발된시험법에대한국제전문평가에대비하고자하였으며동물대체시험법교육워크숍을개최하여국내동물대체시험법개발활성화및기술확산을도모하고자하였다. 신규 OECD 동물대체시험법가이드라인을도입하여국내화장품등의안전성평가시활용하기위해국내화장품독성시험동물대체시험법가이드라인을마련하였다. 1차년도에 In chemico 펩타이드를이용한피부감작시험법 (TG 442C) 과 EpiOcular TM 인체각막모델을이용한안자극시험법 (TG 492) 가이드라인을마련하였으며, 2차년도에는 인체세포주활성화를이용한피부감작성시험법 (TG 442E), ARE-Nrf2 Luciferase 시험법을이용한피부감작성시험법 (TG 442D), 단기간노출법을이용한안자극성시험법 (TG 491) 가이드라인을마련하였다. 새롭게제정된가이드라인은교육워크숍을통해소개하였고, TG 442D와 TG 442E에대한실습워크숍을개최하여기술을전수하였다. 국제조화된안전성평가기술력확보를위해신규 OECD 동물대체시험법가이드라인중 EpiOcular TM 인체각막모델을이용한안자극시험법 (OECD TG492), 인체세포주활성화를이용한피부감작성시험법 (TG442E) 의표준작업지침서를마련하여시험을수행하였다. 본연구를통해국제조화된한국동물대체시험법검증센터운영체계및검증연구관리시스템을확립함으로써 OECD 동물대체시험법개발을위한인프라를구축하였으며, 신규 OECD 동물대체시험법을도입하여국내화장품독성시험동물대체시험법가이드라인으로제정함으로써안전성평가기술기반을마련하였다 363

382 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 가이드라인 (5건) 제안, 동물대체시험법교육 홍보 (7건), 및시험법개발 (2건), SCI급학술지게재 (2건) 및학술회의발표 (4건) 등 신규동물대체시험법검증연구제안시검증연구시스템활용 국내화장품동물대체시험법가이드라인마련 시험연구결과의국내외학술발표및학술지게재한국동물대체시험법검증센터, 동물대체시험법, 검증연구, OECD 독성시험가이드라인도입 364 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

383 7 기획연구 ( 안전성평가기술개발연구 )

384

385 PART 04. 안전성평가기술개발연구 2. 연구목표 4. 주요성과 18, 19 년안전성평가기술개발을위한기획연구 과제번호 기획연 ~ 독성평가연구부 100 백만원 연구책임자곽승준연구수행기관창원대학교 국내외안전성평가기술동향및연구개발현황조사 분석 안전성평가기술관련산 학 연수요조사및평가 안전성평가기술추진전략및중장기로드맵제시 내외부관련전문가자문및연차별신규 RFP 도출 - 최종목표 : 안전성평가기술개발연구의체계적수행및예산확보근거마련 학계, 산업계, 정부기관의관련전문가들의안전성평가기술수요와국내외안전성평가기술개발및적용현황, 국가미래기술개발전략등을바탕으로, 국내개발및도입필요기술을선정하였다. 이를바탕으로다양한안전성기술개발과제를도출하였고, 전문가자문과식품의약품안전처관련부서와의협의를바탕으로우선순위를선정하였다. 최종결과로식품의약품안전처안전성평가기술의중장기로드맵 (18-22년도) 을작성하였으며, 18년도신규과제, 19년도신규과제를도출하였으며, 이과제들의과제제안서 (RFP) 와예산요구서를도출하였다. 국내외환경변화 ( 연구, 정책, 산업 ) 및향후전망조사 연구성과분석을통한사업수행타당성및기대효과제시 연구분야별종합분석 (SWOT 등 ) 에따른중점추진전략도출 중장기계획로드맵수정 보완제시 미래수요대비핵심추진전략사업기획 18년신규연구과제제안서 (RFP) 및핵심추진전략사업기획안작성 19년신규추진연구과제제안서 (RFP) 발굴 2018 년및향후연구사업예산확보, 신규과제추진등에활용 연구총량분석, 연구과제제안서 (RFP), 중점추진전략, 중장기로드맵 367

386

387 PART 05 안전기술선진화

388

389 PART 05. 안전기술선진화 안전기술선진화 사업목적 식의약품안전관리기술중민간에서활용해야하는기술을개발 보급하고, 첨단융복합의료제품안전평가기반기술을개발하여첨단신약개발기업등을지원함으로써민간의식 의약안전기술역량강화 견인을위한연구 사업내용 식의약품민간적용기반기술연구식의약품안전관련중소기업, 연구기관, 대학등에서기반기술을활용하여제품개발등신산업분야확대를위한사업 - 극초단파에대한인체안전성평가연구, 인체안전성에문제없는극초단파출력한도연구, 극초단파단층촬영장치의해상도등영상성능평가기술등나노기반융합약물에대한전달시스템에대한종합적기반구축 - 개인맞춤약물의실용화를위한약물유전정보의임상적유의성 유용성평가와정보제공체계구축 - 취약계층별대상질환별의약품유용성평가, 취약계층별대상의약품안전관리전문인력양성및안전사용을위한홍보콘텐츠개발등안전관리기반구축 식의약품민간적용실용화기술연구식의약품안전관련국민및기업이직접사용가능한실용적인안전기술개발지원 - 국민먹을거리안전을위해식품중이물발생빈도가높은순서를기준으로발생원인조사및저감화를위한방안마련하여민간보급 371

390

391 1 식의약품민간적용실용화기술연구

392

393 PART 05. 안전기술선진화 유전자분석방법을이용한알레르기유발식품신속검출법및현장적용키트개발 과제번호 실용연 003 식품위해평가과 ~ 백만원 연구책임자김해영연구수행기관경희대학교 2. 연구목표 4. 주요성과 식품등의표시관리를위한신속하고감도높은현장적용알레르기유발식품검출키트개발본연구에서는식품중알레르기유발재료의혼입유무검사법을확립하기위하여알려진알레르겐정보를수집하고, 이를바탕으로동 식물성알레르기원인식품 25종에대한간이신속검출법을개발하였다. 개발한초고속 PCR 검출법은 20분이내에반응이완료되어결과를확인할수있으며, 검출한계는 100 카피 (copies) 이하로확인하였다. - 동물성 : 육류, 생선류, 해산물류및유제품, 계란등 11종 - 식물성 : 견과류, 곡류, 기타채소및과일류등 14종더불어, 대상알레르기원의양성대조구로사용할표준물질을개발하였으며, 이를활용하여동 식물성알레르기원인식품에대한간이신속검사용현장적용키트를개발하여가공식품에대한모니터링을실시, 유효성을검증하였다. 또한, 과채류 4종 ( 토마토, 키위, 사과, 복숭아 ) 과패류 4종 ( 굴, 조개, 홍합, 전복 ) 에대해 multiplex PCR 방법을확립하였다. 과채류가공식품 9개와패류가공식품 15개에대해모니터링을실시한결과제품라벨에표시된내용과동일하게검출되었으며, 이로써개발된시험법은실제식품에적용가능한것으로확인되었다. 알레르기유발식품중동물성 11종, 식물성 14종의초고속 PCR 검출법개발 - 현장에서알레르기검출하기위한수산물 (Kit 1), 동물성 (Kit 2), 식물성 (Kit 3) 3종류의진단키트개발 - 과채류 4종 ( 토마토, 키위, 사과, 복숭아 ), 패류 4종 ( 굴, 조개, 홍합, 전복 ) 에대한 multiplex PCR 방법확립및모니터링수행 제품에정확한알레르기표시사항준수확인을위한모니터링등의과학적식품감시안전관리에활용 알레르기유발식품에대한신속판별법개발을통한식품안전관리정책지원 수출입관련식품회사및식품업체에서알레르겐신속검출에활용 알레르기유발식품에대한소비자의알권리확인과막연한불안감해소식품알레르기, 신속검출법, 효소중합반응, 현장적용, 검출법 375

394

395 PART 06 축수산안전관리

396

397 부록 축수산안전관리 사업목적 축수산물의수입, 생산, 소비에걸친전단계의화학적 미생물학적위해요소안전관리기술을개발하고안전관리기준을일원화 현대화하여국내축수산물안전관리의기반을강화하고수입및국내유통축수산물의방사능안전관리를체계화함으로써국민안심및먹거리신뢰도제고 사업내용 축산물안전관리선진화축산물의과학적검사기술개발및위해요소에대한안전관리방안마련, 사전예방적안전관리체계구축하여국민의먹거리안전과건강한식생활보장 - PLS 적용을위한축산물중잔류물질 ( 동물용의약품, 농약등 ) 동시다성분신속검사법, 국내미승인잔류물질분석법개발 - 축산식품중식중독균정량기준및시험법확립을통한관리방안선진화 수산물안전관리기술개발수산물의과학적검사기술개발및위해요소에대한안전관리방안마련, 기준 규격의현대화및국제조화를통한안전관리강화및국제경쟁력확보지원 - PLS 적용을위한수산물중잔류물질 ( 동물용의약품, 농약등 ) 동시다성분신속검사법, 국내미승인잔류물질분석법개발및모니터링연구 - 수산물중식중독균, 해양독소등시험법확립을통한관리방안마련 379

398

399 1 축산물안전관리선진화

400

401 부록 건조저장육류의식중독균위해평가연구 과제번호 축산물 ~ 미생물과 240,000 원 연구책임자윤기선연구수행기관경희대학교 2. 연구목표건조저장육류의식중독균위해평가를통한합리적기준설정등안전관리방안제시 건조저장육류의생산및유통현황등의실태조사를진행하였으며, 건조저장육류생산제조업체두곳을선정방문하여원료및제조공정단계에따른캠필로박터, 황색포도상구균, 클로스트리디움퍼프린젠스의오염실태와위생지표세균의오염수준과미생물의생장에영향을미치는이화학적특성 (ph 와수분활성도 ) 을조사하였음. 또한서울시내대형마트, 전통시장에서판매하는건조저장육류 ( 오리지널, 시즈닝 ) 에서캠필로박터, 황색포도상구균, 클로스트리디움퍼프린젠스의오염실태를분석하였음 (n=450). 캠필로박터, 클로스트리디움퍼프린젠스는검출되지않았으나, 황색포도상구균은총 225개의분석시료수중정량 1건 (0.77 log CFU/g), 정성 1건이검출되었음. 다양한온도에서건조저장육류오리지널제품에대한황색포도상구균 ( 호기포장 ), 시즈닝, 오리지널제품에대한클로스트리디움퍼프린젠스 ( 호기, 진공포장 ) 행동예측모델을개발하고검증하였음. 시즈닝이첨가되지않은건조저장육류의수분활성도 (Aw. 0.78) 가매우낮았음에도불구하고 S. aureus 의경우 21 이상에서성장모델이 19 이하에서는생존모델이개발되어상온에서건조저장육류가유통판매시위해도가증가하는것으로나타났음. C. perfringens의경우시즈닝의유무보다포장상태에따라건조저장육류에서위해도에차이를보였는데진공상태에서 C. perfringens 및 FDA-iRISK를활용한위해평가결과건조저장육류에서식중독균의위해관리순위는 S. aureus, Campylobater, C. perfringens의순서로나타났는데 S. aureus 의경우 21 이상에서증식하였기때문임. 온라인에서판매하는건조저장육류의오염실태조사를실시하였음 (n=375). 모든시료에서캠필로박터, 황색포도상구균, 클로스트리디움퍼프린젠스는검출되지않았음. 다양한온도에서건조저장육류 ( 시즈닝, 오리지널 ) 에대한 Campylobacter 생존 사멸예측모델과건조저장육류 ( 시즈닝 ) 에대한 S. aureus 생존 사멸예측모델을개발하고검증함으로써건조저장육류에서의 Campylobacter와시즈닝건조저장육류에서 S. aureus의카이네틱특성을분석하였음. 프로그램을활용하여 Campylobacter 위해평가를실시하였음. 건조저장육류의경우현재의유통및보관단계를거쳐가정에서섭취하였을때 1일중 1인 383

402 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 에게서의 Campylobacter 위해도는평균 으로나타나아주낮은것으로판단되었음. 건조저장육류에서의식중독균위해평가보고서마련 건조저장육류의식중독균 ( 황색포도상구균, 캠필로박터및클로스트리디움퍼프린젠스 ) 에대한과학적기준규격제시 건조저장육류의식중독균과학적기준규격및안전관리방안제시 건조저장육류산업의활성화및안전관리정책에활용 건조저장육류의안전한보관, 섭취및관리에대한국민교육, 산업체교육에활용건조저장육, 미생물위해평가, 캠필로박터, 황색포도상구균, 클로스트리디움퍼프린젠스 384 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

