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서원 저
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1 대한소아소화기영양학회지 : 제 12 권부록 1 호 2009 최신지견 소아설사의약물치료 서울특별시동부병원소아청소년과 염혜원 The Rational Use of Drugs in the Management of Diarrhea in Children Hye Won Yom, M.D. Department of Pediatrics, Seoul Metropolitan Dong-bu Hospital, Seoul, Korea Worldwide, diarrhea remains one of the most common illnesses among children. Oral rehydration therapy (ORT) is the cornerstone of diarrhea treatment. Yet, the rates at which ORT is used are still disappointingly low. Additional treatment interventions include antimotility drugs, antisecretary drugs, adsorbents, probiotics, antibiotics, oral immunoglobulin, micronutrient supplementation. Drugs are generally not necessary. However, selected probiotics may reduce the duration and intensity of diarrhea. Zinc is beneficial especially to malnourished children with diarrhea. Antibiotic treatment is effective mainly in shigella and cholera infection. Other drugs may be effective but require further investigations. [Korean J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 12(Suppl 1): 93 97] Key Words: Diarrhea, Children, Drugs 서 급성설사로인한 5 세이하소아사망률이 1979 년 450만명에서 2002년 160만명으로줄어들었으나여전히설사질환은전세계적으로소아사망률의주요원인이다. 1970년대말부터 WHO (world health organization) 와 UNICEF (united nations children s fund) 는 ORS (oral rehydration solution) 를소아설사치료에사용하여많은생명을구하였고 2004년급성설사치료에관한공동 접수 :2009 년 10 월 31 일, 승인 :2009 년 11 월 6 일책임저자 : 염혜원, , 서울시동대문구용두동 서울특별시동부병원소아청소년과 Tel: , Fax: misoyom@chollian.net 선언문을발표하였는데그내용은다음과같다. 설사로인한탈수는 reduced osmolarity ORS로치료한다. 식이및모유수유를지속한다. 항생제는적응증에만사용한다 일간아연 ( 소아 ; 20 mg/d, 6개월미만영아 ; 10 mg/d) 을공급한다 1). 설사의치료목표는탈수를교정하는것이나여전히 ORS 사용률은실망스럽게도낮은데이는 ORS가설사양이나기간을줄이지못하기때문이다. 설사에대한병태생리는많이알려졌으나사용할수있는약물은아직까지별로없다. 이에 ORS 와소아설사에사용할수있는보조약물로장운동저해제, 항분비제, 흡착제, 생균제, 항생제, 미량영양소, 경구용면역글로불린등을살펴보고자한다. 93

