324 The Korean Society of Infectious Diseases, et al. Diagnosis and Treatment Guideline of Gastrointestinal Infection 2. 임상진료지침개발위원회

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1 Special Article DOI: /ic Infect Chemother 2010;42(6): Infection & Chemotherapy 소화기계감염진료지침권고안 대한감염학회 대한화학요법학회 대한임상미생물학회 Clinical Guideline for the Diagnosis and Treatment of Gastrointestinal Infections The Korean Society of Infectious Diseases, Korean Society for Chemotherapy, The Korean Society of Clinical Microbiology There are many various diseases in the gastrointestinal infections, and we tried to make a diagnosis and treatment guideline for common diseases based on available diagnostic tools and antimicrobial susceptibility of major pathogens causing gastrointestinal infections in our country. This guideline was developed by the committee of Korean Society for Chemotherapy, and covers infectious diarrhea, antibiotic associated diarrhea, enteric fever, hepatobiliary infection, and complicated intraabdominal infection. Key Words: Diarrhea, Enteric fever, Hepatobiliary, Peritonitis, Guideline 머리말 1. 배경, 목적및연구범위소화기계감염은감염질환중급성상기도염다음으로흔한질환으로임상양상, 원인이매우다양하다. 지역에따라원인이다를수있고, 오염된음식이나물을통해지역사회나병원에서유행이있을수있다. 또한같은원인균이라하더라도내성양상이다를수있고, 특히해외여행이많아지고국내거주하는외국인이증가하면서국내역학이과거와는달리빠르게변화하고있다. 과거외국의교과서와논문을통해얻은지식과각자의경험을바탕으로진료를해왔지만국내역학과내성률, 외국과의차이, 현재국내에서발생하는소화기계감염질환의특징을이해하는것이절대적으로중요하다. 소화기계감염중일부는법 정전염병이나보건정책의일환으로질병관리본부등에서자료를수집하고발표하고있지만, 아직보고율이만족스럽지않고전체를일관하여볼수있는자료가많지않아한계가있다. 본연구의목적은외국의교과서나논문뿐만아니라국내의자료를근거로국내실정에적합한소화기계감염에대한진료지침을개발하는데에있다. 본지침은소화기계감염중감염성설사, 항생제관련설사, 창자열, 간담도계감염, 복잡성복강내감염을포함하고있다. 국내역학, 진단, 치료에중점을두었고성인을대상으로하였다. 주로세균질환에대해기술하였고감염관리, 법정전염병등에대한내용은포함하지않았다. 소화기계감염질환을진료하는모든임상의사, 즉일반개원의, 내과전문의, 외과전문의, 병리과전문의, 진단검사의학과전문의등이사용자가될것으로예상한다. * 소화기계감염진료지침제정위원회위원장 : 김양리 ( 대한화학요법학회 ) 위원 : 김윤정 ( 대한감염학회 ), 이동건 ( 대한감염학회 ), 이혜경 ( 대한임상미생물학회 ), 정숙인 ( 대한감염학회 ), 홍성관 ( 대한화학요법학회 ) * 본권고안은기본적인원칙을제시하는것으로모든환자에대해서일률적으로적용하기보다는지침을기본적으로참고하되개개환자의여러상황을고려한의사의최종적인판단이중요함. * 본권고안은개인적인진료및교육목적으로활용할수있으나상업적목적이나진료심사목적등으로는사용할수없음. * 어떤형태로든다른목적으로사용하고자하는경우에는제정위원회에서면요구서를제출하여서면동의를얻어야함. Correspondence to The Committee of the Korean Society for Chemotherapy for Diagnosis and Treatment Guidelines of Gastrointestinal Infection. Korean Society for Chemotherapy, Asterium #1203, Majellan 21, Samseong-dong Kangnam-gu, Seoul , Korea Tel : , Fax : , ksc@ksac.or.kr Copyright 2010 by The Korean Society of Infectious Diseases Korean Society for Chemotherapy

2 324 The Korean Society of Infectious Diseases, et al. Diagnosis and Treatment Guideline of Gastrointestinal Infection 2. 임상진료지침개발위원회구성 2009 년 9 월대한화학요법학회주관하에대한감염학회, 대한임상미 생물학회의추천을받아 소화기계감염진료지침 을개발하기위한위 원회가구성되었다. 이위원회는각학회의추천을받은감염내과전문 의 5 명과진단검사의학과전문의 1 명으로구성되었다. 3. 문헌검색방법 체계적인문헌검색을위해 2000 년 1 월부터 2010 년 5 월까지최 근 10 년동안외국에서출판된지침과관련문헌을 Pubmed(www. pubmed.gov) 를이용해검색하였다. 국내문헌고찰은같은기간동안 Koreamed ( 와한국학술정보 ( Kiss.kstudy.com) 를검색엔진으로사용하였다. 구체적인검색어는질 환별지침에서각각기술하였다. 총 324 개의참고문헌을인용하였다. 4. 핵심질문 (Key questions) 설정및합의도출과정 소화기계감염의진료지침을도출하기위해감염성설사, 항생제관 련설사, 창자열, 간담도계감염, 복잡성복강내감염으로분야를나누 었다. 핵심질문은외국의치료지침에대한검토와역학, 내성등국내 현실에서진료하는데발생할수있는다양한경우를고려하여선정하 였고임상진료지침개발위원회에서수차례의회의를거쳐각분야별 로치료지침의핵심질문을선정하였다. 핵심질문의내용은각질환에 서각각자세하게기술하였다. 5. 권고의강도및근거수준 권고의강도와근거수준은 Infectious Disease Society of America (IDSA) 의최근지침에서사용하는방법을받아들여사용하였다 (Table 1). 6. 외부전문가평가 내부평가의의견을반영한최종진료지침권고안을바탕으로학회 학술대회의심포지엄혹은연수강좌 - 대한화학요법학회춘계학술대회 (2010 년 5 월 14 일 ), 서울대학교간담췌외과연수강좌 (2010 년 3 월 28 일 ), 대한감염학회연수강좌 (2010 년 9 월 26 일 )- 에서발표하였고, 다양 한전문가군의평가의견을수렴하여이를바탕으로수정하고진료지 Table 1. Recommendation of Strength and Quality of Evidence Strength of Recommendation A B C Definition Good evidence to support a recommendation for (or against use) Moderate evidence to support a recommendation for (or against use) Poor evidence to support a recommendation Quality of Evidence I II III 1 properly randomized controlled trial 1 well-designed clinical trial without randomization or cohort or case-controlled analytic studies (preferably >1 center) or multiple time-series or dramatic results from uncontrolled experiments opinions of respected authorities, based on clinical experience, descriptive studies, or reports of expert committees 침개발성과를확산시킬예정이다. 7. 용어정리지역사회에서병원균을획득한경우는 지역사회획득 (communityacquired) 감염 으로표기하고, 의료관련 (health care-associated) 감염은발병장소에따라 지역사회발병 (community-onset) 과 병원발병 (hospital-onset) 으로나누어표기하였다. 질환별임상진료지침 1. 감염성설사 1) 서론 (1) 범위설사는대변의수분, 양, 그리고횟수의증가로, 보통하루 3회이상이고묽은변이상의수분이함유된변을말하는데, 감염원에의해발생하고오심, 구토, 복통등이수반될때감염성설사라고한다. 또한설사의기간이 14 일이내일때급성이라하는데대부분의감염성설사가이에속한다. 국내감염성설사질환은대개수인성, 식품매개성이며, 급성설사를유발한다. 설사는응급실내원환자의 5%, 입원의 1.5% 를차지할만큼발생빈도가높은질환으로, 선진국의경우 1년에 1인당 1.4 회정도경험하게되며, 특히개발도상국의 3세미만의어린이에서는 1 년에 3회이상경험하는것으로알려져있다 [1]. 국내에서는발생빈도에대한정확한보고가미흡한실정이나질병관리본부에보고된자료에의하면최근한해동안수인성 식품매개질환유행이총 355 건이었고, 유증상자수는 8,601 명이었으며, 2008 년의인구 1백만명당수인성 식품매개질환유행발생건수는 7.3 건, 유증상자수는 177 명이었다 [2]. 최근국가간농수산물거래의증가와외식사업의증가, 그리고야채및과일섭취의증가, 육류소비의증가등에기인하여설사질환의빈도는계속증가하고있으며, 원인균의많은부분이인수공통감염질환이라는점도발생빈도의증가에지대한영향을끼치는점이다. 본지침은국내에서흔히발생하는감염성설사를정리하되특히세균성설사의진단과치료에대한내용을포함하고있으며, 감염관리에대한내용은다루지않았다. (2) 문헌검색 Pubmed ( 검색엔진을사용하여 2000 년 1 월부터 2010 년 5월까지의기간동안의문헌을검색하였다. 검색어는 infectious diarrhea, infectious colitis, food-borne, waterborne 으로하였고, 치료에대한검색어는 manage, therapy, treatment 로, 항생제는 antiinfect*, antibacteri*, antimicrob*, antibio* 로조합하여검색하였다. 국내문헌고찰은같은기간동안 Koreamed ( 와 Kiss ( kstudy.com) 를검색엔진으로사용하였다.

3 DOI: /ic Infect Chemother 2010;42(6): (3) 핵심질문요약국내감염성설사질환의주원인균과발생에관여하는인자는무엇인가? 환자에대해어떻게접근할것인가? 감염성설사는어떻게분류하는가? 원인균주에따른임상양상의차이는무엇인가? 대변검사는언제, 어떻게시행할것인가? 감염성설사의치료에서입원원칙, 수액및영양공급의원칙은무엇인가? 항생제치료의적응증은무엇이며어떠한항생제를선택하는가? 감염성설사의치료에서지사제나 probiotics 를사용하는것이좋은가? 2) 국내감염성설사질환의주원인균과발생에관여하는인자는무엇인가? 1. 감염성설사질환의세균성원인으로는 E. coli 의빈도가가장높고, 그다음으로 S. aureus, Salmonella species, V. para haemolyticus, C. perfringens, B. cereus, C. jejuni, Shigella species 등의순이다. 2. 월별발생은 6-9 월이전체의 40% 정도이다. 3. 발생장소는음식점, 급식장소가전체의약 80% 를차지한다. 4. 연령별로는 10 세미만의어린이나고령에서는 E. coli, S. aureus, Salmonella species, B. cereus 가많고, V. parahaemolyticus 는모든연령에서고른발생을보이는경향이있다. 5. 주감염원은어패류, 물, 육류 ( 쇠고기, 돼지고기, 닭고기 ), 야채, 과일등이다. 6. 도시지역에는 S. aureus 가, 농어촌지역에는 V. parahaemolyticus 의발현빈도가높다. 7. 감염성설사질환은물, 식품, 우유등의공동매개체에의한집단발생으로인해빈도가증가하고또한해외유입질환도증가하고있다. (1) 국내감염성설사질환의주원인균감염성설사의원인은세균, 바이러스, 원충감염등이다. 대개바이러스성의경우저절로좋아지며, 치료를필요로하는것은세균성원인중의일부이다. 전세계적으로가장흔한세균성원인으로는 Vibrio cholerae, Escherichia coli 등이며, 침습적균주로는 Shigella species 가전체의 10-20% 를차지할만큼빈도가높은균주이다. 선진국의감염성설사질환은대개겨울철에발생하고 norovirus, rotavirus 등바이러스가전체급성설사질환의 30-40% 원인을차지한다. 세균성은전체감염성설사의 5% 내외로 Campylobacter jejuni, Salmonella species, Shigella species, E. coli 의순이다. 국내의경우수인성 식품매개질환유행의원인병원체로동정된것중에는 norovirus 가가장많고, 세균성원인중가장많은것은 E. coli, Staphylococcus aureus, Salmonella species, Vibrio parahaemolyticus, Clostridium perfringens, Bacillus cereus, C. jejuni, Shigella species 등의순이다 (Table 2). 최근한해동안의국 내감염성설사의원인균주분리빈도는 V. parahaemolyticus, E. coli, S. aureus, B. cereus 순이어서, 상기균주들간발생빈도의차이는크지않은것을알수있다. Salmonella species 는혈청형별로보면 Salmonella enteritidis, Salmonella typhimurium 순이고, Shigella species 는 Shigella sonnei, Shigella flexneri, 그리고 Shigella boydii 순으로동정되고있다 [2-5]. 월별, 계절별로는 6-9 월사이가전체의약 40% 정도를차지할만큼발생이많은데, 특히 V. parahaemolyticus 가여름철에발생이가장증가한다. E. coli, S. aureus, Salmonella species, B. cereus 는연중고른발생을보이나여름철에다소증가하는경향을보이기도한다. 발생장소는음식점과급식장소가가장많아전체의약 80% 를차지한다. 급식시설에서는주로 E. coli, Shigella species, C. perfringens, B. cereus, S. aureus, Salmonella species 등이원인이고, 음식점에서는 norovirus, V. parahaemolyticus, E. coli, S. aureus, B. cereus 등이원인균으로많이동정되었다. E. coli, S. aureus, Salmonella species, B. cereus 는연령별발생빈도의차이를보이는균주들로 10 세미만의어린이나고령에서높은발생율을보인다. 이에반해 V. parahaemolyticus 는모든연령에서고른발생을보이는경향이있다. 질환의발생건수와발생률은지역별로차이를보이는데, 이는신고율, 식품및개인위생수준, 수인성 식품매개질환의예방관리대책과위험요인분포및이에노출되는인구분포의차이등에의한다고볼수있다. 이러한균주들의감염원을보면감염원이밝혀지지않은경우가가장많고, 감염원이밝혀진경우는어패류, 물, 육류 ( 쇠고기, 돼지고기, 닭고기 ) 의순이며, 그외달걀및달걀류, 과일또는채소 ( 익히지않음 ), 익힌채소류, 사람간전파등이주요감염원이다 [2]. (2) 감염성설사질환의발생에관여하는인자 1 역학적인자감염성설사질환은각나라의보건위생수준, 생활양식, 음식물섭취방법등여러가지요인에따라주된원인이다르며발생빈도에도차이가많다. 국내에서감염성설사질환이증가하는이유는육류소비증가및회등날음식의선호도가높아지고, 집단급식이보편화되고외식사업등이발달하여결국은집단발생이증가하기때문일것이다. 이러한집단발생의증가의원인은궁극적으로물, 식품, 우유등의공동매개체에의한다 [6]. Table 2. Microorganisms Identified in Infectious Diarrhea Number (%) Pathogen Lee JI (n=6788) [3] Cho SH (n=3785) [4] KCDC (n=8556) [2] S. aureus 859 (12.7) 841 (24 ) 526 ( 6.1) E. coli 275 ( 4.1) 2,037 (58.1) 1,926 (23.5) Shigella spp. 32 ( 0.9) 86 ( 1.0) Salmonella spp. 56 ( 0.8) 328 ( 9.4) 345 ( 4.0) C. perfringens 161 ( 2.4) 111 ( 3.2) 467 ( 5.5) V. parahaemolyticus 154 ( 4.4) 377 ( 4.4) C. jejuni 309 ( 0.9) 89 ( 1.0) B. cereus 246 ( 2.9) Norovirus 2,465 (28.8) Others 38 ( 0.6) 252 ( 7.2) 2,029 (23.7)

