Drug-Resistant Bacteria: Tertiary Hospitals versus Smaller Medical Institutions resistant Pseudomonas aeruginosa (CRPA), carbapenem resistant Acinetob

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보나 국
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1 Original Article Ewha Med J 2013;36(2): pissn eissn 전원온환자의의료기관별호흡기검체에서의균종류비교 김태형, 조경표, 이재성, 우용문, 성지석, 노창석 1 서울적십자병원내과, 1 서울특별시서남병원호흡기내과 Differences in Bacterial Species and Their Resistance Rates based on Sputum Cultures between Tertiary Hospitals and Smaller Medical Institutions Tae Hyung Kim, Kyung Pyo Cho, Jae Sung Lee, Yong Moon Woo, Ji Seok Seong, Chang Suk Noh 1 Department of Internal Medicine, Seoul Red Cross Hospital, 1 Department of Internal Medicine, Seoul Seonam Hospital, Seoul, Korea Objectives: Since the 1990s, drug-resistant bacteria have become common pathogens of hospital-acquired infections. In recent years, healthcare-associated infections have come to the fore, and it is reported that distribution rates of these bacteria are comparable to those of hospital-acquired infections. However, there have been few studies on differences in resistant bacteria depending on the size of hospitals. Thus, the authors studied differences in drug-resistant bacteria between a tertiary hospital and smaller medical institutions. Methods: We retrospectively analyzed the clinical findings and sputum culture results of patients transferred from tertiary hospitals (group A, n=74) and those transferred from smaller medical institutions (group B, n=65). Results: The number of patients with malignancy was higher in group A than in group B. The length of intensive care unit stay was longer in group A than in group B. Antibiotic therapy and mechanical ventilation were more frequently used in group A than in group B. There were no significant differences between the 2 groups in bacterial species (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa) and their resistance rates to carbapenem, while there were significant differences between the 2 groups in the bacterial species (Acinetobacter baumannii) and its resistance rate to carbapenem. Conclusion: In this study, there were significant differences between the 2 groups in the bacterial species and resistance rates to carbapenem for A. baumannii infection unlike other bacterial infections. Further studies on risk factors and patient classification are needed to confirm our results. (Ewha Med J 2013;36(2): ) Received May 1, 2013, Accepted June 27, 2013 Corresponding author Chang