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미지 노
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1 한국임상약학회지제 18 권제 2 호 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 18, No 모티리움엠정 ( 말레인산돔페리돈 mg) 에대한디엠정의생물학적동등성평가 조성완 1 김영일 1 이종오 2 방준석 3 정지훈 3 * 1 건양대학교제약공학과, 2 바이오메디앙, 3 중앙대학교의과대학 Bioequivalence Assessment of DM Tablet to Motilium-M Tablet Seong-Wan Cho 1, Young-Il Kim 1, Jong-Oh Lee 2, Joon Seok Bang 3 and Ji Hoon Jeong 3 * 1 Department of Pharmaceutical Engineering, Konyang University, Nonsan, Chungnam, , Korea, 2 Biomedieng, Seong-Nam, Keong-Ki, , Korea, 3 College of Medicine, Chung-Ang University, Seoul, , Korea The aim of this study was to evaluate the bioequivalence of two domperidone preparations. Bioequivalence assessment was conducted on 34 healthy volunteers who received two tablets (Domperidone Maleate, mg/tablet) in the fasting state, in a randomized balanced 2 2 cross-over study design. This whole study was performed according to the implementation guidelines of the Korea Food Drug Administration. After dosing of two tablets, blood samples were collected serially for a period of 36 hours. Plasma was analyzed for domperidone by using LC/MS/MS assay method. The analysis system was validated in specificity, accuracy, precision, and linearity. AUC t, (the area under the plasma concentration-time curve from the zero-time to 36 hr) was calculated through the trapezoidal rule. C max (maximum plasma drug concentration) and T max (time to reach C max ) were compiled from the plasma domperidone concentrationtime data of each volunteer. No significant sequence effect was found for the bioavailability parameters indicating that the cross-over design was properly performed. The 90%-Confidence intervals of the AUC t ratio and the C max were from log to log and log log , respectively. These values were within the acceptable bioequivalence intervals between 0.80 and Therefore, this study demonstrated that two formulations have bioequivalence with respect to the rate and extent of absorption. Key words - Domperidone, Bioequivalence, LC/MS/MS, Motilium-M 돔페리돈 (Domperidone; 5-chloro-1-{1-[3-(2,3-dihydro-2- oxo-1h-benzimidazol -1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-one) 은분자량 의 dopamine 길항제로서 D1 수용체에서 dopamine의작용을저해하고, D2 수용체를차단하며신경전달물질인 acetylcholine의분비를저해하여소화기평활근운동을용이하게한다. 