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해수 옹
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1 Korean J Fam Med. 2010;31: doi: /kjfm Extended-Spectrum β-lactamase 을생성하는 Escherichia Coli 감염에의한패혈증 1 예 Case Report 이승범, 김춘옥, 강희철 * 연세대학교의과대학가정의학교실 A Case Report of Sepsis by Extended-Spectrum β-lactamase Producing Escherichia Coli Seung Beom Lee, Choon Ok Kim, Hee Cheol Kang* Department of Family Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea The overall prognosis of acute pyelonephritis is good, but the infections by extended spectrum β-lactamase (ESBL) producing Escherichia coli (E.coli) cause poor responses to empirical antibiotic treatment, and consequently increase mortality. ESBL can hydrolyze the antibiotics with a β-lactam ring and confer resistance to oxyimino-cephalosporins and monobactams. If the patient shows poor responses to empirical antibiotics or severe septic conditions, physicians must switch the antibiotics to other antibiotics covering resistant strains without delay. We report a case of acute pyelonephritis by extended-spectrum β-lactamase producing E.coli in a 29-year-old woman who was empirically treated with oral ciprofloxacin as an initial treatment, but progressed to sepsis. Keywords: Acute Pyelonephritis; Extended Spectrum β-lactamase; Escherichia Coli 서론 증상을동반한요로계감염은가장흔한세균성감염이고, 그중에서급성신우신염은신실질과신우를침범하는염증성질환으로남성보다는여성에서호발한다. 1990년대후반국내의역학연구에서급성신우신염의연간외래환자발생률은 1만명당여자에서 49.1명그리고남자에서 11.4명이었고, 매 7명의환자중한명은입원치료를하였다. 1) 여성에서의발생은 15세부터 25세까지급격하게증가하고, 25세이후부터 Received: June 4, 2009, Accepted: April 22, 2010 *Corresponding Author: Hee Cheol Kang Tel: , Fax: kanghc@yuhs.ac Korean Journal of Family Medicine Copyright 2010 by The Korean Academy of Family Medicine 는발생률이 80세까지안정적으로꾸준히유지된다. 반면에남성에서의발생률은나이듦에따라서증가한다. 급성신우신염의진단기준은 1988년 Safrin 등 2) 이제시한바에따르면다음의다섯가지중에서세가지이상을만족하는경우로정의하였다 : 1) 관련된증상들 ( 배뇨통, 옆구리통증, 오심및구토 ), 2) 늑골-요추각압통, 3) 백혈구증다증, 4) 38 o C 이상의고열, 5) 소변검사상양성소견 ( 고배율시야에서농뇨또는배양검사에서 10 5 colonies/ml 이상 ). 급성방광염또는급성신우신염의원인균은합병증을수반되지않은경우에 Escherichia coli (E.coli) 가 80% 정도로대부분을차지하고, 다음으로 Staphylococcus saprophyticus (10-15%), Klebsiella, Enterobacter, Proteus, 그리고 Enterococci 가흔하게감염되는세균이다. 3) 그래서환자가요로감염이의심되는경우에는요배양검사를시행하여결과를확인하기전에경험적항생제로치료를시작하는것이비용-효과적이라고알려져있다. 1999년미국감염학회의가이드라인 384 Vol. 31, No. 5 May 2010 Korean J Fam Med

이승범외 : Extended-Spectrum β-lactamase 을생성하는 Escherichia Coli 감염에의한패혈증 1 예 에따르면, 경한상태의급성신우신염-미열과정상또는경 도의백혈구증가, 오심또는구토가없는상태-에서는경험 적치료로경구용 fluoroquinolone을권장한다.