403 부록 2. 연구목표 4. 주요성과 아이스크림류에서황색포도상구균 클로스트리디움퍼프린젠스위해평가연구 과제번호 축산물 ~ 미생물과 160 백만원 연구책임자박경진연구수행기관군산대학교 아이스크림류의황색포도상구균 클로스트리디움퍼프린젠스위해평가를통한합리적기준설정등안전관리방안제시 본연구는아이스크림류 ( 아이스크림, 아이스밀크, 샤베트, 저지방아이스크림, 비유지방아이스크림 ) 에서황색포도상구균 (Staphylococcus aureus) 과클로스트리디움퍼프린젠스 (Clostridium perfringens) 를대상으로미생물위해평가 ( Microbial Risk Assessment: MRA) 를통한국제적 합리적기준 (Sampling Plan) 설정및안전관리방안을제안하는것임. 이를위하여국내 외 (ICMSF, FDA, USDA 등 ) 아이스크림류관련미생물기준 규격및관리기준을조사 정리하였으며, 국내 외아이스크림류에서이들세균과관련한식중독발생사례등역학조사분석을수행하였음. 또한유통, 소비단계에서이들세균의발생수준을분석하였으며, 총 1,135건중황색포도상구균 1건만이검출되었음. 이들결과는미생물위해평가에적용하기위해통계학적방법을적용정량적오염수준으로황색포도상구균과클로스트리디움퍼프린젠스각각 ± 0.84, ± 0.95 Log CFU/g로추정되었음. 이오염수준을소비직전오염수준으로가정하여아이스크림류 1일섭취량자료, 베이지안추론, 양-반응모델을이용최종위해수준 (probability of illness) 을추정하였으며, 황색포도상구균과클로스트리디움퍼프린젠스각각 3.92 x 10-9 ± , ± /serving/day, 환자수는각각 0.20 ± 0.02, ± cases/day로, 현재의가정된조건에서 1일아이스크림섭취를통한황색포도상구균과클로스트리디움퍼프린젠스에의한식중독환자수는없다 고할수있음. 아이스크림류에대해이들추정된위해수준바탕 ALOP를 1일 1명이하, FSO( 황색포도상구균과클로스트리디움퍼프린젠스각각 2.18, 1.43 Log CFU/g) 을설정하고, Sampling plan( 안 ) 으로황색포도상구균의경우 n=5, c=0, m=0 CFU/25g 또는 n=5, c=0, m=0 CFU/10g 을, 클로스트리디움퍼프린젠스의경우는 n=5, c=2, m=100, M=1,000 CFU/g 을제안하였음. 아이스크림에서의식중독균 ( 황색포도상구균및클로스트리디움퍼프린젠스 ) 에대한과학적정량기준제시 385

404 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 아이스크림에서의식중독균 ( 황색포도상구균및클로스트리디움퍼프린젠스 ) 위해평가보고서마련 아이스크림에서황색포도상구균및클로스트리디움퍼프린젠스에대한사전예측적식품안전관리기반구축 식품안전확보에대한국민신뢰도증가와정부의역할강화및관리효율성제고아이스크림, 위해평가, 황색포도상구균, 클로스트리디움퍼프린젠스 386 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

405 부록 유가공품및알가공품의멸 살균열처리동등성평가 과제번호 축산물 ~ 미생물과 200 백만원 연구책임자서건호연구수행기관건국대학교 2. 연구목표 유가공품및알가공품의멸 살균동등성평가절차확립및가이드라인제시 우리나라의 축산물의가공기준및성분규격 내멸 살균규정중 이와동등이상의효력을가지는방법 에대한구체적인인정절차가확립되어있지않아서국내축산물가공업, 축산물수입판매업영업자의열처리동등성확인에대한지속적인민원이제기되어왔다. 따라서, 본연구를통하여유가공품의멸 살균조건동등성판단에대한과학적근거를마련하고이를통하여동등성평가절차를확립하여최종적으로유가공품멸살균동등성조건및현장적용을위한가이드라인을제시하고자한다. 본과제에서는첫번째로유가공품의멸 살균동등성평가절차를확립하고자유가공품에대한제외국멸 살균기준, 동등성평가에대한자료를조사하고및이의적용사례를분석해보았다. 본연구팀은총 14개국및 2개국제기관의유가공품공인멸살균기준을조사하였으며, 추가적으로별도기준이존재하는유크림, 아이스크림, 유지방함량, 가당등에대한조사를실시하였다. 두번째로는실제동등성평가기법개발에사용되는방법을모색하였다. 본연구팀은제조공정도조사를통한유가공품원료를기준으로우유, 유크림, 아이스크림믹스, 가공유를실험유형을선정하였다. 또한연구동향과열저항성을참고하여 Listeria monocytogenes를표준세균으로선정하였다. 참고한기법은 USDA의 IEPM 방법으로, wax sealing 방법을추가적용하여정확성을향상시킨독자적인 Capillary tube 시험법을구축하고 D-value, Z-value를활용하여결과분석을실시하였다. 세번째로국내알가공품업체현장열처리대상품목및조건을조사를위한시장조사, 현장조사, 설문조사를실시하였다. 실질적인열처리동등성평가의과학적근거를마련하기위하여유가공품살균열처리조건의동등성평가및검증실험을실시하였다. 우유, 유크림, 아이스크림믹스, 초코우유의총 4가지유형의유가공품에대한동등성평가실험실시하였으며, E. coli, Salmonella Enteritidis, Listeria monocytogenes, Staphylococcus 4개지표세균을사용하여검증실험을실시하였다. 실험을통해 D- 및 Z- value를구하기위하여유형별, 살균조건별로총 5번의반복을실시하였으며그결과회귀율이 0.90보다높은매우정확한 D- 및 Z-value를산출할수있었다. 실험을통해구한 D- 및 Z- value를활용하여실험결과를기반으로한동등성여부판단소프트웨어인 EZ_Sterilization_Milk V1.0를대한동등성평가가가능하며실제공정에서사용되는온도-시간조건을 387

406 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 입력하면자동으로적합성여부를자동으로판정이가능하도록설계되었다. 총연구결과를종합하여최종적으로유가공품의멸살균열처리동등성인정을위한가이드라인을제시하였다. 유가공품및알가공품의멸 살균동등성조건에대한자료확보 국내제조및수입축산물의열처리동등성평가를위한안내서제작 축산물가공품에멸 살균등등성조건적용으로다양한열처리조건을적용함으로써생산품질의향상을유도하여관련축산물가공업활성화및국제경쟁령제고유가공품, 알가공품, 살균, 멸균 388 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

407 부록 조제유류중규격미설정영양성분의시험법확립연구 과제번호 축산안 ~ 영양기능연구팀 120 백만원 연구책임자오금순연구수행기관식품의약품안전평가원 2. 연구목표 조제유류중시험법미설정영양성분시험법확립 본연구에서는조제유류표시영양성분인 DHA, 뉴클레오타이드, 베타카로틴의시험법을마련하고자밸리데이션 ( 특이성, 정확도, 정밀도, 정량한계, 직선성 ) 을실시하고시험법을확립하였다. 이들영양성분의분석은시험법의최적화를위해표준인증시료와공시료에표준품을첨가한시료를이용하여분석조건을설정하였다. 조제유류중 DHA 함량분석은시료에서지방을추출하고, 상온유도체화한후가스크로마토그래프불꽃이온화검출기 (GC-FID) 를이용한분석법과기체크로마토그래프-질량분석기 (GC-MS) 를이용한두방법으로확립하였다. 또, EPA 함량분석법도추가확립하였으며시험방법은 DHA 분석방법과같다. 뉴클레오타이드는혼합용액에용해시킨후 SPE 카트리지로정제한후액체크로마토그래프자외선흡광검출기 (HPLC-UV) 를사용하여분석하였다. 베타카로틴은비누화시키고헥산 초산에틸용액등으로추출한후액체크로마토그래프자외선흡광검출기 (HPLC-UV) 로분석하는방법을확립하였다. 각항목의분석법에대해실험실교차검증을실시한결과, RSD(%) 가만족할만한수준이었다. 확립된시험법에대해시중에유통되고있는조제유류를대상으로적용성을검토하였고, 식품에대한적용성확대를위해식품공전의특수용도식품중영아용조제식, 성장기용조제식을대상으로도적용성을검토하여모든시료에서적용가능함을확인하였다. 본연구는 DHA, 뉴클레오타이드, 베타카로틴의시험법을확립하여 식품의기준및성분규격 에제정 ( 안 ) 을마련함으로써조제유류영양성분의관리기반강화에기여할것으로사료된다. 4. 주요성과 DHA EPA, 뉴클레오타이드, 베타카로틴식품공전시험법제정 ( 안 ) 마련 조제유류중 DHA/EPA, 뉴클레오타이드, 베타카로틴에대한규격신설시해당규격에대한시험법으로활용 조제유류, 영양성분, 시험법 389

408 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 3. 연구결과 4. 주요성과 PLS 대비벌꿀중잔류동물용의약품동시시험법개발 과제번호 축산물 ~ 잔류물질과 175 백만원 연구책임자신호철연구수행기관건국대학교 벌꿀중동물용의약품의동시분석법을확립하고, CODEX가이드라인에따른시험법및실험실간검증수행하여시험법표준작업지침서 (SOP) 를마련 본연구는벌꿀중국내외사용이허가된동물용의약품의안전관리를위하여정량시험법확립을목표로한다. 특히 PLS 도입을위해국외에서사용되는벌꿀용동물용의약품의시험법마련 국내에사용이허가된벌꿀용동물용의약품성분은총 9종 ( 옥시테트라사이클린, 아미트라즈, 코마포스, 플루발리네이트, 시미아졸, 플루메스린, 네오마이신, 디하이드로스트렙토마이신, 스트렙토마이신 ) 이며, 국외에서사용되는벌꿀용동물용의약품중우선순위를정하기위하여국외기준설정여부, 허가상황, 독성, 발암성, 그리고 RASFF의부적합이력등을조사하여총 13종 ( 트리클로르폰, 타이로신, 펜피록시메이트, 피프로닐, 팜퍼, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 독시사이클린, 에리스로마이신, 트리메토프림, 시프로플록사신, 엔로플록사신, 린코마이신 ) 을선정 다양한계열의 22종약물을분석하기위해서, solvent extraction, QuEChERS, SPE 등의전처리방법을적용하였고, 식품내미량의잔류동물용의약품을정량하기위해서 LC-MS/MS 및 GC/MS로분석 개발된시험법의유효성을검증하기위해서 CODEX 가이드라인에따라, 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 정량한계등을확인 개발된시험법을이용하여총 43종 ( 아카시아꿀 9종, 잡화꿀 8종, 밤꿀 8종, 마누카꿀 8종, 로얄젤리 10종 ) 의꿀을모니터링하엿으며확립된분석법이실제검사현장에서정확하게사용될수있도록표준작업지침서 (SOP) 를작성 개발된시험법에대한시험법신설 ( 안 ) 마련및식품공전시험법개정 벌꿀중동물용의약품시험법논문 (SCI) 게재 국내에유통되는벌꿀에대한안전관리에기여할것으로기대 벌꿀, 동물용의약품, 시험법, 허용물질목록관리제도, 표준작업지침서 390 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

409 부록 축산물중농약대사산물시험법개발연구 과제번호 축산물 ~ 잔류물질과 250 백만원 연구책임자심재한연구수행기관전남대학교 2. 연구목표 축산물중농약대사산물에대한시험법마련을통한식품안전관리강화 3. 연구결과 4. 주요성과 우리나라의축산물중농약대사산물에대한시험법개발을하고, 잔류하는대사산물에대한안전관리를과학적이고효율적으로할수있는방안을마련하는것으로써, 축산물중사용하고있는농약 82종대사물이있는 16종에대하여대사물을포함한동시분석법을개발하였다. 대표축산물 5종 ( 소고기, 돼지고기, 가금, 유, 알 ) 에서 1차년도에는메소밀 (Methomyl), 메치오카브 (Methiocarb), 포레이트 (Phorate), 2차년도에는알디카브 (Aldicarb), 에치오펜카브 (Ethifencarb), 엔드린 (Endrin), 이소펜포스 (Isofenphos), 터브포스 (Terbufos), 2,4,5-T, 3차년도에는스피노사드 (Spinosad), 헵타크로 (Heptachlor), 트리아디메폰 (Triadimefon), 카보후란 (Carbofuran), 펜치온 (Fenthion), 디설포톤 (Disulfoton), 글리포세이트 (Glyphosate) 등 16종의모화합물및대사산물에대하여각농약및대사산물의동시분석법을대표축산물별로마련하였으며이를통하여식품안전관리에대한축산물중농약의안전관리및대사과정에대한연구에도기여할수가있었다. 축산물중잔류허용기준이설정되어있는농약의대사산물을포함한검사법마련 (16품목) 잔류농약안전관리를위한시험법의국제조화추진 유통축산물에서의잔류농약안전성확보를위한공인시험법으로활용 학술발표등을통한전문성및연구성과강화 축산물, 농약, 대사산물, 분석법개발, 식품안전관리 391