Suk Noh Department of Internal Medicine, Seoul Seonam Hospital, Sinjeongyipen1-ro, Yangcheon-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: @eussh.org Key Words Acinetobacter baumannii; Carbapenem resistance; Healthcare-associated infection 서론 1990 년대이후의료관련감염에있어서 methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycin resistant enterococci (VRE), vancomycin resistant S. aureus (VRSA), extendedspectrum beta-lactamase (ESBL) 생성장내세균, carbapenem 126 THE EWHA MEDICAL JOURNAL

2 Drug-Resistant Bacteria: Tertiary Hospitals versus Smaller Medical Institutions resistant Pseudomonas aeruginosa (CRPA), carbapenem resistant Acinetobacter baumannii (CRAB) 등이출현하였고, 이와같은다제내성균의관리가의료관련감염관리의가장중요한목표가되었다 [1]. 또한고령화및의학발전에따라요양원, 요양병원, 노인병원, 가정간호및투석실, 재활시설, 정신병원등의료시설에거주하는사람이많아지면서지역사회감염과는다른양상을지닌의료시설감염이새롭게대두되고있다. 의료시설환자군의경우지역사회환자군보다다제내성그람음성균, MRSA 가많고, 병원감염환자와유사한역학적특성을가지고있다고알려져있다 [2-4]. 이런연구결과로인해 2005 년미국흉부학회는의료시설폐렴을후발성 (late-onset) 병원성폐렴과같은항균제로치료해야한다는권고를하기에이르렀다 [5]. 그이후시행된의료시설폐렴의연구들에서약제내성균과감수성균이다양한분포를보이고있지만 [6,7], 병원성감염과의료시설감염에서지역사회감염에비해다제내성균의분포가많은경향을보이고있는것만은확실하다. 하지만지금까지의료시설과병원간의차이를연구한경우는많았지만, 병원의규모에따라내성균의차이가있는지비교한연구는매우적었는데, 저자들은국내 2차의료기관에서근무하면서, 3차병원에서전원온환자와그외의료기관에서전원온환자의균배양검사에서차이가있다는점을알게되었다. 다제내성그람음성균에대해서, 2007 년국내대학병원의 P. aeruginosa 의 imipenem 내성률은 20% 이고, A. baumannii 의 imipenem 내성률은 21% 로보고되었고 [8], 2009 년에는 A. baumannii에서 50% 에가까운내성률을보고하고있다 [9]. 반면 2010 년핀란드의의료시설감염군에서 A. baumannii 의 carbapenem 내성률은 3.3% 로보고하고있었다 [10]. 지금까지국내보고에서대규모연구로는의료시설군환자와병원군환자의미생물학적특성을비교분석한경우만있었고 carbapenem 내성에대해서는언급은없었다 [11]. 다른소규모연구에서 P. aeruginosa 의 imipenem 내성률을보고하고있긴하지만빈도가매우낮아신뢰하기어려웠다 [12]. 이에저자들은 3차병원과그외의료기관의다제내성균의분포와내성률의차이를알아보기위해, 3차병원에서전원온환자와그외의료기관에서전원온환자의특성및객담배양검사를비교분석하였다. 방법 2010 년 10 월부터 2012 년 12 월까지요양원, 요양병원, 타병원에서전원온 139 예의환자를조사대상으로하였다. 3차병원에서전원온환자총 214 예중호흡기검체가있던 74 예를 3차병원군으로, 1, 2차병원에서전원온총 35 예중호흡기검체가있는 19 예와요양원, 요양병원에서전원온총 122 예중호흡기검체가있던 45 예의환자들을합하여총 65 예의환자를그외의료기관군으로정의하였다. 조사대상은타병원이나의료시설에서 1주일이상입원후감염성질환이의심되거나감염성질환을진단받고전원온환자이며, 전원이후의감염을최대한배제하기위하여전원후 72 시간이내에객담검사가의뢰되어배양검사결과가있는환자만을포함시켰다. 대상환자의임상적및세균학적특성에대한의무기록을후향적으로조사하여, 양군에서내원당시환자의특성, 임상적소견및결과, 그리고미생물학적인자료를비교분석하였다. 객담검사양성은내원 72 시간이내객담의검체질이현미경저배율에서백혈구가 25 개보다많고상피세포는 10 개미만인경우에해당하는검체만을적합하다고판단하였고, 현미경도말검사소견과일치하는미생물이배양되었을때로규정하였다. 약제내성률의조사는의료관련감염의중요균주인 S. aureus, Escherichia coli, Klebsiellae pneumoniae, P. aeruginosa, A. baumannii 에서항생제내성률및분포를조사하였다. 모든통계분석은 SPSS ver (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 을이용하였으며, 연속변수에대해서는독립표본 t 검정을, 범주형변수는카이제곱검정을시행하였다. P 값이 0.05 미만인경우를통계학적으로유의한차이가있는것으로하였다. 결과 1. 