4 326 The Korean Society of Infectious Diseases, et al. Diagnosis and Treatment Guideline of Gastrointestinal Infection 첫째로물은직접적으로음용수로, 간접적으로식품이나식기등을오염시켜감염성질환을집단발생시킨다. 바닷물에포함된비브리오균은어패류를오염시켜콜레라, 비브리오패혈증, 장염비브리오식중독등을일으킨다. 음용수로인한사례를분석해보면지하수나지표수, 약수, 우물물, 간이상수도물, 냉 온수기물, 수돗물등이오염되어질환을유발하며특히물이오염되면정수기물도안전하지않다. 물의오염원인은폭우, 오수조누수, 상수관을통한하수오염등이추정된다 년경상북도문경에서주민 4% (97 명 ) 가장티푸스에이환된적이있으며우물물의오염에의한것으로밝혀진바있다 년약수물에의한 Yersinia pseudotuberculosis 집단감염이보고된바있으며 [7], 1996 년에상수도관오염에의한장티푸스집단감염이보고된바있다 [8] 년 S. sonnei 에의한집단감염이지하수와간이상수도의공동오염에의한것으로드러난적도있었다 [9] 년도에는지하수물탱크와여과기물의오염에의해 enterotoxigenic E. coli (ETEC) 집단감염이발생한적도있었다 [10]. 둘째, 식품은식품자체가균에오염되어있는경우, 현성또는불현성감염자, 보균자가식품을제조하는과정에서식품을오염시키는경우, 그리고물에의한조리과정에서식품이오염되는경우등으로인해감염성설사를유발한다. 오염된어패류에의해콜레라가발생하거나 enterohemorrhagic E. coli (EHEC), C. jejuni, Salmonella species 등이쇠고기, 돼지고기, 닭고기, 달걀등의오염에의해감염될수있다. 화농성상처를가진조리자를통해 S. aureus 식중독이집단발병하기도하며, 보균자인조리원으로부터감염이추정되는 S. sonnei 감염의집단발생이나, enteropathogenic E. coli (EPEC) 집단감염이보고된바도있다. 오염된지하수로식기나수저등을세척한후 S. enteritidis 감염이발생하기도하였다 년 S. sonnei 집단감염이발생하였는데조리자가불현성감염자였던것으로추정되었다 [11] 년에는오염된수돗물에담가두었던두부를섭취하고 S. enteritidis 에감염된사실이발표된바있다 [12]. 셋째, 우유및유제품에의해감염성설사질환이집단발생할수있다. 국내에서도 2000 년에분유에의한것으로추정되는 Salmonella london 감염이발생한바있다 [13]. 넷째, 해외유입의경우이다. 이는해외여행이증가하면서그빈도가지속적으로증가할것으로생각된다. 금강산관광후 S. dysenteriae 감염이보고된바있고 [14], 미얀마음식섭취후콜레라감염이발생한적도있다 [15]. 이렇게해외에서유입된것으로판명된감염성설사질환은 2001 년부터 2008 년까지통계를보면세균성이질 214 건, 장티푸스 119 건, 파라티푸스 81건, 콜레라 48건등인데, 앞으로유의해야할감염경로중의하나이다 2 숙주인자감염성균주들에대해위에서대장까지여러방어인자들이작용하고있다. 첫째, 위산으로, 정상적인경우 (ph<4) 30분이내에음식물과함께섭취된세균의 99% 를사멸시킨다. 따라서무위산증환자나제산제등을복용하는경우는감염에대한감수성이높아진다. 실험실적으로위산도를높인경우설사를유발하는데필요한 V. cholerae 의균수가더적었던것이입증된바있다 [16]. 둘째, 장운동과점막인데, 장운동은세균을소장에서대장으로밀어내는역할을하며점막은 enterocyte 표면에있는당지질, 당단백수용체를보호하여장상피세포를균주로부터보호하는역할을한다. 따라서게실, 누공등이있거나당뇨병등으로인하여장운동이저하되어있는경우는세균의과증식과설사를유발할수있다. 셋째, 정상장관총으로, 대장에서정상장관총은 short-chain fatty acids (SCFAs) 등의물질을생산하며이는 Shigella species 등의균주에대해독성작용을나타낸다 [17]. 따라서항생제투여는정상장관총의변화를가져와 Clostridium difficile 이나 Salmonella species 등의감염에대한감수성을증가시킬수있다. 넷째, 전신적또는국소면역반응으로, Peyer's patch 의상피와 M 세포와림프구들은면역반응을위해항원을전달하는데중요한역할을한다. Secretory IgA 는 Shigella species 나 V. cholerae 등의감염시혈장면역글로불린이형성되기전에장에출현하여세균항원이나내독소등을중화한다. 또한 Toll-like 수용체도면역반응에중요한역할을하며 Paneth 세포에서분비되는 defensin 은감염성균주에대한살균작용을나타내기도한다 [18, 19]. 그외 IgA 항체, lactoferrin, lysozyme, lactoperoxidase, 그리고세균의부착을막는펩타이드등을함유한모유도감염성설사질환을방지하는중요한숙주인자이다. 마지막으로유전적인자와 polymorphism 이중요한숙주인자의하나이다. enteroaggregative E. coli (EAEC) 감염, C. difficile 관련설사, norovirus 감염, Entamoeba histolytica 감염등에유전적인자와 polymorphism 이관여함이밝혀져있다 (20-23). 3) 환자에대해어떻게접근할것인가? 8. 증상의임상적, 역학적특성을조사한다. 탈수의정도가심하거나발열, 혈변이동반되어있거나영아, 고령, 면역저하자일경우더욱자세히조사한다 (A-II). 9. 집단발생유무를판단한다 (A-III). 10. 전해질검사는탈수의정도가심한경우나, 중등도의탈수와함께비전형적인임상경과를취하는어린이의경우시행한다 (A-I). 11. 적응증에해당하는경우대변검사를시행한다 (B-II). 12. 적응증에해당할경우경험적항생제의사용을고려한다 (A-II). 우선증상의임상적, 역학적특성에대한조사가필요하며, 특히설사의정도가심하거나탈수가심하거나발열이나혈변이동반되어있거나영아, 고령또는면역저하자일경우더욱자세한조사가필요하다. 증상의시작시기와기간 ( 갑작스런혹은점차적인발병, 증상의유병기간등 ), 대변의특징 ( 수양성, 혈변유무, 점액성, 화농성등 ), 대변의양과횟수, 이질증상의유무 ( 발열, 뒤무직, 혈변등 ), 탈수의정도 ( 갈증의유무, 빈맥, 기립성저혈압, 소변양의감소, 기면, 부탄력의감소등 ), 동반증상과그정도 ( 오심, 구토, 복통, 두통, 근육통, 감각의변화등 ) 에더하여역학적위험인자에대한조사를병행하는데, 여행력, 요양시설거주여부, 섭취한음식 ( 덜익힌육류, 달걀, 어패류, 쥬스, 저온살균하지않은우유등 ) 과강이나저수지등살균처리를하지않은곳에서의수영이나물섭취유무, 농장방문여부, 파충류나설사를하고있는애완동물과의접촉력, 다른감염자와의접촉력, 약물복용력 ( 항생제, 제산