410 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 3. 연구결과 2017 년식품공전중동물용의약품시험법개편연구 과제번호 축산안 ~ 잔류물질과 222,000 천원 연구책임자이규식연구수행기관식품의약품안전평가원 식품공전중동물용의약품시험법중중복시험법이존재하여검사결과에혼선을야기할수있는물질을한개의시험법으로통일화필요 정량한계가없는동물용의약품의시험법개선필요 국내기준미설정축종의잔류허용기준재평가를위한시험법마련필요 본연구는축 수산식품안전관리강화를위해잔류물의정의를대상으로한시험법과정량한계가없는식품공전의시험법을개선하고, 동일한동물용의약품의여러시험법을하나로통일화하는것을목적으로수행되었다. 또한, 우리나라잔류동물용의약품국가검사기관에동물용의약품표준품을제공하여신속검사를지원하고일관된결과를도출하도록하였다. 정량한계와시험법적용대상의축종이증가를반영하기위해개선 확립한동물용의약품은레바미졸, 트리클로르폰 (2종), 노보비오신, 티아물린 (2종), 플루아주론, 코마포스 (2종), 오르메토프림, 트리메토프림 (2종), 프라지콴텔, 모란텔, 피란텔, 에마멕틴 (4종) 이며, 시험법통일화를위해개선 확립한동물용의약품은마크로라이드계 5종 ( 에리스로마이신A, 조사마이신, 틸미코신, 올레안도마이신, 버지니아마이신M1), 스피라마이신, 타일로신, 키타사마이신 (3종), 니트로푸란계대사물질 (AOZ, AMOZ, SEM, AHD) 4종, 아미트라즈및대사물질이다. 위의시험법개선은 LC-MS/MS를이용하여계열별동시분석이가능한정량시험법으로확립하였다. 동시험법은코덱스가이드라인 (CAC/GL ) 에따라직선성, 정확성, 회수율등을검증하였으며검증결과는정량시험법으로만족하였다. 잔류동물용의약품동시시험법확대는 PLS도입에대비하여진행되었으며, 16년에연구사업 (15161 수산식663) 으로진행한 90종동물용의약품동시시험법에 년에기준설정된난드롤론, 로페라미드등 12종물질 ( 대사물질포함 ) 을추가하여 102종동시시험법으로확립하였다. 확립됩 102종동시시험법으로는소고기, 돼지고기, 닭고기, 계란, 우유에서로페라미드, 트리메토프림등을포함한 40종이상의물질이정량가능하다. 이에따라식품공전시험법으로있는신규기준설정물질의시험법으로대체할수있게되어실제지방청등축산물시험검사기관에서검사업무의효율성을높일수있을것으로사료된다. 검사기반강화를위하여지방식약청과시 도보건환경연구원등국가잔류동물용의약품검사기관을대상으로신속한분석업무를지원하기위해잔류동물용 392 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

411 부록 4. 주요성과 의약품표준시약을지원하였다. 26개기관에서표준품지원신청품목은설파계, 퀴놀론계, 폴리에테르계순으로분양되었으며, 602건지원을완료하였다. 이는각기관간분석오차를줄여우리나라시험검사시스템의신뢰도를높일수있을것으로판단된다. 식품공전중동물용의약품시험법개발 축산물중동물용의약품표준품분양 식품공전시험법의정확성 정밀성제고를통한공인시험법으로서의신뢰도향상 재평가동물용의약품의분석법확보로해당물질에대해기준설정추진근거마련 잔류동물용의약품, 식품공전, 잔류물의정의, 시험법, 시험법통일화 393

412

413 2 수산물안전관리기술개발

414

415 부록 유통수산물중인체유해기생충감염실태조사및안전관리방안연구 과제번호 수산물 ~ 미생물과 200 백만원 연구책임자박배근연구수행기관충남대학교 2. 연구목표 수산물중기생충감염실태조사및수산물안전관리개선방안마련 4. 주요성과 수산물중고래회충감염실태조사및체내이행실험 - 해산어 11종 1,272 개체를대상으로고래회충의유충감염실태를조사함 - 양식산해산어에서는고래회충의유충을관찰할수없었으며자연산해산어놀래미, 붕장어등에서는유충을검출할수있었음. - 놀래미활어의보관온도 12 이하에서 1%, 15 이하에서 60% 의이행률을보임. 굴에서참굴큰입흡충피낭유충감염실태조사 - 양식산굴에서는피낭유충을관찰할수없었음. - 자연산굴에서는 8.27% 의감염률을보임. 참굴큰입흡충의피낭유충살충실험 - 20% 알콜에서가장빠른살충효과를보임. 담수어류의피낭유충감염상 - 한강, 금강, 섬진강, 낙동강수계상류의어류의피낭유충감염상을조사함. - 간흡충의피낭유충은관찰되지않았으나 Centrocestus속과 Metagonimus속의피낭유충이관찰되었음. - 빙어에서는피낭유충을관찰할수없었음 수산물중쿠도아충감염실태조사 - 제주산양식넙치의근육에서 4% (31/739) 의쿠도아충의감염을확인함. 수산물중고래회충, 쿠도아등기생충감염실태조사결과제시 생선회섭취시고래회충예방법 제안및대국민홍보 지자체등현장검사인력검사능력강화를위한 수산물기생충관찰도감 제작및배포 수산물안전관리정책자료및대국민홍보자료로활용 국내수산물안전관리강화로국민건강보호및불안해소 고래회충, 참굴큰입흡충, 쿠도아충, 담수어, 피낭유충 397

416 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 수산물중신규환경유래유기오염물질 (deca-bde 등 ) 시험법연구 과제번호 수산물 ~ 오염물질과 200 백만원 연구책임자장윤석연구수행기관포항공과대학교 잔류성유기오염물질 (POPs) 신규등재후보물질의시험법개발및유효성검증 확립된시험법을이용한식품별적용성검토 본과제에서는식품중환경유래오염물질인 deca-bde, PCNs, SCCPs의분석법개발과선제적식품안전관리를위한기초자료를확보하여유해물질관리필요성검토를위한기초자료를확보하는데그목적이있다. 국내 3개도시 ( 서울, 부산, 포항 ) 에서수산물시료 23품목 75건을수집하였고, 분석의효율성및실험실간밸리데이션을진행하였다. 분석법은기존에유사분석물질의공인분석법또는학계에서널리사용되어오던방법들을수정하여적용하였고, 유효성검증을위해정확도, 정밀도, 검출한계, 교차검증, 불확도계산을실시하였다. 본과제에서개발한시험분석법은모두원하는기준을충족하였다. 시험법개발과유효성검증을끝내고, 각물질들의시험분석 SOP를작성, 제출하였다. 실제시료에적용해본결과, deca-bde는어류에서평균 39.8 pg/g wet weight, 그외수산물 ( 패류, 갑각류, 해조류 ) 에서 30.2 pg/g wet weight의결과를보였다. PCNs는어류에서평균 8.0 pg/g wet weight, 그외수산물 ( 패류, 갑각류, 해조류 ) 에서 1.6 pg/g wet weight의결과를보였다. SCCP는어류에서평균 39.8 pg/g wet weight, 그외수산물 ( 패류, 갑각류, 해조류 ) 에서 30.2 pg/g wet weight의결과를보였다. 건조상태로구매한해조류 ( 김, 다시마 ) 는별도의수분보정과정을거쳤다. 수산물중잔류성유기오염물질신규등재후보물질 (deca-bde 등 3종 ) 시험법개발 수산물중잔류성유기오염물질신규등재후보물질 (deca-bde 등 3종 ) 실태조사 수산물중신규환경유래유기오염물질 (deca-bde 등 3종 ) 기기분석법제안 신규환경유래유기오염물질의선제적안전관리에기여 식품, deca-bde, 단쇄염화파라핀, 잔류성유기오염물질, PCN 398 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

417 부록 수산물중펙테노톡신및예소톡신시험법마련연구 과제번호 수산물 ~ 오염물질과 90 백만원 연구책임자홍종기연구수행기관경희대학교 2. 연구목표 수산물중신규해양생물독소 ( 패류독소등 ) 의사전안전관리기반마련 4. 주요성과 설사성패독은설사성패류독소 (DSP) 에오염된패류를섭취함으로써소화기계이상이발생하는중독증상이다. 특히, okadaic acid(oa), dinophysistoxin-1 (DTX-1), dinophysistoxin-2(dtx-2), yessotoxin(ytx), homo-yessotoxin (OH-YTX), pectenotoxin-2(ptx-2) 등 6종의독소가우리나라에서자주보고되고있다. 본연구에서는 UPLC-MS/MS를이용하여패류중미량의설사성패류독소를분석할수있는시험법을개발하였다. 시료중독소추출은메탄올을용매로하여초음파추출법을사용하여추출하였다. 추출물의정제를위해액체- 액체분배법 (lipid-lipid partition, LLP), freezing-lipid filtration(flf) 및 SPE를결합한 FLF법에대한추출정제방법을비교검토하였으며, 연구결과 freezing-lipid filtration과 SPE를결합한추출정제방법이지질성분제거에가장효과적인방법인것으로나타났다. Freezing-lipid filtration을통해패류독소의손실없이시료로부터추출된지질의약 77% 가제거되었으며, Strata-X-SPE 카트리지를이용한추가정제단계에서메탄올에용해한 1% 수산화암모늄을사용하여잔여방해물질을제거하였다. 또한 OA, DTX-1, 2, PTX-2, YTX, homo-ytx를포함한 6종의설사성패류독소에대해독소성분의화학적특성및크로마토그래피분리도를고려한동시분석법을개발하였다. 표준인증물질 (CRM ) 이용하여검출한계, 정량한계, 직선성, 정확도, 정밀도, 회수율등분석법의유효성을검증하였다. 유효성검증결과모든이매패류에대한설사성패독의검출한계는 7 40 ng/ml, 정량한계는 ng/ml이었으며, 유럽연합의기준에허용되는수준 (160 μg/kg 및 1,000 μg/kg) 으로첨가한홍합시료의회수율은 86% 이상이었다. 또한시중에유통되는이매패류에대해시험법의적용성을확인하였으며, 분석결과정량한계미만으로검출되지않았다. 패류중설사성패독 (6종) 동시분석법개발 유통패류중설사성패독 (6종) 실태조사 수산물 ( 패류 ) 중설사성패독기기분석법제안 신규출현해양생물독소의선제적안전관리에기여 설사성패독, 펙테노톡신, 예소톡신, 해양생물독소, LC-MS/MS 399

418 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 4. 주요성과 유통농 축 수산물중방사능 ( 알파 베타핵종 ) 실태조사연구 과제번호 수산물 ~ 오염물질과 195 백만원 연구책임자이경진연구수행기관조선대학교 농 축 수산물중방사능 ( 알파 베타핵종 ) 국내 외오염도자료조사 유통농 축 수산물의방사능 ( 알파 베타핵종 ) 오염도실태조사및 DB 확보 2011년후쿠시마원전사고이후, 원자력시설및방사선사고에긴급대응을목적으로식품중스트론튬과플루토늄동위원소에대한방사능표준시험법및시험결과의신뢰도제고를위한품질관리기준이확립되었다. 본과제에서는스트론튬과플루토늄동위원소의방사능시험법을이용하여국내유통농 축 수산물및가공식품에대한방사능실태조사를실시하였고, 품질관리기준에근거하여도출되는회수율, 방사능농도, 불확도등의데이터베이스를구축하였다. 이와함께문헌자료를통해국외식품중플루토늄, 스트론튬방사능오염도자료를조사하였다. 유통농 축 수산물및가공식품에대한실태조사시료의선정은국내 외방사능검출이력이있는식품, 다소비, 노지재배등과같은인자를고려하여선정하였으며, 식품군및원산지를고려하여고르게샘플링하였다. 국내유통식품 202건에대한스트론튬방사능오염도조사결과, 모든식품에서기록준위 (1 Bq/kg) 이하로인체에건강영향이없는수준으로나타났다. 스트론튬방사능표준시험법의적정성을나타낼수있는스트론튬회수율은식품군별평균 76~84% 로나타났다. 국내유통식품 202건에대한플루토늄동위원소방사능오염도조사결과역시모든식품에서기록준위 (0.01 Bq/kg) 이하의결과로나타났다. 플루토늄방사능표준시험법의적정성을나타낼수있는플루토늄회수율은식품군별평균 76~83% 로나타났다. 결과적으로, 국내유통식품에대한방사능오염도실태조사결과는방사선사고대비평상시식품중방사능오염도수준의기초자료로활용될수있을것이다. 농 축 수산물중플루토늄및스트론튬의국내 외오염도자료조사 국내유통농 축 수산물 202건에대한알파 베타핵종오염도실태조사 실태조사결과에대한데이터베이스구축 방사선사고대비평상시식품중방사능오염수준자료제공 방사능 ( 알파 베타핵종 ) 안전관리정책수립시기초자료로활용 방사능, 플루토늄, 스트론튬, 오염도, 데이터베이스 400 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

