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1 Korean J Gastroenterol Vol. 60 No. 2, REVIEW ARTICLE 난치성또는재발성 Clostridium difficile 감염의치료 김상우 가톨릭대학교의과대학내과학교실 Treatment of Refractory or Recurrent Clostridium difficile Infection Sang Woo Kim Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea School of Medicine, Seoul, Korea The incidence and severity of Clostridium difficile infection (CDI) has increased over the past decades. It is related to the emergence of hypervirulent strains and increased use of antibiotics. The incidence of refractory CDI to standard therapies and the risk for recurrent CDI are also increasing. Current guidelines recommend the first recurrence to be treated with the same agent used for the initial episode. However, data are lacking to support any particular treatment strategy for severe refractory CDI or cases with multiple recurrence. Treatments currently available for CDI are inadequate to prevent recurrence. Widely used method for managing a subsequent recurrence involves tapering followed by pulsed doses of vancomycin. Other potentially effective strategies for recurrent CDI are use of other antibiotics such as fidaxomicin, nitazoxanide, rifaximin, tigecycline, and teicoplanin. There are efforts to recover gut microflora and to optimize immune response to CDI. These include use of probiotics, fecal microbiota transplantation, intravenous immunoglobulin, monoclonal antibodies directed against C. difficile toxins, and active vaccination. However treatment of patients with refractory CDI and those with multiple CDI recurrences is based on limited clinical evidence, and there is an ongoing need for continued research to improve the outcomes these patients. (Korean J Gastroenterol 2012;60:71-78) Key Words: Clostridium difficile infection; Recurrence; Refractory 서론 Clostridium difficile (C. difficile) 은포자를형성하는그람양성혐기성세균으로항생제사용중또는사용후에감염을일으킨다. C. difficile 감염 (C. difficile infection, CDI) 은설사가있으면서 (24시간이내에 >3회의형태가없는대변 ) 대변검사에서 C. difficile 독소양성또는위막성대장염에합당한소견을보일때로정의할수있다. 1 CDI의발생은점차증가하고있으며구미의연구에의하면지난 10여년간 CDI의발생률은 2-4배증가하였다. 2,3 이와같은급격한증가는고독성 (hypervirulent) 균주의출현, 항생제및항암치료제, 위산억제제사용의증가와관련이있다. 전체적인 CDI의증가와더불어중증또는전격성 CDI 발생이급격히증가하고있다. 4 캐나다에서의보고에의하면 13 년의기간동안에 CDI 발생률은 5배, 중증 CDI 발생은 2.5배, 사망률은 3배증가하였다. 5 이러한증가는 NAP1 균주를포함한고독성균주에의한감염증가와관련이있다. 이유행성고독성균주는 metronidazole에대한저항성을보이고독성거대결장, 패혈증, 장천공등의합병증을일으켜높은치사율을나타냈다. 따라서일차적인치료에잘반응하지않는난치성 CDI에대한관심이높아지고있지만효과적인치료에대한연구는아직많지않다. 또하나문제가되는것은재발을반복하는 CDI의빈도가증가하는것이다. 재발은이전세균의재활성화일수도있고 CC This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 교신저자 : 김상우, , 서울시서초구반포대로 222, 서울성모병원소화기내과 Correspondence to: Sang Woo Kim, Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary's Hospital, 222 Banpodae-ro, Seocho-gu, Seoul , Korea. Tel: , Fax: , viper@catholic.ac.kr Financial support: None. Conflict of interest: None. Korean J Gastroenterol, Vol. 60 No. 2, August

