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경준 안
5 years ago
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1 체온민감형폴리머를이용한펩타이드약물전달 듀크대학의바이오메디컬공학자들이당뇨병과암의치료등에이용되는펩타이드약물들의문제점들을극복시켜주는새로운약물전달시스템을개발했다. 현재 40종의펩타이드약물들이사람에게이용되고있으며, 650 여종의펩타이드약물들이임상시험중이다. 이러한펩타이드약물의예중하나가인체의혈당을조절하는기작으로당뇨병치료에이용되는인슐린이다. 최근약리활성을나타내는펩타이드의제품화는 2가지제조방식의성공으로인하여가능해졌다. 첫번째로 30 개이내의아미노산으로구성된펩타이드의경우에는화학적대량합성이가능해졌다는점이다. 이방법을이용하면세포주등을이용할때의불필요한불순물의생성이나정제과정의비효율성의문제점을해결할수있다. 다른한가지방법은재조합 DNA 기술로다양한크기와특성을갖는펩타이드들을제조할수있다는점이다. 이처럼펩타이드약물은뛰어난효과가기대되고산업적공정화가가능함에도불구하고여러가지이유로자신의가능성을최대한실현시키지못하고있다. 펩타이드약물은혈액중에서신속하게분해되며인체에서빨리소실된다고한다. 때문에펩타이드약물이효과를내기위해서는빈번하게주사를할수밖에없다. 그러나이러한잦은주사는혈중펩타이드농도를순식간에높였다가얼마지나지않아서다시급락하는현상을유발함으로써환자들에게부작용의발생가능성을높인다고한다. 이러한펩타이드약물의문제점을해결하는방법중하나가폴리머미세구체 (polymer microspheres) 의내부에약물을포함시킨후에피부아래에주사하는것이다. 이러한방식을통하면폴리머가천천히분해되면서펩타이드약물을유리시킨다고한다. 미세구체유리기술의유용성을입증했지만제조와환자들의이용편리성이라는점에서여러문제점이있다고연구팀은지적했다. 연구를주도한 Ashutosh Chilkoti 교수는 우리는폴리머미세구체가하는일을하면서도미세구체를제거하고보다환자친화적인시스템을만들기위한정보를원했다 고설명했다. 연구팀은인체의열에민감하며단백질분해효소에분해되는아미노산배열이포함된폴리머와펩타이드약물을융합시킨새로운시스템을개발했다고한다. 이융합분자는주사기에서는액체로존재하지만피부아래로주사했을때에는형태가젤리처럼변화한다고한다. 이후피부에존재하는단백질분해효소가주사된융합분자약물창고를공격하여폴리머를펩타이드약물이장기지속적으로통제가능한형태로유리시킨다고한다. 연구팀의일원으로논문의제 1 저자인 Miriam Amiram 은이새로운펩타이드약물전달시스템을단백질분해효소구동약물창고 (protease-operated depot: POD) 라고명명하였다. 이번에연구팀이 PIVAS 에발표한논문에서는인슐린분비를조절하는호르몬인글루카곤유사펩타이드 - 1(GLP-1) 을체온민감형폴리머에결합시켜서 POD 를제조하였다고한다. Chilkoti 교수는 당뇨병모델마우스에게 GLP-1 POD 를 1회주사했을때에최대 5일간혈당이낮아졌다. 이것은펩타이드만을투여했을때보다 120 배나오래효과를유지시킨것이다. 현재 1일 2회약물이투여되는 2형당뇨병환자들에게 1주에 1회나 1달에 1회약물을투여하는것은정말로바람직할것이다. 더하여이러한방식은약물이투여된후에약물농도가급등했다가급락하는문제점이발생하지않게해줄것 이라고밝혔다. 아울러기존의펩타이드포함미세구체와달리 POD 는쉽게생산될수있다고한다. 그이유는펩타이드약물과 26 화학세계

