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1 대한내과학회지 : 제 77 권제 1 호 2009 특집 (Special Review) - 진행성악성종양별맞춤항암요법의최신지견 진행성대장암의맞춤항암요법의최신지견 성균관대학교의과대학삼성서울병원혈액종양내과 박준오 Recent advances of palliative chemotherapy in advanced colorectal cancer Joon Oh Park, M.D., Ph.D. Division of Hematology-Oncology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Approximately 18,000 cases of colorectal cancer (CRC), accounting for 12.3% of all cancer types, were diagnosed in Korea during Approximately 20% of these patients were found to have metastatic CRC (mcrc), which has a 5-year survival rate of 10%, at the initial diagnosis. Oxaliplatin- and irinotecan-based combination chemotherapy with infusional 5-FU and leucovorin are currently the standard first-line therapies for mcrc. Recent studies have suggested, however, that survival outcomes can be further improved by adding biologic agents such as cetuximab and bevacizumab to the chemotherapy regimen. Novel treatment strategies involving the increasing number of therapeutic agents are being investigated to improve the efficacy, safety, and tolerability of multi-agent therapy. These strategies have included switching the therapy before progression, maintenance therapy, and chemotherapy-free intervals. Studies have found that the effectiveness of targeted therapies can be linked to the presence or absence of specific genomic changes. Consequently, identifying patients who are amenable to targeted therapy will be essential in daily practice as well as in clinical trials. In the present work, we review recent innovations in chemotherapy for mcrc with a focus on emerging data that may significantly improve both the survival and quality of life for patients with CRC. (Korean J Med 77:18-25, 2009) Key Words: Colon cancer; Chemotherapy; Molecular targeted therapy 증례 60세여자환자가 6개월간 5 kg의체중감소및 3개월간의변비를주소로개인병원에서검사를시행하였고, 대장암이의심되어본원으로전원되었다. 환자의과거력상특이사항은없었다. 내원당시시행한대장내시경검사에서는항문으로부터약 40 cm 상방에장을거의폐쇄시키는종괴가발견되었고, 조직검사에서중등도의분화를보이는선암이진단되었다. 병기설정을위해시행한복부전산화단층촬영 (CT) 검사에서는간의다발성전이가관찰되었다. 환자는장폐쇄증상을완화시키기위하여우선적으로고식적우측반대장절제술을시행받았고이후전신적항암화학요법을받기로하였다. 환자는본원에서시행중인다기관국제임상연구 (CRYSTAL Study) 에참여하게되었고, 6개월간 12회에걸친 FOLFIRI (5 FU/FA/Irinotecan) 투여및매주 cetuximab 을투여받는군에배정되었다. 치료 2개월후첫번째종양평가를위해시행한 CT에서간의다발성전이가보이지않아완전반응 (complete response) 을보였고, 치료를종료한지 3년이

Hyun Young Jung, et al. The significance of PET in non small cell lung cancer Figure 1. A case of metastatic colon cancer treated with FOLFIRI (5FU/FA/Irinotecan) + Cetuximab.