2 72 김상우. 난치성또는재발성 Clostridium difficile 감염의치료 새로운균에의한재감염일수도있는데연구에따라차이가있지만 5-47% 에서재발이관찰된다. 근래의보고에의하면최소한번이상의재발이있었던환자에서이후에재발이발생할위험도는 45% 였다. 6 Metronidazole과 vancomycin을근간으로하는현재의치료법은고독성균주에의한난치성중증 CDI의치료및재발을반복하는 CDI에서재발을방지하기에는부적절하며따라서이와같은경우에대한효과적인치료법의개발이필요하다. 본고에서는난치성또는재발성 CDI에있어현재가이드라인에서추천된치료와새롭게제시되는여러치료법에대해살펴보고자한다. 본론 수많은항생제와기타치료가중증 CDI 치료와재발방지를위해연구되고사용되었다. 근래에는장관균총의보존및회복을위한치료와 CDI에대한면역반응을최적화하는치료에관심이모아지고있다. 1. Metronidazole과 vancomycin 근래의가이드라인에서는 CDI의초치료, 첫번째및두번째재발에대한치료지침을기술하고있다. 1 Metronidazole 과경구 vancomycin은 CDI에대한주된치료약제로사용되어왔으며여러가이드라인에서일관되게경증-중등도 CDI에서는 metronidazole, 중증 CDI에서는 vancomycin 사용을추천하고있다. Metronidazole은위장관에서거의모두흡수되지만설사가있을때는점막투과성이증가하여대변내의농도가 C. difficile에대한치료수준까지오르게된다. 7 Metronidazole 과 vancomycin을비교한연구에서두군간에치료결과에서차이가없었다. 8 Metronidazole이 vancomycin과치료효과가비슷하고가격이저렴하며 vancomycin 내성균출현의가능성때문에경증및중등도의 CDI에는 metronidazole이일차치료로추천된다. Metronidazole 치료를하였지만치료에반응이없는경우 vancomycin으로바꾸어치료를시도할수있다. 그러나 vancomycin 치료에도반응이없는경우에는이하부분에서기술한여러새로운치료중하나를임상상황에맞게선택하여치료를하여야한다. 중증또는전격성 CDI에있어서는경구 vancomycin이 metronidazole에비해우월한치료효과를나타낸다. 연구결과에따르면경구 vancomycin은 85-97% 의치료율을보여 metronidazole의 65-76% 보다높은치료효과를나타내었다. 9 또한설사가소실되는데까지걸리는시간이 metronidazole 치료에비해 vancomycin 치료가짧은것으로보인다. Vancomycin이 metronidazole에비해치료율이높은것은대장내약물농도가 metronidazole보다높기때문으로생각된다. 따라서백혈구수 15,000/mm 3 이상, 또는혈청크레아티닌치가질환전의 1.5배이상인중증 CDI의경우에는일차치료로 125 mg의 vancomycin을경구로 1일 4회, 10-14일간투여하는것이추천된다. 장마비가있는경우경구로투여된 vancomycin은대장까지도달하는데장애를받는다. 그러나정맥으로투여된 metronidazole은대변과염증이있는대장에검출할수있는농도로존재하게된다. 장마비가심한경우에는고용량의 vancomycin을직장을통해주입하는것도효과적인방법이다. 10 직장으로투여할때는 500 mg을 100 ml의생리식염수에섞어잔류관장 (retention enema) 방법으로주입한다. 저혈압, 쇼크, 장마비, 거대결장등의합병증이동반된심한 CDI의경우에는고용량의 vancomycin을경구, 비위관또는직장을통해투여하고동시에정맥주사로 metronidazole을투여한다. 일차치료에성공하였지만 CDI가재발하는경우가관심의초점이된다. 재발성 CDI는처음감염과같은균주에의한것일수도있고다른균주에의한재감염에의한것일수도있다. 새로운균주는전체재발의 33-56% 에서관찰된다. 11 재발과관련된인자는항생제를다시사용하는것, 환자의면역반응이충분치않고집락화저항이감소되어균에대한감수성이증가하는것등을들수있다. 이처럼 CDI 재발이일차치료에사용되었던 metronidazole이나 vancomycin에대한내성이있다는것을의미하는것이아니므로첫번째재발에는처음치료에성공하였던항생제를그대로사용하는것이합리적인접근방법이다. 또한 metronidazole은첫번째재발치료에있어 vancomycin에비해열등하지않고, 처음치료와같은약제나다른약제나치료결과에차이가없다. 12 그러나이때에도중증여부나합병증의동반여부에따라적합한치료방침을정하여야한다. 두번째나그이상재발하는경우에적합한치료로는 vancomycin 감량후펄스치료를들수있다. Vancomycin의투여횟수를하루 4회, 2회, 1회로감량한후 2-3일에한번씩장기간 (2-8주) 투여하는방법이다. 13 그러나이방법은비용이많이든다는제한점이있고장내중요한병원균인 Enterococcus나 Staphylococcus의과증식을일으킬수있다. 두번이상재발한 CDI의경우 metronidazole은장기간사용시신경독성의위험성이있어사용하지않는다. 이상의치료를 Table 1에정리하였다. Metronidazole과 vancomycin은일차치료시모두치료성공률에제한이있고 20-30% 의재발률을보인다. 14 또한첫번째재발시치료성공률은 70% 정도이고그이상의재발에서는 35% 까지감소된다. 따라서재발성 CDI에서도치료성 The Korean Journal of Gastroenterology

3 Kim SW. Treatment of Refractory or Recurrent Clostridium difficile Infection 73 Table 1. Recommendations for the Treatment of Clostridium difficile Infection Clinical definition Recommended treatment Supportive clinical data Initial episode, mild or moderate Metronidazole, 500 mg tid PO for days Leukocytosis with a WBC count of 15,000 cells/μl or lower and a serum creatinine level less than 1.5 times the premorbid level Initial episode, severe Vancomycin, 125 mg qid PO for days Leukocytosis with a WBC count of 15,000 cells/μl or higher or a serum creatinine level greater than or equal to 1.5 times the premorbid level Initial episode, severe, complicated First recurrence Second recurrence Vancomycin, 125 mg qid PO or nasogastric