임상적으로는성인의만성위염과역류성식도염등위장관질환에, 소아의주기성구토증과상기도감염증에널리쓰이며, 1-3) 그외에도항암제를투여했을때나파킨슨병치료를위한약물을투여할때흔히나타날수있는위장관장애를경감시키기위해사용한다. 4) 임상연구에따르면경구투여한 domperidone의혈 Correspondence to : Prof. Ji Hoon Jeong Department of Pharmacology, College of medicine Chung Ang University, Seoul , Republic of Korea. Tel: , Fax: jhjeong3@cau.ac.kr 중소실반감기는 시간, 최고혈중농도도달시간은 분이고단백결합률은 91-93% 로알려졌는데, 전신생체이용률은근육주사시 90% 로높지만경구투여시 13-17% 정도로매우낮다고전해진다. 또한경구투약된 domperidone 은 31% 가소변으로, 66% 는대변으로배설되는데, 소변중의 % 와대변중의 10% 미만은대사되지않은채로배출된다. 5-8) 혈장내 domperidone의농도를정량하는방법은방사선면역분석법 (RIA) 9), 고속액체크로마토그래피 (HPLC) 법 10-13), 그리고액체크로마토그래피와연계된질량분석법 (LC-MS) 14,15) 등이있는데이중 LC-MS 분석은민감도와정확도및재현성이우수하여최근에주로사용되는방법이다. 본연구는생물학적동등성평가를위하여식품의약품안전청고시제 호 ( ) 생물학적동등성시험기준 16) 에따라식품의약품안전청의임상계획서승인을거친후건양대학교임상시험윤리위원회의감독하에실시하였다. 본시험은 2 2 교차법을적용하여 한국얀센 모티리움엠정 을 106

2 모티리움엠정 ( 말레인산돔페리돈 mg) 에대한디엠정의생물학적동등성평가 107 대조약으로시험약인한국휴텍스제약 ( 주 ) 디엠정 을건강한성인지원자 34명에게 2정 (domperidone Maleate, mg/ 정 ) 씩경구투여한뒤, LC-MS법의감도와재현성을강화시킨 LC/MS/MS 법을사용하여각피험자들의혈중약물농도데이터로부터구한혈중농도-시간곡선하면적 (AUC t ) 과최고혈중농도 (C max ) 등의생체이용률파라미터에대해통계학적으로고찰함으로써두제제간생물학적동등성을평가하였다. 실험재료및방법 실험재료한국휴텍스제약 ( 주 ) 의 디엠정 은 mg의 domperidone maleate을함유한백색원형정제 (domperidone 염기로서 10 mg에해당 ; 제조번호 ) 를사용하였으며, 대조약으로는동일성분및함량의 ( 주 ) 한국얀센의백색원형 모티리움엠정 ( 제조번호 11219) 을사용하였다. Domperidone의원료는 VASUDHA PHARMA CHEM LIMITED( 제조지 : 78/ A, Vengalrao nagar, Hyderabad Andhra Pradesh, INDIA) 이고공급자가 ( 주 ) 화원약품인배치번호 DM/ 를사용하였다. 시험에관련된모든시약들은분석용을사용하였다. 피험자선정기준및방법 피험자선정생물학적동등성시험모집공고의지원자중과거에소화기계, 간, 신장, 심혈관계, 중추신경계, 내분비계및혈액질환의병력이없으며현재타약물을복용하고있지않은만 19~55세의건강한성인 34 명을선정하였다. 지원자동의방법본시험에참여하는모든지원자는시험책임자로부터본시험의목적, 방법, 약물유해반응의발생가능성및이에관한대책등의설명을들은후피험자의자유의사에따라시험참가동의문서에서명하였다. 건강검진지원자 34명에대한사전건강검진은건양대학교병원진단검사의학과 ( 대한임상검사정도관리협회등록번호제 0529 호 ) 에서시험담당자의주도하에혈액병리검사 (WBC, RBC, Hb, HCT, PLT, WBC Diff count), 혈액화학검사 (T.protein, Albumin, T.bilirubin, AST, ALT, T.cholesterol, Glucose, Creatinine, BUN), 뇨검사 (Color, 비중, ph, Protein, Glucose, Ketone, Bilirubin, Blood, Leukocyte, RBC, WBC, Epith) 와같은임상병리검사와활력증후 ( 혈압, 맥박, 체온등 ) 측정및내과적문진을실시하였다. 시험대상예수와시험대상군분류 34 명의피험자를무작위배정에의해군당 17 명씩 2개군으로나누고제 I기제 1군에는대조약을, 제 2군은시험약을동일날짜에투여하고, 제 II기에는군을바꾸어투여하였으며, 용량은각제제모두 2정 (12.72 mg/ 정 ) 씩 1회경구로투여하였다. 시험방법시험전날 17시에건양대학교병원 10층에선정된피험자전원을소집하여무작위배정에의해 2군으로분류한후시험내용및일정에대한설명등피험자준수사항을교육시킨후동일한식사를제공하였다. 식사종료후당일 22시이후부터다음날투약후 4시간까지금식시켰다. 