5 DOI: /ic Infect Chemother 2010;42(6): 제, 장운동억제제 ), 감염성설사에감수성이높은질환력 (AIDS, 면역억제제복용, 위절제술경력, 고령등 ), 항문성교, 구강- 항문성교력, 직업 ( 조리사등 ) 등이포함된다. 발열증상은침습성균주의감염을, 혈변은침습성균주나세포독소에의한병변을의미하고, 특히혈변은있는데대변백혈구가음성인경우는 EHEC 감염에대한검사가필요하다. 바이러스감염이나장독소에의한설사질환에서는혈변은관찰되지않는다. 구토는주로바이러스성이나이미형성된독소를섭취한경우의주된증상이다. 조사와함께우선수액과영양공급을시행하고, 집단발생유무를판단한다. 대변백혈구검사를시행한다. 지역에서발생한감염성설사질환이나여행자설사가의심되는경우는일반적인대변배양검사를시행할지를결정하며, 그외특이균주에대한검사여부를결정한다. 또한적응증에해당할경우경험적항생제의사용을고려하며, 지사제등의사용에대해결정한다. 병원에내원하고 3일이후에설사가발생하였을경우는원내설사에해당하며이경우일반적대변검사와달리 C. difficile 관련설사에대한검사가필요하다. 설사가 7일이상지속되는경우는급성감염성설사의가능성보다는기생충감염이나 HIV 감염여부에대한조사를시행하며염증성장질환에대해서도고려한다 [24-27]. 4) 감염성설사는어떻게분류하는가? 13. 감염성설사는발생기전에따라비염증성과염증성설사로나눌수있다. 14. 비염증성설사의원인에는 S. aureus, B. cereus, entero toxigenic E. coli, V. cholerae, HIV-1 등이있다. 15. 염증성설사의원인에는 enterohemorrhagic E. coli, Shigella species, Salmonella species, C. jejuni, C. difficile 등이있다. 16. 감염성설사는임상증상에따라급성수양성설사, 이질설사, 식중독, 여행자설사, 원내설사로나눌수있다. (1) 발생기전에따른분류감염성설사는발생기전에따라비염증성과염증성설사로나눌수있다. 비염증성설사는주로소장에병변을일으키며점막파괴나염증성반응없이장세포의흡수또는분비과정을방해하여설사를유발한다. 비염증성설사에서는복통이나오심, 구토등의전신적증상이비교적드물고특히발열이거의동반되지않는특징을가지고있다. 염증성설사는주로회장의말단부위나대장에병변을일으킨다. 원인균주가분비한세포독소나혹은균주자체의장상피세포내로의침습에의해급성염증성반응을일으킨다. 세포독소에의해병변을야기하는경우주로수양성설사를일으키며이에혈변이나점액변이동반될수있고, 복통과미열을동반하는경우가흔하다. 장세포에침습하여병을유발하는경우혈변이동반되기도하는설사와심한복통, 그리고고열이특징적이다. 이들은장상피의파괴로급성염증성반응을야기하여대변에점액과적혈구그리고다형핵백혈구등이나타난다 [28]. 1 비염증성설사대개장독소의분비에의하여질환을일으킨다. ⅰ. S. aureus, B. cereus S. aureus, B. cereus 의신경독소가설사의발생에주된역할을한다. 체외에서이미형성되어있는신경독소를섭취하여설사증상을일으킨다. S. aureus 에의한식중독은주로급작스런상부복부증상으로발현되는데, 장에서의장상피의파괴나분비장애에의하기보다는중추자율신경계에대한독소의작용에의해발생한다. B. cereus 도 emetic toxin 에의해유사한증상을유발시킨다. 이러한독소들은또한열에파괴되지않는특징이있어조리된음식을복용한후에도발생할수있고섭취후곧바로구토와복통등의증상이발생한다. ⅱ. Enterotoxigenic E. coli 여행자설사의주된원인균이다. 두가지내독소 ( 열민감장독소, 열저항장독소 ) 에의해설사를일으킨다. 섭취된균은처음에소장에집락화되고장관독소를분비하여설사를유발한다. 감염후열민감장독소생산균의잠복기는 시간, 열저항장독소생산균의잠복기는 시간이다. ETEC 감염의약반수는열저항장독소만을분비한다. 복통과함께수양성설사가주로나타나며오심, 구토, 탈수, 산혈증이나타난다. 대개 3-5 일경과후회복되며, 발열이없거나미열만있다. 설사의정도는콜레라에비해경미하다 [29, 30]. ⅲ. V. cholerae 콜레라는장독소인콜레라독소를생산하여설사를유발한다. 콜레라독소는모든장에서병변을일으킬수있으나주로십이지장과공장의기시부에서독소의활성도가가장높다. 콜레라는장상피에부착한후독소를분비한다. 독소는장상피세포내로유입된후창자샘세포의 chloride 이온의분비를촉진시키고융모세포에서 sodium, chloride 이온의흡수를저해하여설사를유발한다. 또한콜레라독소는 enterochromaffin 세포에서 serotonin 의분비를촉진시키고이것이장신경세포에서 vasointestinal peptide 의분비를도와이로인한설사를유발하기도한다 [31-33]. ⅳ. HIV-1 기회감염의동반이외에도 HIV-1 자체가설사를유발할수있다. 콜레라독소와유사한방법으로장세포에서수액의분비가촉진된다. 또한 Tat 단백이 sodium 이온-glucose symporter 활성도를저해하여삼투성설사를유발시키기도한다 [34]. 2 염증성설사염증성설사의병리학적특징은주로하부장관에발생하는다양한정도의궤양이동반된점막의염증성반응이다. ⅰ. Enterohemorrhagic E. coli 급성출혈성대장염, 수양성설사, 용혈성요독증후군, 혈전저혈소판혈증자색반병등을일으킨다. 세포독소인 Shiga-like toxin (Stx) 에의해질환이유발된다. Shiga 독소는세포의단백질합성을저해하여세포를사멸시키며, 사람의장및신장의상피세포들이주요표적세포가된다. Stx은사구체상피세포의손상과모세혈관폐색에의한급성신부전증을유발하며, 폐색된미세관을통과하는백혈구는손상을입어용혈성요독증후군의특징중의하나인표적세포가나타나게된다. Stx1 보다는 Stx2 가용혈성요독증후군과더밀접한연관이있는것으로보이며 Stx의직접적인독성효과외에 Tumor necrosis factor

6 328 The Korean Society of Infectious Diseases, et al. Diagnosis and Treatment Guideline of Gastrointestinal Infection (TNF) 와 IL-1 도사람의관상상피세포에대한 Stx의독성효과를증가시킨다 [35, 36]. ⅱ. Shigella species 주로후진국의어린이에서많은빈도를보이지만 S. sonnei 감염은선진국에서도비교적흔한설사의원인이다. 대장의상피세포에침투해서그안에서증식하여염증성설사를일으킨다. 상피세포로침입후세포내증식과, 이웃상피세포침투의과정을거쳐서 lamina propria 에급성염증성반응을일으켜점막탈락, 궤양등이동반된대장염이생긴다. 이경우대변의도말표본에서적혈구, 점액질, 호중구가보이며, 참을수없는변의와뒤무직 (tenesmus) 을보인다. 또한 S. dysenteriae type 1은 shiga toxin 을생산하여혈관내피세포를손상시켜서출혈형대장염과용혈성요독증후군을일으킬수있다. 이러한 Shiga 독소는최초로 S. dysenteriae type 1에서발견되었으나 S. flexneri, S. sonnei 도이와유사한독소를소량분비하는것으로알려져있다 [36, 37]. ⅲ. Salmonella species 유아와고령자가위험군이며, 거의모든동물이병원체이다 (nontyphoidal Salmonella species). 주로회장에서그리고간혹대장에서도병변을일으킨다. 섭취된균은 Peyer' patch 의 M세포를통하여장층을통과하거나균매개세포내이입에의해장상피세포내로유입되어통과한후거식세포에포식된다. 이들중장열을주로일으키는 S. typhi, S. paratyphi 는거식세포내에서 phop/phoq 시스템에의해 lipopolysaccharide 를변화시켜항균환경에서도잘견디게한다. 탐식된균은림프관을통하여온몸으로퍼져여러전신적증상을일으킨다. 이렇게장열을일으키는균주는주로소장에단핵구의침윤을일으킨다. nontyphoidal Salmonella species 는대장과소장에대량의과립구침윤을보인다. 이과립구에서발생한독성물질에의해장점막에손상이생기고염증성설사가발생하며, 전신적질환보다는장에국한된질환을일으킨다 [38, 39]. ⅳ. C. jejuni 성인에서주로설사질환을일으키지만후진국에서는어린이설사질환의주원인이기도하다. 후진국에서는무증상감염도많고, 비염증성수양성설사부터급성염증성대장염까지다양한증상을보일수있으나, 대개는수양성설사를보인다. 가금류가주병원체이다. 이균주는장상피세포로들어간후옆의세포로전파되며세포괴사를일으키고, 또한 cytolethal distending toxin (CDT) 를생산하여이로인해 DNA 에손상을가하며세포괴사를일으켜염증성설사를유발한다. 또한다형핵백혈구의국소침윤에의한염증성설사를일으킨다 [38, 40]. ⅴ. C. difficile 독소에의한염증성설사를일으킨다. 독소가장상피에부착한후세표내로유입되어단백합성을저해하고세포괴사에이르게한다. IL-1β, TNF, IL-8 등의증가가관찰되며이로인한염증성반응을유발한다. (2) 임상증상에따른분류 1 급성수양성설사많은세균성, 혹은바이러스성원인이급성수양성설사를일으킨다. 발생빈도에비해보고되는경우가매우드물어정확한발생빈도를예 측하기어려우며기본적인실험실적검사로원인균을찾아내기어려운것도보고율을낮추는한원인일것이다. 대표적인원인으로는 ETEC, EAEC, EIEC, noncholeraic Vibrio, noroviruse 등이있다 [41]. 2 이질설사감염성설사에서혈변의출현은세균성대장염을시사하는소견이다. 주된원인은 Shigella, Campylobacter, nontyphoidal Salmonella, shiga toxin producing E. coli 등이며, 그외 Aeromonas, noncholeraic Vibrio, 그리고 Yersinia enterocolitica 도가능한원인이다 [42]. 3 식중독이는정확한의미에선장관의감염이아니라이미체외에서형성된독소를섭취하여증상을유발하는경우이다. S. aureus, C. perfringens, B. cereus 등이주원인이다. S. aureus 는열저항성독소가함유된음식을섭취하고 2-7 시간이내에구토등의증상이주로나타나며, C. perfringens 는오염된육류, 야채, 가금류등을섭취한후 8-14 시간이내에대개구토가동반되지않은수양성설사를보인다. B. cereus 역시오염된곡류, 야채류등을섭취하고수시간내에설사와복통, 구토등을보인다. 식중독의경우대개 1-2 일이내에저절로좋아지며, 실험실적검사없이임상적진단으로충분하다 [41]. 4 여행자설사여행자설사는개발도상국으로의여행중에주로경험하게되고세균성이약 80% 를차지할만큼주된원인이다. E. coli (ETEC, EAEC) 가라틴아메리카, 아프리카, 남아시아에서의여행자설사의주원인균이며, 특히 Shigella, Salmonella, Campylobacter, noncholeraic Vibrios 감염등은동남아시아에서그발현빈도가높다. 이러한여행자설사에서는대변검사없이도바로경험적항생제투여를권유한다. 예방적화학요법이설사질환의빈도를감소시키기는하지만모두에게권유되지않고, 심부전증등의만성질환자나프로톤펌프저해제를복용하고있는경우, 전에여행자설사를경험했던경우등에서고려할수있다. 위험지역에있는동안 rifaximine 복용을권유할수있다 [43-46]. 5 원내설사항생제등의약제복용후 C. difficile 에노출되면염증성설사가발생할수있다. C. difficile 만이항생제관련설사를일으키는것은아니지만임상적으로의미있는정도의설사와백혈구증가의원인은대개 C. difficile 의독소에의한다. C. difficile 관련설사발병의고위험군은고령, 기저질환의동반, 항생제에의한정상장균총의변화, 그리고숙주의유전적요인등이다 [47]. 5) 원인균주에따른임상양상의차이는무엇인가? 17. 발열은 Salmonella species, Shigella species 감염에서심하고, EHEC 감염에서는 40% 미만에서관찰된다. 18. 복통은 Shigella species, Campylobacter species, EHEC 감염에서심하다. 19. 혈변은 EHEC 감염에서심하고, Shigella species 감염은약반수에서관찰될수있다. 20. 동반되는합병증도원인균주에따라다를수있다.