2 이승범외 : Extended-Spectrum β-lactamase 을생성하는 Escherichia Coli 감염에의한패혈증 1 예 에따르면, 경한상태의급성신우신염-미열과정상또는경 도의백혈구증가, 오심또는구토가없는상태-에서는경험 적치료로경구용 fluoroquinolone을권장한다. 4) 하지만최근 10년간 fluoroquinolone 계열의항생제중에서 ciprofloxacin 과 cephalosporins 및 monobactams 등여러항생제에내성을가진 E.coli 의감염이문제가되고있다. 5-7) 이에저자들은급성신우신염을초기에경구용 ciprofloxacin으로 치료하였으나 extended-spectrum β-lactamase (ESBL) 을생성하는 E.coli에의해서급성폐렴과패혈증으로 진행한증례를보고하며, 요로감염에관련한문헌고찰과항 생제내성세균에대한대응방안을모색하고자한다. Table 1. Laboratory data on admission. Variable Reference range On admission Hematocrit (%) Hemoglobin (g/dl) White-cell count (per mm 3 ) 4,000-10,800 10,890 Differential count (%) Neutrophils Lymphocytes Monocytes Eosinophils Basophils Platelet count (per mm 3 ) 150, , ,000 증례 29세여자환자가 5일전부터시작된열감과기침을주소로외래를방문하였다. 환자는내원 5일전열감과근육통으로인근가정의학과의원을방문하여급성신우신염을진단받았고, 당시처방된항생제는경구용 ciprofloxacin 250 mg bid였다. 그후 2일간증상호전없어근처의원을방문하였고신장초음파검사에서좌측신장의종대소견을보였으며, 3일간입원하면서경정맥으로 ciprofloxacin 200 mg q12hr 치료를받았으나 40도이상의고열이지속되어본원을방문하였다. 과거력상환자는어린시절경도의천식이있었으며현재천식에대한투약은없었다. 환자는전신쇠약감, 열감, 오한, 두통, 기침, 식욕감소그리고전신근육통등을호소하였다. 이학적검사에서생체징후는혈압 120/50 mmhg, 맥박 127회 / 분, 호흡 24/ 분, 체온 41.4 o C 였고, 급성병색을보이고피부는따뜻하고건조하면서긴장도는감소해있었다. 흉부진찰소견에서우측폐하부에서수포음과호기성천명음이관찰되었고, 좌측늑골-요추각에서압통소견을보였다. 입원당시의검사에서는백혈구증다증, 빈혈, 그리고저산소증소견을보였다 (Table 1). 요검사에서 ph 5.5, 비중 1.010, 요단백음성, 백혈구음성, 적혈구음성, nitrite 음성이었다. 흉부엑스레이촬영상오른쪽폐하부에서폐렴성경결음영이관찰되었다 (Figure 1). 급성신우신염과지역사회획득폐렴으로진단하고혈액배양검사, 객담배양검사, 소변배양검사를시행한후 ceftriaxone 2 g q24hr 정주, azithromycin 500 mg QD 경구로항생 aptt* (s) Prothrombin time (s) Fibrinogen (mg/dl) D-Dimer (ng/ml) ,523 Glucose (mg/dl) Arterial blood gases ph P O2 (mmhg) P CO2 (mmhg) HCO - 3 (meq/l) Urea nitrogen (mg/dl) Creatinine (mg/dl) C-reactive protein (mg/l) * Activated partial-thromboplastin time. Figure 1. Pneumonic consolidation of right lower lung field on chest PA. 가정의학회지 Vol. 31, No. 5 May

Seung Beom Lee, et al: A Case Report of Sepsis by Extended-Spectrum β-lactamase Producing Escherichia Coli Figure 2.

제치료를시작하고 nasal prong으로 O2 2 L/min flow로공급하면서산소포화도를측정하였다. 입원 2일에시행한복부전산화단측촬영상에서우측폐하부에폐렴성경결이관찰되었으며, 좌측신장의여러부위에서국소적으로관류가저하되고좌측신장의크기가증가된급성신우신염에합당한소견을보였다 (Figure 2). 입원 3일까지체온 38.

coli 는항생제감수성검사에서제3, 4세대 cephem 과 monobactam 계열의항생제에내성을보이고, ESBL을생성하였다 (Table 2). Carbapenems 에는감수성을보여서, 기존의투약하던 Ceftriaxone 과 Azithromycin 을중단하고 Meropenem 1 g q8hr 정주로항생제치료를하였다.

