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우제 경
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1 병원약사회지 (2013), 제 30 권제 3 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 30, No. 3, 194 ~ 201 (2013) 회원학술보고 Clostridium difficile-associated disease 에사용되는경구용 Vancomycin 의사용실태및치료실패에영향을미치는요인분석 서울대학교병원약제부, 한양대학교약학대학 a Evaluation of Oral Vancomycin Use for the Treatment of Clostridium Difficile-Associated Disease and Risk Factor Analysis of Treatment Failure Yoo-jung Choi, Yoon-sook Cho, Hye-sook Lee, Hyang-sook Kim, Ju-yeun Lee a Department of Pharmacy, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul, , Korea College of Pharmacy, Hanyang University, 55 Hangangdaehak-ro, Sangrok-gu, Ansan-si, Gyeonggi-do, , Korea a Abstract : The number of Clostridium difficile-associated disease(cdad) event and mortality of CDAD have been increasing due to the emergence of mutant BI/NAP1/027 which can produce C.difficile toxin about 10~20 times more than the existing C.difficile. According to the clinical practice guideline from Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA), prescribing oral metron- 투고일자 ; 심사완료일자 ; 게재확정일자 교신저자이주연 Tel: jypharm@hanyang.ac.kr

2 최유정 : Clostridium difficile-associated disease 에사용되는경구용 Vancomycin 의사용실태및치료실패에영향을미치는요인분석 idazole or oral vancomycin for 10~14 days depending on clinical status is recommended for adult Clostridium difficile infection. This study aimed to evaluate oral vancomycin use for the treatment of CDAD and analyze the risk factor for treatment failure. Clinical data of CDAD patient who treated with oral vancomycin from April 2008 to August 2010 were retrospectively reviewed. We classified patients into two groups, depending on the clinical outcome on the 10th day and identified risk factor of treatment failure. Seventy two patients were included in this analysis. Forty eight patients (66.7%) and sixty one patients (84.7%) recovered from CDAD on the 10th day of treatment and by 28th days from the start of oral vancomycin. Patients with high disease severity score and patients who defecate more than six times a day at the time of treatment start are more likely to experience treatment failure. [Key words] Clostridium difficile-associated disease, Oral vancomycin, Oral metronidazole 연구배경 Clostridium difficile은그람양성, 혐기성균으로서장내상재균이나병원환경내에서기회감염을유발한다. Clostridium difficile-associated disease(cdad) 는 Clostridium difficile toxin에의하여설사, 복통, 열등의증상이발생하는것을통칭하는데, 일반적으로항생제사용시장내정상세균총의변화로억제되어있던 Clostridium difficile이과성장하여감염이발생한다. 항생제유발설사의 20~30% 가 Clostridium difficile에의한것으로추측되며, 항생제를여러가지사용할수록, 투약기간이길수록, 재원기간이길수록발병확률이높아지 1), 2) 는것으로보고되고있다. 지난십년동안CDAD의발병률은증가하고질병의심각도또한높아지고있다. 1991년에서 2004년사이캐나다에서 CDAD의발병률은 10만명당 35.6명에서 명으로 4.5배증가하였으며 CDAD로인한사망률은 4.5% 에서 22% 로 5배증가하였다. 3) 2003년부터기존의균보다 10~20배많은 toxin을분비하는 BI/NAP1/027이라는돌연변이균주가발생하였으며이균이최근증가된 CDAD의발병률과사망률의원인으로밝혀져있다. 3), 4) 우리나라에서도외국의보고와마찬가지로입원환자에서 CDAD의유병률이증가하고있는실정이다. 5)-8) 2010년, CDAD의치료법으로미국감염학회에서는 CDAD를유발했을것으로추정되는항생제를중단하도록권고하고있으며질병이완화한경우에는 metronidazole 경구제제를 500 mg 하루세번10 일에서 14일간투약하도록, 질병이심각한경우에는 vancomycin 경구제제를 125 mg에서 500 mg 까지하루네번10일에서 14일간투약하도록제시하고있다. 1) 국내 vancomycin 경구제제의허가사항에서는일일 0.5~2 g을 7일에서 10일간투여하도록되어있다. 그러나질병의심각도가증가함에따라기존의치료법으로도호전되지않는환자군이늘고있으며재발률또한높아지고있다. 1983년에 Teasley 등이시행한연구 9) 에의하면 vancomycin으로치료실패한경우가없었지만, 1996년 Wenisch 등이시행한