7 DOI: /ic Infect Chemother 2010;42(6): 섭취한음식의종류가원인균주감별에도움을줄수있다. 22. 원인균주에따라음식섭취후증상발현시간이다를수있다. 발열은 Salmonella species, Shigella species, Campylobacter species 감염등에서는거의대부분에서발현되며, Yersinia species 에서는약 70% 에서관찰되고, EHEC 감염에서는 40% 미만에서만관찰된다. 복통은 Shigella species, Campylobacter species, EHEC 감염에서주로심하고 Salmonella species, Yersinia species 감염에서는 50-70% 에서보인다. 뒤무직은 Shigella species 감염의특징적소견이며, 혈변의관찰은 EHEC 감염에서 90% 이상까지관찰되고, Shigella species 감염에서는약반수에서, 그리고 Salmonella species, Campylobacter species, Yersinia species 감염에서는 30% 미만에서관찰된다 [48-53]. 동반되는합병증도원인균주에따라다를수있다. 모든감염성설사에서탈수가동반될수있지만특히 V. cholerae 감염에서심하며, Salmonella, Campylobacter fetus 감염에는균혈증이동반될수있다. EHEC 감염에는용혈성요독증후군이발생할수있고 Guillain- Barre 증후군은 C. jejuni 감염이주원인인것으로알려져있다. 또한반응관절염이나홍채염의발생은 Campylobacter, Salmonella, S. flexneri, Yersinia 감염등의합병증으로올수있다. 염증성설사질환 (campylobacter 등 ) 은감염후과민대장증후군을유발시킬수있다 [54-56]. 해산물이나어패류섭취후발생한설사는 Vibrio, norovirus, Salmonella 등이원인으로흔하고, 가금류는 Campylobacter, Salmonella, 육류섭취후는 EHEC, 달걀은 Salmonella, 마요네즈나크림등을섭취한후는 S. aureus, Clostridium, Salmonella 가흔한원인균이다. 또한파이류는 Salmonella, Campylobacter 등이원인인경우가흔하고, 항생제를복용했거나, 화학요법치료를받은경우는 C. difficile 가원인일수있다. 사람간의전파는이질균이나 rotavirus 등이흔한원인이다. 음식섭취후 6시간이내에증상이생긴경우는대개체외에서생성된독소를섭취한경우로 S. aureus, B. cereus 가주원인이고, 6-24 시간인경우는 C. perfringens, B. cereus 의독소가원인일가능성이높다 시간인경우는우선 norovirus, ETEC, Vibrio, Salmonella 를의심할수있고그다음에 Shigella, Campylobacter, Yersinia 등을의심할수있다 [24]. 6) 대변검사는언제, 어떻게시행할것인가? 23. 염증성설사진단을위해대변백혈구검사를시행한다 (B-II). 24. 설사가심하거나 ( 하루 6회이상 ), 발열이나혈변이동반되거나, 집단발생이의심될때대변검체를채취하여배양검사를한다 (B-II). 25. 대변검체는 1회채취하며, 증상이지속될경우 3회까지시행하는것이좋다 (B-III). 26. 일반적인대변배양검사를통해 Salmonella species., Shigella species 에대한동정이가능하며, 그외에는배양을위해특수배지가필요한경우가있다. 27. 어패류, 해산물등을섭취했으면 Vibrio species 에대한배양검 사를한다 (B-III). 28. 발열이없고혈변이있고특히우측복통이동반되면 E. coli O157:H7 의배양검사와, Shiga toxin 에대한효소면역분석법을시행한다 (B-III). 29. 식중독이의심되면음식을채취하여 S. aureus 와 B. cereus 배양검사와 S. aureus enterotoxin 의효소면역분석법을시행한다. C. perfringens 는환자의대변과음식에서검출한다 (B-III). 대변백혈구검사는염증성유무를알수있는빠른검사로대변배양검사및감염성설사진단의양성예측도의유용한인자이며 Salmonella species, Shigella species, Campylobacter species, EHEC, C. difficile, Yersinia species, E. histolytica 감염등에양성이며, virus, V. cholerae, 비침습성 E. coli 감염등에는음성이다 [57]. 설사가심하거나, 발열이나혈변이동반되거나, 집단발생이의심될때대변검체를채취하여배양검사를시행하며, 이와함께생화학검사, 말초혈액검사, 요검사, 혈액배양검사, 복부방사선검사, 필요하면직장경검사등을시행할수있다. 특히전해질검사는탈수의정도가심한경우나, 중등도의탈수와함께비전형적인임상경과를취하는어린이의경우기본적으로시행한다. 일반적으로대변배양검사는양성율이높지않을수있어적응증에해당하는경우여러원인균주를대상으로시행하는것이좋다 [58]. 대변배양검사후증상이지속되는경우 3회까지시행하면진단의양성율을높일수있다 [59]. 일반적인대변배양검사를통해 nontyphoidal Salmonella, C. jejuni, Shigella species 에대한동정이가능하며, 그외에는배양을위해특수배지가필요한경우가있다. 어패류, 해산물등을섭취한바가있으면 Vibrio species 에대한배양을하는데 special salt-containing media [thiosulfate-citrate-bile saltssucrose (TCBS) agar] 로배양검사를하고, V. cholerae 01 에대해서는 O1 serotype 동정을위한검사를시행한다. 발열과복통이지속되면 MacConkey agar 같은 selective Gram-negative media 를이용한 Y. enterocolitica 배양검사를의뢰하고, 발열이없으면서혈변이있고특히우측복통이동반되면 E. coli O157:H7 의배양검사를하는데이는 sorbitol MacConkey agar 로배양검사를하고이와함께 Shiga toxin 검출을위해효소면역분석법을시행한다. Enterotoxigenic E. coli 에대해서는대변배양검사와함께 enterotoxin 에대한 ELISA, DNA hybridization 혹은 PCR 검사를시행할수있으며, typhoidal salmonellosis 에대해서는혈액배양검사를함께시행한다. 식중독이의심될때는음식을가지고 S. aureus 에대한배양검사와 enterotoxin 에대한효소면역분석법을시행할수있으며, C. perfringens 에대해서는환자의대변 1 g당 10 6 CFU의 C. perfringens spores 를검출하거나, 혹은음식 1 g당 10 5 CFU를검출하면감염을입증할수있다. B. cereus 는음식에서 10 5 CFU 이상의균을발견하면진단할수있다. 입원하고 3일이경과한후발생한설사에대한일반적인대변배양검사는 65세이상의고령자, 기저질환자, 호중구감소증환자, 그리고 HIV 감염자가아닌경우진단에도움을주지못하며, 이경우 C. difficille toxin A, B 검출을위해효소면역분석법을시행한다 [41].

8 330 The Korean Society of Infectious Diseases, et al. Diagnosis and Treatment Guideline of Gastrointestinal Infection 7) 감염성설사의치료에서수액및영양공급, 입원원칙은무엇인가? 30. 급성설사로경증이나중등도의탈수를보이는환자에게는가능하면경구로수분과전해질및영양을공급한다 (A-I). 31. 중증의탈수시에는수분의정맥투여를고려해야한다 (A-I). 32. 수액공급후가능하면 4시간이내 ( 적어도 24시간안에 ) 에영양분의공급을시작한다 (A-III). 33. 탈수의정도가심하거나신경학적이상이있는경우, 6개월미만, 혹은몸무게 8 kg 미만, 만성질환자, 3개월미만이면서 38 이상혹은 3세미만의 39 이상발열이있는경우, 혈변이있는경우, 설사의양과횟수가과다한경우, 지속적인구토와발열이있는경우, 경구수액보충에도탈수의증상이지속되는경우, 48시간이내증상의호전이없는경우는입원치료를원칙으로한다. 환자가물을마시는것이가능하다면우선경구로수분과전해질을공급하는것이좋다. 세계보건기구에서제시한수분전해질수액은탄수화물 13.5 g/l, sodium 75 mmol/l, potassium 20 mmol/l, chloride 65 mmol/l, base 30 mmol/l, osmolarity 245 mosm/l 로구성되며, 소아, 노인등에서도유용하게사용할수있다. 1 리터의물에찻숟가락으로한수저의소금, 여덟수저의설탕, 한컵의오렌지주스를섞으면비슷한조성을만들수있으며, 상품으로만들어진전해질수액보충제가시판되고있다. 스포츠음료는조성이유사하지는않으나건강한성인에서증상이경미할때사용할수있다. 콜라등의탄산음료나과일주스원액은고장액으로탈수를더조장할수있어권장하지않는다 [60-65]. 경구수분보충은탈수의정도가경증 ( 몸무게의 5% 미만, 갈증을호소하고약간의소변량의감소를호소하며, 점막에다소의건조함을보이는정도 ) 이나, 증등도의탈수 ( 몸무게의 5-9%, 혈압이감소할수있고점막의건조함이심해지고갈증의정도가심해지는경우 ) 에고려할수있으며, 중증의탈수 ( 몸무게의 10% 이상, 맥박이빨라지고호흡이빠르고약해지며기면등의의식상태의변화가오는경우 ) 에는입원과수분의정맥투여를고려해야한다. 설사가있을때무조건금식하는것은오히려해로울수있다. 수분공급과함께영양분공급도중요한데, 수액공급후 4시간정도에영양분의공급을시작한다. 소량씩자주 ( 하루 6회정도 ) 섭취하고에너지공급을위해우선쌀 ( 그외수프, 비스켓, 감자등 ) 등의탄수화물위주의식사를하며, 야채죽, 바나나등을대용할수있다. 적응하면점차탄수화물의양을늘리며단백질, 지방섭취를시작한다 [24, 66-69]. 감염성설사환자에서탈수의정도가심하거나신경학적이상이있는경우, 6개월미만, 혹은몸무게 8 kg 미만, 만성질환자, 3개월미만이면서 38 이상혹은 3세미만의 39 이상발열이있는경우, 혈변이있는경우, 설사의양과횟수가과다한경우, 지속적인구토와발열이있는경우, 경구수액보충에도탈수의증상이지속되는경우, 48시간이내증상의호전이없는경우는입원하여치료한다 [24]. 8) 항생제치료의적응증은무엇이며어떠한항생제를선택하는가? 34. 경험적항생제치료가필요한경우는중등도이상의증상이동반된여행자설사, 발열을동반한중증도이상의설사등이다 (A-I). 35. 여행자설사초기경험적치료제는 quinolone 계항생제를사용 한다 (A-I). 36. 환자가고령이거나면역저하자, 감염성설사에감수성이높은상황의환자, 패혈증이동반된경우, 그리고인공기구장착자에게경험적항생제를투여한다 (A-II). 37. Nontyphoidal salmonellosis 는 3개월미만의유아나 65 세이상의고령자, corticosteroid 사용자, 염증성장질환자, 면역저하자, 이상혈색소증환자, 그리고혈액투석환자와복부동맥류가있거나심장인공판막을가진환자에서항생제를사용한다 (B-III). 38. EHEC 감염의경우항생제사용은일반적으로권장하지않고 (C-II), 지사제사용도권장하지않는다 (A-II). 39. Shigellosis 는 ciprofloxacin 750 mg 하루 1회, 3일복용하거나 (A-I), azithromycin 500 mg 하루 1회, 3일간복용할수있다. 40. Nontyphoidal salmonellosis는항생제치료가필요없거나 (A-I), 투여해야할경우 levofloxacin 500 mg ( 그외 fluoroquinolone) 하루 1회, 7-10 일간투여하거나 (B-III), azithromycin 500 mg 하루 1회 7일간복용한다. 면역저하자의경우 14 일간투여한다. 41. C. jejuni 에의한설사질환은 azithromycin 500 mg 하루 1회, 3 일간복용한다 (B-II). 42. V. cholerae 감염은 doxycycline 300 mg 1회투여, 혹은 macrolide 계항생제 (erythromycin 250 mg 하루 3회, 혹은 azithromycin 500 mg 하루 1회 ) 를 3일간투여한다 (A-I). 43. 콜레라이외의 noncholeraic Vibrio 감염은항생제치료를하지않거나필요시 ciprofloxacin 750 mg 하루 1회, 3일간복용하거나 (A-I), azithromycin 500 mg 하루 1회, 3일간복용할수있다. 44. EHEC 이외의장내대장균에의한설사에는 ciprofloxacin 750 mg 하루 1회, 3일간투여 (A-I) 하거나, azithromycin 500 mg 하루 1회, 3일간복용할수있다 (B-II). 45. 국내감염성설사원인균의 quinolone 계항생제의내성이증가하는추세이며, 균주별로시기별, 지역별차이가있어전체적인연구가필요하다. 대변검사에상관없이여행자설사의경우하루 2회이상설사가있으면서그로인한탈수나전신증상등이있는경우경험적항생제를복용하며선택약제로는 fluoroquinolone 계항생제가적절하다 [70]. 염증성설사가의심되는경우는항생제사용전에검사를위해대변을먼저채취한다. 균주별항생제의사용은 Table 3과같다 [25, 26, 41]. Nontyphoidal salmonellosis 는항생제를사용하면재발을증가시키고균배출기간도길어져서기본적으로모든환자에게항생제치료가권유되지는않지만간혹균혈증이동반될수있는위험이높은경우나장관감염만있더라도합병증의위험이높은경우는항생제를사용한다. EHEC 감염의경우, 특히 fluoroquinolone 계항생제나 trimethoprim/sulfamethoxazole 등의항생제는균주에서 Shiga toxin 의분비를촉진하여이론적으로용혈성요독증후군의발현을증가시킬수있음으로주의를요하고, fosfomycin, azithromycin, 그리고 rifaximin 은 toxin 배출을증가시키지않는것으로보이나, 항생제의사용은일반적으로권유하지않는다 [71-73]. Campylobacter 감염시 erythromycin mg 하루 4회, 3-5