2 Hyun Young Jung, et al. The significance of PET in non small cell lung cancer Figure 1. A case of metastatic colon cancer treated with FOLFIRI (5FU/FA/Irinotecan) + Cetuximab. 지난 현재까지 병은 진행하지 않는 상태에서 조절되고 있으 준화학요법으로 자리잡게 되었고, 2000년대에는 표적치료 며 특별한 문제없이 외래에서 추적관찰 중이다(그림 1). 제인 bevacizumab, cetuximab 등을 추가함으로써 전이성 혹 은 재발성 대장암의 중앙생존기간이 약 2년에 육박하게 되 서 4-8) 었다. 또한, 부작용을 최소화하여 대장암에 효과적인 론 5-FU, oxaliplatin, irinotecan 3제를 가능한 모두 투여하는 것 최근 우리나라의 대장암 발생률이 급증하여, 2005년 국가 이 생존기간의 연장으로 이어진다는 보고가 있으며, 약제들 암등록 연례보고서에 의하면 대장암의 발생빈도가 위암에 의 교차투여, 순차적인 투여 등 다양한 치료 전략이 시도되 이어 2위를 차지하였고(남자 4위, 여자 4위), 한 해 동안 약 고 있다. 특히 1차 치료 이후에 선택되는 치료법이 생존기간 18,000여 명의 환자가 새롭게 발생하여 전체 암환자의 12.4% 에 영향을 줄 수 있다는 사실이 밝혀지면서 항암화학요법 1) 를 차지하였다. 대장암의 완치를 위한 유일한 치료는 근치 중 휴식기를 갖거나 Stop & Go 및 유지요법을 시행하는 적 절제이나, 전체 환자의 50%는 진행성 혹은 재발성 대장 등의 새로운 전략이 도입되고 있다. 암 환자가 차지하여 궁극적으로는 모두 고식적 항암화학요 법의 대상이 된다2). 대장암 항암화학요법의 근간이 되는 약 고 제는 5-fluorouracil (5-FU)로 지난 40여 년 동안 가장 널리 사 찰 1. 새로운 치료전략: 경구투약 및 정맥 투여 용되어 왔으며, 현재까지 어떠한 단일약제도 5-FU 효능을 능가하지 못하고 있다. 또한 현재까지 진행된 다양한 임상 앞에서 언급한 것처럼 5-FU는 대장암 치료의 근간을 이루 연구에서는 5-FU를 근간으로 한 고식적 항암화학요법이 전 는 약제로써 5-FU 단독보다는 leucovorin (folinic acid, FA)과 이성 혹은 재발성 대장암 환자의 생존율과 삶의 질을 통계 함께 투여하거나, 혹은 지속정주(continuous infusion)하는 방 3) 적으로 유의하게 향상시킴을 입증하였다. 1990년대에는 법으로 투여하면서 대장암 환자의 삶의 질과 생존기간이 현 oxaliplatin과 irinotecan이 개발되어 5-FU와의 병용요법이 저하게 향상되었다9). 현재 진행성 대장암 치료의 표준 요법 5-FU 단독에 비해 반응율과 생존율을 향상시켜 대장암의 표 은 지속정주 5-FU/FA에 oxaliplatin 혹은 irinotecan 등의 새로

3 - 대한내과학회지 : 제 77 권제 1 호통권제 587 호 운약제를병용하는것이며급속정주보다반응률은좋고부작용은적은것으로보고되고있어, 유럽에서는지속정주를주로사용하는것에비해, 북미에서는지속정주의불편함과의료비부담이증가하여급속정주를선호하는실정이다. 이러한배경에서 capecitabine, tegafur with uracil (UFT) 등의경구용 fluoropyrimidines이개발되었으며, 5-FU 지속정주와동일한효능을보이면서도중심정맥관삽입과관련된합병증및불편함을해소할수있게되었다 10). 특히 capecitabine 은 5-FU 전구물질로종양내에서 thymidine phosphorylase에의해 5-FU로전환되어항암효과를나타내는데, thymidine phosphorylase가정상조직보다종양내에높은농도로존재하기때문에암세포에선택적으로작용함과동시에다른정상신체부위에는독성이적다는장점이있다 11). 최근에발표된 NO16966 임상연구는 capecitabine이효과면에서지속정주 5-FU를대체할수있는지검증하고자하였으며, XELOX (capecitabine+oxaloplatin) 및 FOLFOX-4 ( 지속정주 5FU/FA + oxaliplatin) 의부작용을비교하였다. 이연구에서는양군간에중앙질병진행기간 (8.0개월vs. 8.5개월, hazard ratio (HR), 1.04; 97.5% CI, 0.93 to 1.16) 및생존기간 (19.8개월 vs. 19.6개월, HR, 0.99; 97.5% CI, 0.88 to 1.12) 에차이가없었다 12). 다만, XELOX군에서좀더높은반응률이보고되었고, FOLFOX-4 군에비해 XELOX군에서호중구감소증및구내염등의부작용빈도가적었으나, 수족증후군 (hand-foot syndrome) 및설사는 XELOX군에서더흔하게발생하였다 12). 이연구결과로인해 XELOX 역시진행성대장암의표준요법중의하나라고생각할수있게되었으며, 5-FU 지속정주에따른입원치료혹은외래치료를위한중심정맥관의확보, 병원방문횟수의증가등 FOLFOX 요법의불편함을해소할수있는가능성을보여주었다. 2. 새로운치료전략병용요법, 간헐적요법및순차적요법오직한가지약제만이효과적인경우라면 1차치료의효과가환자의생존을결정하게된다. 