3 JKSHP, VOL.30, NO.3 (2013) 연구 10) 에의하면 vancomycin, metronidazole의치료실패율은 6% 에해당한다. 재발률도각각 16% 를보였다. 2007년 Zar 등에의하면 11) vancomycin 으로치료실패한군이 3%, metronidazole로실패한군이 16% 이다. 질병이심각한경우에는 vancomycin의치료성공률은별차이가없지만 metronidazole의경우성공률이평균 84% 에서 76% 로뚝떨어지는양상도보였다. 재발률또한높아져 metronidazole의사용시 20%, vancomycin 사용시 30% 의재발률을보이고있다. 2004년, 증가하는치료실패율과관련하여 Angel 등이 CDAD의치료로 metronidazole 경구제제를투약했을때치료의성공과실패를구분짓는위험인자에관한연구를시행하였으며, 그결과알부민수치가 2.5 g/l보다작은경우, 진단전에중환자실집중치료를받은경우에치료에실패할가능성이유의하게높다는결론을얻었다. 12) 하지만아직국내외에 CDAD의치료로 vancomycin을사용한경우의치료성공과실패를구분짓는위험인자에관한연구가이루어지지않았으므로본연구에서는 vancomycin 을사용했을때의위험인자를분석하고자하였다. 연구방법 1. 연구대상원내 vancomycin 경구제제가도입된 2008년 4 월이후부터 2010년 8월까지약 28개월간서울대학교병원에입원한환자가운데 vancomycin 경구제제를사용한환자중일반미생물검사결과에서 C. difficile이균이동정된환자, C. difficile toxin 검사결과 positive 인환자, sigmoidoscopy 혹은 colonoscopy 상 pseudomembranous colitis (PMC) 소견을보이는환자, 진단명이 PMC 인환자, 의무기록상 CDAD 나 PMC 의심으로기록된환자를대상으로하였다. 2), 13), 14) 18세미만인환자, vancomycin 투여기간이 5일미만인환자, vancomycin 투약후 5일이전에퇴원한환자, 의무기록이미비하여설사횟수등을기록할수없는환자 는대상환자군에서제외하였다. 12) 2. 자료수집연구대상환자에관하여의무기록을후향적으로검토하여다음의항목을수집하였다. 환자특성측면에서는인구정보학적특징으로성별, 나이, 체중, 키를수집하였으며진료과, 재원기간, 기저질환 ( 심장질환, 만성간질환, 급. 만성신질환, 만성폐질환, 당뇨, 투석시행여부 ), CDAD 발병전투약력 ( 항암제, 항생제 : CDAD 진단전 8주이내투약력 1) / proton pump inhibitor, histamine 2 receptor antagonist: CDAD 진단전 3일이내투약력 15) 의자료를수집하였다. 12) 검사결과로서는최고체온, WBC, albumin, serum creatinine을수집하였으며검사결과는진단전 2일, 진단후 1일사이의값을바탕으로수집하였다. 또한, 초기배변횟수로서진단전 2일부터진단일까지총 3일간의평균배변횟수를수집하였다. 또한각환자별로나이 60세이상, 체온 38.3 이상, albumin 2.5 mg/dl 이하, WBC cells/mm 3 이상인경우각 1점을부과하고내시경검사상 pseudomembrane 소견을보인경우, ICU 에재원하는경우에각 2점을부과하여합산한점수를중증도점수로하였고이점수가 2점이상인경우에심각하다고판정하였다. 11) Vancomycin 경구제제의사용실태를조사하기위해용량, 용법, 투약기간을수집하였으며 vancomycin 투약시점이첫번째감염이었는지두번째감염이었는지를파악하였다. 또한각경우에 1차치료제로바로 vancomycin을적용하였는지 1차치료제로 metronidazole 경구제제를사용하다가부작용이나치료실패등의이유로 2차치료제로 vancomycin을사용하였는지도수집하였다. Vancomycin 경구제제치료효과를분석하기위해서 vancomycin 투약후 10일째를기준 12) 으로이때의배변횟수와최고체온을조사하였으며 vancomycin 투여후배변횟수가 3회미만으로 2일이상지속되며체온이 38 미만으로호전될때까지걸린기간을조사하였다. 재발은최종치료후 8주이내다시동일한진단을받았거나 vancomycin 경