투약 12시간전부터채혈종료시까지피험자들이안정을취할수있도록건양대학교병원에투숙시키고운동, 식사, 흡연, xanthine계음료섭취및음주를제한하였다. 시험당일 6시 30분에피험자전원을기상시켜채혈기관인건양대학교병원 10층병동에 6시 50분에도착하여시험준비에착수하였다. 피험자들의상완정맥부위에 heparinlocked catheter를설치하고 blank 혈액을 2분간격으로각각 10 ml 씩채혈하였다. 실수로인한채혈시간의변동을예방하기위해시험전에채혈자및피험자들에게증례기록서를사전에배부하였고채혈관리자 2인, 채혈보조자 3인, 시험담당자 1인, 시험책임자 1인등총 7인이참가하였다. 피험자에대한투약은 8시부터대조약과시험약각 2정을물 240 ml와함께시작하였다. 피험자간복약시간의차이는채혈시간을고려하여약 2분간격으로정하였다. 채혈은약물의혈중소실반감기 ( 약 2.82~6.34 시간 ) 을토대로반감기의 3 배이상인 36 시간동안실시하였고, 채혈횟수는약물투약직전과투약후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 5, 8, 12, 24 및 36시간째의총 13회실시하였다. 채혈방법은 I.V. catheter 중에남아있는헤파린처리생리식염수를완전히제거하기위해매번약 1ml의혈액을제거하고약 9ml의혈액을채취하여피험자관리번호와채혈시간이기재된 vacutainer에저장하였다. 채혈후 I.V. catheter 안에잔류하는혈액의응고를방지하기위하여헤파린을섞은주사용생리식염수를주입하였다. 채혈된혈액은 3,000 rpm 에서 10분간원심분리후혈장을취하여별도의용기에옮겨담고분석시까지 -70 o C에서보관하였다. 식이에의한영향을배제하기위하여투약전 10 시간이상절식한상태에서투약후 4 시간까지는금식상태를유지했으며, 채혈시작후 4 시간째, 10시간째시점에서동일하게준비된식사를모든피험자에게제공하였다. 12시간째채혈을마친후담당의사가혈압, 맥박, 기타이상유무를확인하고, 피험자들을시험장소에재입실시켰다. 시험 2일째아침건양대학교병원내회의실 ( 생동성시험장소 ) 에 8시까지도착하여 24시간째채혈한후

3 108 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 18, No. 2, 2008 담당의사가혈압, 맥박, 기타이상유무를확인한후귀가시켰으며, 36시간채혈은건양대학교병원내회의실에재소집하여채혈토록하며마지막채혈 (36시간) 을마친후담당의사에의해혈압, 맥박, 기타이상유무를확인하고, 피험자들에게제 III기시험완료시까지음주나약물복용을일체금지해야한다는주의사항을반복설명한후귀가시켰다. 7일의휴약기간 ( 반감기의최소 5 배이상 ) 후제 II기투약전날소집된각군의모든피험자들은제 I기시험전날과동일한방법으로관리하였으며, 제 II기약물투약및채혈도제 I기와같은방법으로실시되었으며피험자들의혈액채취는일반인들의출입을통제한격리된장소에서실시하였으며완전멸균된 1회용기구를사용하였다. 기기및분석조건혈장중 domperidone 염기의농도는 LC/MS/MS로분석하였으며사용한기기는 API 2000 (Applied biosystems) 으로써, LC Pump는 dual pump 3201 (Shiseido), autosampler는 HTS SI-3133(Shiseido), 검출기는 API 2000 mass spectrometer, 칼럼은 Gemini C 18 ( mm, 5 µm, Phenomenex), 이동상 은 methanol과 0.02% formic acid를 65:35 (v/v) 로, 유속은 0.2 ml/min, 주입량은 3µl 이었다. 검량선작성및혈장농도의계산 Domperidone Maleate 표준품을 methanol에용해하여 domperidone 농도를 1 mg/ml로만든후냉장보관하고, 이용액을냉동보관중이던 blank 혈장으로희석하여 domperidone의농도가각각 0.5( 정량한계농도 ), 1.5, 10, 40, 80, 100 ng/ml가되도록시료를제조하였다. 각각의표준혈장 500 µl에내부표준물질로 tiapride (1 µg/ml) 50 µl와 Methyl tert-butyl Ether를 3 ml 가한후 10분간교반하였다. 이를 4,000 rpm에서 5분간원심분리하여 -70 o C에서 20분간동결하고깨끗한 tube에상등액을옮겨질소가스로증발시킨후 methanol과 water를 1:1 (v/v) 로 250 µl를가한뒤흔들어다시 4,000 rpm에서 5분간원심분리하였으며상등액 3µl를취하여 LC/MS/MS에주입하였다. 여기에서얻은내부표준물질의면적에대한 domperidone의면적비를가지고검량선을작성하였으며실험을하루에 5번반복하여일내재현성을구하였고연속 5일간실험하여일간재현성을구하였다. 그리고 Fig 1. The mass spectrum of Domperidone (precursor ion (A), product ion (B)).