3 Seung Beom Lee, et al: A Case Report of Sepsis by Extended-Spectrum β-lactamase Producing Escherichia Coli Figure 2. Abdominal computed tomography shows pneumonic consolidation on right lower lung field and acute pyelonephritis. Multi-focal areas with decreased perfusion are on the left kidney. 제치료를시작하고 nasal prong으로 O2 2 L/min flow로공급하면서산소포화도를측정하였다. 입원 2일에시행한복부전산화단측촬영상에서우측폐하부에폐렴성경결이관찰되었으며, 좌측신장의여러부위에서국소적으로관류가저하되고좌측신장의크기가증가된급성신우신염에합당한소견을보였다 (Figure 2). 입원 3일까지체온 38.7 o C 이상의고열과 102회 / 분이상의맥박이지속되었으며, 혈액배양검사결과에서 E.coli 가동정되었다. 환자는 systemic inflammatory response syndrome 에해당하는두가지의상태와감염균이동정되어서패혈증으로진단내릴수있었다. 8) 동정된 E.coli 는항생제감수성검사에서제3, 4세대 cephem 과 monobactam 계열의항생제에내성을보이고, ESBL을생성하였다 (Table 2). Carbapenems 에는감수성을보여서, 기존의투약하던 Ceftriaxone 과 Azithromycin 을중단하고 Meropenem 1 g q8hr 정주로항생제치료를하였다. 이후환자의증세는점차호전되었으며, 입원 7일째옆구 리통증과고열은완전히호전되었고 C-반응단백은 4.24 mg/ dl로감소하였다. 입원 9일째 Levofloxacin 500 mg QD 경구용항생제로변경후경과를관찰하였고불편증상없어서퇴원하였다. 퇴원후에는경구용항생제를 1주간투약하였고, 그이후에는특별한치료없이외래추적관찰중이다. 고찰 급성신우신염은외래에서비교적흔하게접하는감염성질환으로치료경과와예후는양호한편이다. 그러나초기에항생제투여가적절해야하며, 세균의항생제감수성에따라서시기적절하게항생제를변경하는것도경과에중요한영향을미친다. 요로감염의원인균은 E.coli 가 80% 이상으로가장많은빈도를보이지만, 항생제내성률은지역사회와시대에따라서변화하므로꾸준한관심을가져야한다. 386 Vol. 31, No. 5 May 2010 Korean J Fam Med

4 이승범외 : Extended-Spectrum β-lactamase 을생성하는 Escherichia Coli 감염에의한패혈증 1 예 Table 2. Antimicrobial sensitivity of Escherichia coli* isolated by the blood cultures. Antibiotics Result Amoxicillin/Clavulanete Ampicillin Resistant Ampicillin/Sulbactam Intermediate Piperacillin Resistant Ceftazidime Cefoxitin Cefepime Cefotaxime Aztreonam Amikacin Meropenem Levofloxacin Cotrimoxazole Resistant *Extended-spectrum β-lactamase was confirmed by the double disk synergy test and the organism was resistant to 3rd and 4th generation cephem, and monobactam. 세계적으로요로감염의치료에서 fluoroquinolone계항생제의사용이증가하고있으며, 부각되는장점은경구흡수율이좋아서생체이용률이경정맥투여만큼우수하고, 요중농도가높고, 전체적인치료효과가좋다는것이다. 9,10) Ciprofloxacin은강력한광범위항생제이며그람음성간균의치료에흔하게이용된다. 국내에서요로감염의원인균과항생제감수성에대한연구는지속적으로보고되었는데, 최근의연구결과들에서는 ciprofloxacin 에대한 E.coli의내성률이증가하지않는것으로보인다. 2002년 Lee 등 5) 의보고에서는 E.coli의 ciprofloxacin 내성률이 23.9% 였고, 2006년 Kim 등 6) 의보고에서는 19.5%, 그리고 2008년 Lee 등 7) 의연구에따르면 18.6% 였다. 게다가실험실에서의항생제내성이생체내에서동일하게적용되기힘들고, 11) 상당수의환자가배양검사에서 ciprofloxacin 저항성 E.coli가동정되었으나초기항생제로 ciprofloxacin 을사용하고도임상적인호전을보인다. 5) 즉, 아직까지는 ciprofloxacin 이초기항생제로서임상적으로유효하다. 경험적항생제치료에서는항생제의선택뿐만아니라, 항생제의용량과투여경로도중요하다. 동반질환과간기능그리고연령에따른신장기능을고려한용량조절도필수요건이다. 합병증을수반하지않은요로감염에서증상이있는방광염의치료는경구용 ciprofloxacin 250 mg bid 3일투약 을권장하며, 12) 급성신우신염의치료는경한경우에경구용 ciprofloxacin 500 mg bid 7-14일투약을하고, 중등도이상인경우에는초기에정주용 ciprofloxacin 400 mg q12hr 2-3일투여후경구용항생제로변경할수있다. 