4 최유정 : Clostridium difficile-associated disease 에사용되는경구용 Vancomycin 의사용실태및치료실패에영향을미치는요인분석 구제제를투여받은경우로정의하고분석하였다. 13) 3. 통계분석수집한자료중연속적데이터는 student T test, 범주형데이터는 χ2 test로분석하였으며모든통계분석은 SPSS v17.0 프로그램을통해처리되었다. 연구결과 1. 환자특성대상임상사례는총 72건이었으며환자군의특성은 Table 1과같다. 진료과는혈액종양내과환자가 23명 (31.9%) 로가장많았으며, 기저질환으로악성종양을가진환자가 36명 (50%) 였다. CDAD 발병전 8 주이내에환자들이사용한평균항생제는 3.9종 (0~10) 이었으며, 기간내항생제가투여된기간은평균 17.7일 (0~49) 이었다. 항암제를사용한환자는 23명 (29.2%) 였다. Table 1. 대상환자군의특성 특성 (N=72) 성별 여성 29 (40.3) 남성 43 (59.7) 연령 ( 세, 범위 ) 61 (21~93) 키 (cm, 범위 ) (144~176) 체중 (kg, 범위 ) 56 (34~78) 재원일 ( 일, 범위 ) 52.9 (0~391) 발병 첫번째감염 55 (76.4) 두번째감염 17 (23.6) 혈액종양내과 23 (31.9) 소화기내과 9 (12.5) 진료과 신장내과 9 (12.5) 외과 8 (11.1) 흉부외과 7 (9.7) 기타 16 (22.2) 악성종양 36 (50) 기저질환 심혈관계질환 14 (19.4) 만성간질환 13 (18.1) 신질환 26 (36.1) 항생제수 ( 종 ) 3.9±2.4 (0~10) CDAD 항생제사용기간 ( 일 ) 17.7±13.4 (0~49) 발병전 항암제사용 23 (31.9) 투약력 면역억제제 21 (29.2) Proton Pump Inhibitor 17 (23.6) Histamine2 Receptor Antagonist 20 (27.8)

5 JKSHP, VOL.30, NO.3 (2013) 2. 사용실태분석 CDAD의치료를위해 vancomycin 경구제제를복용한환자군의평균 vancomycin 1일투여량은 1g (0.5~2 g) 이었으며평균투여기간은 12일 (5~28일) 이었다. 미국감염학회가이드라인을기준으로하였을때기준 (10~14일) 에적합하게사용한경우는 40.3% 였으며 14일을초과하여투여한환자는 25% 였다. 국내허가사항을기준으로하였을때기준 (7~10일) 에적합하게사용한경우는 37.5% 였으며 10일을초과하여투여한환자는 45.8% 였다. Vancomycin 경구제제복용환자중 55명 (76.4%) 이처음 CDAD로진단받았을때이약제를사용하였으며 17 명 (23.6%) 는재감염되었을때이약제를사용하였다. 질병에걸린시점부터 vancomycin 경구제제를투여한시점까지기간은평균 11.2일이었다. 3. 치료효과분석 1) 치료효과분석기준치료효과는미국감염학회의가이드라인 (10~14일) 과국내허가사항 (7~10일) 을고려하여 10일째임상결과를바탕으로증상호전군과증상비호전군으로구분하였다. 배변횟수가 3회미만이고체온이 38 미만인경우에는증상호전군으로분류하였고, 배변횟수가 3회미만이나체온이 38 이상인경우에는 cancer fever 등다른발열요인이존재하는지를고려하여판정하였다. 배변횟수가 3회이상인경우에는모두증상비호전군으로분류하였다. 또한 10 일째임상결과와는별개로환자가최종적으로치료에성공할때까지걸린기간을수집하였다. 2) 치료효과분석결과 10일째증상만을기준으로보았을때증상이호전된군은 48명 (66.7%) 으로다소낮았다. 하지만최종치료까지걸린기간을기준으로보았을때 28일째까지누적으로 61명 (84.7%) 의환자가치료에성공하였다. 3) 10일째증상호전군과증상비호전군간의특성비교 10일째증상호전군과증상비호전군간의특성비교를위해단변량분석을시행하였을때결과는 Table 2와같다. 초기배변횟수가많은환자군이 10 일째증상이비호전될확률이높았으며, 발병후 vancomycin 투약시점까지걸린기간이길수록역시 10일째증상이비호전될확률이높았다. 중증도점수가높은환자군도 10일째증상이비호전될확률이높았다. 다변량분석을시행한결과는 Table 3과같다. 4) 도출특성별 10일째증상호전군과증상비호전군간의비교다변량분석결과10일째증상호전에유의한차이를유발하는것으로밝혀진초기배변횟수가높은군 ( 배변횟수6회초과인군 ) 과중증도점수가높은군 (5 점이상인군 ) 에대해 10 일째증상호전군과비호전군으로나누어비교하였다. 결과는 Table 4와같다. 배변횟수가 6회초과인환자군중 10 일째증상이비호전된군은평균 19.7일만에증상이호전되었다. 중증도점수가 5점이상인환자군의경우 10일째증상이비호전된군은 15.4일만에증상이호전되었다. 고찰및결론 CDAD의치료로 vancomycin 경구제제를사용한환자는투여하기시작한뒤 10 일째 66.7% 에서증상이호전되었다. 28일째까지경과를관찰한경우에는 84.7% 에서증상이호전되었다. 투약후 10 일째를기준으로증상이호전된군과비호전된군을대조로위험인자분석을시행하였을때초기배변횟수가많은환자군, 중증도점수가높은군등에서치료에실패할확률이유의하게높았다. 또한배변횟수가 6회를초과한군과중증도점수가 5점이상인군을대상을기준으로보았을때, 10 일째증상이호전되지않더라도각각평균 19.7일, 15.4일만에증상이호전되었다