췌장암의 gemcitabine과 마찬가지로, 대장암에서도오로지 5-FU만이효과적이던시대에는 1차치료의성적이환자의예후를결정하는가장중요한요인이었다. 그러나지금처럼대장암에효과를보이는약제가다양하게개발되어있는시대에는어떠한약제를조합할것인가, 1차치료를넘어 2차, 3차치료를어떻게선택할것인가등의요인이치료전략에더중요한관심사가되었다. 1) Oxaliplatin과 Irinotecan 현재지속정주 5-FU와가장많이사용되는병용약제는 oxaliplatin과 irinotecan이다. Camptothecin derivative로 topoisomerase I inhibitor인 irinotecan은체내에서활성화된 SN-38 로변화하여세포독성을나타내며, 이약제의가장중요한부작용은설사이다. 3세대 platinum인 oxaliplatin은 platinum-dna crosslink를형성하여세포독성을나타내며, in vitro 실험에서 5-FU와 oxaliplatin은상승효과를보이는것으로알려져있다. oxaliplatin의가장흔한부작용은백혈구감소증, 설사및말초신경염이다. Irinotecan 단독약제가 5-FU/FA 치료에실패한대장암에서효과를보였고 13), 1차치료로서 FOLFIRI (irinotecan/5-fu/fa) 요법은 5-FU 단독요법에비해높은반응률과생존기간의연장을증명하여표준요법으로인정되고있다 5). FOLFOX (oxaliplatin/5-fu/fa) 요법역시기존치료에실패한환자에서효과가입증되었고, 1차요법으로도 5-FU 단독요법에비해효과를보여 FOLFIRI와함께표준요법으로인정되고있다. 북미에서는일반적으로 FOLFOX 요법이더선호되는경향을보이나 14), 어느약제를 1차요법으로사용하는것이더좋은가에대해서는논란이있다. N9741 연구는 1차요법으로서 FOLFOX (5-FU/FA/oxaliplatin), IFL (bolus 5-FU/FA/irinotecan) 및 IROX (irinotecan/oxaliplatin) 의효과를비교하였으며, FOLFOX 요법이 IFL이나 IROX 요법에비해우월함을보고하였다 ( 표 1) 15,16). 그러나 IFL 요법에서사용된급속정주 5-FU는지속정주 5-FU에비해더이상효과적인방법으로여겨지고있지않아논란이있으며, FOLFOX 와 FOLFIRI (infusional 5-FU/FA/irinotecan) 를직접비교한연구 Table 1. Efficacy data from the phase III N9741 study 16) Endpoint IFL FOLFOX IROX p-value (FOLFOX vs. IFL) Overall response rate, % Overall survival rate, months year survival rate <0.001 Time to progression, months <

4 - 박준오. 진행성대장암의맞춤항암요법의최신지견 - 에서는두요법간의효능에서는차이를보이지않았다 17). 이연구에서는 FOLFOX/FOLFIRI 두가지요법을 1차적으로비교하였고, 질병의진행시서로교차하여 2차요법으로서효과를비교하였으며, 양군간성적의차이는없었다. 그러나 FOLFOX 요법을 1차로받은환자의 22% 에서간전이의절제가가능하였던것에비해 (FOLFIRI 요법 9%), FOLFOX 요법을 1차로받은환자들에서는부작용이심하여 2차 FOLFIRI 요법을받지못한경우가많아, 어느치료를 1차요법으로하는것이적절한가에대해서는아직까지명확한답이없다. 2) 간헐적요법간헐적인항암화학요법은약제를지속적으로투여함에따라발생하는부작용을최소화하기위해휴식기를갖고항암화학요법을투여하면서효능을증가시키려는전략이다. Oxaliplatin은일반적으로 cumulative dose 가 1,000 mg/m 2 를넘어가면말초신경염이심해지며, irinotecan은심각한설사를유발한다. 이러한약제부작용은약제를중단하면가역적으로호전될수있기때문에환자에게약제의부작용에서회복될수있는시간적여유를주면서삶의질을향상시킬수있다. OPTIMOX1는 FOLFOX4 요법을 2주간격으로병이진행될때까지투여하는군과 FOLFOX7 요법의 Stop & Go 군을비교한연구로서전반적으로부작용을감소시키면서동일한효능을입증하였다 18). 또한, OPTIMOX2에서는 OPTIMOX1 연구의 FOLFOX7 요법의 Stop & Go 군에서유지요법을하는군과하지않는군을비교하였으나, bevacizumab의결과가보고된후조기종료하였다. 이연구에서는유지요법을받은환자에서반응률과생존율이우월하였다 ( 표 2). 또한, irinotecan과연관된독성을줄이기위하여 FOLFIRI 6개월군과 FOLFIRI 2개월 On & Off 군과의비교에서도양군간에효능과부작용에서차이를보이지않았다 19). 3) 병용요법혹은단일약제의순차적치료최근의두연구에서는효과적인약제를 1차혹은 2차치료에병용하는것 (combination arm) 과단일약제를순차적으로적용하는치료 (sequential arm) 를비교하였다. 병용치료가순차적인치료에비해생존기간이연장됨을증명하지못하였고, 특히 1차요법의비교에서삶의질이더떨어진다고보고하였다 6,8). 최근의 CAIRO 연구에서는 1차 capecitabine - 2차 irinotecan - 3차 XELOX와 1차 XELRIRI (capecitabine/ irinotecan) - 2차 XELOX를비교하였는데, 중앙생존기간이각각 16.3개월과 17.4개월로통계적으로유의하지않았다 6). 