13) 심한상태또는패혈증위험이있어서입원이필요한경우에는열이내릴때까지정주용 quinolone, gentamicin (±ampicillin), ceftriaxone 또는 aztreonam 을투여하고이후에는경구용항생제로변경하여총 14일투약을권장한다. 영상학적검사가반드시필요하지는않지만, 요로계초음파검사가필요한상황은항생제치료에반응이좋지않거나환자가위독한상태이다. 복부전산화단층촬영 (CT) 의적응증은패혈증같은심한신실질감염을의심케하는임상증세, 중증병색, 입원전고열의지속, 그리고신장초음파검사에서병변이의심되는경우, 특히현저하게신장이커져있는경우이다. 14) 본증례의환자는일차진료의에게급성신우신염을진단받았으나초기항생제로투여한 ciprofloxacin 의용량이부적절하였다. 여성에서합병증을동반하지않은급성방광염을제외하고는항생제치료를시작하기전에소변검체에서그람염색, 세균배양검사를실시하고, 이후에배양에서원인균이동정되면항생제감수성검사를실시해야한다. 그리고항생제를투여하고 2-3일이지나서도열이내리지않는다면내성균의감염이나 E.coli 이외의원인균또는다른질환의합병등을의심하고항생제를변경하거나추가적인검사를고려해야한다. 특히환자의상태가중증병색을보이는패혈증의증상, 징후가나타난다면신속히상급병원으로전원하는것이안전하다. ESBL은 oxyimino cephalosporins과 monobactams에대한저항성을제공하는플라스미드-매개된베타-락타마제 (plasmid-mediated beta-lactamase) 이다. ESBL의생성은 E.coli, Enterobacter, Serratia, Salmonella, 그리고 Proteus 등의세균에서발견되었다. 임상적으로가장흔하게발견되는 ESBLs은 CTX-M 유형효소이고대부분 E.coli 에서발견된다. 15,16) 세계적으로 ESBL생성세균의증가추세를우려하는보고가지속되고있으며, 17,18) 2000년대후반에국내의연구에서 ESBL을생성하는 E.coli 는대략 10% 정도로보고되었다. 19,20) ESBL을생성하는세균에의한감염또는보균자의위험인자로는요양원의환자, 장기간입원한경우, 뇨카테터의삽입, 중환자실의입원, 이전에 ceftazidime 또는 aztreonam 항생제를투여한경우등이다. 21) 하지만, Tan 과 Tan 22) 이보고한증례에서처럼특별한위험인자가없어도 ESBL을생성하는 E.coli 에감염되어패혈증쇼크로입원치료하는환자가발생하고있다. 가정의학회지 Vol. 31, No. 5 May

5 Seung Beom Lee, et al: A Case Report of Sepsis by Extended-Spectrum β-lactamase Producing Escherichia Coli 그들은본증례와유사하게초기치료에서 ciprofloxacin 을정주하였고다음날 ceftazidime 으로변경하였으나, 혈액배양검사에서 ESBL 생성 E.coli 가동정되어서 piperacillin-tazobactam 으로 10일간치료하였으며퇴원할시기에 ciprofloxacin 을경구로투약하였다. ESBL생성 E.coli 또는 Klebsiella 등의 enterobacteria 에대한항생제치료의일차선택은 carbapenems 이다. 23,24) Carbepenems 에속하는항생제로는 imipenem, meropenem 및 ertapenem 등이있으며어떤약물을선택할지는임상적경험에따른다. 그밖에대체가능한항생제로는 cefepime, β-lactam/β- Lactamase inhibitor combinations, cephamycins, quinolones 그리고 aminoglycosides 등이있다. E.coli 가 ESBL을생성하면서혈류감염 (blood stream infection) 되었다면, 부적절하게세팔로스포린이나퀴놀론계항생제로치료한경우는적절한항생제로치료한경우와비교해서사망률이 3배이상증가한다. 25) ESBL생성 E.coli에의한혈류감염의위험을증가시키는주요위험인자가효과적인항생제치료가지연되는상황이다. 부적절한초기항생제치료의위험요인으로는혈류감염의원발병소를알수없을때, 배양검사로동정된원인균이 3가지이상의항생제에저항성을갖는경우, 혈류감염전 12개월이내에입원한적이있는경우, 그리고혈류감염전 3개월이내에항생제치료를받은경우이다. 26) 결국경험적항생제치료에도불구하고환자가임상적악화를보이면지체하지말고항생제를변경해야하며, 중증감염상태라고판단되면경험적항생제만을고집하지말고내성균주를고려한항생제를초기에투여하는것이중요하다. 요약 급성신우신염은신실질과신우를침범하는비교적흔한감염성질환으로여성에서호발한다. 급성신우신염은치료경과와예후는양호한편이나초기에항생제투여가적절해야하며, 세균의항생제감수성결과에따라서시기적절하게항생제를변경하는것도경과에중요한영향을미친다. 세계적으로항생제에내성을갖는세균이증가하고있으며, 요로감염의치료에흔히사용되는 ciprofloxacin에대한내성도우려된다. 게다가 extended-spectrum β-lactamase을생성하는 Escherichia coli의증가도중증감염의위험요인이되고있다. 저자들은 29세여자환자가급성신우신염을진단받고경험적항생제치료를받았으나폐렴과패혈증으로진행된증례 를보고한다. 