6 최유정 : Clostridium difficile-associated disease 에사용되는경구용 Vancomycin 의사용실태및치료실패에영향을미치는요인분석 Table 2. 단변량분석결과 : 10 일째증상호전군과비호전군간의특성비교 변수 전체환자군 (n=72) 증상호전군 (n=48) 증상비호전군 (n=24) P-value 나이 ( 세 ) 60.6± ± ± 성별 (F/M) 29/43 22/26 7/ 재원일 ( 일 ) 52.9± ± ± ICU 재원 22 (30.6) 11 (22.9) 11 (45.8) WBC(/mm 3 ) 11300± ± ± Lab Albumin(mg/dl) 2.9± ± ± Serum creatinine(mg/dl) 2.1± ± ± 초기배변횟수 4.0± ± ± * 증상 체온 ( ) 38.2± ± ± 위막 11 (15.3) 7 (14.6) 4 (16.7) 중증도점수 ( 점 ) 2.3± ± ± * 중증환자수 50 (69.4) 31 (64.6) 19 (79.2) Vancomycin 25 (34.7) 17 (35.4) 8 (33.4) 1 차치료제 Metronidazole Metronidazole 사용기간 ( 일, range) 47 (65.3) 7.4 (1~28) 31 (64.6) 8.7 (1~28) 16 (66.7) 5.1 (0~16) 0.044* 첫번째감염 53 (73.6) 35 (72.9) 18 (75) 감염 두번째감염 13 (18) 9 (18.8) 4 (16.7) 세번째감염 6 (8) 4 (8) 2 (8) 1 일용량 (g) 1.1±0.5 1± ± 사용실태 기간 ( 일 ) 11.9± ± ± 투약까지걸린기간 ( 일 ) 11.2± ± ± * 악성종양 36 (50) 26 (54.2) 10 (41.7) 심장질환 14 (19.4) 7 (14.6) 7 (29.2) 만성폐질환 4 (5.6) 1 (2.1) 3 (12.5) 기저질환 만성간질환 13 (18.1) 9 (18.8) 4 (8.3) 신질환 26 (36.1) 19 (39.6) 7 (29.2) 당뇨 18 (25) 13 (27.1) 5 (20.8) 투석 9 (12.5) 5 (0.4) 4 (16.7) 항생제수 ( 개 ) 3.9± ± ± 항생제사용기간 ( 일 ) 17.7± ± ± 항암제 23 (31.9) 18 (37.5) 5 (20.8) 이전투약력 면역억제제 Proton Pump inhibitor 21 (29.2) 17 (23.6) 12 (25) 10 (20.8) 9 (37.5) 7 (29.2) Histamine2 Receptor antagonist 20 (27.8) 17 (35.4) 3 (12.5) * P