tube, plus Metronidazole, 500 mg tid IV. If complete ileus, consider adding rectal instillation of vancomycin Same as for initial episode Vancomycin in a tapered and/or pulsed regimen Quoted from the article of Cohen et al. 1 tid, 3 times daily; PO, by mouth; qid, 4 times daily; WBC, white blood cells; IV, intravenous. Hypotension or shock, ileus, megacolon Table 2. Strategies for Managing Multiple Clostridium difficile Infection Recurrences Antibiotics Vancomycin tapered and/or pulsed regimen Fidaxomicin Nitazoxanide Rifaximin chaser Tigecycline Teicoplanin Fecal microbiota transplantation Probiotics Immunologic approach Intravenous immunoglobulin Anti-toxin A and anti-toxin B monoclonal antibodies Active vaccination Non-absorbed toxin-binding agents Cholestyramine/colestipol Tolevamer 공률이높으며재발을줄일수있는새로운치료의필요성이높아졌다. 이를위해여러가지방법의치료가제시되고있어이하로는이러한새로운치료법에대해소개하고자한다 (Table 2). 2. Fidaxomicin Fidaxomicin은새로운 macrocyclic 화합물항생제로서항균범위가좁으며그람양성혐기성균에대해살균작용을나타낸다. C. difficile에도감수성이있어 NAP1균주및비 NAP1 균주모두에효과가있으며 metronidazole에비해우월한활성도를보인다. 15 내성이일어날수는있으나빈도는낮다. 항균효과외에도 fidaxomicin은 C. difficile 독소 A 및독소 B 합성과포자형성을억제한다. 이러한작용에의해 fidaxomicin은 CDI의치료및재발예방에좋은효과를보일것으로생각된다. 또한그람음성균에는거의효과가없어정상위장관균총에영향을미치지않는다는장점이있다. 16 Fidaxomicin은장관에서거의흡수되지않고대부분대변으로배설되므로대변에높은농도로존재하게된다. 17 Fidaxomicin 200 mg의평균제거반감기는 11.7시간이며 CDI에는 200 mg을하루 2회경구로 10일간투여한다. Fidaxomicin과관련된부작용은많지않으며구역, 구토, 발열, 어지럼증, 간효소치의증가등이관찰되었으나대체적으로는약제를복용하는데큰문제를보이지않았다. Fidaxomicin과 vancomycin을비교하는전향적, 다기관, 비열등성연구가진행되었다 명의피험자가참여한연구에서 fidaxomicin의치료율은 88.2% 로, vancomycin의 85.8% 에비해열등하지않았다. Fidaxomicin군은 vancomycin군에비해재발률이현저히낮았다 (15.4% vs. 25.3%, p=0.005). 재발률은 NAP1에감염된경우에양군간에차이가없었으나비 NAP1에감염된경우는현저한차이가있었고 69% 의재발위험도감소를나타내었다 (7.8% vs. 25.5%, p<0.001). 이상반응발생은양군간에차이가없었다. 이러한결과는 fidaxomicin 사용이비 NAP1 감염시재발을줄여줄수있음을시사한다. 그러나심한 CDI나여러번재발을반복한경우에서 fidaxomicin의효과에대한연구는아직없다. 또한 fidaxomicin은매우고가의약제이므로비용-효과면에서유용한가하는의문이제기되고있어이에대한추가적인연구도필요하다. 결론적으로 fidaxomicin이많은장점을가진유용한약제이기는하지만위에서기술한여러제약을함께가지고있기때문에아직까지는 CDI 치료에일상적으로추천되지는않는다. Fidaxomicin은 CDI 의재발을막는목적으로사용하거나 vancomycin 및 metronidazole을투약할수없는환자에서사용할수있을것이다. Vol. 60 No. 2, August 2012

4 74 김상우. 난치성또는재발성 Clostridium difficile 감염의치료 3. Nitazoxanide Nitazoxanide는여러그람양성및음성혐기성세균에항균작용을나타내는 thiazolide 화합물이다. Nitazoxanide는 CDI 치료에있어 metronidazole이나 vancomycin과비슷한효과를나타냈다. 19,20 Nitazoxanide는난치성또는재발성 CDI에대한구조치료방법으로사용할수있을것으로생각되고있다. Metronidazole 치료에실패한 35명의피험자를대상으로 nitazoxanide를 10일간투여하였을때반응률은 74%, 치료율은 54% 였고초치료에실패한 3명과재발한 1명이 nitazoxanide 재치료에반응하여, 난치성 CDI에서전체적인치료율은 66% 이었다. 21 소규모연구에서 nitazoxanide가다른항생제와유사한효과를보이며난치성 CDI에서효과적으로사용될수있는가능성이제시되었으나아직은연구가적고가격이비싸일상적인치료로추천되지않는다. 다른약제와효용성을비교하거나난치성또는재발성 CDI에서의효과를평가하기위한좀더큰규모의연구가필요하다. 4. Rifaximin Rifaximin은 rifampin과구조가유사한항생제로세균의 RNA 합성을방해하여항균효과를나타낸다. Rifaximin은물에잘녹지않고장투과성이낮아위장관에서흡수되지않는경구항생제이며전신적인부작용이적은안전한약제이다. Rifaximin은원충감염, 호기성 혐기성그람음성및양성균에광범위한항균력을나타낸다. 또한 rifaximin은장내균총에는거의영향을미치지않으면서 C. difficile에대해서는뛰어난항균력을가지고있다. 22 Rifaximin은난치성이나재발성 CDI 치료에있어 vancomycin 투여를종료한후이어서투여하는추격자 (chaser) 방법으로사용되어왔다. 이전에여러번재발을경험한 8명의환자를대상으로한연구에서 CDI에대한항생제치료를종료한후 rifaximin 추격자치료를하였는데 7명에서재발이없었고재발이있었던 1명의환자도 2차 rifaximin 투여로치료에성공하였다. 