419 부록 2. 연구목표 특정계층의소비형태를고려한농 축 수산물및그가공품의중금속안전성평가연구 과제번호 수산물 ~ 오염물질과 191 백만원 연구책임자박경수연구수행기관한국과학기술연구원 식품중중금속의노출량데이터베이스를구축하고이를바탕으로성별, 연령별, 극단소비층등한국인의식이특성및체질을반영한위해성평가를실시하여현행기준의타당성검토등효과적인위해관리방안제안 국민건강영양조사자료를기반으로특정계층 ( 성별, 연령, 지역별, 극단섭취자등 ) 별식품섭취량및다소비, 다빈도식품목록을도출하여중금속함량실태조사를하였다. 납, 카드뮴, 비소, 주석, 수은은총 79품목, 총시료수 787건을분석하였으며, 메틸수은 42건을분석하였고, 특정계층의농 축 수산물 ( 가공품포함 ) 중중금속노출량산출및위해평가를실시하여대상식품에대한일일섭취량과위해분포결과를산출하였다. 특정계층의선호식품 79개품목중일부식품에서납, 카드뮴, 수은의일일노출량이인체노출안전기준대비 10% 이상으로평가되었으며, 납의경우, 인체노출안전기준 10% 이상노출품목중권고식이량을제안한품목에는단풍마, 부처손, 삼채, 핑거루트, 여주, 질경이, 아가리쿠스버섯, 찔레버섯, 다슬기등이있었고, 특이적으로부처손은수도권과호남권의중장년층에서남성들이, 다슬기는경상및강원권, 찔레버섯은호남권의 30대남성들이선호하였다. 카드뮴의경우, TDI 대비 10% 이상노출품목중권고식이량을제안한품목에는아가리쿠스버섯, 잎새버섯, 거북손, 미역귀등이있었고, 특이적으로아가리쿠스버섯은수도권및호남권의중장년의남성에서선호했고, 거북손은호남권의노령층이선호하였다. 비소의경우, 권고식이량제안품목에는미역귀가있었고특이적노출요인은나타나지않았다. 수은의경우, 권고식이량제안품목에는이슬송이버섯이있었고특이적노출요인은나타나지않았다. 주석과메틸수은의경우, TDI 대비 10% 이상노출품목과권고식이량제안품목이없었으며, 특이적노출요인도나타나지않았다. 국민건강영양식이량조사대상자 ( 08 14, 54,996명 ) 중인체노출안전기준초과자는 Pb, Cd, Al은 5% 이상, 그외물질은 1% 이하의수준으로평가되었다. 초과자의기여식품은 Pb, Cd, As, Hg에서수산물, Al에서가공식품, I-As에서곡류로나타났다. 지역별노출요인분석을하였는데, 부산, 울산 (Hg, MeHg), 제주 (I-As) 지역에서의일부물질에대해전국평균노출량보다다소높은경향이관찰되었다. 401

420 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 4. 주요성과 유통식품중중금속 6종 ( 납, 카드뮴, 비소, 수은, 주석, 메틸수은 ) 실태조사 연구성과교육및홍보 ( 식품중무기분석교육 ) 식품중중금속등유해물질안전방안수립및한국인의식습관등을고려한식품안전확보를위한정책마련의과학적근거로활용특정계층, 농 축 수산물, 중금속, 안전성 402 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

421 부록 2. 연구목표 4. 주요성과 수산물중신경성패독 ( 브레베톡신 ) 시험법마련연구 과제번호 수산안 ~ 오염물질과 200 백만원 연구책임자강길진연구수행기관식품의약품안전평가원 수산물중신경성패독의사전안전관리를위한기반조성 신경성패독의시험법확립및실태조사를통한수산물의안전관리선진화및안전성확보에기여 본연구에서는패류중신경성패독인브레베톡신 3종에대한 LC-MS/MS 시험법을마련하고실태조사를수행하였다. 추출용매, 정제방법, 이동상, 질량분석조건등의최적화를통해시험법을마련하고유효성검증을수행하였다. 80% 메탄올로시료를추출하고, Strata-X SPE 카트리지를사용하여정제하였으며, C18 컬럼 (100 mm 2.1 mm, 2.6 μm) 을사용하여 LC-MS/MS로분석하였다. 유효성검증은 EU의 SANCO 12571/2013 가이드라인등에따라수행하였다. 검량선은매트릭스 (matrix-matched) 검량선을사용하였으며, 상관계수 (R 2 ) 가 0.99 이상으로나타나직선성이양호한것으로확인되었다. 회수율은전체적으로는 % 로나타났고, PbTx-1의경우회수율이 %, 상대표준편차가 % 로나타났으며, PbTx-2 의경우회수율이 %, 상대표준편차가 % 로나타났으며, PbTx-3의경우회수율이 %, 상대표준편차가 % 로나타났다. 일간정밀도실험결과, PbTx-1의경우상대표준편차가 % 로나타났으며, PbTx-2의경우상대표준편차가 % 로나타났으며, PbTx-3의경우상대표준편차가 % 로나타났다. 시료중 PbTx-1, PbTx-2, PbTx-3 의검출한계와정량한계는각각 7 및 25 μg/kg 이었다. 결과적으로본연구에서개발한시험법이패류중신경성패독 ( 브레베톡신 ) 분석에적합함을확인할수있었다. 개발된시험법을사용하여총 230건의국내유통패류를수거하여분석하였으며, 모든검체에서검출한계미만으로불검출되었다. 패류중신경성패독 ( 브레베톡신 3종 ) 시험법개발 패류중신경성패독 ( 브레베톡신 3종 ) 신속스크리닝법개발 유통패류중신경성패독 ( 브레베톡신 3종 ) 실태조사 수산물 ( 패류 ) 중브레베톡신기기분석법제안 신규출현해양생물독소의선제적안전관리에기여 신경성패독, 브레베톡신, 패류, 해양생물독소, LC-MS/MS 403

422 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 3. 연구결과 수산물위 공판장에서의식품안전위해요소모니터링및안전관리선진화를위한기반연구 과제번호 수산안 ~ 잔류물질과 90 백만원 연구책임자신일식연구수행기관강릉원주대학교 제외국 ( 일본, 베트남, 노르웨이등 ) 의수산물위 공판장에서의식품안전관리사례및현황분석 수산물위 공판장에서의이화학적 미생물학적위해요소모니터링 생산에서유통까지의해수부등유관기관과협업을통한수산물위 공판장안전관리개선방안마련 제외국의수산물위 공판장에서의식품안전관리사례및현황분석 - 노르웨이, 일본, 베트남위 공판장에서의수산물안전관리사례및현황분석 - 노르웨이, 일본, 베트남의수산물위해요소기준 규격을분석 - 국내와제외국위 공판장에서의수산물안전관리현황을비교 수산물위 공판장에서의이화학적 미생물학적위해요소모니터링 - 모니터링대상수산물위 공판장의선정및모니터링조사 - 서해권 : 옹진위판장과보령위판장에서 27종 78건조사완료 - 남해권 : 부산공동어시장과통영도천위판장에서 24종 113건조사완료 - 동해권 : 구룡포위판장과주문진항위판장에서 28종 113건 미생물학적모니터링조사결과 - 수산물양육후경매단계가진행될수록일반세균수증가 - 옹진위판장 : 9월소라에서장염비브리오, Vibrio cholerae Non-O1 검출 - 보령위판장 : 플라스틱상자에서장염비브리오, V. cholerae Non-O1 검출 - 부산공동어시장 : 붉은메기 ( 선어 ) : V. vulnificus, V. cholerae Non-O1 검출 - 통영도천위판장 : 7월쏨뱅이, 위판장용수에서장염비브리오검출 - 주문진항위판장 : 9월방어 ( 활어 ), 위판장바닥에서장염비브리오검출 수산물위 공판장의이화학적위해요소분석 - 구룡포위판장 : 9월멸치 ( 활어 ) 에서 Histamine 이검출되었으나기준치이하 - 주문진항위판장 : 방어 ( 활어 ) 에서 Histamine이검출되었으나기준치이하 - 그이외의어류에서는 Histamine 불검출 수산물위 공판장안전관리개선방안마련 - 수산물위공판장위생관리가이드라인제작 - 위공판장시설관리, 수산물위생관리, 작업자개인위생관리에관한내용포함 404 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

423 부록 4. 주요성과 수산물중위공판장위생관리가이드라인마련 수산물의생산후출하 유통전단계부터의수산물위생관리제고를통한안전한수산물유통에기여 소비자들에게사전안전성이확인된수산물만유통되도록함으로써국민보건향상에기여 수산물, 위공판장, 안전관리, 위생관리, 가이드라인 405

424 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 2. 연구목표 3. 연구결과 4. 주요성과 2017 년국내유통수산물의동물용의약품시험법개선및모니터링 과제번호 수산안 ~ 잔류물질과 250 백만원 연구책임자이규식연구수행기관식품의약품안전평가원 수산물의국내양식생산량증가와더불어수입량증가및수입국가다양화에따른동물용의약품안전관리강화필요성증대 국내기준설정동물용의약품이외에도축산용및국외사용허가동물용의약품까지도검사할수있는동시다성분시험법필요 수산용동물용의약품불법사용및과다사용에대한집중감시를위해국내유통수산물에대한지속적인모니터링필요 수산물중잔류물질시험법개발및개선 - 허용물질목록관리제도시행대비잔류동물용의약품동시다성분 (69종) 시험법확대및검증 (51종 69종) - 잔류동물용의약품동시시험법개선에대한실험실간교차검증수행 ( 지방청 2곳, 외부기관 2곳 ) - 수산물중불법사용또는 6오염가능시험법개발및적용성검토 - 장어중메틸렌블루의정량시험법개발 - 붕어중디아제팜의정량시험법개발 - 수산물중니트로빈의정량시험법개선 국내유통수산물중동물용의약품 69종에대한잔류실태조사및노출평가 - 해수어및담수어 411건수거 ( 목표 : 400), 102% 수거완료 - 분석대상물질 (69종) : 수산물중동시다성분시험 ( 기존 51종에축산용구충제등신규추가물질 18종 ) - 국내유통수산물중엔로플로사신 / 시프로플록사신의합이 33.4% 로가장높은검출률을보였으며, 옥시테트라싸이클린 (10.7%), 플로르페니콜 (5.60%), 에톡시퀸 (5.11%), 트리메토프림 (5.11%) 로나타남 - 국내유통중인수산물에대한노출량은 ADI 대비 1% 이하로나타났으며유통수산물섭취로인한동물용의약품노출에대한위해영향은없을것으로보이나검출률을고려하여지속적인모니터링및생산단계 ( 양식장 ) 에대한안전관리강화가필요할것으로사료됨 식품공전시험법제 개정및위해정보대응긴급시험법확립 잔류실태조사결과및동시다성분분석법논문 (SCI) 게재 406 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

425 부록 식품공전시험법개정고시 수산물중동물용의약품안전관리정책에반영 ( 18년식품안전관리지침반영 동시다성분시험법, 동물용의약품, 수산물, 잔류실태조사, 노출평가 407

426

427 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) Ⅱ 부록

428

429 부록 연구성과현황 년논문게재 (SCI(E)) NO 논문명학술지명 Hydroxyoleic acid-inserted liposomes as a multifunctional carrier of anticancer drugs 4-Hydroxy-7-methyl-3-phenylcoumarin Suppresses Aflatoxin Biosynthesis via Downregulation of aflk Expressing Versicolorin B Synthase in Aspergillus flavus 4-Methoxylonchocarpin attenuates inflammation by inhibiting lipopolysaccharide binding to Toll-like receptor of macrophages and M1 macrophage polarization 5-Bromo-2--deoxyuridine induced effluvium via p53-mediated CD326-positive keratinocyte apoptosis in C57BL/6 mice A charge-reversible nanocarrier using PEG-PLL(-g-Ce6, DMA)-PLA for photodynamic therapy A coding variant in FTO confers susceptibility to thiopurineinduced leukopenia in East Asian patients with IBD A comparative study of Mentha arvensis L. and Mentha haplocalyx Briq. by HPLC A Comprehensive Feasibility Study on the Properties of LDPE-Ag Nanocomposites for Food Packaging Applications A conjugation of stearic acid to apotransferrin, fattigationplatform, as a core to form self-assembled nanoparticles: Encapsulation of a hydrophobic paclitaxel and receptor-driven cancer targeting A Laser-Aided Direct Metal Tooling Technology for Artificial Joint Surface Coating Drug Delivery Molecules a journal of synthetic chemistry and natural product chemistry International immunopharmacology Journal of dermatology International journal of nanomedicine Gut: journal of the British Society of Gastroenterology Natural Product Research Polymer Composites Journal of drug delivery science and technology International Journal of Precision Engineering and Manufacturing 411