본증례를통해항생제내성감염균에대한경각심을일깨우고감염질환의적절한항생제치료에도움이되고자한다. 중심단어 : 급성신우신염 ; Extended Spectrum β-lactamase; 대장균 REFERENCES 1. Ki M, Park T, Choi B, Foxman B. The epidemiology of acute pyelonephritis in South Korea, Am J Epidemiol 2004;160: Safrin S, Siegel D, Black D. Pyelonephritis in adult women: inpatient versus outpatient therapy. Am J Med 1988;85: Ronald A. The etiology of urinary tract infection: traditional and emerging pathogens. Dis Mon 2003;49: Warren JW, Abrutyn E, Hebel JR, Johnson JR, Schaeffer AJ, Stamm WE. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis 1999;29: Lee JS, Rho SH, Kim SE, Nam TM, Kim JS, Kim SG, et al. A study on the clinical and microbiologic features of community: acquired acute pyelonephritis for the recent 5 years in a univer - sity hospital. Korean J Nephrol 2002;21: Kim JH, Lee CS, Choi NW, Park SK, Lee CH, Kim G, et al. Quinolone resistance in community-acquired acute pyelonephritis. Korean J Nephrol 2006;25: Lee H, Park HC, Yoon HB, Han SS, Cha R, Oh KH, et al. Causative organisms and antibiotics sensitivity in community acquired acute pyelonephritis. Korean J Nephrol 2008;27: Robertson CM, Coopersmith CM. The systemic inflammatory response syndrome. Microbes Infect 2006;8: Huang ES, Stafford RS. National patterns in the treatment of urinary tract infections in women by ambulatory care physicians. Arch Intern Med 2002;162: Eom JS, Hwang BY, Sohn JW, Kim WJ, Kim MJ, Park SC, et al. Clinical and molecular epidemiology of quinolone-resistant Escherichia coli isolated from urinary tract infection. Microb Drug Resist 2002;8: Vol. 31, No. 5 May 2010 Korean J Fam Med

6 이승범외 : Extended-Spectrum β-lactamase 을생성하는 Escherichia Coli 감염에의한패혈증 1 예 11. Gupta K, Hooton TM, Stamm WE. Increasing antimicrobial resistance and the management of uncomplicated communityacquired urinary tract infections. Ann Intern Med 2001;135: Fihn SD. Clinical practice. Acute uncomplicated urinary tract infection in women. N Engl J Med 2003;349: Talan DA, Stamm WE, Hooton TM, Moran GJ, Burke T, Iravani A, et al. Comparison of ciprofloxacin (7 days) and trimethoprimsulfamethoxazole (14 days) for acute uncomplicated pyelonephritis pyelonephritis in women: a randomized trial. JAMA 2000;283: Huang JJ, Sung JM, Chen KW, Ruaan MK, Shu GH, Chuang YC. Acute bacterial nephritis: a clinicoradiologic correlation based on computed tomography. Am J Med 1992;93: Rodriguez-Bano J, Pascual A. Clinical significance of extendedspectrum beta-lactamases. Expert Rev Anti Infect Ther 2008;6: Kim J, Lim YM. Prevalence