2 체온민감폴리머가모두아미노산으로구성되어있기때문이다. 이들물질들은유전자변형된세균에의하여제조된다고한다. Chilkoti 교수는 이새로운약물전달시스템은펩타이드약물의지속적인전달이가능한완전히새로운대안 이라고설명했다. ( 출처 : KISTI 글로벌 ) - 미생물의연금술 지구상에존재해왔던가장특이한유기체중에서물에녹는금 (water soluble gold) 을고체형태의금으로변화시키는박테리아가존재한다고일련의연구자들이최근발표했다. 화학자들은종종왜 Delftia acidovorans 라는미생물이종종작은금덩어리표면에존재하는지에대해의문을가져왔다. 이러한사실들은연구자들로하여금물에녹는형태의금이온으로부터그입자들이만들어질지도모른다는사실을일깨워주었다. 하지만물에녹는형태의금이독성을지니고있기때문에 Delftia acidovorans 가어떻게이러한방법을이용하는지는의문점이었다. 이러한상황에서캐나다의연구자들은이의문의대답이자신을보호하고독성이있는이온들을입자로만들어주는, 미생물에서분비되는분자에있다고생각했다. 이에대해연구자들은 Nature Chemical Biology 지에실린논문에서 이번발견은분비된대사체가독성이있는금으로부터미생물을보호하고금의바이오미네랄화에기여한다는증거를최초로입증했다 고말했다. 델프티박틴A 라는분자는상온에서중성 ph조건에서이러한일들을수초내에일으킬수있다. 온타리오맥마스터대의공동저자인 Nathan Magarvey 는이번연구는원래는실험실에서물로부터금을성장시키는미생물의존재를입증하고자하는실험이아니었다고말했다. 하지만그는이메일로이루어진인터뷰에서그러한과정이 가능하다 는말을한바있다. 대양, 지하수및다른자연에존재하는물에는금이온이녹아있다. 고체형태의금은주로지하의광맥에서지질학적인과정을거쳐만들어지게된다. Magarvey 는 D. 악시도보란스는강이나지표에서발견되는금덩어리등의 2 차퇴적물의형성에관여하는것같다고말한다. 그는또한그박테리아가금뿐만아니라진흙이나물에서도발견된다고덧붙였다. 하지만여전히그유기체가무엇을먹고자라는지는의문에싸여있다. ( 출처 : KISTI 글로벌 ) 화학세계 27

3 원시 RNA: 생명의기원에대한실마리 생명의기원을연구하는학자들은오랫동안, 우리의유전자를구성하는 DNA 와분자적으로유사한 RNA 가생명이없는유기물질의혼합액으로부터최초의생명이발생하고진화하는데있어중요한역할을했을것으로생각해왔다. RNA 는 DNA 처럼유전정보를보관할수있을뿐아니라, 단백질과유사하게화학반응을촉매하는활성을가질수있음이알려져있다. 따라서자기복제에필요한두요소, 즉유전정보의보관과복제가하나의 RNA 분자에의해일어나는것이이론적으로가능하며, 따라서진화과정의기원에자기복제자로서의 RNA 분자가존재했을것이라는가설이설득력을가진다. 그러나이러한소위 RNA 세계 가설에는문제점이존재한다. 물속에서 RNA 의네가지구성요소인 A, G, C, U라고약칭되는뉴클레오타이드들은자발적으로결합하고배열되어큰 RNA 분자를형성할수없다. 따라서유전자로작용할수있는최소한의길이를가지는최초의 RNA 분자사슬이원시지구에서어떻게만들어질수있었는지는수수께끼로남아있다. 애틀란타소재조지아공대의화학자인니콜라스허드의연구진은미국화학회지에발표한논문에서, 수용액에서자발적으로조합하여유전자길이의사슬을만들수있는두개의유사 RNA 분자를만들었다고발표하였다. 