430 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) NO 논문명학술지명 A Method to Evaluate the Quality of Clinical Gene-Panel Sequencing Data for Single-Nucleotide Variant Detection A novel solid self-nanoemulsifying drug delivery system (S-SNEDDS) for improved stability and oral bioavailability of an oily drug, 1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetyl-rac-glycerol A novel synthetic cathinone, 2-(methylamino)-1-(naphthalen-2-yl) propan-1-one (BMAPN), produced rewarding effects and altered striatal dopamine-related gene expression in mice A Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy Approach to Discriminate the Geographic Origin of Roasted Asian Sesame Oils A stable nanoplatform for antitumor activity using PEG-PLL-PLA triblock co-polyelectrolyte A Study on CYP2C19 and CYP2D6 Polymorphic Effects on Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Amitriptyline in Healthy Koreans A Synthetic Library for Rapid Isolation of Humanized Singledomain Antibodies Advanced developmental toxicity test method based on embryoid body s area Ajoene restored behavioral patterns and liver glutathione level in morphine treated C57BL6 mice Albumin nanoparticles with synergistic antitumor efficacy against metastatic lung cancers An analysis method for determining residual hexane in health functional food products using static headspace gas chromatography Analysis of microbiota of the swimming crab (Portunus trituberculatus) in South Korea to identify risk markers for foodborne illness Journal of molecular diagnostics : JMD Drug delivery Behavioural Brain Research Journal of oleo science Colloids and Surfaces B: Biointerfaces Clinical and Translational Science Biotechnology and Bioprocess Engineering Reproductive Toxicology Archives of pharmacal research : a publication of the Pharmaceutical Society of Korea Colloids and Surfaces B: Biointerfaces Food Science and Biotechnology LWT- Food Science and Technology 412 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

431 부록 NO 논문명학술지명 Analysis of the bacterial microbiome in the small octopus, Octopus variabilis, from South Korea to detect the potential risk of foodborne illness and to improve product management APEX1 Polymorphism and Mercaptopurine-Related Early Onset Neutropenia in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Application of low frequency pulsed ohmic heating for inactivation of foodborne pathogens and MS-2phage in Buffered Peptone Water and Tomato juice Assessment of exposure for baby cosmetic care products in a Korean population Association between serum persistent organic pollutants and DNA methylation in Korean adults Authentication Markers for Five Major Panax Species Developed via Comparative Analysis of Complete Chloroplast Genome Sequences Behavioral changes after nicotine challenge are associated with alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor-stimulated glutamate release in the rat dorsal striatum Behavioral evidence for the abuse potential of the novel synthetic cathinone alpha-pyrrolidinopentiothiophenone (PVT) in rodents Benzo(a)pyrene induced cell cycle arrest and apoptosis in human choriocarcinoma cancer cells through reactive oxygen species-induced endoplasmic reticulum-stress pathway Food Research International Cancer Research and Treatment Food Microbiology Food and chemical toxicology : an international journal published for the British Industrial Biological Research Association Environmental research Journal of agricultural and food chemistry Scientific reports Psychopharmacology Food and chemical toxicology : an international journal published for the British Industrial Biological Research Association 413

432 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) NO 논문명학술지명 Biodistribution and in vivo performance of fattigation-platform theranostic nanoparticles Bisphenol A Affects on the Functional Properties and Proteome of Testicular Germ Cells and Spermatogonial Stem Cells in vitro Culture Model Bithionol residue analysis in animal-derived food products by an effective and rugged extraction method coupled with liquid chromatography-tandem mass spectrometry Blockade of platelet-activating factor receptor attenuates abnormal behaviors induced by phencyclidine in mice through down-regulation of NF-κB. Bosentan and Rifampin Interactions Modulate Influx Transporter and Cytochrome P450 Expression and Activities in Primary Human Hepatocytes Brain-derived neurotrophic factor downregulates immunoglobulin heavy chain binding protein expression after repeated cocaine administration in the rat dorsal striatum CD80CD86 deficiency disrupts regulatory CD4+FoxP3+T cell homeostatis and induces autoimmune-like alopecia Changes in dopamine, serotonin and their metabolites in brain microdialysates from rats following exposure to new psychoactive drugs Characterization and evaluation of antimicrobial activity of actinonin against foodborne pathogens Characterization and pharmacokinetic study of itraconazole solid dispersions prepared by solvent-controlled precipitation and spray-dry methods Characterization of a triblock copolymer, poly(ethylene glycol)- polylactide-poly(ethylene glycol) Materialsscience engineering. C, Materials for biological applications Scientific Reports Journal of Chromatography B Brain Res Bull Biomolecules & therapeutics Neuroscience letters Experimental Dermatology Forensic Toxicology Food Science and Biotechnology Journal of pharmacy and pharmacology Polymer Bulletin 414 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

433 부록 NO 논문명학술지명 Characterization of background noise in capture-based targeted sequencing data Characterizing the time-course of antihypertensive activity and optimal dose range of fimasartan via mechanism-based population modeling Cigarette smoke extracts induced the colon cancer migration via regulating epithelial mesenchymal transition and metastatic genes in human colon cancer cells Cigarette smoke impaired maturation of ovarian follicles and normal growth of uterus inner wall of female wild-type and hypertensive rats Circulating tumor DNA shows variable clonal response of breast cancer during neoadjuvant chemotherapy Comparative genomic analysis reveals genetic features related to the virulence of Bacillus cereus FORC_013 Comparison of BALB/c and CBA/J mice for the local lymph node assay using bromodeoxyuridine with flow cytometry (LLNA: BrdU-FCM) Comparison of Efficacy and Safety Between Propranolol and Steroid for Infantile Hemangioma A Randomized Clinical Trial Comparison of three different types of cilostazol-loaded solid dispersion: Physicochemical characterization and pharmacokinetics in rats Conduritol F, the discriminant marker between C. wilfordii and C. auriculatum by 1H NMR spectroscopy Correlations between renal function and the total kidney volume measured on imaging for autosomal dominant polycystic kidney disease: A systematic review and meta-analysis Current globalization of drug interventional clinical trials: characteristics and associated factors, Genome biology European journal of pharmaceutical sciences Environmental toxicology Reproductive toxicology Oncotarget Gut Pathogens Regulatory Toxicology and Pharmacology JAMA dermatology Colloids and surfaces. B, Biointerfaces Microchemical Journal European Journal of Radiology Trials 415

434 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) NO 논문명학술지명 Current understanding of methamphetamine-associated dopaminergic neurodegeneration and psychotoxic behaviors Deciphering diversity indices for better understanding of the microbial communities Determination of 26 anti-diabetic compounds in dietary supplements using a validated UPLC method Determination of 43 prohibited glucocorticoids in cosmetic products using a simultaneous LC-MS/MS method Determination of Essential and Toxic Elements in Tropical Fruit by Microwave-Assisted Digestion and Inductively Coupled Plasma&-Mass Spectrometry Determination of illegal adulteration of dietary supplements with synthetic hair-growth compounds by UPLC and LC-Q-TOF/MS Determination of plutonium isotopes (238,239,240Pu) and strontium (90Sr) in seafood using alpha spectrometry and liquid scintillation spectrometry Detrimental effects of nicotine on thioacetamide-induced liver injury in mice Developing genetically engineered mouse models using engineered nucleases: Current status, challenges, and the way forward Development and validation of an accurate and sensitive LC-ESI-MS/MS method for the simultaneous determination of paralytic shellfish poisoning toxins in shellfish and tunicate Development of a fast duplex real-time PCR assay for simultaneous detection of chicken and pigeon in raw and heat-treated meats Archives of pharmacal research : a publication of the Pharmaceutical Society of Korea Journal of Microbiology and Biotechnology Food Additives & Contaminants: Part Analytical methods : advancing methods and applications Analytical letters Food Additives & Contaminants: Part A Journal of environmental radioactivity Toxicology mechanisms and methods Drug Discovery Today Food Control Food Control 416 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

435 부록 NO 논문명학술지명 Development of a gene carrier using a triblock co-polyelectrolyte with poly(ethylene imine)-poly(lactic acid)-poly(ethylene glycol) Development of a multiplexed opsonophagocytic killing assay(mopa) for group B Streptococcus Development of a Physiologically Relevant Population Pharmacokinetic in Vitro in Vivo Correlation Approach for Designing Extended-Release Oral Dosage Formulation Development of anti-insect multilayered films for brown rice packaging that prevent Plodia interpunctella infestation Development of gold nanoparticle-aptamer-based LSPR sensing chips for the rapid detection of Salmonella typhimurium in pork meat Development of light-driven gas-forming liposomes for efficient tumor treatment Development of novel cilostazol-loaded solid SNEDDS using a SPG membrane emulsification technique: Physicochemical characterization and in vivo evaluation Development of ph-responsive starch-glycol chitosan nanogels for proapoptotic(klaklak) 2 peptide delivery Doxorubicin and paclitaxel co-bound lactosylated albumin nanoparticles having targetability to hepatocellular carcinoma Effect of dioxin and 17β estradiol on the expression of cytochrome P450 1A1 gene via an estrogen receptor dependent pathway in cellular and xenografted models Effect of donor STAT4 polymorphism rs on clinical outcomes of pediatric acute leukemia patients after hematopoietic stem cell transplant Effect of inorganic mesoporous carriers on 1-palmitoyl-2- linoleoyl-3-acetyl-rac-glycerol-loaded solid self-emulsifying drug delivery system: physicochemical characterization and bioavailability in rats Journal of Bioactive and Compatible polymers Human Vaccines and Immunotherapeutics Molecular pharmaceutics Journal of stored products research Scientific Reports International Journal of Pharmaceutics Colloids and surfaces. B, Biointerfaces Journal of Bioactive and Compatible polymers Colloids and surfaces B: biointerfaces Environmental toxicology International immunopharmacology Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 417

436 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) NO 논문명학술지명 Effects of Adenoviral Gene Transduction on the Stemness of Human Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Effects of cigarette smoke extracts on cell cycle, cell migration and endocrine activity in human placental cells Effects of CYP2C19 Genetic Polymorphisms on PK/PD Responses of Omeprazole in Korean Healthy Volunteers Effects of microwaves on the reduction of Aspergillus flavus and Aspergillus parasiticus on brown rice(oryza sativa L.) and barley (Hordeum vulgare L.) Effects of Schiff Base Formation and Aldol Condensation on the Determination of Aldehydes in Rice Wine Using GC-MS Electro magnetized gold nano particles mediate direct lineage reprogramming into induced dopamine neurons in vivo for Parkinson s disease therapy Elemental Analysis of Stone Fruits by Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry and Direct Mercury Analysis Elevated Metabolites of Steroidogenesis and Amino Acid Metabolism in Preadolescent Female Children With High Urinary Bisphenol A Levels: A High-Resolution Metabolomics Study Emerging targets to relieve fat stress-induced liver diseases: UDCA, tocotrienol, -3 PUFAs, and IgY targeted NPC1L1 cholesterol transporter Enzyme IIANtr Regulates Salmonella Invasion Via 1,2-Propanediol And Propionate Catabolism Epidermal Growth Factor(EGF)-Like Repeats and Discoidin I-Like Domains 3(EDIL3): A Potential New Therapeutic Toolfor the Treatment of Keloid Scars Essential role of Notch4/STAT3 signaling in epithelial-mesenchymal transition of tamoxifen-resistant human breast cancer Molecules and Cells Reproductive Toxicology Journal of Korean Medical Science Foodadditives contaminants. Part A. Chemistry, analysis, control, exposure risk assessment Molecules Nature nanotechnology Analytical letters TOXICOLOGICAL SCIENCES Current Pharmaceutical Design Scientific reports Tissue engineering and regenerative medicine Cancer letters 418 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