9 DOI: /ic Infect Chemother 2010;42(6): Table 3. Antimicrobial Therapy in Bacterial Diarrhea Microorganism Shigella 일복용, 혹은 ciprofloxacin 750 mg 하루 1 회, 3 일복용을고려할수 있으나최근 quinolone 계항생제내성의빈도가높아져 azithromycin 의사용을권유한다 [74-76]. V. cholerae 감염과 Shigella 감염시에 는항생제감수성결과의확인이필요하다 [77-80] 년이후감 염성설사질환원인균의항생제내성에대한국내자료들을보면이 질균 (S. sonnei) 은 ampicillin 91%, ampicillin/sulbactam 41%, ciprofloxacin 9%, ceftriaxone 0%, kanamycin 9%, trimethoprim/ sulfamethoxazole 82% 의내성율을보이며, 특히광범위 β-lactam 분해효소 (extended spectrum β-lactamase: ESBL) 를생산하는 Shigella 가 1999 년이후국내에서이미보고된바있다 [78, 79]. 대장균 은 ampicillin 52%, ampicillin/sulbactam 16%, ciprofloxacin 15%, cefotaxime 2%, amikacin 4%, trimethoprim/sulfamethoxazole 27%, imipenem 0% 의내성율을보인다. 또한일개지역사회의자료를 보면 ESBL 을생성하는대장균이설사질환자의 4% 에서검출되었다고 한다 [81]. 살모넬라균은 ampicillin 40%, ampicillin/sulbactam 4%, ciprofloxacin 1%, cefotaxime 2%, amikacin 0%, trimethoprim/ sulfamethoxazole 6%, imipenem 1% 의내성율을보인다. 황색포도 알균은 penicillin 90%, oxacillin 43%, amikacin 14%, clindamycin 14%, trimethoprim/sulfamethoxazole 3%, erythromycin 37%, vancomycin 0% 의항생제내성을보인다 [3]. C. jejuni 는 cephalothin 에 100% 의내성률을, erythromycin 과 imipenem 에는 0% 의내성률 을보이고 trimethoprim/sulfamethoxazole 63%, tetracycline 52%, ciprofloxacin 37%, ampicillin 과 nalidixic acid 33%, gentamicin 26%, clindamycin 76%, chloramphenicol 4% 의내성률을보인보고 가있으며, 한연구에서는 ciprofloxacin 과 nalidixic acid 에 100% 내 성이보고된바있다 [75, 76]. 이러한자료들은균주별로시기별, 지역별차이가있을수있어전체 적인정확한자료로보기는어려우나그추세를반영하므로항생제선 택에도움을줄수있을것이다. 향후좀더정확하고전체적인자료를 필요로한다. Antibiotics ciprofloxacin 750 mg once daily for 3 days or azithromycin 500 mg once daily for 3 days Nontyphoidal Salmonella levofloxacin 500 mg (other fluoroquinolone) once daily for 7-10 days or azithromycin 500 mg once daily for 7 days C. jejuni azithromycin 500 mg once daily for 3 days V. cholerae doxycycline 300 mg single dose or erythromycin 250 mg 3 times daily for 3 days or azithromycin 500 mg once daily for 3 days noncholeraic Vibrio ciprofloxacin 750 mg once daily for 3 days or azithromycin 500 mg once daily for 3 days E. coli (except EHEC) ciprofloxacin 750 mg once daily for 3 days or azithromycin 500 mg once daily for 3 days 9) 감염성설사의치료에서지사제나 probiotics 를사용하는것이좋은가? 46. 대증적지사제중일부는대변량과배변횟수를감소시켜병의경과를단축시키는데도움이된다 (B-II). 47. 장운동억제제 loperamide와분비억제제인 bismuth subsalicylate, 그리고 racecadotril 등의지사제를비염증성설사에서사용한다. 48. Probiotics 는감염성설사의치료에도움이된다 (B-II). 지사제에는장운동억제제, 흡착제, 분비억제제, octreotide 계열등이있는데, 그중장운동억제제 loperamide 와분비억제제인 bismuth subsalicylate, 그리고 racecadotril 등이감염성설사질환의증상완화에도움이되는지사제이다 [82]. Loperamide 는성인에있어서설사질환의선택약제로 1일 4-6 mg 을투여하며 (8 세이상의어린이는 1일 2-4 mg), 침습성감염의증거가없는경증에서중등도정도의대개여행자설사에사용한다. 이는장연동을억제하고, 다소의분비억제효과도있어설사를줄인다. 발열이나이질이동반되는경우사용해서는안되며, 또한복통이심한경우에도금기이다. 2세미만에서는사용하지않는다. Bismuth subsalicylate 는어린이에서대변양을감소시키고여행자설사질환에서설사, 오심, 구토, 복통등의증상을경감시키는효과가있다. Racecadotril 는비교적최근에개발된 enkephalinase 억제제로분비억제제이며, 대변양과횟수를감소시키며특히어린이에서유용하게사용할수있고변비등의부작용이없는장점이있다. 그러나성인의콜레라에서는사용하지않는다 [83]. 일반적으로침습성감염이의심되는경우는사용하지않는것이좋으나, 항생제의복용과함께적절한치료가행해지고있는경우에는사용가능할수도있다. EHEC 감염의경우는사용금기이다 [24]. Kaolin-pectin, activated charcoal 등의흡착제는감염성설사질환에서사용하지않는다. Probiotics 는어린이의감염성설사질환의치료와예방에효과가있다. 성인의감염성설사질환의치료에도사용을권유하며예방에도도움을준다. Saccharomyces boulardii 와 Lactobacillus GG가사용된다 [84-86]. 2. 항생제관련설사 1) 서론 (1) 범위설사는항생제투여시흔히나타나는증상중하나이다. 항생제의종류, 역학이나환자의변화에따라다르지만전체적으로병원내항생제관련설사의발병률은 % 로보고되고있다 [87-89]. Erythromycin 과 amoxicillin/clavulanate 의 clavulanate 는위장관운동을촉진시켜설사를일으키고, 일부항생제는대변내혐기균을감소시켜탄수화물소화와흡수를감소시키고삼투성설사를유발한다 [89]. 세균도항생제관련설사를일으킬수있는데이와관련된원인세균으로는 C. difficile, Klebsiella pneumoniae, Candida species,

10 332 The Korean Society of Infectious Diseases, et al. Diagnosis and Treatment Guideline of Gastrointestinal Infection S. aureus 등이있다 [89, 90]. 특히이미존재해있거나새로획득된 C. difficile 이과도하게증식하여일으키는설사 (C. difficile associated diarrhea; CDAD) 는전체항생제관련설사의 20-30% 를차지하고, 항생제관련결장염의 50-70%, 항생제관련거짓막결장염의 90% 이상에서원인으로알려져있다 [91, 92]. 미국등에서 1990 년대까지인구 100,000 명당 명정도의발병률을보이던 CDAD 는 2000 년대들어 2-3 배증가했고, 미국, 캐나다, 유럽등지에서산발적유행이보고되기시작하였고, 전격결장염으로진행해사망에이르는고병독성균주 (hypervirulent strain) 인 NAP1/ BI/027 주유행이문제가되고있으며 [47, 92, 93], 국내에서도 027 주가보고된바있다 [94]. 또한국내 CDAD 연구에서도병원감염뿐만아니라지역사회에서 CDAD 가발생하고있고중증임상경과를나타낼수있음이보고되는등 [95] 역학이변하고있어이에대한대책이필요한실정이다. 본지침에서는항생제관련설사의가장흔한원인인 CDAD 를중심으로진단과치료에대한고찰과권장을정리하였고, 감염관리에대한내용은다루지않았다. (2) 문헌검색체계적인문헌고찰을위해 American College of Gastroente rology and its Practice Parameters Committee [96], Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and Infectious Diseases Society of America (IDSA) [97] 의최근지침을수집하였다. 또한 Pubmed ( 검색엔진을사용하여 2000 년 1월부터 2010 년 5월까지의기간동안영어로쓰여진문헌을검색하였다. 검색어는 'Clostridium difficile', 'colitis', 'diarrhea', 'antibiotic-associated', 'iatrogenic infection', 'enterocolitis, pseudomembranous' 로하였다. 최근 10 년간국내에서발표된주요문헌들은한국학술정보 ( Kiss.kstudy.com) 및 koreamed ( 데이터베이스를통하여검색하였다. 검색어로 ' 항생제 ', ' 설사 ', ' 결장염 ' 등의 keyword 를조합하여검색을실시하였다. 이도가가장높은검사이지만진단하는데시간이좀더걸린다 (B-II). (1) 정의일반적으로 CDAD는설사 (24시간이내에 3회이상의비정형 [unformed] 대변배출 ) 등의증상이있고다음중적어도하나이상을만족할때로정의한다 : 1) 대변배양에서독소생산 C. difficile 양성, 2) 대변에서 C. difficile 독소양성, 3) 구불창자혹은대장내시경에서특징적인거짓막, 4) 내시경생검에서특징적인 C. difficile 감염소견 [97]. Olson 등은 10 년간의전향적감시연구에서 96% 의환자가 CDAD 가시작되기전 14 일이내에항생제를복용하였고, 모든환자가 3개월이내에항생제를복용하였다고보고하였다 [98]. 또한 C. difficile 이집락화된후평균 2-3 일이내에증상이나타난다 [99, 100]. CDAD 는점액혹은잠혈이대변에서관찰될수있지만흑색변이나혈변은드물다. 발열, 경련통, 복부불쾌감, 백혈구증가증이흔하지만환자의 1/2 미만에서관찰된다. 관절염이나균혈증등의장외증상은매우드물다 [88, 89, 97]. 역학조사를위해발병시기와장소에따라지역사회, 의료관련 CDAD 로구분하고, 의료관련 CDAD 는다시병원혹은지역사회발병으로구분한다 [97]. 또한첫번째에피소드와두번째에피소드의발생간격이 2개월이상차이가나는것을재발 (recurrence) 로정의하고일반적으로같은균주에의한것인지 (relapse), 다른균주에의한것인지 (reinfection) 를구분하지는않는다 [101]. (2) 위험인자 CDAD 의위험인자는노인 ( 특히 65세이상에서 세보다 5배이상더많이발생 ), 장기입원, 최근항생제혹은양성자펌프억제제사용병력, 항암치료혹은이식등을시행한면역저하환자, 위장관수술환자등이다 [93, 97]. 이등이 150 명의항생제관련설사환자의위험인자를분석한결과노인 (70 세이상 ; 조정교차비 2.7, 95% 신뢰구간 , P<0.016), 장기입원 (20 일이상 ; 조정교차비 5.1, 95% 신뢰구간 , P<0.0001) 에서거짓막결장염발생이많았다 [102]. (3) 핵심질문요약 CDAD 를진단하는방법은어떤것이있는가? CDAD 를어떻게치료하는가?( 치료원칙, 항생제, 수술 ) 2) Clostridium difficile 관련설사를진단하는방법은어떤것이있는가? 1. C. difficile 에의한장폐색증이의심되지않는한, 비정형설사변으로 C. difficile 및독소검사를시행한다 (B-II). 2. 무증상환자에게검사를고려하지않는다 ( 완치여부를판단하기위한검사포함 )(B-III). 3. C. difficile 독소 A, B를효소면역분석법으로검사하는것은결과를빨리확인할수있어진단방법으로고려한다 (B-II). 4. 대변배양검사가가장민감도가높고역학연구에필수적이다 (A-II). 5. 대변배양검사를하고독소생산주임을확인하는것이민감도와특 (3) 검체채취 CDAD 진단을위한적절한검체는채취즉시검사실로보내진비정형설사변 (watery, loose, unformed stool) 이다. 장폐색이있지만설사가없는드문상황이아니라면면봉검체는독소검사를하기에적절하지않다. 또한입원환자의약 20-30% 는 C. difficile 이집락화되어있어정형대변 (formed stool) 은세균과독소유무를판단하는데특이도를감소시킬수있기때문에주의가필요하다 [89, 103]. 일반적으로증상이시작된환자에서 1회검사를진행하는것으로충분하다. 관습적으로수회대변검사를한다고해서양성률이높아지지않고, 거짓양성반응이있을수있어비용- 효과적이지않다 [104]. 그러나연구자, 진단방법의종류에따라수차례검사하거나다른진단방법으로변경하여진단율을높일수있다는보고도있다 [93].