사이안요산와삼아미노피리미딘유도체는서로약하게결합하지만, 물속에서이들은수용성을유지하면서매우긴초분자복합체를형성할수있음을관찰하였다. 이러한유사 RNA 나이와비슷한다른분자들이생명의초기역사에존재하였는지를알아내기는힘들겠지만, 연구진은원시 RNA 가정보를보관하는기능을가질수있는지, 또 RNA 의형태로진화될수있는지를알아내기위하여연구를수행하고있다. ( 출처 : Science (2013, 339/6121), News of the Week) 우두바이러스를이용한간암치료법의개발 유전자변형우두바이러스를이용한항암치료기법이 Nature Medicine 최신호에발표되었다. 부산대학교약학대학황태호교수연구팀과미국샌프란시스코소재 Jennerex 사의공동연구에따르면, 티미딘키나아제 (TK) 유전자를결여하면서과립구- 대식세포콜로니자극인자 (GM-CSF) 유전자가첨가되도록조작된우두바이러스를이용하여암세포를선택적으로죽이고암조직에대한면역기능이활성화되도록할수있으며, 임상 2상까지의실험을통해이러한바이러스를이용한항암치료의효과를증명하였다. 우두바이러스는임상에적용되기좋은몇가지특성을가진다. 여러종류의세포에감염될수있으며감염시킨 28 화학세계

세포에서빠르게증식하여세포를죽이며, 숙주세포의염색체에융합되지않고다양한치료법이존재하여안전성이높다. 또한유전자조작이용이하고체내에서안정적이고효율적으로퍼져나갈수있다. 연구진이개발한 JX-594 바이러스는 TK 유전자를인공적으로삭제하였기때문에, 바이러스의증식을위하여숙주세포에존재하는 TK 유전자를이용하여야한다.

4 세포에서빠르게증식하여세포를죽이며, 숙주세포의염색체에융합되지않고다양한치료법이존재하여안전성이높다. 또한유전자조작이용이하고체내에서안정적이고효율적으로퍼져나갈수있다. 연구진이개발한 JX-594 바이러스는 TK 유전자를인공적으로삭제하였기때문에, 바이러스의증식을위하여숙주세포에존재하는 TK 유전자를이용하여야한다. 정상세포의 TK 유전자는세포주기중 DNA 가합성되는 S기에만한시적으로발현되지만, 대부분의암세포에서는세포주기와무관하게높은발현량을보이고있으므로 TK 유전자를결여하도록조작된바이러스는암세포에서선택적으로증식하여세포를사멸시키게된다. 또한 GM-CSF 유전자가바이러스유전체에삽입되어있어서, 바이러스가감염된세포에대한면역반응을더욱높일수있어면역치료의효과도함께거둘수있다. JX-594 바이러스를이용한임상실험에서, 말기간암환자의생존기간을기존항암제보다 2-3 배늘릴수있었으며, 고용량의바이러스가투여된환자군에서평균 14.1 개월, 저용량투여군에서평균 6.7 개월의평균생존기간연장효과를관찰할수있었다. 유전자조작된우두바이러스는암세포사멸과면역활성화의이중작용기전으로암성장을조절할수있으며, 이번에발표된연구결과는바이러스의투여량에비례하는환자생존률의증가를증명함으로써이러한방법이새로운항암치료기법으로개발및적용될수있는가능성을한층높이게되었다. ( 출처 : Nature Medicine (2013)) 이산화탄소가다공성재료에흡착되는메커니즘밝혀져 [ 그림 ] CaSDB 에결합된이산화탄소의 X- 선결정구조. 파란색공은칼슘 ; 적색은산소 ; 검정색은탄소 ; 노란색은황이다. 수소원자는생략되었다. 미국과학자들이여러가지분광기술을이용해나노구멍물질에흡착된이산화탄소의위치를밝혀냈다. 연구팀은두개의페닐고리사이에있는구멍에이산화탄소가위치하고있다고보고했다. 이번연구는향후이산화탄소저장기술을향상시키는데도움이될것이라고연구팀은덧붙였다. 