23 다른연구에의하면 metronidazole 치료에반응하지않는환자를대상으로 rifaximin을투여하였을때 64% 에서치료에성공하였고 56일의추적기간중재발이없었다 명의 CDI 환자를대상으로표준항생제치료후 rifaximin을투여하는것이위약을투여하는것에비해설사의재발을줄일수있는가에대한무작위, 이중눈가림, 위약대조연구가진행되었다. Rifaximin은항생제치료후바로 400 mg을하루 3회 20일간투여하였고, 3개월간 CDI의재발과설사의발생을평가하였다. 35% 의환자에서설사가재발하였고 CDI 재발은 23.5% 였다. 설사의재발은 rifaximin 군에서 21%, 위약군에서 49% 로유의한차이가있었다 (p=0.018). 그러나 CDI 재발은 rifaximin군과위약군에서각각 15% 와 31% 로차이가없어 (p=0.11) 결론적으로 CDI에서 rifaximin 치료는 CDI의재발률을줄이지못하였다. 25 Rifaximin 사용에있어주의를기울여야하고제약이되는큰이유는내성이발생하는것이다. Rifaximin은다른 rifamycin들과교차내성을가질수있으므로이전에 rifaximin이나 rifampin을사용한환자에대해서는주의가필요하다. 소규모연구들에서 rifaximin 추격자치료가난치성, 재발성 CDI에서좋은결과를보였으나대조연구에서는위약과차이를보이지않아이에대한더많은연구가필요하고내성균발생의위험이있으므로일상적인치료로추천할수는없다. 그러나일부난치성및재발성 CDI 치료의한옵션으로사용될수있을것이다. 5. Tigecycline Tigecycline은 minocycline의유사물로그람음성및양성균에광범위한항균효과를나타내며시험관연구에서 C. difficile에대한치료효과가있었다. 26 성인에서 100 mg의부하용량후매 12시간마다정맥주사를하는주사용제제이다. 이전의표준항생제치료에실패한심한난치성또는재발성 CDI에대해 tigecycline을투여한증례보고들이있다. Herpers 등 27 은심한난치성 CDI 환자 4명에게 tigecycline 을사용하였는데 vancomycin과함께사용하기도하고다른항생제를끊고 tigecycline을단독으로사용하기도했다. 모두 tigecycline 투여후빠른증상호전이있었고재발은관찰되지않았다. 3번째재발한 CDI에서 2주간 tigecycline을단독으로투여하여 1주이내에치유가되었으며 3개월간재발이관찰되지않았다는보고도있었다. 28 Tigecycline은실험실연구에서 C. difficile에대한높은항균력을보였고비록제한된데이터이지만증례보고들에서효과를나타내었으므로다른치료방법을쓸수없는심한난치, 재발성 CDI에서하나의치료옵션이될수있을것이다. 그러나 tigecycline이난치성및재발성 CDI의일상적인치료가되기위해서는효과및안전성에대한좀더큰규모의무작위비교연구가필요하다. 6. Teicoplanin Teicoplanin은 C. difficile을포함한그람양성혐기성균에항균력을나타낸다. 증상치유에있어 vancomycin은 73% 였고 teicoplanin은 87% 로유의한차이가없었으나 (p=0.06), 세균적치유에있어 vancomycin은 45% 였고 teicoplanin은 82% 로더효과적이었다 (p=0.006). 그러나재발을방지하는데에있어서는 vancomycin과 teicoplanin 간에차이가없었 The Korean Journal of Gastroenterology

5 Kim SW. Treatment of Refractory or Recurrent Clostridium difficile Infection 75 다. 29 다른연구에서 teicoplanin은내시경으로확진된위막성대장염환자에서 100% 의치료율을보였다. 재발방지와관련하여 teicoplanin은 fusidic acid에비해현저히낮은재발률을나타내었고, fusidic acid와 metronidazole에비해세포독성지속비율이낮았다. 30 이처럼 teicoplanin이치료율과재발률에서좋은효과를나타내고있지만아직연구가많지않고가격이비싼점을고려하여사용여부를신중히결정해야할것으로생각된다. 7. 대변미생물무리이식 (fecal microbiota transplantation, FMT) 공여자의대변을환자의장관에투여하는 FMT는난치성또는재발성 CDI 치료의한방법으로제시되어왔다. CDI 치료로 FMT가처음사용된것은 1958년으로, 31 이후여러연구에서유용성과안전성이평가되었다. FMT의이론적근거는항생제를사용하면대장정상균총의균형이깨지고정상균총에의해유지되던다른균증식에대한저항이약해지게된다. 이러한상태가되면 C. difficile 의증식이증가하고전형적인설사나위막성장염이발생한다. 여기에공여대변을이식하면대변중의정상균총에의해이러한불균형상태가회복된다. 정상인과 CDI 환자의장내균총을비교하여보면정상인과처음 CDI를진단받은환자는 Bacteroidetes와 Firmicutes가주된균총인데반해재발성 CDI 환자에서는장균총이전반적으로감소되어있고정상과는달리 Bacteroidetes와 Firmicutes가주된균총이아니었다. 32 이식된대변은또대장의항상성을유지하는세균생산물인단쇄지방산 (short chain fatty acid) 을회복시키고정상화하는역할을한다. 33 FMT 이전과이후에환자의균총을비교하면이식전 C. difficile, Lactobacillus, Streptococcus 등이주된균총이었던것과달리이식후에는 Bacteroides가주인공여자의균총과유사해지는것이관찰되어정상인과유사한균총상태를회복함으로써치유를일으키고재발을방지하는것으로생각된다. 34 근래의체계적문헌고찰에의하면재발성 / 난치성 CDI 환자 317명을대상으로한 28개연구를종합한결과 92% 의환자에서증상이회복되었다. 89% 는첫번째 FMT 후치유되었고 5% 는재치료후치유되었다. 또한 11명 (4%) 에서만재발이관찰되어탁월한재발방지효과를나타내었다 명의재발성 CDI를대상으로한최근연구에서도좋은결과를보고하고있다. 이연구에서는독성이높은 027종 34 예와비027종 36예의치료성적을비교하였는데 FMT 36시간전에항생제를끊은상태에서신선한대변을대장내시경을통해맹장에서부터대장에이식하였다. 첫 12주이내에비 027종에서 100%, 027종에서 89% 의높은치료성공률을보 고하였다. 첫 1년이내에 4예의재발이있었고이중 2예는다시 FMT를하여호전되었으며 2예는항생제치료로호전되었다. 저자들은대장내시경을통한 FMT는재발성 CDI는물론독성이높은 027종에도효과적인치료라고결론지었다. 