11 DOI: /ic Infect Chemother 2010;42(6): (4) 검사실진단방법 CDAD 의임상양상은독소에의해나타나고, 대부분의진단방법은 C. difficile 이생산하는독소 B 그리고 / 혹은 A를검출하는것이다. 최근 C. difficile 동물모델과동유전자형돌연변이주 (isogenic mutant) 를이용한연구에서독소 B가 CDAD 에관여하는일차독소임이확인되었다 (105). 독소 A 단독혹은독소 A, B 모두를검출하는상품화된효소면역분석법 (enzyme immunoassay, EIA) 이개발되었고민감도 63-94%, 특이도 % 로보고되고있으며사용하기쉽고비교적저렴하기때문에널리이용되고있다. 그러나 100-1,000 pg의독소가있어야양성이나오고거짓음성률이 10-20% 로알려져있다 [89, 93, 97]. 대부분균주는독소 A, B를동시에분비하지만일부에서는독소 A 분비없이독소 B만분비하기도하며이아형역시증상을유발한다. 국내다기관연구에서 2002 년이전에독소 A음성, 독소 B양성인균주가 7% 이내였지만그후 % 로높아지는경향이있어독소 A와 B 모두를검출할수있는방법을추천한다 [106, 107]. CDAD 가의심되어 EIA법으로검사했으나음성일경우독소 A, B를모두검출할수있는 EIA법으로몇차례더시행해보는것이필요하고, EIA법으로 3회까지검사하는것이진단율을 10% 증가시킨다고보고되고있다 [93]. 선택배지를이용한대변혐기균배양으로균을분리동정할수있고민감도는 100% 이고역학연구에필수적이지만, 장내 C. difficile 을증명하는것만으로는독소생성균과비생성균을구별할수없어특이도에문제가있으며 2-3 일정도의시간이필요하다 [89, 93, 97]. 조직배양을이용한세포독소분석법은민감도가매우높은진단법이어서 10 pg 정도의독소 B도검출할수있지만, 국내대부분의검사실에서는조직배양을하지않는실정이며결과를알기위해서는 48시간이상을기다려야하는단점이있다 [89, 97]. 또한 C. difficile 공통항원인 glutamate dehydrogenase (GDH) 를검출하는방법이있다. 초기엔라텍스응집반응검사였고민감도 58-68%, 특이도 94-98% 로보고되었고빠르고저렴한검사로사용되었지만 C. difficile 외다른세균에서도같은효소를생성할수있는단점이있다 [97]. 최근 GDH 를검출하는 EIA가개발되었고민감도, 특이도가높아졌다. 특히음성예측률이높아독소검출법과함께사용한다면선별검사에도움이될수있다. 그외 PCR 법으로대변검체내독소생산 C. difficile 을검출하는방법이개발되어일부상용화되어있고민감도와특이도가더높을수있지만고비용이다. 아직일상적인검사법으로채택하기엔시기가이르지만일부병원에서사용이증가하고있다 [97]. 지금까지언급한방법중어느방법이가장우수한검사인지는말하기어려우나최근대변배양을하고, 동정된 C. difficile 이독소생산균인지확인하는방법 ( 독소발생배양법, toxigenic culture) 이가장민감도와특이도가높은방법으로보고되고있으며적어도 2-3 일이소요되는문제가있다 [97, ]. (5) 기타진단방법구불창자혹은대장내시경검사를하는적응증은다음과같다 : 1) CDAD 가강력하게의심되지만검사실방법으로는음성일때, 2) 검사실결과를확인하기전에보다빨리 CDAD 를진단해야할필요가있을때, 3) 치료에반응없는 CDAD, 4) 비정형 (atypical) 증상과징후가있지 만장폐색, 급성복증, 백혈구증가증, 혹은설사를동반하여 CDAD 가의심될때. 그러나전형적인증상과징후가있고대변독소검사양성일때는적응증이되지않고, 전격대장염이있을때는천공의위험이있어금기이다. 거짓막은 CDAD 의질병특유소견이지만중증이라하더라도모든영역의대장에서관찰되지는않는다. CDAD 에서내시경으로거짓막이확인될확률은 51-55% 정도로보고되고있지만 [93, 97], 국내의한연구에서 CDAD 로확진된환자중구불창자내시경검사에서거짓막결장염을보인경우가 85.1% 이었다 [111]. 복부 CT는 CDAD 를보다빠르게진단할수있지만민감도나특이도가높지않다 [89, 97]. 3) Clostridium difficile 관련설사를어떻게치료하는가?( 치료원칙, 항생제, 수술 ) 6. 원인이된항생제는가능하면빨리중지한다 (A-II). 7. 중증혹은합병증을동반한 C. difficile 관련설사가의심되면경험적치료를시작한다 (C-III). 8. 대변독소검사가음성일때치료시작, 중지, 지속여부는개별화하여임상의가판단한다 (C-III). 9. 장운동억제제는가능하면사용하지않는다. 증상이불명확해지고독성큰결장증을촉진할수있다 (C-III). 10. 경증- 증등도 C. difficile 관련설사는초치료로 metronidazole (500 mg 경구, 일일 3회, 일 ) 을권장하고 (A-I), 중증 C. difficile 관련설사초치료로 vancomycin (125 mg 경구, 1일 4 회, 일 ) 을고려한다 (B-I). 11. 중증및합병증이동반된 C. difficile 관련설사는경구 vancomycin ( 장폐색증이있으면직장으로투여 )± 주사용 metroni dazole 을고려하나권장근거가부족하다. Vancomycin 의용량은 500 mg 경구혹은코위영양관으로 6시간마다, 직장내투여의경우 500 mg ( 생리식염수약 100 ml과혼합 ) 을 6시간마다투여하고, metronidazole 은 500 mg을정맥내로 8시간마다투여한다 (C-III). 12. 중증환자에서결장절제술을고려할수있다. 말초백혈구수 (>50,000/mm 3 ) 와혈청 lactate 수치 (>5 mmol/l) 상승이수술전후사망률과관련되어있다 (B-II). 13. C. difficile 관련설사첫재발은통상적으로초치료와같은항생제사용을권장하지만 (A-II), 초치료때와마찬가지로증증도에따라접근한다 (C-III) 회이상의재발이나장기간치료가필요할때 metronidazole 은신경독성가능성이있어고려하지않는다 (B-II) 회이상재발의경우다양한용법, 용량의 vancomycin 사용을고려한다 (B-III). (1) 치료원칙 CDAD 치료는원인이된항생제를가능하면빨리중지하는것으로시작한다. 25% 의환자에서특별한치료없이설사가호전된다. CDAD 치료중에원인이된항생제를계속사용할경우 metronidazole 치료에실패할가능성이높다고알려져있다 [112]. 치료방침은환자의상

12 334 The Korean Society of Infectious Diseases, et al. Diagnosis and Treatment Guideline of Gastrointestinal Infection 태에따라달라질수있는데젊고증상이경미한환자들은원인이된항생제를중지하고임상경과를관찰해볼수있지만대부분의급성 CDAD 환자들은항생제치료가필요하게된다 [113, 114]. 중증혹은합병증을동반한 C. difficile 관련설사가의심되면경험적치료를시작하고, 대변독소검사가음성일때치료시작, 중지, 지속여부는임상의가판단한다. 증상이불명확해지고독성큰결장증을촉진할수있어장운동억제제는가능하면사용하지않는다 [97]. CDAD 를수주간치료하고있는데설사가지속될경우엔다른원인을고려해야하는데, C. difficile 이 metronidazole 이나 vancomycin 에내성인경우는매우드물기때문이다 [47]. 중증도기준은연구자마다다르지만고령, 동반질환, 면역저하상태, 장기부전 ( 호흡기, 저혈압 ), 심한백혈구증가증 (>15,000/mm 3 ), 신기능저하 ( 크레아티닌 >2.3 mg/dl 혹은발병전수치보다 1.5 배이상증가 ), 저알부민혈증 (<2.5 mg/dl), 전결장염 (pancolitis), 독성큰결장증, 장천공등이있으면중증으로판단한다 [47, 93, 97, ]. SHEA & IDSA (2010) 에서는전문가의견을근거로심한백혈구증가증, 신기능저하를중증의기준으로, 저혈압혹은쇽, 장폐색, 큰결장증이있는경우를합병증이동반된경우로정의하고있으나앞으로중증도점수화및확인이필요겠다는의견을제시하고있다 [97]. (2) 항생제사용 1 초치료 2000년대전까지 CDAD의치료로 metronidazole 과경구 vancomycin 이많이사용되었고, 무작위대조시험들에서두약제의결과는다르지않았다 ( 치료실패율각각 2.5%, 3.5%)[47, 89, 97, 118, 119] 년미국질병관리본부에서 vancomycin 내성장알균출현을줄이기위해병원내 vancomycin 사용을줄일것을권장한이후 [120], CDAD 초치료로 metronidazole 을주로사용하였고경구 vancomycin 은 metronidazole 에효과가없거나복용을잘못하는환자에한해서사용되었다 [47, 89, 96]. 그러나 2000년이후구미에서시행된임상연구에서 metronidazole 치료실패율이평균 18.2% 까지보고되었고 [ ], 후향적연구에서 metronidazole 을사용한경우 vancomycin 에비해설사증상이소실되는데까지걸리는시간이더길었다는보고가있었다 (4.6 일대 3.0 일, P<0.01)[124]. 또한 년에 172 명의 CDAD 환자를대상으로중증도를분류하고 metronidazole (250 mg, 하루 4 회 ) 과 vancomycin (125 mg, 하루 4회 ) 의효과를검증하는전향적무작위대조시험이진행되었는데, 경증 CDAD 에서는 metronidazole 과 vancomycin 의효과가비슷했으나 (90% 대 98%, P=0.36), 중증의경우 vancomycin 이통계적으로의미있게더우수한효과를보였다 (76% 대 97%, P=0.02). 같은연구에서중증도는 1) 나이 >60 세, 2) 체온 >38.3, 3) 알부민 <2.5 mg/dl, 4) 임상시험등록 48시간내말초백혈구수 >15,000/mm 3, 5) 내시경상거짓막결장염관찰, 6) 중환자실에서치료등 6개의지표로판단하였고 2점이상이면중증으로정의하였다 [125]. 2 중증및합병증이동반된 CDAD 장폐색이있는경우경구로투여된 vancomycin 은결장까지도달하지않을수있지만주사로투여된 metronidazole 은대변과염증이있는결장까지도달한다. 이런경우일부환자에서 vancomycin 을코위영양관으로투여하거나관장을통해결장내로투여할수있으나우측및가로창자에도달하지못할수있다 [126]. 결장천공이있거나결장절제술이임박하다면경구혹은직장내치료는중지하는것이좋겠다. 근거는충분하지않지만장폐색등의합병증이있어경구혹은직장내로투여할때는 vancomycin 의용량을증가시키는것이안전하지만장기간투여할경우신기능저하가보고되고있다 [97]. (3) 수술적응증전격 C. difficile 결장염에의한전신염증반응이진행하면약물치료에반응이없을수있고사망률도높다. 결장절제술은거대결장증, 결장천공, 급성복증, 패혈쇼크가있는환자에서고려할수있다 [93, 97]. 특히고병독성균주에의한 CDAD 는중증으로진행해 48시간내사망할수있고, 젓산염 (lactate) 수치 5 mmol/l, 백혈구증가증 50,000/mm 3, 나이 75 세, 면역저하, 혈압상승제가필요한쇼크등에서 30일사망률이높았기때문에, 전격 CDAD 로진행하기전에응급대장절제술을시행한다면일부환자에서사망률을낮출수있다는보고가있다 [127, 128]. (4) 재발 CDAD 의치료 CDAD 의재발율은전체적으로 metronidzole 20.2%, vancomycin 18.4% 로비슷하지만 2000 년이전의연구와이후의연구에서차이가있다. Metronidazole 은 2000 년이전의연구에서 6.7% 였으나그이후 28.6% 로재발률이크게증가하였고, vancomycin 은 2000 년이전의연구에서 17.9%, 이후의연구에서 19.9% 를보이고있다 [47, 123, 125] 년이후의임상연구에서 metronidazole 을사용한 65 세이상의환자에서재발이많았고 [121], 그외 CDAD 초치료중혹은치료후항생제를계속사용하는경우, toxin A에대한면역반응에결함이있는경우등이다 [129, 130]. 또한두번째재발의위험은나이, 첫번째재발후입원기간과관련이있었다 [101]. CDAD 에서 metronidazole 또는 vancomycin 에대한항생제내성은드물기때문에첫번째재발시초치료에사용했던항생제를사용한다 [47, 97]. 첫번째재발에서 metronidazole 을사용한것이 vancomycin보다효과가나쁘지는않았으나, 일반적으로초치료보다합병증발생위험이더높았다 [101]. 첫번째재발시백혈구수 >15,000/mm 3 혹은혈청크레아티닌수치상승이있으면합병증발생위험이높아지기때문에 vancomcyin 사용을고려한다 [97]. 두번이상재발시 metronidazole 사용은고려하지않는데신경독성이축적될수있는가능성이있기때문이다 [131]. 경구 vancomycin 펄스용법이사용되고있는데표준화되어있지는않으나대개 Table 4 와비슷한용법, 용량으로쓰이고있다 [97, 132].