4 모티리움엠정 ( 말레인산돔페리돈 mg) 에대한디엠정의생물학적동등성평가 109 검체분석중에는검량선작성시료를먼저측정한후시료전처리시각 batch의시료사이마다 QC용시료를측정하여이론치의 15% 이내범위에해당하는지확인하였다. 혈장시료의처리는피험자로부터각시간별로채혈하여분석기관으로옮긴후 -70 o C에보관했던시료를실온에방치하여해동후 5 분간진탕한다음 500 µl를취하여내부표준물질로 tiapride(1 µg/ml) 50 µl를가하여검량선작성방법과동일한방법으로전처리하고 LC/MS/MS에주입하였다. 혈장농도의계산은얻어진크로마토그램으로부터내부표준물질의피크면적에대한 domperidone의피크면적비를구하여미리작성한검량선으로부터혈장중 domperidone의농도를산출하였다. 생물학적동등성평가 생물학적동등성시험기준 에따라다음과같이평가하였다. 16) 즉시험약과대조약간의생물학적동등성평가를위한비교항목은원칙적으로혈장중농도-시간곡선하면적 (AUC t ), 최고혈장중농도 (C max ) 로하였으며최고혈장중농도도달시간 (T max ) 은참고값으로하였다. T max 를제외한대조약과시험약의비교평가항목의로그변환치를생물학적동등성시험통계처리용프로그램 (K-BE test 2002, ver ) 을이용하여 α( 유 의수준 )=0.05 에서분산분석 (ANOVA) 을실시하였다. 연구결과 피험자의선정 생물학적동등성시험기준 제 10조및제 11조에따라선정기준에모두합당하고제외기준에해당되지않는자로서생물학적동등성시험에적합한건강한사람으로판정된 34명을피험자로선정하였으며, 피험자의평균연령은 22.5±1.8세, 평균신장은 169.8±6.3 cm, 평균체중은 64.5±9.6 kg이었다. 분석조건의검증 ( 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 ) MS Spectrometry Domperidone 과내부표준물질인 Tiapride 의 precursor ion 은 Positive ion mode에서 [M+H] + 으로검출되어, Domperidone 의경우 m/z (Fig. 1), 내부표준물질의경우 m/z (Fig. 2) 의 ion을 precursor ion으로선정하였다. 선정한 precursor ion으로부터생성되는여러가지 product ion 의양을 collision energy 를변경하여 scan한결과 Domperidone 의경우 41.0 ev에서 m/z ion, 내부 Fig 2. The mass spectrum of Tiapride (precursor ion (A), product ion (B)).

5 110 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 18, No. 2, 2008 Table 1. Intra-day and inter-day precison and accuracy for the determination of domperidone in plasma Concentration (ng/ml) Precision (CV%) Accuracy (%) Intraday (n=5) Interday (n=5) Intraday (n=5) Interday (n=5) 표준물질의경우 31.0 ev에서 m/z 의 ion이가장많이생성되는것을확인하여각각을 CID (collision-induced dissociation) 후모니터링할 product ion 으로정하였다. 특이성과직선성검체를 LC/MS/MS로분석하였을때 domperidone과내부표준물질피크의유지시간은각각약 1.26분과약 1.21분이었고, 분석조건에서 domperidone 및내부표준물질이외의간섭물질은나타나지않았다. 직선성의경우 0.5 ( 정량한계농도 ), 1.5, 10, 40, 80 및 100 ng/ml 농도의표준액을검체를처리하여 LC/MS/MS로분석하였을때, 혈장시료로부터구한 domperidone 평균검량선은 Y = X (r 2 = , Weighting = 1/X 2 ) 로 0.5~100 ng/ml 범위에서양호한직선성을나타내었다. 정밀성과정확성 Domperidone과내부표준물질의피크면적비의표준편차를 domperidone 과내부표준물질의피크면적비의평균값으로나눈비의백분율 (%) 로구하였다. 하루에 5번시행하여일내정밀성 (CV% 로표시 ) 을구하였고 5일간실험을반복하여일간정밀성 (CV% 로표시 ) 을구하였으며정확성은검량선에의하여정량한농도의평균값을기지의농도로나눈비의백분율 (%) 로써구하였다. 정량한계는신호대잡음비 (S/N ratio) 를 5로하고정밀성이 20% 이하이고, 정확성이 80~ 120% 인조건을만족하는농도로하여정량한계를 0.5 ng/ml 로정하였다. 이때본분석방법의정밀성 CV% 는일내정밀성이 15% 이하, 정량한계농도에서의일내정밀성은 10.4% 이하였고, 일간정밀성은 12.6% 이하였다. 일내정확성은 109.9~112.9%, 정량한계농도에서의일내정확성은 111.4% 였고, 일간정확성은 98.8~109.6%, 정량한계농도에서의일간정확성은 107.5% 였으며, 감도는 0.5 ng/ml 이었다 (Table 1). 이로부터혈장중 domperidone에대한본 LC/MS/MS 분석법은인체에대한생체이용률시험에이용될수있는충분한감도, 특이성, 직선성, 정확성및정밀성을갖고있음을알수있었다. 혈장중 Domperidone 의농도추이및생체이용률파라메타의산출각피험자에게대조약및시험약투여후구한시간별혈장중약물농도-시간곡선을평균혈장중약물농도-시간곡선으로그려보면 Fig. 3과같으며, 각피험자의 AUC t 값은약물투여후 36시간까지각피험자의혈장중약물농도-시간곡선들로부터 BA-calc 프로그램에의해구하였다. C max 는각피험자의혈장중약물농도-시간곡선으로부터가장높은혈장중농도를읽은값을사용하였으며, T max 는각피험자의혈장중약물농도-시간곡선으로부터최고혈장중약물농도에도달하는시간을읽은값을사용하였다. 