36 이식될대변은대개환자의배우자및가족들에게서공여를받게되며신선한대변을 50 g 정도받아 200 ml 정도의생리식염수나물과혼합한후블렌더로균질화하여이식한다. 그러나공여자를구하기가어려운경우가있고필요할때마다대변을처리하는과정이복잡하므로보관된대변을이용할수있는가에대한연구가시행되었다. 43명의환자를대상으로만능공여자 (universal donor) 의동결대변을이식하였을때초치료율 86%, 이차치료율은 95% 였으며신선대변과동결대변에서치료성공률의차이가없어만능공여자의동결대변사용의가능성을시사하였다. 37 이식방법은잔류관장, 비위관이나비십이지장관을통한이식, 직장관, 대장내시경, 상부위장관내시경을통한이식이소개되고있다. 이식방법에대해서는논란이있고정해진원칙도아직없지만근래에는대장내시경을이용한방법이많이사용되고있는데이는대장의가장깊은곳까지도달하여효과적인대변이식이가능하기때문이다. 그러나위막성장염이심한경우에는대장내시경을깊이삽입하는것이어려울수있으므로이경우에는상부위장관내시경을이용하여십이지장에대변을이식하는것도빠르고안전하며부담이적은방법이될수있다. 이상의결과를종합하면 FMT는난치성또는재발성 CDI 의치료에매우효과적이며재발을현저하게줄이는매우유용한치료방법으로생각된다. 또한 FMT는항생제를사용하지않아장내균총을억제하지않고내성균주를만들지않으며비용이적게든다는장점이있다. 그러나치료방법이일반인들이받아들이기어렵고공여자로부터병원균이전파될가능성이있다는점이 FMT가더많이사용되는데에제약이되고있다. 8. 프로바이오틱스 (probiotics) 경구프로바이오틱스는장내생태계를변화시키고장점막장벽에영향을주며장관련면역계와의상호작용을통해면역반응을조정하는작용기전을나타낸다. 프로바이오틱세균들은저해물질을생산하여병원균을억제하고부착부위를차단하며제한된자원을사용하면서병원균과경쟁을하게된다. CDI에서흔히사용되는미생물은 Lactobacillus, Bifidobacterium, and Saccharomyces (S.) boulardii 등이다. 재발성 CDI 환자를대상으로 S. boulardii의재발방지효과를평가하기위한위약대조연구가진행되었다. 피험자들을고용량, 저용량 vancomycin 또는 metronidazole 치료군으 Vol. 60 No. 2, August 2012

6 76 김상우. 난치성또는재발성 Clostridium difficile 감염의치료 로나누고항생제투여 7일째부터각각매일 1 g의 S. boulardii 또는위약을 28일간투여하였다. 저용량 vancomycin 및 metronidazole군에서는 S. boulardii군과위약군간에재발률차이가없었으나고용량 vancomycin군에서는 S. boulardii군에서의재발률이 16.7% 로위약군의 50% 에비해현저히낮았다 (p=0.05). 38 다른연구에서도 metronidazole 또는 vancomycin에 S. boulardii를추가한군이위약군에비해 CDI의재발위험을줄이는결과를보고하여표준항생제치료에 S. boulardii를추가하는것이재발예방에효과가있음을시사하였다. 39 S. boulardii의단백분해효소가 C. difficile 독소수용체를불활성화시킴으로써이러한효과를나타낸다고생각된다. 재발성 CDI에대한프로바이오틱스의효과를평가하기위한연구에서 21명의재발성 CDI 환자를대상으로 metronidazole을단독으로투여하거나 metronidazole과 Lactobacillus를동시에투여하였을때세균학적치료율에서양군간에차이가없었다. 40 난치성또는재발성 CDI의치료및재발방지에있어프로바이오틱스의효과에대해서는아직연구가부족하고상반된연구결과를보고하고있어근거에기초한권고를하기위해서는추가적인연구가필요하다. 9. 정맥내면역글로불린 (intravenous immunoglobulin, IVIG) C. difficile에의한설사는 A 독소및 B 독소에의해생긴다. A 독소는대장점막세포가기저막에부착되는것을방해하고융모에손상을준다. B 독소는세포자멸사 (apoptosis) 를일으키며 A 독소보다세포독성이 1,000배높다. C. difficile 에대한면역반응의정도는임상증상의정도와기간을결정하는중요한인자이다. 면역반응은주로혈청 IgG 항독소 A 항체에의해이루어지는데, IVIG는이러한항체의재료가되며난치성또는전격성 CDI 치료에사용되어왔다. IVIG의주된작용기전은 IgG 항독소 A 항체가 A 독소에결합하여이를중화시키는것이다. 기전이확실히밝혀져있지는않으나정맥으로주사된 IgG 항독소 A 항체는염증에의해손상된점막을통해대장내강으로전달되는것으로추정된다. 현재까지난치성또는재발성 CDI에대한 11개의 IVIG 치료가보고되어있다. 이를종합하여보면 46명의환자를대상으로 IVIG를 mg/kg 또는 30 g의용량으로총 1-6회투여하였다. 치료성공률은 87% 였고 IVIG 투여후설사해소까지걸린기간은평균 12일 (1일-6주) 이었다. IVIG 투여후대부분의환자는일반적인 CDI 치료를지속하였다. IVIG 치료를받은환자중 6명에서재발이관찰되어재발률은 14% 였는데이는 vancomycin과 metronidazole 치료후재발률에비해낮은수치이다. 41 중증 CDI의치료로 IVIG를투여한 6개의연구를종합하면 mg/kg 용량을 1-5회투여하였고 51명의환자중 32 명이치료에성공하여성공률은 67% 였다. 설사의소실에는평균 10일걸렸다. 치료에성공한 32명중 3명에서재발이있어재발률은 10% 였고모두 30일이내에발생하였다. IVIG 치료가난치성, 재발성또는중증 CDI 치료에서높은효용성과안전성을보였고통상치료에비해낮은재발률을보고하고있지만이들연구는모두증례보고이거나소규모관찰연구로아직까지는 IVIG의효용성을평가하기위한무작위대조연구가없다. 따라서대규모무작위대조연구가나올때까지 IVIG 치료는재발성, 난치성 CDI 환자를대상으로선택적으로시행되어야할것이다. 10. 항 A 독소와항 B 독소단일클론항체 (anti-toxin A and anti-toxin B monoclonal antibodies) Lowy 등 42 은 C. difficile A 독소및 B 독소에대한인간중화단일클론항체를제작하여단일클론항체를추가하는것이 CDI 재발을줄일수있는가에대한다기관무작위위약대조연구를진행하였다. Vancomycin 또는 metronidazole을투여중인환자에게단일클론항체를각각 10 mg/kg의용량으로함께한번투여하였으며일차목적은항체또는위약을투여한환자에서 84일이내에재발률을비교하는것이었다. 200명의환자를대상으로하였고재발률은단일클론항체투여군에서유의하게낮았다 (7% vs. 25%; p<0.001). 