2 94 ㆍ대한소아소화기영양학회지 : 제 12 권부록 1 호 2009 Table 1. ORS 조성비교 Standard Reduced-Osmolarity WHO (1975) WHO (2002) Glucose (mmol/l) Sodium (mmol/l) Potassium (mmol/l) Base (mmol/l) Chloride (mmol/l) Osmolarity (mosm/l) WHO: World Health Organization. Modified from Ref. 1. 본 1. ORS (oral rehydration solution) 과거 WHO는나트륨농도가 90 mmol/l인 ORS를사용했는데이는설사변으로나트륨배출이많은콜레라장염에는적합하나로타바이러스장염인경우에고나트륨혈증을일으킬수있다. 현재, WHO에서는나트륨농도와포도당농도를각각 75 mmol/l로줄인 reduced osmolarity ORS를추천한다 (Table 1). Reduced osmolarity ORS는 standard ORS만큼안전하고효과적이며불필요한정맥주사용수액사용을 33% 가량줄이고설사양도 20% 가량감소시킨다 1). Rice-based ORS는포도당대신 50 mmol/l의쌀가루를사용하여저장성 (hypoosmolar) 이고칼로리를높였는데 glucose-based ORS보다정맥주사용수액사용을현저히줄인다 2). 쌀가루외에도설사치료의효과를높이기위한첨가물을넣은 super-ors가다양하게개발되고있으나비용효과면에서더많은연구가필요하다. 2. 약물치료 1) Antimotility drug: Loperamide는성인급성설사에서많이쓰이는약물이나소아에서는안전성때문에 WHO와 AAP (american academy of pediatrics) 에서사용을권장하지않는다. 최근, 12세이하소아를대상으로한메타분석에서경도탈수가있는경우 loperamide 투여군이대조군보다설사기간과빈도가줄었으나 3세이하에서는장마비, 기면, 사망과같은심각한부작용이발생할가능성이커서추천하지않는다고하였다 3). 2) Antisecretary drug: Bismuth subsalicylate가소아에서설사의기간과횟수를줄여준다는보고도있으나 12세이하소아에서는효과를입증할충분한연구가없고 Reye s syndrome과같은신경계부작용을일으킬수있으므로일상적으로사용하지않는다 5). Racecadotril (acetorphan) 은 enkephalinase inhibitor로장관내 enkephaline 분해를막아장운동을방해하지않으면서수분과전해질이장관내로분비되는것을저해한다. 성인급성설사에서콜레라독소로자극된공장에서의분비를 racecadotril이효과적으로감소시킨다고알려진이후, 소아에서도특히, 로타바이러스로인한급성설사에효과가있다고보고되었다. 최근, 일부메타분석에서 racecadotril이소아에서급성설사의기간및양, 빈도를감소시키며대조군과안전성에유의한차이가없다고하였다 6). 그러나안전성과비용효과측면에서대규모연구가더필요하다. 3) Adsorbent: Dioctahedral semctitie (smectite) 는천연 hydrated aluminomagnesium silicate로장점막에붙어세균, 외독소, 내독소, 로타바이러스등을흡착한다. TNF-α에노출된장세포의점막벽을회복시키고수분과전해질의흡수를증가시켰다. 급성장염소아를대상으로한메타분석에서 smectitie는대조군에비해설사기간을현저히단축했으나설사양에는아무런영향을미치지않았으며부작용도대조군과차이가없었다 7). 최근, smectitie가급성수양성설사를보이는소아, 특히로타바이러스양성인경우, 대변양도감소시킨다는보고가있으며 8) 효과와안전성을고려할때소아급성설사에서사용할만하다. 4) Probiotics: Probiotics는숙주의장내세균총균형을개선시켜유익한효과를주는생균제로정의되며흔히쓰이는 probiotics에는유산균 (Lactobacillus, Bifidobacteria) 과효모균 (Schromyces bouradii) 등이있다. 현재까지설사질환에대한효과는많은연구에서입증되었으며그기전으로면역증강, 병원균의장상피세포부착에대한경쟁적방해, 항균물질분비등이제시되었다. Probiotics의효과는설사의종류와원인에따라다르다 9). (1) Viral diarrhea; 일부메타분석에의하면설사로입원한소아에서 Lactobacillus를투여받은경우평균 0.7일설사기간이단축되었다고하였다 10). 보육시설에다니고입원하지않은소아를대상으로한무작위위약대조군연구에서도 Lactobacillus 투여군의평균설사