또한, FOCUS 연구에서는총 2135명의환자들을대상으로 1 차 5-FU/FA - 2차 irinotecan군을대조군으로하여 1차 5-FU 단독투여 - 2차 5-FU/oxaliplatin 혹은 5-FU/irinotecan군과 1차 5-FU/oxaliplatin or 5-FU/irinotecan군을각각비교하여대조군의 13.9개월에비해중앙생존기간이각각증가되었으나, 5-FU/irinotecan군만이통계적으로유의하였다 (16.7개월, p= 0.01).8) 그러나 1차요법으로 5-FU를투여하고, 2차요법으로병용요법을시작한경우에도 1차요법부터병용요법을투여받은군에비해성적이열등하지않았다 (HR 1.06). 3. 새로운치료전략 : 분자표적치료제현재까지대장암의치료제로미국 FDA의승인을받은분자표적치료제는 bevacizumab, cetuximab 및 panitumumab이다. 분자표적치료제는암세포가선택적으로발현하는분자의표 Table 2. Summary of efficacy results from studies of intermittent chemotherapy dosing Study/Regimen Endpoint TTP/PFS OS (months) ORR (%) OPTIMOX1 18) FOLFOX FOLFOX7 ( Stop & Go ) OPTIMOX2 FOLFOX7 ( Stop & Go ) FOLFOX7 ( Stop & Go ) + Chemo free window Labianca et al. 19) FOLFIRI FOLFIRI ( Stop & Go )

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, No. 1, 적을특이적으로공격할수있어정상세포에대한독성을최소화하면서도암에대해서는효과를나타낼수있다. 1) 혈관생성억제제 : Bevacizumab 종양은혈관을통해산소와영양분을공급받지못한다면 1~2 mm 3 이상크지못한다. 암세포는여러가지 growth factor 를분비하는데그중하나가자신에필요한혈관을생성하는 VEGF (vascular endothelial growth factor) 이다. Bevacizumab 은인간화된단글론항체로 VEGF와결합하여신생혈관의생성을차단한다. Bevacizumab이효과적이며, 안전하게항암화학요법과병용할수있다는 2상임상연구에근거하여대규모임상시험이진행되었는데 ( 표 3) 20), 총 813명의치료받지않은전이성혹은재발성대장암환자들을대상으로 IFL±bevacizumab 의효과를비교하여 bevacizumab 군및 placebo군의중앙생존기간이각각 20.3개월과 15.5개월 (HR 0.66) 임을보고하였고, 병의진행까지의기간은각각 10.6개월과 6.2개월, 반응률은 44.8% 와 34.8% 로나타나, bevacizumab을추가하는것이월등하게좋은효과를보인다고보고하였다 21). 뿐만아니라, 총 1401명의환자들을대상으로한 NO16966 연구에서는 XELOX 혹은 FOLFOX4에 bevacizumab을추가하는것이우월한효과를보여 ( 중앙질병진행기간 9.4개월 vs. 8.0개월, HR, 0.83; 97.5% CI, 0.72 to 0.95; p=0.0023, 중앙생존기간 21.3개월 vs. 19.9개월, HR, 0.89; 97.5% CI, 0.76 to 1.03; p=0.077), 기존치료에 bevacizumab을추가하는것이새로운표준요법으로제시되었다 22). Bevacizumab의효과는이전에치료를받은환자들을대상으로한 2차요법으로 FOLFOX4와병용요법에서도그효과가증명된바있다 23). 최근에제기되는한가지이슈는 bevacizumab이포함된 1차요법에실패한이후에도 bevacizumab을계속하여사용할것인가에대한것이다. 2004년부터시작된후향적연구 BRiTE Table 3. Efficacy results of selected studies for first-line chemotherapy plus biologic agents in patients with metastatic colorectal cancer Study/Regimen Endpoint TTP/PFS OS (months) ORR (%) TREE-1 & TREE-2 (Phase II) 20) mfolfox mfolfox6 + bevacizumab bfol bfol + bevacizumab XELOX XELOX + bevacizumab NO16966 (Phase III) 22) FOLFOX or XELOX FOLFOX or XELOX + bevacizumab BICC-C (Phase III) 29) FOLFIRI FOLFIRI + bevacizumab 11.2 Not reached 58 mifl mifl + bevacizumab XELIRI XELIRI + bevacizumab Not reported Not reported Not reported Andre et al. FOLFOX + Cetuximab CRYSTAL Study 25) FOLFIRI 8.0 Not reported 39 FOLFIRI + Cetuximab 8.9 Not reported