연구결과는독일응용화학회지 (Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, ) 에보고되었다. 흡착된기체분자와구멍표면사이의상호작용을분자수준에서이해하는것은, 기체선택성나노구멍고체를개발하는데있어매우중요하다. 현재많은연구들은이산화탄소를선택적으로흡착하는기능화된금속- 유기프레임 (MOFs) 을디자인하려는노력에초점을맞추고있다. 비록이론적으로는이산화탄소분자와 MOFs 내에있는 π 전자구름과의상호작용이연구된바있 화학세계 29

5 지만, 이에대한직접적인실험증거는아직까지보고되지않았다. 미국 Stony Brook 대학연구팀은, CN을기반으로만들어진다공성칼슘결정내에서이와같은상호작용을관찰할수있었다고보고했다. 연구팀은단일결정 X-선분산방법과적외선및라만분광기및분자모의실험을통해나노구멍체에서의이산화탄소의위치를밝혀냈다고말했다. 나아가, 연구팀은비교적높은습도상황에서도이들상호작용은이산화탄소 / 질소의높은흡착선택성에대해서도설명할수있다고말했다. 연구팀은이와같은선택성, 실온에서의안정도, 상대적으로상대습도에도둔감한것은, CN의연결자인두개의페닐고리들과이산화탄소의사중극자사이의상호작용에서기인한것이라고설명했다. 연결자분자의특이한기하구조는이산화탄소 (CO2) 의탄소 (C) 를방향족고리의중심부분에위치하게한다. 연구팀은이론연구를통해이산화탄소와페닐고리사이의상호작용이예측되기는했지만, 실험으로확인한것이이번이처음이라고말했다. 또한이번연구로페닐고리포켓을포함한다른 CNs 물질을찾게될것이라고연구팀은덧붙였다. 처리되지않은폐기물이나, 물기체이동반응의생성물에서방출되는이산화탄소기체를선택적으로흡착하고격리하는기술은, 대기중에이산화탄소의농도증가를완화하는데도움이된다. 현재의분리방법들은아칸올아민용액에흡착시키는것이지만, 사용되는용액이독성이있고, 부식성이있으며, 재생하는데상당한에너지가필요하다는단점이있다. 따라서이를보완하기위해마이크로다공성고체상태의흡착제인제올라이트, 하이브리드제올라이트 -고분자시스템, 다공성유기재료와 MOF 가대체물질로제안되었으며, 압축스윙과정을조합하는방법들이거론되고있다. 또한단순히마이크로다공성재료를기체의크기보다는, 사중극자와극성도와같은전기특성차이에의존해선택적으로분리하려는시도가있어왔다. 상업화된알루미늄실리케이트제올라이트와경쟁가능한흡착특성이있는 MOF 나 CNs 를제작하려는시도들은, 구멍의표면을강하게편극된기능성작용기로변화시켜서, 이산화탄소흡착에적절한낮은배위자리를만들어내려는전략에의존하고있다. 아민- 작용기를이용한재료들은이산화탄소흡착에높은선택성을나타내지만, 표면적에비해효과가낮아서, 흡착능력이전체적으로떨어진다. 극성화된작용기와의강한상호작용과더불어열려진금속자리는재료재생비용을늘린다는단점이있다. 더욱이물분자가이산화탄소와낮은배위양이온자리와경쟁하기때문에, 상업용연소가스내의프레임워크의성능을저하시킨다. 최근에연구팀은다공성프레임워크인 CaSDB 가이산화탄소 / 질소선택성이높다는것을기술한바있다. 화력발전소에서연소가스혼합물의일반적인조성은이산화탄소가 0.15, 질소는 0.85bar 로, CaSDB 는 298K 온도에서선택성이 45~85 정도되었다. CaSDB 는실온에서 CO wt% 를가역적으로흡착할수있으며, 이산화탄소와질소에대한흡수열은각각 31과 19 kj/mol 이었다. 