437 부록 NO 논문명학술지명 Establishment of a Conditional Transgenic Mouse Model Recapitulating EML4-ALK-Positive Human Non-Small Cell Lung Cancer Estimated daily intakes of benzoic acid and sorbic acid in South Korea Estimating 24-Hour Urine Sodium From Multiple Spot Urine Samples Evaluation of dietary natural mineral materials as an antibiotic replacer on growth performance, non-specific immune responses and disease resistance in rainbow trout, Oncorhynchus mykiss Evaluation of exome variants using the Ion Proton Platform to sequence error-prone regions Evaluation of ocular irritancy of coal-tar dyes used in cosmetics employing reconstructed human cornea-like epithelium and short time exposure tests Evaluation of radioisotopic and non-radioisotopic versions of local lymph node assays for subcategorization of skin sensitizers compliant to UN GHS rev 4 Evaluation of the Abuse Potential of Novel Amphetamine Derivatives with Modifications on the Amine(NBNA) and Phenyl(EDA, PMEA, 2-APN) Sites Evaluation of the accuracy and precision of four intraoral scanners with 70% reduced inlay and four-unit bridge models of international standard Evaluation of Various Real-Time Reverse Transcription Quantitative PCR Assays for Norovirus Detection Exome-wide association study identifies genetic polymorphisms of C12orf51, MYL2, and ALDH2 associated with blood lead levels in the general Korean population Journal of Thoracic Oncology Journal of food and nutrition research The journal of clinical hypertension Aquaculture Research PLoS One Food and chemical toxicology : an international journal published for the British Industrial Biological Research Association Regulatory toxicology and pharmacology : RTP Biomolecules & Therapeutics Dental Materials Journal Journal of Microbiology and Biotechnology Environmental Health 419

438 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) NO 논문명학술지명 97 Expanding the genetic code of Mus musculus Nature communications Experimental miniature piglet model for the infection of human norovirus GII Experimental studies and modeling the behavior of anaerobic growth Extremely small-sized globular poly(ethylene glycol)-cyclic RGD conjugates targeting integrin αvβ3 in tumor cells Fattigation-platform nanoparticles using apo-transferrin stearic acid as a core for receptor-oriented cancer targeting Journal of Medical Virology Food Control International Journal of Pharmaceutics Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 102 First Syntheses of (+/-)-Butesuperins A and B Bulletin of the Korean Chemical Society Fludioxonil induced the cancer growth and metastasis via altering epithelial mesenchymal transition via an estrogen receptor-dependent pathway in cellular and xenografted breast cancer models Functional immune responses to 11 non-pcv13 serotypes after immunization with a 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in older adults Genetic and Phenotypic characterization of the novel mouse substrain C57BL/6N Korl with increased body weight Genetic or pharmacological depletion of cannabinoid CB1 receptor protects against dopaminergic neurotoxicity induced by methamphetamine in mice Genomic Insights and Its Comparative Analysis with Yersinia enterocolitica Reveals the Potential Virulence Determinants and Further Pathogenicity for Foodborne Outbreaks Ginsenoside Re protects against phencyclidine-induced behavioral changes and mitochondrial dysfunction via interactive modulation of glutathione peroxidase-1 and NADPH oxidase in the dorsolateral cortex of mice Environmental toxicology Vaccine Scientific Reports Free Radical Biology and Medicine Journal of Microbiology and Biotechnology FOOD AND CHEMICAL TOXICOLOGY 420 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

439 부록 NO 논문명학술지명 High-dose dextromethorphan produces myelinoid bodies in the hippocampus of rats HLA-A*31:01 and lamotrigine-induced severe cutaneous adverse drug reactions in a Korean population Human exposure to HBCD and TBBPA via indoor dust in Korea: Estimation of external exposure and body burden Hurdle technology: A novel approach for enhanced food quality and safety-a review Identification of new synthetic cannabinoid analogue APINAC (adamantan-1-yl 1-pentyl-1H-indazole-3-carboxylate) with other synthetic cannabinoid MDMB(N)-Bz-F in illegal products Identifying method validation and measurement uncertainty of brominated vegetable oil in soft drinks and carbonated waters commonly consumed in South Korea Impact of commercial cigarette smoke condensate on brain tissue co-cultured with astrocytes and blood&-brain barrier endothelial cells Impairment of opiate-mediated behaviors by the selective TRPV1 antagonist SB Inactivation of Norovirus by Lemongrass Essential Oil Using a Norovirus Surrogate System Influence of montmorillonite nanoclay content on the optical, thermal, mechanical, and barrier properties of low-density polyethylene Irinotecan-encapsulated double-reverse thermosensitive nanocarrier system for rectal administration Irinotecan-loaded double-reversible thermogel with improved antitumor efficacy without initial burst effect and toxicity for intramuscular administration Journal of pharmacological sciences Annals Of Allergy Asthma & Immunology The Science of the total environment Food Control Forensic toxicology Food chemistry Journal of toxicology and environmental health. Part A Addict Biol Journal of Food Protection Clays and Clay Minerals Drug delivery Acta Biomaterialia: structure-property-functi on relationships in biomaterials 421

440 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) NO 논문명학술지명 Irisolidone attenuate ethanol-induced gastric injury in mice by inhibiting the infiltration of neutrophils Isolation and structural identification of a novel minoxidil analogue in an illegal dietary supplement: triaminodil Korean Variant Archive (KOVA): a reference database of genetic variations in the Korean population Leukotriene B4 induces EMT and vimentin expression in PANC-1 pancreatic cancer cells: Involvement of BLT2 via ERK2 activation Low-Dose Bisphenol A Increases Bile Duct Proliferation in Juvenile Rats: A Possible Evidence for Risk of Liver Cancer in the Exposed Population? Low-Level Environmental Cadmium Exposure Induces Kidney Tubule Damage in the General Population of Korean Adults Mechanistic applications of click chemistry for pharmaceutical drug discovery and drug delivery. Mesenchymal Stem Cells(MSCs) Attenuate Cutaneous Sclerodermatous Graft-Versus-Host Disease(Scl-GVHD) through Inhibition of Immune Cell Infiltration in a Mouse Model Metabolic characterization in urine and hair from a rat model of methamphetamine self-administration using LC-QTOF-MSbased metabolomics MK-801, but not naloxone, attenuates high-dose dextromethorphaninduced convulsive behavior: Possible involvement of the GluN2B receptor Modelling APOE epsilon 3/4 allele-associated sporadic Alzheimer's disease in an induced neuron Monitoring of the amphetamine-like substances in dietary supplements by LC-PDA and LC-MS/MS Molecular Nutrition & Food Research Food Additives & Contaminants: Part A Scientific reports Prostaglandins, leukotrienes, and essential fatty acids Biomolecules & Therapeutics Archives of environmental contamination and toxicology Drug Discovery Today Journal of Investigative Dermatology Metabolomics Toxicology and Applied Pharmacology Brain : a journal of neurology Food Science and Biotechnology 422 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

441 부록 NO 논문명학술지명 Multiclass mycotoxin analysis in edible oils using a simple solvent extraction method and liquid chromatography with tandem mass spectrometry NADPH oxidase (NOX) 1 mediates cigarette smoke-induced superoxide generation in rat vascular smooth muscle cells Novel dabigatran etexilate hemisuccinate-loaded polycap: Physicochemical characterisation and in vivo evaluation in beagle dogs Novel motb as a potential predictive tool for identification of B. cereus, B. thuringiensis and differentiation from other Bacillus species by triplex real-time PCR Obesity is more closely related with hepatic steatosis and fibrosis measured by transient elastography than metabolic health status Occurrence of novel GII.17 and GII.21 norovirus variants in the coastal environment of South Korea in 2015 Occurrence of veterinary drug residues in farmed fishery products in South Korea Oleate protects macrophages from palmitate-induced apoptosis through the downregulation of CD36 expression Opsonophagocytic Antibodies to Serotype Ia, Ib, and III Group B Streptococcus among Korean Infants and in Intravenous Immunoglobulin Products Optimization and physicochemical characterization of a cationic lipid-phosphatidylcholine mixed emulsion formulated as a highly efficient vehicle that facilitates adenoviral gene transfer Passage-dependent accumulation of somatic mutations in mesenchymal stromal cells during in vitro culture revealed by whole genome sequencing Food Additives & Contaminants: Part A Toxicology in Vitro International journal of pharmaceutics Microbial Pathogenesis Metabolism Clinical and Experimental Plos One Food Control Biochemical and Biophysical Research Communications Journal of Korean medical science: JKMS Internationl Journal of Nanomedicine Scientific reports 423

442 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) NO 논문명학술지명 Pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation can greatly benefit from a novel once-daily intravenous busulfan dosing nomogram PEGylated thermosensitive lipid-coated hollow gold nanoshells for effective combinational chemo-photothermal therapy of pancreatic Perception gaps on food additives among various groups in Korea-food experts, teachers, nutrition teachers, NGO members, and general consumers. Performance evaluation method for read mapping tool in clinical panel sequencing Pharmacometabolomics for predicting variable busulfan exposure in paediatric haematopoietic stem cell transplantation patients Phase II Study of Irinotecan and Cisplatin Combination Chemotherapy in Metastatic, Unresectable Esophageal Cancer Poloxamer-Based Thermoreversible Gel for Topical Delivery of Emodin: Influence of P407 and P188 on Solubility of Emodin and Its Application in Cellular Activity Screening Poloxamer-Based Thermoreversible Gel for Topical Dimensional Solvent Channel Structures Explain Reversible Hydration/ Dehydration Polycyclic aromatic hydrocarbon levels and risk assessment for food from service facilities in Korea Ponciretin attenuates ethanol-induced gastric damage in mice by inhibiting inflammatory responses Prenatal and postnatal bisphenol A exposure and social impairment in 4-year-old children American journal of hematology Colloids and Surfaces B: Biointerfaces Journal of Food Protection Gene & Genomics Scientific reports Cancer research and treatment: official journal of Korean Cancer Association Molecules Molecules Food additives contaminants. Part B, Surveillance International immunopharmacology Environmental Health 424 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

443 부록 NO 논문명학술지명 Prevalence and Toxin Characteristics of Bacillus thuringiensis Isolated from Organic Vegetables Prevalidation trial for a novel in vitro eye irritation test using the reconstructed human cornea-like epithelial model, MCTT HCE Probabilistic dietary exposure to ethyl carbamate from fermented foods and alcoholic beverages in the Korean population Protection of Grain Products from Sitophilus oryzae (L.) Contamination by Anti-Insect Pest Repellent Sachet Containing Allyl Mercaptan Microcapsule Protective effects of diallyl disulfide against acetaminopheninduced nephrotoxicity: A possible role of CYP2E1 and NF-kB Protective Potential of the Glutathione Peroxidase-1 Gene in Abnormal Behaviors Induced by Phencyclidine in Mice Journal of Microbiology and Biotechnology Toxicology in vitro Food Additives and Contaminants: part A Journal of Food Science Food and Chemical Toxicology Molecular neurobiology 157 Protein corona: a new approach for nanomedicine design International journal of nanomedicine Pseudopolymorphs of LB30870, a Direct Thrombin Inhibitor: One-Dimensional Solvent Channel Structures Explain Reversible Hydration/Dehydration Quantification of bupivacaine hydrochloride and isoflupredone acetate residues in porcine muscle, beef, milk, egg, shrimp, flatfish, and eel using a simplified extraction method coupled with liquid chromatography triple quadrupole tandem mass spec. Quantitative Microbial Risk Assessment for Campylobacter Foodborne Illness in Raw Beef Offal Consumption in South Korea Rapid screening and confirmation of 156 multi-class illegal adulterants in dietary supplements based on extracted common ion chromatograms by ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole/time of flight-mass spectrometry Crystal growth and design Journal of Chromatography B Journal of Food Protection Journal of Chromatography A 425

444 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) NO 논문명학술지명 Re-emergence of a GII.4 Norovirus Sydney 2012 Variant Equipped with GII.P16 RdRp and Its Predominance over Novel Variants of GII.17 in South Korea in 2016 Relationship between 24-h urine sodium/potassium ratio and central aortic systolic blood pressure in hypertensive patients Reliable screening and confirmation of 156 multi-class illegal adulterants in dietary supplements based on extracted common ion chromatograms by ultra-high-performance liquid chromatographyquadrupole/time of flight-mass spectrometry Repellency and attractancy of plant extracts against Plodia interpunctella and Sitophilus zeamais Safety assessment of 16 sweeteners for the Korean population using dietary intake monitoring and poundage method Selection of affinity peptides for interference-free detection of cholera toxin Selection of key foods for the systematic management of a food and nutrient composition database Sensitive, Quantitative Naked-Eye Biodetection with Polyhedral Cu Nanoshells Serum persistent organic pollutants (POPs) and prostate cancer risk: A case-cohort study Food and environmental virology Hypertension research : official journal of the Japanese Society of Hypertension Journal of chromatography A Journal of Stored Products Research Foodadditives contaminants. Part A. Chemistry, analysis, control, exposure risk assessment Biosensors & Bioelectronics Nutrition Research and Practice Advanced Materials International journal of hygiene and environmental health 169 Serum persistent organic pollutants levels and stroke risk Environmental Pollution 170 Sex-specific risk assessment of PFHxS using a physiologically based pharmacokinetic model Archives of Toxicology 426 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