7 JKSHP, VOL.30, NO.3 (2013) Table 3. 다변량분석결과 : 10 일째증상호전군과비호전군간의특성비교 변수 Odds ratio 95% CI P-value 초기배변횟수 1.35 (1.02~1.77) 0.037* 중증도점수 1.59 (0.58~4.33) 증상발현에서 vancomycin 투여까지걸린기간 1.09 (0.96~1.25) Vancomycin 투여전 metronidazole 투여기간 0.73 (0.57~0.95) 0.017* Albumin 0.23 (0.02~3.16) ICU 재원 6.22 (0.62~62.9) * P 0.05 CDAD 환자에게 vancomycin 경구제제를투여하고 10일뒤증상이호전된환자군은 66.7% 에그쳤다. 하지만최장 28일까지경과를관찰하면 84.7% 의환자가증상이호전되었다는것은현재 vancomycin 경구제제의허가사항인 7~10일간투여기준이 CDAD의치료에부족할수있다는가능성을보여주고있다. 미국감염학회가이드라인기준에서는 vancomycin 경구제제를 10~14일간투여하도록권장하고있으므로이와관련하여 vancomycin 경구제제의적절한투여기간에대한전 향적인연구가필요할것으로사료된다. 또한본연구는기존에발표된 CDAD의치료로 metronidazole 경구제제를사용할경우에치료에실패할위험인자분석에더하여새롭게 vancomycin 경구제제를사용할경우의위험인자를분석했다는데에그의의가있다. 해당위험인자를가진환자군에서보다세심한모니터링이필요할것으로사료되며, vancomycin 경구제제로도치료에실패하는환자군을위한새로운치료법의모색또한필요할것으로사료된다. Table 4. 도출특성별 10 일째증상호전군과증상비호전군간의평균비교 특성 변수 증상호전군 (n=1) 증상비호전군 (n=4) 배변횟수 6회초과군 증상호전기간 ( 일 ) 투약기간 ( 일 ) 초기배변횟수 ( 회 ) (6~13) 6.3 중증도점수 5점이상군 증상호전기간 ( 일 ) 투약기간 ( 일 ) 중증도점수 ( 점 ) ±

8 최유정 : Clostridium difficile-associated disease 에사용되는경구용 Vancomycin 의사용실태및치료실패에영향을미치는요인분석 참고문헌 1) Stuart H., Cohen M.D. : Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults: 2010 Update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA) (2010) 2) Perry Hookman, Jamie S. Barkin : Guidelines for Prevention, Surveillance, Diagnosis, and Treatment, in this New Era of More Virulent Strains of Antibiotic Associated Diarrhea (AAD), Clostridium Difficile-Associated Diseases/Diarrhea (CDAD) and Clostridium Difficile Colitis (CDAC), PRACTICAL GASTROENTEROLO- GY, JUNE, (2006) 3) Jacques pepin, Louis Valiquette et al. : Clostridium difficile-associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. CMAJ August 31, 171(5) (2004) 4) B. Faris : Review of medical and surgical management of Clostridium difficile infection Tech Coloproctol, 14, (2010) 5) Dale N. Gerding : Treatment of Clostridium difficile Infection, CID 46 (Suppl 1) (2008) 6) 이윤정, 최명규 : 최근 10년간 Clostridium difficile 대장염의임상양상변화, 대한소화기학회지, 55, (2010) 7) 박혜선, 한동수 : 항생제연관설사의치료, 대한소화기학회지, 54, 5-12 (2009) 8) 이진호 : Clostridium difficile 감염의발생률및임상양상 ; 단일기관연구, 대한소화기학회지 55, (2010) 9) Teasley D.G., Gerding D.N., Olson M.M., Peterson L.R., Gebhard R.L., Schwartz M.J. et al. : Prospective randomised trial of metronidazole versus vancomycin for Clostridium-difficile-associated diarrhoea and colitis. Lancet, 2(8358), (1983) 10) Wenisch C., Parschalk B., Hasenhundl M., Hirschl A.M., Graninger W. : Comparison of vancomycin, teicoplanin, metronidazole, and fusidic acid for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea. Clin Infect Dis, 22(5), (1996) 11) Zar F.A., Bakkanagari S.R., Moorthi K.M., Davis M.B. : A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis, 45(3), (2007) 12) Angel Fernandez : Factors Associated With Failure of Metronidazole in Clostridium difficile-associated Disease, J Clin Gastroenterol, 38(5) (2004) 13) Wafa N. Al-Nassir : Comparison of Clinical and Microbiological Response to Treatment of Clostridium difficile- Associated Disease with Metronidazole and Vancomycin, CID 47 (2008) 14) Andrew E. Simor, M.D. : Diagnosis, Management, and Prevention of Clostridium difficile Infection in Long- Term Care Facilities: A Review, JAGS 58, (2010) 15) Mohammed Aseeri : Gastric Acid Suppression by Proton Pump Inhibitors as a Risk Factor for Clostridium difficile- Associated Diarrhea in Hospitalized Patients, Am J Gastroenterol, 103, (2008)

012임수진

012임수진 Received : 2012. 11. 27 Reviewed : 2012. 12. 10 Accepted : 2012. 12. 12 A Clinical Study on Effect of Electro-acupuncture Treatment for Low Back Pain and Radicular Pain in Patients Diagnosed with Lumbar