13 DOI: /ic Infect Chemother 2010;42(6): Table 4. Suggested Approaches to Recurrent C. difficile Associated Diarrhea Second recurrence* Vancomycin in tapered and pulsed doses 125 mg 4 times daily for 14 days 125 mg 2 times daily for 7 days 125 mg once daily for 7 days 125 mg every 2 days for 8 days (4 doses) 125 mg once every 3 days for 15 days (5 doses) Third recurrence Vancomycin at a dose of 125 mg orally 4 times daily for 14 days, followed by rifaximin at a dose of 400 mg 2 times daily for 14 days Other options for recurrent infection Intravenous immunoglobulin at a dose of mg/kg once every 3 weeks for a total of 2 or 3 doses Therapy with other microoganisms, including fecal transplantation Therapy with probiotic such as Saccharomyces boulardii Nitazoxanide *A probiotic such as Saccharomyces boulardii or lactobacilli species may be added during the final 2 weeks of the vancomycin taper and for at least 4 weeks thereafter (preferablly 8 weeks). However, the efficacy of probiotics in preventing recurrent C. difficile infection is unclear because of inconsistent study results. Bacteremia or fungemia may rarely complicate the use of probiotics in immunocompromised, critically ill patients. (5) 기타치료방법 중증, 재발 CDAD 환자에게면역글로불린 ( mg/kg) 를투여 하는것은상대적으로낮은항독소혈청항체농도가 CDAD 재발과관 련이있었다는이론적배경이있다. 다른치료가힘든중증또는재발 CDAD 환자에서선택적으로시도해볼수있지만보다큰규모의임상 연구가필요하다 [93, 97, 133]. Saccharomyces boulardii 등의 lactobacilli 를이용한 probiotics 는 C. difficile 의대장내집락화를방해하면서정상세균총의재건 을억제하지는않는다. 항생제관련설사를예방하고 CDAD 치료에 도움이될수있다는일부보고가있지만제한적이고제품의표준 화, 보관방법에따른균수의차이등에대한추가연구가필요하다. 재발한 CDAD 환자에서건강한사람의대변균무리혹은동결건 조된세균을관장이나대장내시경을통해투여하는대변세균요법 (fecal bacteriotherapy) 이시도되고있으나역시제한적이다. 또한 새로운항생제로 nitazoxanide, tinidazole, rifaximin, teicoplanin, ramoplanin, bacitracin, fusidic acid 등이시도되고있거나임상연구 가진행중이다. 최근 C. difficile 독소에대한중화단클론항체, 음이온 결합수지 (anion-binding resin, cholestyramine, colestipol), 백신 등이개발되고있다 [47, 89, 93, 97, 113, 114]. 3. 창자열 1) 서론 (1) 범위 전형적인창자열 (enteric fever) 은발열, 두통, 복통, 상대적느린맥 (relative bradycardia), 비장비대, 백혈구감소증등을동반하는증후 군이다. 창자열은 Samonella enterica subspecies enterica serotype Typhi ( 이하 S. typhi 로표기 ) 에의한장티푸스 (typhoid fever) 와 S. enterica serovar Paratphyphi A, B, C ( 이하 S. paratyphi 로표기 ) 에의한파라티푸스 (paratyphoid fever) 에의해발생하지만, 비 ( 非 )- 장티푸스살모넬라도창자열을일으킬수있다 [134]. 오염된음식이나물을통해전파되고국내에서장티푸스는 1970 년대초반까지 10/100,000 명이상씩발병하다가 1990 년대에는 0.41/ 100,000 명으로발생률이감소하였다. 전반적인위생상태가개선된것이원인이지만아직지역에따라산발적인유행이있고, 최근의기후변화, 집단급식증가등수인성전염병유행이발행할수있는요인들이많아져주의가필요하다. 또한 1990 년대후반부터다제내성균및 nalidixic acid 내성균이국내보고되고있고, 해외여행과국내거주외국인이증가하는추세에따라해외유입장티푸스가문제시되고있는실정이다 [12, ]. 본지침에서는창자열의주원인인장티푸스, 특히국내에서분리된균주에대한연구, 임상증례를중심으로역학, 진단, 치료, 합병증에대한고찰과권장을정리하였다. 성인을대상으로하였고예방과백신은다루지않았다. (2) 문헌검색체계적인문헌고찰을위해최근지침을수집하였지만창자열에대한지침은없었다. 또한 Pubmed ( 검색엔진을사용하여 2000 년 1월부터 2010 년 5월까지의기간동안영어로쓰여진문헌을검색하였다. 검색어는 'enteric fever', 'typhoid fever', 'paratyphoid fever', 'salmonell*' 로하였다. 최근 10 년간국내에서발표된주요문헌들은한국학술정보 ( 및 koreamed ( 데이터베이스를통하여검색하였다. 검색어로 ' 장열 ', ' 창자열 ', ' 살모넬라증 ', ' 장티푸스 ', ' 파라티푸스 ' 등의 keyword 를조합하여검색을실시하였다. (3) 핵심질문요약국내분리살모넬라종의현황은어떠한가?( 빈도및내성현황 ) 창자열을진단하는방법은어떤것이있는가? 창자열을치료하는데어떤항생제를사용할수있는가? 창자열의합병증으로어떤것이발생할수있는가? 2) 국내분리살모넬라종의현황은어떠한가?( 빈도및내성현황 ) 1. 국내에서최근 10 여년간매년장티푸스약 예, 파라티푸스매년 100 명미만의예가보고되고있으나, 지역에따른산발적유행과계절적변화가있다. 2. 지난 20여년간국내분리 S. typhi 의 ceftriaxone, ciprofloxacin 등에대한항생제내성률은낮지만, nalidixic acid 내성률이증가하는추세이며다제내성주뿐만아니라, 최근 ciprofloxacin 내성주가보고되고있다. 국내장티푸스는 1970 년대이전연간 3,000-5,000 명이발생하였으나이후급격히줄어 2000 년이후연간약 여명씩지속적으로보고, 토착화되어있으며지역별로산발적유행이있다. 파라티푸

14 336 The Korean Society of Infectious Diseases, et al. Diagnosis and Treatment Guideline of Gastrointestinal Infection Table 5. Annual Reported Cases in Korea (No. of Patients) 스는산발적으로매년수십명씩발생하다가 2002 년부산지역을중심 으로 312 명의돌발유행이보고된바있었으며 2003 년이후매년 100 명미만의환자가보고되고있다 (Table 5). 성별, 연령별발생차이는뚜 렷하지않으며전국적으로연중발생하고가장많이발생하는시기는 4-6 월이다 [136, 138, 139] Typhoid fever Paratyphoid fever Table 6. Antimicrobial Resistance Rates of Salmonella enterica serotype Typhi Isolates from 1999 to 2004 (%) 1999 (n=224) 2000 (n=153) 2001 (n=147) 2002 (n=66) 2003 (n=76) 1992 년부터 2000 년까지국내에서분리된 S. typhi 1,692 주의항생 제내성률보고에따르면다제내성균 (chloramphenicol, ampicillin, trimethoprim/sulfamethoxazole 내성으로정의 ) 이점차증가하는 추세이긴하지만 (1992 년 1 예, 1995 년 2 예, 1997 년 8 예, 1998 년 3 예, 1999 년 7 예 ) 전체균주의약 1.3% 로빈도가낮고, nalidixic acid 내성 은약 3.1% 로큰변화가없었다 [136] 년대후반부터 2000 년대초 반의국내연구에서내성률은 ampicillin 3-29%, chloramphenicol 3-12% 로보고되었고 cefixime, ceftriaxone, ciprofloxacin, trimethoprim/sulfamethoxazole 에대한내성률은 5% 이내로알려져있 다 [139, 140]. 그러나 1999 년 ciprofloxacin 내성균주가국내에서처음 으로 2 주보고되었고 [136], 2000 년이후국내분리균주중 nalidixic acid 내성률이점차증가하는추세이며 (Table 6)[139], 2007 년이후 해외유입균주와해외여행력이없는내국인에서분리된균주에서 ciprofloxacin 에반응이없는증례들이보고되고있다 [ ] (n=34) Amikacin Ampicillin Ampicillin/sulbactam Cefixime Chloramphenicol Ciprofloxacin Ceftriaxone Cefotixin Gentamicin Kanamycin Nalidixic acid Streptomycin Trimethoprim/sulfamethoxazole Tetracycline 장티푸스균에서 ciprofloxacin 감수성은 Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI) 기준에따라최소억제농도 1 μg/ml 을감 수성으로, 4 μg/ml 을내성으로정의한다 [144]. 최소억제농도 <0.03 μg/ml 인균주는 1 세대 quinolone 인 nalidixic acid 에도감수성이고 치료실패가없지만 μg/ml 균주는 ciprofloxacin 에감수성 을보이지만 nalidixic acid 에내성일수있고 (nalidixic acid resistant S. typhi; NARST), ciprofloxacin 치료실패가능성이있다 [145]. NARST 는 ciprofloxacin 에내성일수도있고감수성일수도있으므로 ciprofloxacin 에대한내성여부를다시조사해야하며특히최소억제농도를확인해야한다. NARST 는모든약제에감수성을보이는균주에비해 ciprofloxacin 에대한최소억제농도가약 10 배정도증가된상대적내성을보여 ciprofloxacin 에감수성으로결과가나왔다하더라도 ciprofloxacin 치료에임상적, 미생물학적으로실패하는경우들이보고되고있다. 따라서현재의검사실기준으로 ciprofloxacin 에대한감수성과내성을구분하는것보다는 ciprofloxacin 에대한최소억제농도가 μg/ml 미만인경우임상적으로실패하지않고치료할수있다는의미로해석하는것이적절하다 [ ]. 그러나국내대부분의실험실에서이를감별하기힘든실정이므로 CLSI 에서권고하듯이장이외에서분리된 S. typhi 는 nalidixic acid 30 μg 디스크를사용하여 quinolone 내성을선별하는것이타당하겠고 [144], NARST 이지만 fluoroquinolone 에감수성을보이는균주라도 fluoroquinolone 에치료실패를보일수있다는것을숙지하고있어야한다 [145]. 3) 창자열을진단하는방법은어떤것이있는가? 3. 항생제투여전혈액, 대변, 소변, 장미반, 골수, 위및장액등에서세균배양을권장한다 (A-II). 4. 항생제를수일간투여한후에도골수, 장미반에서배양검사가가능하다 (A-II). 5. 위달검사 (Widal test) 는거짓양성반응, 민감도등에문제가있어진단방법으로고려할수있지만, 권장근거가부족하다 (C-III). 장티푸스는 일의잠복기를가지고, 장기간지속되고심하지않은발열, 둔한앞쪽두통, 권태감, 근육통, 마른기침, 식욕부진, 구역등의증상이나타난다. 치료받지않으면심한발열이수주간지속될수있고권태감과식욕부진은수개월지속될수있다. 항상나타나는것은아니지만고열이있으면서상대적느린맥이동반된경우의심할수있다. 설사, 변비등배변습관변화가있고복통, 간비대, 비장비대가흔하다. 약 1/4 의환자에서발열이나타난첫주말경등, 팔, 다리등에작은홍반성반점구진이나타나고이를장미반 (rose sport) 이라고한다. 약 10-15% 의환자에서중증으로발현한다. 파라티푸스는장티푸스와증상이비슷하지만대개경증이고잠복기가짧다. S. paratyphi A, B에서는황달, 혈전증등이나타날수있고, S. paratyphi C에서는대개위장관증상이없으나패혈증, 관절염등의전신증상이동반될수있다 [134, 145, 149]. 창자열의확진은혈액, 대변, 소변, 장미반, 골수, 위및장액등에서 S. typhi 혹은 S. paratyphi 를동정하는것이다. 그외백혈구연층 (buffy coat), streptokinase 로처리된응고혈액등을이용할수있다 [145, 149]. 배양을위한혈액의양은 ml 이상, 골수는 1 ml 이상채취하는것이양성률을높인다. 항생제투여전배양을하는것이원칙이나골수, 장미반배양검사에서는항생제를수일간투여한후에도양성으로나올수있다 [134]. 발열기간이길수록민감도는떨어지고, 검체운반시 유지, 적절한검사실방법, 항생제사용유무등이배양양성률과관련이된다. 대변이나소변에서균이동정되는것만으로는진단으로충분하지않고혈액배양에서같이동정될경우가능성이높