6 - Hyun Young Jung, et al. The significance of PET in non small cell lung cancer - Table 4. Efficacy results for selected studies of second-line chemotherapy plus biologic agents in patients with metastatic CRC Study/Regimen Endpoint TTP/PFS OS (months) ORR (%) EPIC (Phase III) 30) Irinotecan Irinotecan + cetuximab BOND-2 (Phase II) 24) Irinotecan + cetuximab + bevacizumab 7.9 Not reported 37.0 Cetuximab + bevacizumab 5.6 Not reported 20.0 BOND (Phase II) 24) Irinotecan + cetuximab Cetuximab 에서 1차요법에실패한총 1,445명의환자들을분석한결과 bevacizumab을계속하여 2차요법에서도사용한환자들이그렇지않은환자들에비하여생존기간이향상됨을보였다 (31.8개월 vs. 19.9개월 ) 14). 현재 SWOG 에서는이결과를증명하기위하여 Irinotecan Bevacizumab Continuation Trial (ibet) trial (SWOG 0600) 을진행하고있다. 하면 XELOX + bevacizumab 요법에 cetuximab을추가하는것이도움이되지못하였고, KRAS 돌연변이가존재하는경우에는오히려생존기간이단축됨을보였다 27). 따라서 ASCO 에서는 KRAS 돌연변이가있는대장암환자에서 cetuximab 를비롯한 EGFR을표적으로하는단클론항체의투여를추천하고있지않다 28). 2) EGFR 차단제 : Cetuximab 및 Panitumumab EGFR (epidermal growth factor receptor) 은세포막에존재하는단백질로서세포내 tyrosine kinase domain 을갖고있다. Ligand가 EGFR에결합하면 tyrosine kinase가활성화되어 signaling cascade가일어나고결과적으로암세포에서는세포의증식, 전이, 신생혈관의생성등이일어난다. Cetuximab 은단클론항체로 EGFR에경쟁적으로결합하여항암효과를나타내며, 전임상연구에서는 cytotoxic effect보다는 cytostatic effect를보였고, irinotecan과병용하여상승효과를보였다. 이러한전임상연구결과를바탕으로기존의 irinotecan을포함한치료에실패한환자에서 cetuximab 단독혹은 cetuximab/irinotecan을비교한 BOND 임상시험에서반응률 (22.9% vs. 10.8%, p=0.007), 진행까지의기간 (4.1개월 vs. 1.5개월, p< 0.001) 에서우월함을보인바있다 ( 표 4) 24). Cetuximab 의흔한부작용으로설사, 피부의발진 (acneform rash) 이있었으며특히, 2도이상의피부발진을보이는경우효과가더좋은경향을보였다. 이러한연구결과에근거하여 1차요법으로 FOLFIRI에 cetuximab을추가하는 CRYSTAL 연구에서질병진행기간, 생존기간및반응률이의미있게향상되었으며, 이는 KRAS 유전자의돌연변이가없는환자에서만 cetuximab 의효과가뚜렷하게보였다 25,26). 최근발표된 CAIRO-2에의 결 대장암은국내에서점차적으로발생빈도가증가하는악성종양이며 1990년대 oxaliplatin 및 irinotecan, 2000년대 bevacizuman 및 cetuximab의도입으로전이성및재발성대장암의치료성적이현저하게발전하여현재는중앙생존기간이약 2년에이르게되었다. 뿐만아니라, 효과적인약제의병용방법, 투여시기및투여기간의조정을통한새로운치료전략이시도되고있다. 향후새로운기전의항암제및분자표적치료제의개발, 환자의유전적변이에따른맞춤치료법의도입등으로전이성및재발성대장암의치료성적이더욱향상될것으로기대한다. 론 중심단어 : 대장암 ; 항암화학요법 ; 표적치료제 REFERENCES 1) Korea Central Cancer Registry. Annual Report of Cancer Registry in 2005, ) O Neil BH, Goldberg RM. Innovations in cemotherapy for metastatic colorectal cancer: an update of recent clinical trials. Oncologist 13: ,

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<303220C6AFC1FD20C7D1C7FDBCF72E687770> 대한내과학회지 : 제 87 권제 5 호 2014 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2014.87.5.530 특집 (Special Review) - 진행성노인암에대한항암요법 진행성노인대장암에대한항암요법 충북대학교의과대학내과학교실 한혜숙 Chemotherapy in Elderly Patients with Colorectal Cancer Hye