각피험자에있어서두제제의생체이용률파라메타를정리하면 Table 2과같다. 통계처리시험약과대조약간의생물학적동등성평가를위한비교항목은원칙적으로혈장중약물농도-시간곡선으로부터산출한마지막혈액채취시점까지의혈장중농도시간곡선하면적 (AUC t ), 최고혈장중농도 (C max ) 로하였으며최고혈장중농도도달시간 (T max ) 은참고값으로하였다. 16) T max 를제외한대조약과시험약의비교평가항목의군간순서효과를검증하 Fig 3. The plasma concentration of domperidone versus time curves after oral administration of the two domperidone preparations in korean volunteers. Mean values (±S.D.) for each formulations were represented on the graph ( : reference, : test; n=34, mean±sd)

6 모티리움엠정 ( 말레인산돔페리돈 mg) 에대한디엠정의생물학적동등성평가 111 Table 2. Pharmacokinetic parameters after administration of two domperidone formulations in the bioequivalence study (AUC t, C max, T max ) Subjects AUC t (ng h/ml) AUC (ng h/ml) AUC t / AUC (%) Parameters C max (ng/ml) Ref. Test Ref. Test Ref. Test Ref. Test Ref. Test Ref. Test A A A A A A A A A A A A A A A A A B B B B B B B B B B B B B B B B B Mean S.D T max (h) T 1/2 (h)

7 112 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 18, No. 2, 2008 Table 3. Statistical results of bioequivalence evaluation in AUC t and C max between two domperidone tablets ANOVA Mean Squares F-value F-table AUC t Group or Sequence Subjects/Group Period Drug Residual 0.17 C max Group or Sequence Subjects/Group Period Drug Residual 0.2 Table 4. Lower and upper limit of 90% confidence interval in AUC t and C max Point estimation 90% Confidence interval Lower limit Upper limit AUC t C max 였고대조약과시험약의로그변환한평균치차의 90% 신뢰구간을구하였다. 혈중농도-시간곡선하면적 (AUC t ) 과최고혈중농도 (C max ) 에대한동등성검정 Table 2에나타낸각피험자의로그변환한 AUC t 값과 C max 값에대한분산분석과통계검정결과를각각 Table 3, 4에나타내었다. 군간순서효과검정에서 F table에근거한값보다작게나와유의적인순서효과혹은군간차이가없는것으로나타나서교차시험이잘진행되었음을알수있었다. 개체내변동에서기간별및제제별변동은유의적인차이를나타내지않았다 (Table 3). 대조약과시험약의로그변환한평균치차의 90% 신뢰구간이 AUC t 의경우에는 log 0.801에서 log 1.124로, C max 의경우에는 log 에서 log 1.248로서생물학적동등성시험기준을충족하였다 (Table 4). 고찰및결론 한국휴텍스제약 ( 주 ) 디엠정 의 ( 주 ) 한국얀센 모티리움엠정 에대한동등성여부를종합적으로판단하면, 생물학적동등성시험의파라미터중 2개항목 (AUC t, C max ) 에대하여 AUC t 값의경우대조약과시험약의로그변환한평균치차의 90% 신뢰구간이 log 에서 log 이고 C max 값의경우대조약과시험약의로그변환한평균치차의 90% 신뢰구간이 log 에서 log 으로서두항목모두 log 0.8 에서 log 1.25 이내이어야한다는기준을충족시켰다. 이상의결과를종합하면, 시험약인 디엠정 은대조약인 모티리움엠정 에대하여생물학적으로동등하다고사료된다. 참고문헌 1. Brogden R, Carmine A, Heel R, et al. Domperidone. A review of its pharmacological activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy in the symptomatic treatment of chronic dyspepsia and as an antiemetic. Drugs 1982; 24(5): Laduron P, Leysen J. Domperidone, a specific in vitro dopamine antagonist, devoid of in vivo central dopaminergic activity. Biochem pharmacol 1979; 28: Prakash A, Wagstaff A. Domperidone. A review of its use in diabetic gastropathy. Drugs 1998; 56(3): Mitchelson F. Pharmacological agents affecting emesis. A review (Part II). Drugs 1992; 43(4): Heykants J, Hendriks R, Meuldermans W, et al. On the pharmacokinetics of domperidone in animals and man. IV. The pharmacokinetics of intravenous domperidone and its bioavailability in man following intramuscular, oral and rectal administration. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1981; 6(1): Meuldermans W, Hurkmans R, Swysen E, et al. On the pharmacokinetics of domperidone in animals and man III. Comparative study on the excretion and metabolism of domperidone in rats, dogs and man. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1981; 6(1): Heykants J, Knaeps A, Meuldermans W, et al. On the pharmacokinetics of domperidone in animals and man. I. Plasma levels of domperidone in rats and dogs. Age related absorption and passage through the blood brain barrier in rats. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1981; 6(1): Michiels M, Hendriks R, Heykants J. On the pharmacokinetics of domperidone in animals and man II. Tissue distribution, placental and milk transfer of domperidone in the Wistar rat. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1981; 6(1): Huang Y, Colaizzi J, Bierman R, et al. Pharmacokinetics and dose proportionality of domperidone in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 1986; 26(8): Michaud V, Simard C, Turgeon J. An improved HPLC

8 모티리움엠정 ( 말레인산돔페리돈 mg) 에대한디엠정의생물학적동등성평가 113 assay with fluorescence detection for the determination of domperidone and three major metabolites for application to in vitro drug metabolism studies. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2007; 852(1-2): Sivakumar T, Manavalan R, Muralidharan C, et al. Multicriteria decision making approach and experimental design as chemometric tools to optimize HPLC separation of domperidone and pantoprazole. J Pharm Biomed Anal. 2007; 43(5): Ali M, Ghori M, Khatri A. Stability indicating simultaneous determination of domperidone (DP), methylparaben (MP) and propylparaben by high performance liquid chromatography (HPLC). J Pharm Biomed Anal. 2006; 41(2): Kim S, Lee J, Yoo A, et al. Bioequivalence Assessmant of Domperidone Maleate Tablets in Healthy Korean Volunteers: The Jourmal of Applied Pharmacolory, 2003; 11: Wu M, Gao L, Cai XH, et al. Determination of domperidone in human plasma by LC-MS and its pharmacokinetics in healthy Chinese volunteers. Acta Pharmacol Sin. 2002; 23(3): Zavitsanos A, MacDonald C, Bassoo E, et al. Determination of domperidone in human serum and human breast milk by high-performance liquid chromatography-electrospray mass spectrometry. J Chromatogr B Biomed Sci Appl. 1999; 730(1): 식품의약품안전청고시제 호 ( ): 생물학적동등성시험기준

19(1)-3(09-02)p fm

19(1)-3(09-02)p fm w wz 19«1y Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 19, No. 1. 2009 w p 35 mg w m w Á½ Á Á Á y Á w œw w w (2009 2 12 Á2009 4 15 Á2009 5 11 ) Pharmacokinetic Comparison of Actonel and Risenel Tablet Containing Risedronate