445 부록 NO 논문명학술지명 Shift of EMT gradient in 3D spheroid MSCs for activation of mesenchymal niche function Sigma-Metrics of Electrolyte Tests From a Recently Launched New-Generation Proficiency Testing Program of the Korean Association of Quality Assurance for Clinical Laboratory Simultaneous analysis by Quadrupole-Orbitrap mass spectrometry and UHPLC-MS/MS for the determination of sedative-hypnotics and sleep inducers in adulterated products Simultaneous determination and identity confirmation of thiodicarband its degradation product methomyl in animal-derived foodstuffsusing high-performance liquid chromatography with fluorescencedetection and tandem mass spectrometry Simultaneous determination of sodium saccharin, aspartame, acesulfame-k and sucralose in food consumed in Korea using high-performance liquid chromatography and evaporative light-scattering detection Simultaneous quantification of methiocarb and its metabolites, methiocarb sulfoxide and methiocarb sulfone, in five food products of animal origin using tandem mass spectrometry Species identification of commercial jerky products in food and feed using direct pentaplex PCR assay Standardisation of defined approaches for skin sensitisation testing to support regulatory use and international adoption: position of the ICATM Suppression of norovirus by natural phytochemicals from Aloe vera and Eriobotryae Folium Synergistic effect of carvacrol and ohmic heating for inactivation of E. coli O157:H7, S. Typhimurium, L. monocytogenes, and MS-2 bacteriophage in salsa Scientific Reports Annals of laboratory medicine Journal of separation science Journal of Chromatography B Foodadditives contaminants. Part A. Chemistry, analysis, control, exposure risk assessment Journal of chromatography. B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences Food control Archives of Toxicology Food Control Food Control 427

446 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) NO 논문명학술지명 Synergistic photodynamic therapeutic effect of indole-3-acetic acid using ph sensitive nano-carrier based on poly(aspartic acid-graft-imidazole)-poly(ethylene glycol) Synthesis and Structure Revision of Dimeric Tadalafil Analogue Adulterants in Dietary Supplements Synthetic optimization of gelatin-oleic conjugate and aqueousbased formation of self-assembled nanoparticles without crosslinkers Systematic Investigation of the Reduction of Inorganic Arsenic nd Bioactive Nutrients in Rice with Various Cooking Techniques Tangeretin inhibits IL-12 expression and NF-kB activation in dendritic cells and attenuates colitis in mice The abuse potential of two novel synthetic cathinones with modification on the alpha-carbon position, 2-cyclohexyl-2- (methylamino)-1-phenylethanone(machp) and 2-(methylamino)-1- phenyloctan-1-one(maop), and their effects on dopaminergic activity The Abuse Potential of α-piperidinopropiophenone(pipp) and α -Piperidinopentiothiophenone(PIVT), Two New Synthetic Cathinones with Piperidine Ring Substituent Journal of Materials Chemistry B Chemical and Pharmaceutical Bulletin Macromolecular research Journal of Food Protection Planta Medica Pharmacology, Biochemistry and Behavior Biomolecules & Therapeutics 186 The analysis of food safety incidents in South Korea, 1998e2016 Food Control The effect of tobacco smoke exposure on the generation of reactive oxygen species and cellular membrane damage using co-culture model of blood brain barrier with astrocytes The effects of maternal and children phthalate exposure on the neurocognitive function of 6-year-old children The influences of SLCO1B1 and ABCB1 genotypes on the pharmacokinetics of simvastatin, in relation to CYP3A4 inhibition The new stimulant designer compound pentedrone exhibits rewarding properties and affects dopaminergic activity Toxicology and industrial health Environmental research Pharmacogenomics Addiction biology 191 The role of peroxiredoxins in the transduction of H2O2 signals Antioxidants & redox signaling 428 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

447 부록 NO 논문명학술지명 The role of system Xc- in methamphetamine-induced dopaminergic neurotoxicity in mice The role of the FliD C-terminal domain in pentamer formation and interaction with FliT Neurochemistry international Scientific reports 194 Therapeutic gene editing: delivery and regulatory perspectives Acta Pharmacologica Sinica Timing of an accelerated body mass increase in children exposed to lead in early life: A longitudinal study Treatment of human placenta choriocarcinoma cells with formaldehyde and benzene induced growth and epithelial mesenchymal transition via induction of an antioxidant effect TRPV1 modulates morphine-induced conditioned place preference via p38 MAPK in the nucleus accumbens Twenty-eight-day repeated inhalation toxicity study of nano-sized lanthanum oxide in male Sprague-Dawley rats Unpredictability of soft tissue changes after camouflage treatment of Class II division 1 malocclusion with maximum anterior retraction using miniscrews Urinary phthalate metabolites over the first 15months of life and risk assessment-check cohort study Whole-Body Microbiota of Sea Cucumber(Apostichopus japonicus) from South Korea for Improved Seafood Management Science of the total environment International Journal of Environmental Research and Public Health Behavioural Brain Research Environmental Toxicology Angle Orthodontist Science of the total environment Journal of Microbiology and Biotechnology 429

448 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 년논문게재 ( 비 SCI) NO 논문명학술지명 년 ~2014 년국민건강영양조사자료를이용한성인의나트륨섭취와비만과의관련성 A Pattern Recognition of the Volatile Chromatographic Peaks detected in the Korean Distilled Liquors using Principle Component Analysis A rapid systematic toxicological analysis using SALLE? hybrid PPT/SPE along with GC-MS A Strudy on the Improvement of the Realtime-PCR Assay for Foodborne Virus( 포스터 ) A Study on Establishment of Standard Spectrum for Chemical Drug in Korea Pharmacopoeia An HPLC method for the determination of thioctic acid in raw material and tablets Analysis and Stability Test of the Extracts from Astragali Radix, Paeoniae Radix, and Corni Fructus for Toxicity Study Analytical method of silicon dioxide in health functional food products using ICP-OES Analytical trends on screening of illegal adulterants in supplementary diets Authentication of Golden-Berry P. ginseng Cultivar Gumpoong from a Landrace Hwangsook Based on Pooling Method Using Chloroplast-Derived Markers Journal of Nutrition and Health International Journal of Applied Engineering Research 한국법과학회한국식품위생안전성학회한국분석과학회 Analytical Science & Technology 생약학회지한국식품위생안전성학회지분석과학 Plant Breeding and Biotechnology 11 Biomimetic shear stress and nanoparticulate drug delivery Journal of pharmaceutical investigation Cell Culture Models of Human Norovirus: the End of the Beginning? Characterization of Complete Chloroplast Genome of Allium victorialis and Its Application for Barcode Markers Microbiology and Biotechnology Letters Plant Breeding and Biotechnology 430 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

449 부록 NO 논문명학술지명 COMPARATIVE GENOME ANALYSIS OF VIBRIO PARAHAEMOLYTICUS REVEALED GENETIC CHARACTERIZATION OF V. PARAHAEMOLYTICUS FORC_004 comparison of commonly used ICR stocks and the characterization of Kor:lICR Complete Genome Analysis of Bacillus cereus FORC_013 Isolated from Fried Eel Condition establishment study of the direct peptide reactivity assay in Korea Condition establishment study of the direct peptide reactivity assay in Korea Determination of Analytical Method for Trichothecenes in Various Grains by HPLC-PDA Determination of glufosinate in whole blood samples from emergency room patients using LC-MS/MS Determination of the quantity of tolperisone hydrochloride in tablets Development and optimization of in vitro inhalation toxicity screening model using air-liquid interface (ALI) culture Development and optimization of in vitro screening model for predicting acute inhalation toxicity using air-liquid interface (ALI) culture Development and validation of an analyical method for glucuronolactone in energy drinks by hydrophilic interaction liquid chromaography-electrospray tandom mass spectrometry Development and Validation of Real-time PCR to Determine Branchiostegus japonicus and B. albus Species Based on Mitochondrial DNA Development of a New Approach to Determine the Potency of Bacille Calmette-Guerin Vaccines Using Flow Cytometry FEMS 2017 Laboratory Animal Research American Society for Microbiology Journal of the Preventive Veterinary Medicine Journal of the Preventive Veterinary Medicine 한국식품과확회한국법과학회 Analytical Science & Tachnology 환경독성보건학회 EUROTOX 2017 한국식품위생안정성학회 Journal of Life Science Osong Public Health and Research Perspectives 431

450 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) NO 논문명학술지명 27 Development of a Test Method for the Evaluation of DNA Damage in Mouse Spermatogonial Stem Cells Toxicological research Development of Detection Methods for Noroviruses Conventional RT-PCR( 포스터 ) Development of evaluation indicators for drug use prevention projects 한국식품위생안전성학회 알코올과건강행동연구 30 Development of HPLC assay method of fusidate sodium tablets ANALYTICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Development of QSAR models for predicting subchronic inhalation toxicity Diclofenac inhibits autophagic flux and sensitizes hepatocarcinoma cells to sorafenib-induced cell death Diclofenac inhibits autophagic flux and sensitizes hepatocarcinoma cells to sorafenib-induced cell death Eating patterns of children s favorite foods and its related factors Eating patterns of children s favorite foods and its related factors Effect of Relaxin Expressing Adenovirus on Scar Remodeling: A Preliminary Study Effects of biomimetic shear stress by self-assembled gelatin oleic nanoparticles containing paclitaxel on the behavior of cancer cell lines in a microfluidic system Evaluation of Antibodies Against Haemophilus influenzae Type b in Korean Adults Evaluation of measurement uncertainty for quantitative determination of 2017 대한화학회 Life and pharmaceutical Science Seminar Forum 2017: Hygienic Pharmacy and Environmental Toxicology Nutrition Research and Practice Nutrition Research and Practice Archives of craniofacial surgery : ACFS InternationalJournalofMol ecularsciences Pediatric Infection and Vaccine 한국식품과학회지 432 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

451 부록 NO 논문명학술지명 Good Laboratory Standards for Clinical Next-Generation Sequencing Cancer Panel Tests HPLC-UVD 를이용한폴리에틸렌, 폴리프로필렌기구및용기포장유래자외선흡수제동시분석법 Journal of Pathology and Translational Medicine 한국위생안전성학회지 42 HPLC-UV 를이용한천마의 Gastrodin 과 Gastrodigenin 의동시분석법확립생약학회지 Impairment of autophagic flux by NSAIDs and possible role in the drug-induced liver injury Ion Chromatograph 를이용한조제유류및영아용 성장기용조제식중콜린함량분석법연구 LC-MS/MS 를이용한농산물중살균제 Picarbutrazox 와대사산물 (TZ-1E) 의동시시험법개발및검증 대한약학회춘계국제학술대회식품위생안전성학회지농약과학회지 46 LC-MS/MS 를이용한농산물중살균제 tridemorph 의시험법개발및검증한국식품위생안전성학회지 47 LC-MS/MS 를이용한농산물중살균제벤조빈디플루피르의잔류시험법개발및검증 한국식품위생안전성학회지 48 LC-MS/MS 를이용한아스피린음독사례분석한국법과학회 49 LDPE- 나노 TiO2 복합필름의기능성및재질안정성평가한국포장학회지 Mercury exposure in association with decrease of liver function in adults: a longitudinal study Migration Behavior of Silver from Commercial Products into Food Simulants Multifunctional nano-sized fullerenes for advanced tumor therapy Neuronal differentiation of human embryonic stem cells derived by somatic cell nuclear transfer (NT4-hESC) Niche signals from vascular pericytes in microenvironment of neural stem cells Journal of Preventive Medicine and Public Health Search ISFANS Journal of Pharmaceutical Investigation 한국줄기세포학회제9회뇌신경발생학분과하계심포지엄 433

452 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) NO 논문명학술지명 Paracrine factors elevated in Mesenchymal stem cells when co-cultured with neural precursor cells Phototoxicity Evaluation of Pharmaceutical Substances with a Reactive Oxygen Species Assay Using Ultraviolet A Prediction Of Subchronic Inhalation Toxicity Using OECD echemportal 2017 International Conference Korean Society for Molecular and Cellular Biology Toxicological research 2017 환경독성보건학회 58 QSAR prediction of acute inhalation toxicity at vapour exposure 2017 환경독성보건학회 59 R2R Gravure Printed TFT-Active Matrix and NFC Tags ITC RapidSystematicToxicologicalAnalysis in emergency department by GC-MS and LC-MS/MS 한국법과학회 61 Real-time PCR 분석법을이용한옥돔과옥두어의종판별법개발생명과학회지 62 Realtime-PCR 을이용한식중독바이러스 7 종동시검출법개발한국식품위생안전성학회 63 Recent advance of ph-sensitive nanocarriers targeting solid tumors Journal of Pharmaceutical Investigation 64 Regulation of Tobacco Products in Korea and Other Countries 2017 춘계독성학워크샵 & 춘계국제심포지움자료집 65 Research Trends and Views for Insect-Proof Food Packaging Technologies Korean Journal of Food Science and Technology 66 Silencing of fetuin-a protects against APAP-induced heaptotoxicity 대한약학회춘계국제학술대회 Simultaneous Determination of Gastrodin and Gastrodigenin in Gastrodia elata by HPLC-UV Simultaneous quantitative analytical method for sweeteners in fatty food Size-exclusion chromatography 법에의한식품중알긴산프로필렌글리콜분석법확립 Solid matrix-based lipid nanoplatforms as carriers for combinational therapeutics in cancer 생약학회지 Food Chemistry and Technology 한국식품위생안전성학회지 Journal of pharmaceutical investigation 434 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