3 염혜원 : 소아설사의약물치료ㆍ 95 기간이단축되었다 11). (2) Antibiotic-associated diarrhea; 설사는항생제를사용하면서발생하는가장흔한합병증으로일부메타분석에서 LGG (Lactobacillus GG), S. bouradii (Sachromyces bouradii), E. faeceum (Enterococcus faeceum), L. acidophilus, L. bulgaris와같은 probiotics를항생제와함께투여하면설사가예방된다고하였다 12). (3) Clostrium difficile-related diarrhea; S. bouradii 는 C. difficile toxin을분해하는단백질분해효소를분비한다 13). C. difficile 설사에서보조치료로 probiotics를투여하면재발률이현저히줄어들었다 14). (4) Bacterial diarrhea, including traveler s diarrhea; 여러연구에서여행자설사의예방과치료에관한 probiotics의효과는상반된결과를보이고있으며혈성설사를보이는환자에서 probiotics의효과는대부분없었다 9). 모든 probiotics가동등한효과를내는것은아니므로향후 probiotics의각균주별대규모메타분석을시행하여질환에따라가장효과적인 probiotics를처방해야한다고하였다 15). 최근, 일부메타분석에서 S. bouradii 는소아급성설사에서설사기간을평균 1.1일줄여준다하였고 16) LGG도소아급성설사에서설사기간 ( 전체 ; 평균 1.1일, 로타바이러스양성 ; 평균 2.1일 ), 설사가 7일이상지속될위험을현저히줄였으나설사양에는아무런영향을주지않았다고하였다 17). 5) Antibiotics 18,19) : 감염성설사에서항생제사용은대부분효과가없고의료비용및항생제내성을높이므로항생제는필요한경우에만처방해야한다 (Table 2). 항생제내성으로일차선택약제가바뀌고있으며특히, fluoroquinolone을소아에서일반적으로처방하기 위해서는추가적인연구가있어야한다. (1) Salmonella; 집단급식이증가하면서집단감염사례가드물지않게보고되고있다. 합병증을동반하지않았거나비장티푸스성 salmonella 장염인경우, 항생제투여가인정되지않는데그이유는항생제투여가증상을호전시키지도않고, 세균의대변내배출을줄이지도않으며오히려배설기간을연장시키기때문이다. 3개월미만영아나면역결핍아에서는단기간투여하고장외질환으로발현된경우에는비경구용항생제를장기간사용해야한다. Salmonella는전세계적으로항생제내성률이높으나지역에따라내성을보이는 serotype이나내성률은다양하다 20). (2) Shigella; 이질등장염소견이보이면항생제를사용한다. 미국 NARMS (national antimicrobial resistance monitoring system) 에의하면 2001년 shigella의 ampicillin에대한내성률은 80%, TMP-SMZ에대한내성률은 47% 였다 20). 높은내성률때문에 TMP-SMZ나 ampicillin은경험적항생제로는추천되지않으며 1차선택약제로는 azithromycin, fluoroquinolones을추천한다 20). (3) Escherichia coli (E. coli); ETEC (enterotoxigenic E. coli) 는심하고오래된질환에서, EIEC (enteroinvasive E. coli) 는감수성이있는균에서, EPEC (enteropathogenic E. coli) 는신생아실유행이거나치명적인경우에항생제를사용하도록한다. 해외로여행하는소아가증가함에따라성인처럼소아에서도여행자설사가문제시된다. 여행자설사의가장흔한원인균인 ETEC 는 1990년대는 TMP-SMZ (trimethoprim-sulfamethoxazole) 로치료했으나내성균이많이생기면서 2000년대에는 macrolide 계열의 azithromycin이 1차선택항생제 Table 2. 소아세균성위장관염에서의항생제치료 원인적응증 1 차선택항생제 Salmonella 3개월미만영아, 면역결핍아, 장티푸스, Cefotaxime, ceftriaxone, fluoroquinolone 균혈증, 파종성감염 Shigella 감수성있는균 Azithromycin, fluoroquinolone Clostridium difficile 중등도이상심한경우 Metronidazole Campylobacter 심한경우질병초기에 Erythromycin, azithromycin Vibrio cholera 8세이상 Doxycycline 8세미만 TMP/SMX* *TMP/SMX: trimethoprim/sulfamethoxazole. Modified from Ref. 20.