15 DOI: /ic Infect Chemother 2010;42(6): 아진다. 대변에서균이동정되면보균자이다. 위달검사는 S. typhi 의 O (somatic) 및 H (flagellar) 항원에대한응집항체 (agglutinating antibody) 를확인하는것으로발병 7-10 일후나타난다. 지난 100 여년동안사용해온장티푸스진단방법으로, 배양검사에비해간편하고신속하게시행할수있는장점이있으나, 민감도와특이도가낮고비특이적반응이일어나는단점이있으며연구마다반응율의차이가크다. S. typhi 는다른살모넬라혈청형과같은항원을공유하고있으며다른 Enterobacteriaceae 과세균과교차반응을하는항원결정인자를공유하고있어지역에따라예측치가다르다. 또한장티푸스환자에서항체반응이일어나지않거나항체역가상승이없을수도있다 [149, 150]. 국내에서는각종항생제및부신피질호르몬의남용등으로인해위달검사의양성율이낮은것으로보고되어왔다 년 Lee 등이지난 10 년전보고와비교한논문에서 O-역가의변화는거의없었으나여전히많은수의환자에서위음성을보였고비장티푸스성발열환자에서높은위양성률을보였다고하였다 [151]. 본지침에서는위달검사를진단방법으로고려할수있지만권장근거가부족하다는의견을제시한다 (C-III). 4) 창자열을치료하는데어떤항생제를사용할수있는가? 6. 창자열이의심되면확진전이라도경험적으로항생제를투여할것을고려한다 (B-III). 7. 합병증이동반되지않은경우경구항생제를권장하고 (A-I), 초기에다음의항생제를사용할수있다 : ciprofloxacin (A-I), ofloxacin (A-I), cefixime (B-I), trimethoprim/sulfamethoxazole (B-I). 8. 중증의경우주사항생제를권장하고 (A-I), 초기에다음의항생제를사용할수있다 : ciprofloxacin (A-I), ofloxacin (A-I), cefotaxime (A-I), ceftriaxone (A-I), trimethoprim/sulfamethoxazole (B-I). 9. 합병증이동반되지않은 quinolone 내성의경우 azithromycin 을고려한다 (B-II). 10. Aminoglycoside 는세포내살균력이없어시험관내감수성이확인되었더라도고려하지않는다 (B-III). 11. 해외여행병력이있는경우여행지역의내성현황을알아보고, 다제내성혹은 nalidixic acid 내성등에의한치료실패가능성을고려한다 (B-III). 12. 재발한경우초기감염과같은방법으로장기간치료가필요하고, 담석증유무를확인하여수술을고려한다 (B-III). (1) 치료원칙장티푸스의치료목적은중증합병증의발생과사망을줄이고, 증상의빠른소실과, 재발방지및보균율을낮추기위한즉각적인세균박멸이다. 창자열증후군이있는환자는배양등으로진단이이루어지기전에경험적항생제투여를고려한다 [134]. 초기항생제선택은각지역에서동정되는 S. typhi, S. paratyphi 의감수성양상에따르고합병증이없는경우경구, 중증의경우주사항생제를권장한다 [145]. 감수성에따라 1) 1차항생제에모두감수성, 2) 다제내성이지만 nalidixic acid 에감수성, 3) nalidixic acid 내성 ( 이경우대개다제내성이다 ) 으로구분할수있고 Table 7에각각에따라사용할수있는항생제를정리하였다 [145, 149]. Fluoroquinolone (ciprofloxacin, ofloxacin) 이장티푸스에가장효과적인항생제로널리사용되고있고, 평균임상적실패율 2.1% (95% 신뢰구간 %), 미생물학적실패율 0.4% (95% 신뢰구간 %), 발열소실시간 3.9 일, 재발율 1.2% (95% 신뢰구간 %), 대변보균율 1.5% (95% 신뢰구간 %) 이다 [149]. Quinolone 내성률이높지않은국내에서는중증도와관계없이 1차치료제로권장한다. 포식세포와담즙내에서고농도를유지하는특징이있고 cephalosporin 에비해빨리해열될뿐만아니라 [134], 기존의 chloramphenicol, trimethoprim/sulfamethoxazole 과비교해서더효과적이고, 효과가빨리나타나며대변보균율이낮다고알려져있다 [152, 153]. 3-7 일의짧은기간의동안치료에도효과적이고안전하며, 특히다제내성이지만 nalidixic acid 감수성인경우에도 90% 이상의 Table 7. Suggested Antibiotic Treatment Regimens for Typhoid Fever Primary drug Alternative drug Antibiotics Daily dose (mg/kg) Days Antibiotics Daily dose (mg/kg) Days Uncomplicated typhoid fever (oral drug) Fully susceptible Fluoroquinolone Trimethoprim 8/40 14 (ciprofloxacin, ofloxacin) /sulfamethoxazole Multi-drug resistant Fluoroquinolone Azithromycin (nalidixic acid susceptible) Cefixime Nalidixic acid resistant Cefixime Fluoroquinolone Azithromycin Severe typhoid fever (parenteral drug) Fully susceptible Fluoroquinolone Trimethoprim 8/ /sulfamethoxazole Multi-drug resistant Fluoroquinolone Ceftriaxone (nalidixic acid susceptible) Cefotaxime Nalidixic acid resistant Ceftriaxone Fluoroquinolone Cefotaxime

16 338 The Korean Society of Infectious Diseases, et al. Diagnosis and Treatment Guideline of Gastrointestinal Infection 치료성공을보인다 [145] 년베트남에서 NARST 가처음분리된이후국내에서도수차례보고되었다 [ ]. NARST 는 fluoroquinolone 에감수성이더라도해열속도가느리고치료실패를보일수있으며, nalidixic acid 감수성인경우 97% 에서완치율을보이는반면, NARST 에서는 50% 로낮게보고되고있다 [ , 154]. NARST 감염의치료제로는 3세대 cephalosporin, azithromycin, 고용량 fluoroquinolone 등을고려할수있다. 고용량 fluoroquinolone 은 일동안장기간사용할경우치료가가능할수있지만최소억제농도가 <0.125 μg/ml 인것을확인하고사용하는것이바람직할것으로생각한다. 일부연구에서는 ciprofloxacin 최소억제농도가 μg/ml 이거나 NARST 인경우고용량 ciprofloxacin 을, 2 μg/ml 인경우 ceftriaxone 혹은 azithromycin 을고려하고있다 [155, 156]. 베트남에서 88명의성인을대상으로 azithromycin 과 ofloxacin 무작위대조실험이있었고다제내성주 (78%), NARST (53%) 가포함되어있었다. 임상적및미생물학적실패율, 해열될때까지걸리는시간, 입원기간등에는차이가없었지만 NARST 를대상으로비교하였을때 azithromycin 투여군에서해열까지걸리는시간 (135 대 174 시간, P=0.004), 입원기간 (9.3 대 11.9 일, P=0.001) 이의미있게짧았다 [157]. 또한 azithromycin 은합병증이동반되지않은창자열메타분석에서 fluoroquinolone 과비교해서더낮은임상적실패율 ( 교차비 0.48, 95% 신뢰구간 ) 과짧은입원기간 ( 평균 일, 95% 신뢰구간 -1.73~-0.34) 을보였다. 4개임상연구가포함되어있었고다제내성균과 NARST 가포함된연구였다 [158]. 그러나 azithromycin 은세포내농도가혈중농도보다 100 배이상높아균혈증을일으킨경우항생제가추가로필요하거나내성이발생할수있고 [159], CLSI 에내성기준이없어실험실에서내성유무를판단하기가어렵다. 또한지금까지의대부분의임상연구는합병증이동반되지않은 S. typhi, S. paratyphi 를대상으로시행되었으므로, 본위원회에서는합병증이동반되지않은 quinolone 내성장티푸스에서 azithromycin 을사용할것을고려한다. Cefixime 은평균임상적실패율 9.4% (95% 신뢰구간 %), 미생물학적실패율 1.9% (95% 신뢰구간 %), 발열소실시간 6.9 일, 재발율 3.1% (95% 신뢰구간 %), 대변보균율 0.8% (95% 신뢰구간 %) 이었고 (149), 메타분석시 fluoroquinolone 에서임상적실패율 ( 교차비 0.05, 95% 신뢰구간 ), 재발율 ( 교차비 0.18, 95% 신뢰구간 ) 이더낮았다 [160, 161]. 그외 aztreonam 과 imipenem 에대한보고가있지만아직증례보고정도이다 [152, 162, 163]. 최근 quinolone 내성장티푸스를보다효과적으로치료하기위해병합요법이시도되고있고, ciprofloxacin 과 amoxicillin, ciprofloxacin 과 gentamicin, ciprofloxacin 과 cefotaxime 에대한보고가있다 [ ]. Trimethoprim/sulfamethoxazole 은지금까지의보고에서평균임상적실패율 9.3% (95% 신뢰구간 %), 미생물학적실패율 0% (95% 신뢰구간 0-1.9%), 발열소실시간 6.0 일, 재발율 1.7% (95% 신뢰구간 %), 대변보균율 3.5% (95% 신뢰구간 %) 이다 [149]. Fluoroquinolone 과비교한메타분석에서통계적으로차이는없었으나임상적, 미생물학적실패율은 fluoroquinolone 에서더낮은경향을보였고이상반응등은차이가없었다 [161]. 국내내성률이높지않음을생각할때 trimethoprim/sulfamethoxazole 을사용하는데무리는없겠으나초기치료에반응이없거나이상반응이있을때 2차치료제로사용하는것을고려한다. Ampicillin 혹은 amoxicillin 은평균임상적실패율 7.9% (95% 신뢰구간 %), 미생물학적실패율 1.2% (95% 신뢰구간 %), 발열소실시간 6.4 일, 재발율 2.2% (95% 신뢰구간 %), 대변보균율 4.1% (95% 신뢰구간 %) 로보고되고있다 [149]. 감수성이확인된경우사용해볼수있겠으나국내내성률을고려하여본지침에서는고려하지않는다. Chloramphenicol 은 1970 년대내성이발생하기전까지는표준치료제였으나평균임상적실패율 4.8% (95% 신뢰구간 %), 미생물학적실패율 0.8% (95% 신뢰구간 %), 발열소실시간 5.4 일, 재발율 5.6% (95% 신뢰구간 %), 대변보균율 5.9% (95% 신뢰구간 %) 였고 [149], fluoroquinolone 과비교한메타분석에서재발율과대변보균율이통계적으로의미있게높았고발열소실때까지걸리는시간이더길었다 [160, 161]. 또한내성과골수억제등의독성때문에더이상치료제로권장하지않는다 [152, 153]. Aminoglycoside 는세포내세균인 S. typhi 에살균력이없어시험관내감수성이확인되었더라도고려하지않는다 [134, 144]. 해외여행특히남부혹은동남아시아, 아프리카, 남아메리카등의지역을여행한병력이있는환자들은반드시여행지역을확인하고그지역의항생제내성현황을파악하여 ( 특히다제내성, nalidixic acid 내성빈도 ) 배양및감수성검사결과를같이참고하여치료실패, 합병증발생등을주의깊게관찰해야한다 [134]. (2) 중증창자열치료구토가계속되고, 심한설사, 복부팽만등이있으면중증장티푸스로입원후주사항생제로치료한다 [145]. 중증감염을어떤항생제로치료할지에대한무작위대조시험은없었지만 quinolone 내성유병률이비교적낮은지역인국내에서는 fluoroquinolone 을 1차로권장한다 (Table 3)[145, 149]. 3세대 cephalosporin (ceftriaxone 혹은 cefotaxime) 은 quinolone 내성유병률이높은지역에서도사용이가능하다. Ceftriaxone 은지금까지의임상연구에서평균임상적실패율 8.7% (95% 신뢰구간 %), 미생물학적실패율 1.5% (95% 신뢰구간 %), 발열소실시간 6.1 일, 재발율 5.3% (95% 신뢰구간 %), 대변보균율 1.2% (95% 신뢰구간 %) 였고 (149), fluoroquinolone 과비교한메타분석에서미생물학적실패율, 재발율에는차이가없었으나임상적실패율은더높았다 ( 교차비 0.08, 95% 신뢰구간 )[28, 29]. 주사항생제는적어도 10 일또는해열후적어도 5일은사용한다 [145, 167]. 인도네시아에서시행된연구에서섬망, 둔감 (obtundation), 혼미, 혼수, 쇼크등의증상이있는환자에게 dexamethasone ( 초기 3 mg/ kg, 정맥내로 30분이상동안주입후 1 mg/kg 씩 6시간간격으로 8회 )