453 부록 NO 논문명학술지명 Standardisation of defined approaches for skin sensitisation testing to support regulatory use and international adoption: position of the ICATM The association of urinary bisphenol A concentration with liver enzyme in children from a prospective cohort study The condition establishment study of Direct Peptide Reactive Assay (DPRA) in Korea The Moderating Effects of Self-Esteem and Self-Efficacy on Responses to Graphic Health Warnings on Cigarette Packages: A Comparison of Smokers and Nonsmokers The stabilization of biopharmaceuticals: current understanding and future perspectives Therapeutic effect of human ipsc-derived neural precursor cells in a rodent model of photothrombotic ischemic stroke TRAPR: R package for statistical analysis and visualization of RNA-seq data Trends of Pharmaceutical Research in North Korea: Focus on ChosunYakhak Archives of Toxicology Society for Epidemiologic Research Journal of the Preventive Veterinary Medicine Health Communication Journal of pharmaceutical investigation 한국줄기세포학회 Genomics & Informatics 대한약학회 79 가쓰오부시훈연기개선및벤조피렌저감화한국식품과학회지 개인용적외선조사기의허가 심사를위한성능및안전성평가방법마련연구고추와파프리카의색과조리방법의차이에따른베타카로틴, 비타민 E, 엽산의함량과잔존율 FDC 법제연구 한국식품영양과학회지 82 국내가공식품의포장재질, 형태및다양한특징분석연구 KOREAN JOURNAL OF PACKAGING SCIENCE & TECHNOLOGY 83 국내노로바이러스체외진단제품에대한성능평가지침 Lab Med Online 84 국내외식식품의무침류, 볶음류및국 ( 탕 ) 류에서총식이섬유함량분석 한국식품영양학회지 85 나노포장의개발및나노물질이행에따른안전관리현황 식품과학과산업 86 다양한조리법에따른버섯류의엽산리텐션 한국식품저장유통학회지 435

454 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) NO 논문명학술지명 단순가공패류의수산물의가공공정중미생물학적및이화학적위해요소분석단순가공패류의수산물의가공공정중미생물학적및이화학적위해요소분석대장균과황색포도상구균에대한이산화염소의살균소독력평가및살균예측모델개발데이터베이스정규화이론을이용한국민건강영양조사중다년도식이조사자료정제및통합 한국수산과학회지한국수산과학회지한국식품위생안전성학회지한국환경보건학회지 91 마약류및약물오? 남용예방사업성과지표개발알코올과건강행동연구 92 마약류및약물오남용예방사업성과지표개발알코올과건강행동연구 93 미국연구대상자보호정책의최신동향 - 개정된커먼룰 (Common Rule) 을중심으로 생명윤리 94 산사의규격기준모니터링및 HPLC 표준크로마토그램연구대한본초학회지 95 생체내 Pig-a 유전자돌연변이시험에대한세시험실의전수가능성평가 Journal of alternatives to animal experiments 96 성인과소아에서치과파노라마방사선검사의환자선량大韓齒科醫師協會誌 97 소셜빅데이터를활용한불량식품에대한국내소비자인식분석한국식품위생안전성학회지 98 소셜빅데이터를활용한원산지위변조불량식품에대한국내소비자인식분석 한국식품위생안전성학회지 99 수산물식품원료의관리현황 safe food 100 시뮬레이션디자인을적용한플로로글루시놀설하정과니트로글리세린설하정의개봉후안정성평가 약학회지 101 시중유통판매중인편육에서의황색포도상구균성장예측모델개발한국식품위생안전성학회지 102 식품중 oxidized polyethylene wax 분석법연구및함유량실태조사한국식품위생안전성학회지 103 식품용금속캔으로부터비스페놀 A 관련물질들의분석및이행연구 Journal of Food Hygiene and Safety 식품접촉모사환경에서식품유사용매의 LDPE- 나노 TiO2 복합필름재질특성영향평가실질적인임상시험대상자보호를위하여 : 한국내임상시험대상자보호프로그램도입의현황과한계 한국포장학회지 한국의료윤리학회지 436 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

455 부록 NO 논문명학술지명 106 연고형근관충전재및치과용근관충전실러품목의의료기기기준규격개정에관한연구 ( 사 )KFDC 법제학회 107 우리나라의료기기부작용에따른피해구제시스템도입방안연구한국의료법학회지 108 유전자분석법을이용한알레르기유발물질판별법 Safe Food 109 의약품사용오류 110 의약품사용오류의정의및분류유형에대한국외현황분석 Journal of Health Technology Assessment Journal of Health Technology Assessment 111 일반의약품외부포장의국가별표시제도비교분석 : 레지빌리티 (legibility) 요소를중심으로 약학회지 112 임시치과용임플란트의특성및피로한계설정에대한연구 FDC 법제연구 113 임신부에서약물의안전사용을위한연구의필요성 한국모자보건학회지 114 자외선조사와은나노입자조합을통한바이러스저감효과에관한연구 보건학논집 115 전북권내냉장, 냉동식품유통차량온도관리현황 한국식품위생안전성학회지 116 전자적의약품부작용데이터표준분석과국내적용 117 청소년을위한영양지수개발과타당도검증 Journal of Health Informatics and Statistics Journal of Nutrition and Health 118 체외충격파쇄석기의안전성및성능평가가이드라인개발연구 FDC 법제연구 119 梔子의규격기준모니터링및 HPLC 표준크로마토그램연구대한본초학회지 120 택사의 Alisol B, Alisol B acetate 함량과안정성생약학회지 121 폴리에틸렌및폴리프로필렌기구용기포장유래산화방지제분석및안전성평가 Journal of Food Hygiene and Safety 122 한국에서의농산물및환경시료에서노로바이러스와위생지표세균의모니터링 한국식품과학회지 123 한글체크리스트로부터테스트케이스자동생성방안 정보처리학회전문지 / 소프트웨어및데이터공학 124 항균골시멘트의안전성및성능평가가이드라인개발연구 FDC 법제연구 125 항노로바이러스천연물을이용한식품개발식품과학과산업 437

456 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) NO 논문명 학술지명 126 해충유입방지를위한방충포장기법의연구동향및전망 식품과학과산업 127 향신료에서유래되는안식향산, 소브산, 프로피온산의함유량조사 한국식품위생안전성학회지 128 헬스케어 IoT 표준화동향 TTA Journal 129 화장품위해평가가이드라인 FDC 법제연구 130 환경유래식품오염물질의범부처통합저감화플랫폼설계 한국환경보건학회 131 황기, 작약및산수유의독성평가를위한성분분석및안정성시험 생약학회지 년특허출원 번호담당부서발명의명칭출원번호 1 미생물과 2 미생물과 3 미생물과 4 미생물과 5 임상연구과 6 미생물과 7 첨단분석팀 8 미생물과 9 의약품연구과 cpa와 cpe타겟유전자를통해클로스트리디움퍼프린젠스를검출할수있는 Singleplex Real-TimePCR 키트개발 gbpa 타겟유전자를통해비브리오콜레라를신속검출할수있는 Singleplex Real-Time PCR 키트개발 hbl 타겟유전자를통해바실러스세레우스를신속검출할수있는 Singleplex Real-Time PCR 키트개발 hipo 타겟유전자를통해캠필로박터제주니를신속검출할수있는 Singleplex Real-Time PCR 키트개발 hnrnpa2b1-fam96a 융합단백질및이를포함하는암진단용조설물 icsa 타겟유전자를통해장침습성대장균을신속검출할수있는 Singleplex Real-Time PCR 키트개발 mglur5 의카복실말단유래모티프및약물의존성제어를위한이의활용 per 타겟유전자를통해여시니아엔테로콜리티카를신속검출할수있는 Singleplex Real-Time PCR 키트개발 ph 민감성블록공중합체, 폴리 ( 아스파르트산-접목-이미다졸 )- 폴리에틸렌글라이콜을이용한나노젤및이의제조방법 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)

457 부록 번호담당부서발명의명칭출원번호 10 미생물과 11 미생물과 12 미생물과 Sa442 타겟유전자를통해스태필로코커스어리우스를신속검출할수있는 Singleplex Real-Time PCR 키트개발 stx1, stx2 타겟유전자를통해장출혈성대장균을신속검출할수있는 Singleplex Real-Time PCR 키트개발 tlh 타겟유전자를통해비브리오파라헤몰리티커스를신속검출할수있는 Singleplex Real-Time PCR 키트개발 임상연구과 TPM4-ALK 융합단백질및이를포함하는암진단용조성물 미생물과 15 의약품연구과 16 미생물과 ttr타겟유전자를통해살모넬라타이피뮤리움를신속검출할수있는 Singleplex Real-Time PCR 키트개발광화학병용치료를위한 ph 반응성고분자복합체및이의제조방법구리결정과성장에의한, 금나노프로브를이용한표적분석물질의검출방법 미생물과노로바이러스감염병발병확률예측장치및방법 미생물과노로바이러스검출지점예측장치및방법 의약품연구과 20 의약품연구과 21 의료기기연구과 다파글리플로진유리염기를함유하는약제학적조성물및이의제조방법다파글리플로진유리염기를함유하는약제학적조성물및이의제조방법무세포핵산으로부터수득된서열분석데이터에대한배경대립인자의빈도분포를생성하는방법및이를이용하여무세포핵산으로부터변이를검출하는방법 오염물질과바실러스서브틸리스를이용한오크라톡신 A 저감방법 미생물과 반도체잉크제조방법, 반도체잉크를이용한다이오드및정류회로의제조방법 미생물과병원성미생물살균을위한과열수증기발생장치 의약품연구과 삼중블록고분자전해질, 폴리에틸렌이민-폴리락틱엑시드-폴리에틸렌글라이콜을이용한유전자전달용조성물 신종유해물질팀 식품중게원료의진위여부판별용프라이머세트, 이를이용한식품중게원료의진위여부를판별하는방법및이를포함하는키트

458 2017 식품의약품안전처연구보고서 ( 요약 ) 번호 담당부서 발명의명칭 출원번호 27 미생물과 식품품질및안전수준예측시스템 임상연구과 약물유해반응예측에관한정보제공방법 영양기능연구팀 영양기능성분위해평가장치 신종유해물질팀 31 임상연구과 32 미생물과 옥돔또는옥두어의판별을위한초고속실시간 PCR 용품종특이프라이머세트또는이를이용한품종판별법위암유전체돌연변이를검출하는위암진단패널및이를이용한위암유전체돌연변이를검출하는방법유연열저항기제조방법유연열저항기를포함하는온도감지장치제조방법및유연열저항기를포함하는온도감지장치 미생물과유연 NFC 온도센서태그및유연 NFC 온도센서태그동작방법 의약품연구과인돌 -3- 아세트산을포함하는광역학진단또는치료용조성물 신종유해물질팀 참홍어, 수입홍어및가오리의구별을위한실시간 PCR 용프라이머세트, 이를포함하는키트및이를이용한판별방법 신종유해물질팀 투스킨주꾸미, 원스킨주꾸미, 낙지및살오징어의판별을위한초고속실시간 PCR용품종특이프라이머세트또는이를이용한품종판별법 의약품연구과펠루비프로펜의서방성고체분산체제제및이의제조방법 의약품연구과펠루비프로펜의서방성고체분산체제제및이의제조방법 임상연구과 항암제및비스테로이드성항염증제를포함하는암예방또는치료용조성물 년특허등록 번호담당부서발명의명칭출원번호 1 미생물과 2 첨단분석팀 3 임상연구과 A형간염바이러스유전자검출용표준양성대조군유전자 (RNA 전사체 ) mglur1a 의카복실말단유래모티프를포함하는담배중독예방또는치료용조성물감염성질환치료제대사효소관련유전자 SNP 지노타이핑시약, 이를포함하는키트및유전자형분석방법 The R&D Annual Report of Ministry of Food and Drug Safety(ABSTRACT)