유행성 BI/NAP1/027 균주에서의재발률은항체투여군 8%, 위약군 32% 였고 (p=0.06), 이전에 1번이상의 CDI가있었던환자군에서의재발률은각각 7% 와 38% 였다 (p=0.006). 심각한이상반응은양군간에차이가없었다. 이연구에의하면 A 독소및 B 독소에대한단일클론항체투여는 CDI 재발을현저히감소시킬수있는좋은대안이될수있을것으로생각된다. 11. 비흡수성독소결합약제 (non-absorbed toxin-binding agents) 비흡수성독소결합약제는 C. difficile 독소와결합하여독소의배출을촉진시키는목적으로사용되었으며표준항생제치료와병용하여사용되고있다. Cholestyramine과 colestipol이이러한목적으로사용되었다. 소아와암환자에서 cholestyramine을장기간사용하면 CDI 재발을줄일수있다는연구가있기는하였지만, 43 C. difficile 독소에대한친화성이높지않고오히려 vancomycin과결합을할수있다는이유때문에널리사용되지않고있다. 다른독소결합물로 tolevamer가있는데 cholestyramine보다 C. difficile 독소에대한친화성이훨씬높다는장점이있다. Tolevamer는 CDI The Korean Journal of Gastroenterology

7 Kim SW. Treatment of Refractory or Recurrent Clostridium difficile Infection 77 치료에있어 metronidazole이나 vancomycin에비해열등한치료율을보였지만 tolevamer로치료된환자에서는재발률이항생제치료군에비해현저히낮았다. 그러나 tolevamer는현재시판되지않아사용할수없다. 12. Vaccine 변성독소 (toxoid) A와 B를포함한 C. difficile 백신이재발성 CDI 환자에효과가있는지를평가한연구에서, 백신을투여하였을때혈청 IgG 항 A 독소와항 B 독소항체가증가하였다. 백신접종후에는항생제치료를끊을수있었고더이상재발이없어재발성, 난치성 CDI에대한능동면역치료의가능성을제시하였다. 44 현재재발성 CDI의예방에대한 C. difficile 변성독소백신에대한추가연구가진행중이어서연구결과가기대되며향후중요한치료방법이될수있으리라생각된다. 결 론 난치성 CDI의효과적인치료와재발성 CDI의재발방지를위한여러연구가진행되었다. 새로운종류의항생제치료가일부효과를보이기는하였으나연구의규모가작고상반되는결과를보고하여추가적인대규모무작위비교연구가필요하다. 장관미생물무리를회복시키고보존하는 FMT 등의치료는빠른회복과높은치료율및재발방지효과를보이고있지만좀더많은환자에서사용할수있도록대변처리및제조방법이간소화, 편리화되어야할것이다. 백신등 CDI 및독소에대한면역반응을최대한이용하는새로운치료법도, 좀더많은연구가진행된다면앞으로유망한치료법이될수있을것이다. 향후난치성또는재발성 CDI 치료를위해실제사용하기에간편하고쉽게받아들일수있으며경제적이기도한새로운치료법에대한연구가지속되어야할것이다. REFERENCES 1. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, et al; Society for Healthcare Epidemiology of America; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31: McDonald LC, Owings M, Jernigan DB. Clostridium difficile infection in patients discharged from US short-stay hospitals, Emerg Infect Dis 2006;12: Gilca R, Hubert B, Fortin E, Gaulin C, Dionne M. Epidemiological patterns and hospital characteristics associated with increased incidence of Clostridium difficile infection in Quebec, Canada, Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31: Ricciardi R, Rothenberger DA, Madoff RD, Baxter NN. Increasing prevalence and severity of Clostridium difficile colitis in hospitalized patients in the United States. Arch Surg 2007;142: Pépin J, Valiquette L, Alary ME, et al. Clostridium difficile-associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. CMAJ 2004;171: McFarland LV, Elmer GW, Surawicz CM. Breaking the cycle: treatment strategies for 163 cases of recurrent Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2002;97: Bolton RP, Culshaw MA. Faecal metronidazole concentrations during oral and intravenous therapy for antibiotic associated colitis due to Clostridium difficile. Gut 1986;27: Pépin J, Valiquette L, Gagnon S, Routhier S, Brazeau I. Outcomes of Clostridium difficile-associated disease treated with metronidazole or vancomycin before and after the emergence of NAP1/027. Am J Gastroenterol 2007;102: Zar FA, Bakkanagari SR, Moorthi KM, Davis MB. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis 2007;45: Apisarnthanarak A, Razavi B, Mundy LM. Adjunctive intracolonic vancomycin for severe Clostridium difficile colitis: case series and review of the literature. Clin Infect Dis 2002;35: Barbut F, Richard A, Hamadi K, Chomette V, Burghoffer B, Petit JC. Epidemiology of recurrences or reinfections of Clostridium difficile-associated diarrhea. J Clin Microbiol 2000;38: Pépin J, Routhier S, Gagnon S, Brazeau I. Management and outcomes of a first recurrence of Clostridium difficile-associated disease in Quebec, Canada. Clin Infect Dis 2006;42: Johnson S. Recurrent Clostridium difficile infection: a review of risk factors, treatments, and outcomes. J Infect 2009;58: DuPont HL. The search for effective treatment of Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011;364: Citron DM, Babakhani F, Goldstein EJ, et al. Typing and susceptibility of bacterial isolates from the fidaxomicin (OPT-80) phase II study for C. difficile infection. Anaerobe 2009;15: Finegold SM, Molitoris D, Vaisanen ML, Song Y, Liu C, Bolaños M. In vitro activities of OPT-80 and comparator drugs against intestinal bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2004;48: Shue YK, Sears PS, Shangle S, et al. Safety, tolerance, and pharmacokinetic studies of OPT-80 in healthy volunteers following single and multiple oral doses. Antimicrob Agents Chemother 2008;52: Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, et al; OPT Clinical Study Group. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011;364: Fox LM, Saravolatz LD. Nitazoxanide: a new thiazolide antiparasitic agent. Clin Infect Dis 2005;40: Musher DM, Logan N, Bressler AM, Johnson DP, Rossignol JF. Nitazoxanide versus vancomycin in Clostridium difficile infection: a randomized, double-blind study. Clin Infect Dis Vol. 60 No. 2, August 2012

8 78 김상우. 난치성또는재발성 Clostridium difficile 감염의치료 2009;48:e41-e Musher DM, Logan N, Mehendiratta V, Melgarejo NA, Garud S, Hamill RJ. Clostridium difficile colitis that fails conventional metronidazole therapy: response to nitazoxanide. J Antimicrob Chemother 2007;59: Koo HL, DuPont HL. Rifaximin: a unique gastrointestinal-selective antibiotic for enteric diseases. Curr Opin Gastroenterol 2010;26: Johnson S, Schriever C, Galang M, Kelly CP, Gerding DN. Interruption of recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea episodes by serial therapy with vancomycin and rifaximin. Clin Infect Dis 2007;44: Patrick Basu P, Dinani A, Rayapudi K, et al. Rifaximin therapy for metronidazole-unresponsive Clostridium difficile infection: a prospective pilot trial. Therap Adv Gastroenterol 2010;3: Garey KW, Ghantoji SS, Shah DN, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study to assess the ability of rifaximin to prevent recurrent diarrhoea in patients with Clostridium difficile infection. J Antimicrob Chemother 2011; 66: Nagy E, Dowzicky MJ. In vitro activity of tigecycline and comparators against a European compilation of anaerobes collected as part of the Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial (TEST). Scand J Infect Dis 2010;42: Herpers BL, Vlaminckx B, Burkhardt O, et al. Intravenous tigecycline as adjunctive or alternative therapy for severe refractory Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2009;48: Cheong EY, Gottlieb T. Intravenous tigecycline in the treatment of severe recurrent Clostridium difficile colitis. Med J Aust 2011;194: Nelson RL, Kelsey P, Leeman H, et al. Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated diarrhea in adults. Cochrane Database Syst Rev 2011;(9):CD Wenisch C, Parschalk B, Hasenhündl M, Hirschl AM, Graninger W. Comparison of vancomycin, teicoplanin, metronidazole, and fusidic acid for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1996;22: Eiseman B, Silen W, Bascom GS, Kauvar AJ. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery 1958;44: Chang JY, Antonopoulos DA, Kalra A, et al. Decreased diversity of the fecal Microbiome in recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea. J Infect Dis 2008;197: Gustafsson A, Lund-Tønnesen S, Berstad A, Midtvedt T, Norin E. Faecal short-chain fatty acids in patients with antibiotic-associated diarrhoea, before and after faecal enema treatment. Scand J Gastroenterol 1998;33: Khoruts A, Dicksved J, Jansson JK, Sadowsky MJ. Changes in the composition of the human fecal microbiome after bacteriotherapy for recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea. J Clin Gastroenterol 2010;44: Gough E, Shaikh H, Manges AR. Systematic review of intestinal microbiota transplantation (fecal bacteriotherapy) for recurrent Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2011;53: Mattila E, Uusitalo-Seppälä R, Wuorela M, et al. Fecal transplantation, through colonoscopy, is effective therapy for recurrent Clostridium difficile infection. Gastroenterology 2012; 142: Hamilton MJ, Weingarden AR, Sadowsky MJ, Khoruts A. Standardized frozen preparation for transplantation of fecal microbiota for recurrent Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol 2012;107: Surawicz CM, McFarland LV, Greenberg RN, et al. The search for a better treatment for recurrent Clostridium difficile disease: use of high-dose vancomycin combined with Saccharomyces boulardii. Clin Infect Dis 2000;31: McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA 1994;271: Wullt M, Hagslätt ML, Odenholt I. Lactobacillus plantarum 299v for the treatment of recurrent Clostridium difficile-associated diarrhoea: a double-blind, placebo-controlled trial. Scand J Infect Dis 2003;35: Abougergi MS, Kwon JH. Intravenous immunoglobulin for the treatment of Clostridium difficile infection: a review. Dig Dis Sci 2011;56: Lowy I, Molrine DC, Leav BA, et al. Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med 2010;362: Moncino MD, Falletta JM. Multiple relapses of Clostridium difficile-associated diarrhea in a cancer patient. Successful control with long-term cholestyramine therapy. Am J Pediatr Hematol Oncol 1992;14: Sougioultzis S, Kyne L, Drudy D, et al. Clostridium difficile toxoid vaccine in recurrent C. difficile-associated diarrhea. Gastroenterology 2005;128: The Korean Journal of Gastroenterology