하지만, 금속자리가열려있지않았고, 이산화탄소를선택적으로결합할수있는추가기능성이없기때문에 CaSDB 의선택성에대한구조적인기원에대한질문이있어왔다. 이번연구에서는, 단일상결정 X-선회절기술로 110K 와실온에서화합물 1:CO2 첨가물의결정구조를풀었으며, 파우더 X-선회절 (XRD), 라만, 적외선분광기및이론계산과실시간 DSC-XRD 를이용해서화합물 1에이산화탄소가어떻게흡착되었는지를확인할수있었다고연구팀은말했다. 이번연구는이산화탄소 -페닐고리간의상호작용이선택성을결정하는데중요하며, CO2 선택성에대한대체메커니즘을찾는데도움이될것이라고연구팀은덧붙였다. ( 출처 : KISTI 미리안, 글로벌동향브리핑 ) 30 화학세계

6 새로운유형의산화적탈수소연결반응발견 유기화합물합성에서나타나는 C-H 결합의직접 적인작용기화반응은간단하고쉽게얻을수있는원재료에서가치있는생성물을만드는원자경제, 절차가간단한제조공정을제공하였고, 현대합성화학의연구주제이다. 지금까지이영역에서가장중요한연그림 : 복건물질구조연구소가새로운유형의산화적탈수소커플링반응을발견구목표중의하나가바로새로운유형의 C-H 결합의작용기반응을발견하는것이다. 중국과학원복건물질구조연구소구조화학국가중점실험실 Su-weiping 연구팀은과학기술부 973 계획, 국가걸출청년기금프로젝트지원에의해 C-H 결합작용기화 -산화적탈수소와연결반응 - 의새로운반응연구에서중요한성과를얻었다. 이연구팀은전자가풍부한헤테로고리방향족화합물혹은전자가부족한방향족화합물과불포화케톤사이의새로운탈수소교차연결반응을발견하였다. 반응에서는네개의 C-H 본드의단열이발생하며반응의생성물인 FKB 는일종의생물활성을가지고있는화합물로서유기합성에서도중요한중간체이다. FKB 의전통적인합성방법에는케톤- 알데하이드축합혹은할로겐화물의 Heck 연결반응이포함된다. 새로발견한반응은케톤- 알데하이드축합의방법에비해방향족화합물의알데하이드기화를방지하였고직접방향족화합물에서간독성성분인 FKB 를합성하였다. 할로겐화물의 Heck 연결반응에비해방향족화합물의할로겐화를방지하였을뿐만아니라포화케톤이불포화케톤을대체하여반응원료로참가한다. 불포화케톤은포화케톤이여러절차를통해합성한것이기때문에이런새로운방법의원자경제성이현저하게부각되었다. 이연구에서건립된반응조건은여러가지의작용기에적합하여우수한촉매효과와선택성을보이고있으며유기합성에서광범위한응용이있다. 관련연구성과는 < 독일응용화학 > 에발표 (Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, ) 되었다. 이연구성과는새로운탈수소교차연결반응을탐색하고발견하는중요한경로를제시하였다. 이것이바로하나의반응기질의탈수소과정을통해활성중간체를형성하고다른하나의기질의 C-H 작용기화과정은이활성중간체를포획하여연결반응의진행을초래하는것이다. ( 출처 : KISTI 미리안, 글로벌동향브리핑 ) 화학세계 31

Journal of Life Science 2011, Vol. 21. No μ μ

Journal of Life Science 2011 Vol. 21. No. 8. 1120~1126 ISSN : 1225-9918 DOI : http://dx.doi.org/10.5352/jls.2011.21.8.1120 μ μ μ α β Journal of Life Science 2011, Vol. 21. No. 8 1121 μ μ 1122 생명과학회지 2011,