of CTX-M extended-spectrum betalactamases in clinical isolates of enterobacteriaceae in Korea. J Bacteriol Virol 2004;34: Rodriguez-Bano J, Navarro MD, Romero L, Martinez- Martinez L, Muniain MA, Perea EJ, et al. Epidemiology and clinical features of infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli in nonhospitalized patients. J Clin Microbiol 2004;42: Pitout JD, Laupland KB. Extended-spectrum beta-lactamaseproducing Enterobacteriaceae: an emerging public-health concern. Lancet Infect Dis 2008;8: Ko CS, Sung JY, Koo SH, Kwon GC, Shin SY, Park JW. Prevalence of extended-spectrum beta-lactamases in Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae from Daejeon. Korean J Lab Med 2007;27: Kim CK, Yum JH, Yong D, Jeong SH, Lee K, Chong Y. Detection of CTX-M-type extended-spectrum beta-lactamase in clinical isolates of chromosomal AmpC beta-lactamaseproducing enterobacteriaceae from Korea and their molecular characteristics. Korean J Clin Microbiol 2008;11: Schiappa DA, Hayden MK, Matushek MG, Hashemi FN, Sullivan J, Smith KY, et al. Ceftazidime-resistant Klebsiellapneumoniae and Escherichia coli bloodstream infection: a case-control and molecular epidemiologic investigation. J Infect Dis 1996;174: Tan BH, Tan AL. Community-acquired bacteremia with an ESBL-producing Escherichia coli strain: a case report. Int J Infect Dis 2002;6: Endimiani A, Paterson DL. Optimizing therapy for infections caused by enterobacteriaceae producing extended-spectrum beta-lactamases. Semin Respir Crit Care Med 2007;28: Paterson DL, Bonomo RA. Extended-spectrum beta-lactamases: a clinical update. Clin Microbiol Rev 2005;18: Tumbarello M, Sanguinetti M, Montuori E, Trecarichi EM, Posteraro B, Fiori B, et al. Predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by extended-spectrumbeta-lactamase-producing Enterobacteriaceae: importance of inadequate initial antimicrobial treatment. Antimicrob Agents Chemother 2007;51: Tumbarello M, Sali M, Trecarichi EM, Leone F, Rossi M, Fiori B, et al. Bloodstream infections caused by extended-spectrum-betalactamase- producing Escherichia coli: risk factors for inadequate initial antimicrobial therapy. Antimicrob Agents Chemother 2008;52: 가정의학회지 Vol. 31, No. 5 May

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<303120C6AFC1FD20B9E8C7F6C1D62E687770> 대한내과학회지: 제 81 권 제 6 호 2011 특 집(Special Review) - 흔한 감염질환에서의 항생제 내성 및 최신 치료 지역사회 단순 요로감염에서의 항생제 내성 및 최신 치료 한양대학교병원 감염내과 배 현 주 Treatment of Community-Acquired Uncomplicated Urinary Tract Infection Hyunjoo