4 96 ㆍ대한소아소화기영양학회지 : 제 12 권부록 1 호 2009 이며일부에서는 fluoroquinolone 단기요법을선호하기도한다 21). EHEC에의한설사에서항생제를투여한경우용혈요독증후군의발생이 17배나높았다는보고가있어 EHEC 감염이의심되는경우에는사용을금해야한다고했으나최근일부메타분석에서는 EHEC 감염소아에서항생제를사용한경우합병증의뚜렷한증가는없다고하였다 20). (4) Clostrium difficile (C. difficile); C. difficile 장염의치료는원인이되는항생제투여를중단하는것이며중등도이상설사가동반되는경우경구용 metronidazole이추천된다. 경구용 vancomycin에비해가격이싸고효과는대등하며 vancomycin 내성균의출현을지양할수있는장점이있다. 그러나증상이심하거나합병증이동반된경우에는경구용 vancomycin이추천된다. 비경구투여만가능한경우에도 metronidazole이더좋다. (5) Campylobacter; 혈변, 발열, 증상의악화또는면역결핍등이동반된경우에 azithromycin, erythromycin이 1차선택약제이다. Erythromycin은질병이환기간및세균의대변으로의방출을줄이고내성률도선진국이나개발도상국에서대개 5% 이하로낮다 20). 항생제가필요한경우에는가능한빨리투여하는것이중요하며병일 4일이후에는효과가거의없다. (6) Vibrio cholera; Cholera 장염에서항생제치료는질병의지속기간, 수액요구량, 세균이배설되는기간을줄인다. 8세미만의소아에서는 TMP-SMZ을 8세이상에서는 doxycycline을일차선택약제로사용할수있다. 6) Micronutrient (1) Zinc 22,23) ; 아연결핍은아연이부족하거나 phytate 함량이많은식이, 체내아연저장량의부족, 설사로아연의배출등때문이다. 2004년국제 Zinc Nutrition Consultative Group은영양부족소아에게 2 4 mg/kg/d, 건강한소아에게 5세까지 3 5 mg/d의아연섭취가바람직하다고했고, 2004년 WHO/UNICEF는설사를하는소아에서 10 14일간아연 20 mg/d (6개월미만에서 10 mg/d) 를투여해야한다고했다. 아연이설사치료에효과적이라는보고가많은데그기전으로는수분과전해질흡수증가, 빠른장상피세포재생, 장세포미소융모 (bush border) 효소증가, 면역증강등이있다. 2008년 Cochrane review에서는소아설사에서경구용 아연투여가설사기간을줄이나설사의심한정도에는효과가확실치않고 6개월미만에서는효과가없다하였다. 그러나대개의연구가아연결핍이만연한개발도상국을대상으로이루어져향후개발국에서의연구가필요하다. (2) Glutamine, folic acid; 일부무작위대조군연구에서소아급성설사에글루타민 (0.3 g/kg/d) 을투여하여설사기간이단축되었다고하였고 24) 일부연구에서는 folic acid도소아급성설사에효과적이라고하였으나 25) 2008년유럽의소아장염치료가이드라인에서는추천되지않았다 19). 7) Oral immunoglobulin: 경구로투여하는 immunoglobulin 제재는 immunized bovine colostrum, hyperimmunized egg yolk, human pooled plasma 등에서추출한다. 소아로타바이러스장염에서 oral immunoglobulin 을투여한경우효과적이라고했으나신생아에서는더많은연구가필요하다 26). 결 소아설사질환의치료에서수분및전해질공급이가장중요하며대개의약물은필요하지않다. 현재까지일부 probiotics와아연은효과가입증되었고항생제는적응증에만사용해야한다. 향후, 설사의기간과양을줄이는효과적이고안전한약물에대한대규모연구가더필요하다. 참고문헌 1) World Health Organization. WHO/UNICEF Joint statement: Clinical Management of Acute Diarrhea (WHO/ FCH/CAH/04.7). Geneva, Switzerland: World Health Organization; ) Maulen-Radovan I, Gutierrez-Castrellón P, Hashem M, Neylan M, Baggs G, Zaldo R, et al. Safety and efficacy of a premixed, rice-based oral rehydration solution. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;38: ) Li ST, Grossman DC, Cummings P. Loperamide therapy for acute diarrhea in children: systematic review and meta-analysis. PLoS Med 2007;4:e98. 4) Figueroa-Quintanilla D, Salazar-Lindo E, Sack RB, León- Barúa R, Sarabia-Arce S, Campos-Sánchez M, et al. A

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<30332EB0ADC1C22DBCADB0CBBCAE2E687770> 대한내과학회지 : 제 78 권제 1 호 2010 의학강좌 - 개원의를위한모범처방 (Current Clinical Practice) 설사 ( 급성감염성설사를중심으로 ) 원광대학교의과대학내과학교실, 소화기질환연구소 서검석 최석채 Diarrhea (Based on acute infectious diarrhea) Geom Seog Seo, M.D., and Suck