환자의특성및임상적소견총 139 예의환자를분석하였고그중 3차병원군은 74 예, 그외의료기관군은 65 예였다. 3차병원군과그외의료기관군의평균연령은각각 72 세, 77 세로그외의료기관군에서유의하게높았다 (Table 1). 성별은두군모두남성이많았으며 3차병원군이그외의료기관군에비해뚜렷이많았다. 기저질환에서는뇌혈관질환, 호흡기질환, 만성신장질환, 만성간질환, 심혈관질환, 당뇨는두군간에뚜렷한차이를보이지않았고, 악성종양은 3차병원군에서유의하게많았고, 근골격질환과치매는그외의료기관군에서유의하게많았다. 두군의 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance score 는각각 3.6, 3.5로유의한차이를보이지않았다. 이전기관재원기간은그외의료기관군이평균 425 일로 3차병원군의 48 일에비해유의하게길었으며, 중환자실입실기간은반대로 3차병원군이 18.5 일로통계적으로유의하게길었다. 이전항생제사용여부와기계호흡여부는 3차병원군에서모두유의하게높았다. 혈액검사의경우백혈구수, 혈색소, 혈액요소질소, 크레아티닌은양군간의유의한차이를보이지않았고, 알부민은 3차병원군이 2.76 으로유의하게높았다. 사망률은두군간에차이가없었다. THE EWHA MEDICAL JOURNAL 127

3 Kim TH, et al Table 1. Characteristics and clinical features of the subjects: tertiary hospitals versus smaller medical institutions Tertiary hospitals (n=74) Smaller medical institutions (n=65) P value Age (yr) 72.0± ± Female 15 (20.3) 24 (36.9) Underlying disease Cerebrovascular disease Respiratory disease Chronic kidney disease Chronic liver disease Cardiovascular disease Musculoskeletal disease Diabetes mellitus Malignancy Dementia 25 (33.8) 17 (23.0) 13 (17.6) 3 (4.1) 35 (47.3) 1 (1.4) 14 (18.9) 16 (21.6) 10 (13.5) 26 (40) 8 (12.3) 5 (7.7) 3 (4.6) 27 (41.5) 8 (12.3) 15 (23.1) 4 (6.2) 27 (41.5) ECOG performance score 3.60± ± Previous hospital stays (day) 48.2± ± Previous hospital ICU stays (day) 18.5± ± Previous antibiotics use 71 (95.9) 24 (36.9) Previous history of mechanical ventilation 33 (44.6) 8 (12.3) Laboratory findings White blood cells (/L) Hemoglobin (g/dl) Blood urea nitrogen (mg/dl) Creatinine (mg/dl) Albumin (g/dl) 10,187±4, ± ± ± ± ,876±7, ± ± ± ±0.56 Mortality 25 (33.8) 18 (27.7) Values are presented as mean±sd or number (%). ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; ICU, intensive care unit 미생물학적자료대상환자의객담배양결과에서국내의료관련감염의대표적인다제내성균중 S. aureus, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, A. baumannii 의분포와내성률을두군간에비교하였다. 한환자에서 2가지이상의균배양검사를가지는중복감염의경우 3차병원군에서 74 명중 19 명, 그외의료기관군에서는 65 명중 9명으로, 3차병원군의총균주수는 106 개, 그외의료기관군에서는 88 개였다. 각균주의분포는 3차병원에서는 P. aeruginosa가 31예 (29.2%) 로가장많았고그외의료기관에서는 S. aureus가 19 예 (21.3%) 로가장많았다 (Table 2). S. aureus, E. coli,k. pneumoniae, P. aeruginosa 의분포는두군간에차이를보이지않았고, A. baumannii 의경우 3차병원군에서 26예 (24.5%) 로유의하게많았다. 내성균의분포는 3차병원군에서는 CRAB 가 24 예 (22.6%) 로가장많았으며, 그외의료기관군에서는 MRSA 가 14 예 (15.7%) 로가장많은분포를차지하고있었다. MRSA 는 3차병원군과그외의료기관군사이에유의한차이를보이지않았고, ESBL 생산 K. pneumoniae 와 E. coli 역시유의한차이를보이 지않았다. CRPA 는 3차병원군에서 17 예 (16%), 그외의료기관군에서는 5예 (5.6%) 로두군간에유의한차이를보이지않았고, CRAB 는 3차병원군에서 24 예 (22.6%), 그외의료기관군에서는 4예 (4.5%) 로 3차병원군이그외의료기관군에비해유의하게많은결과를보였다. 다제내성균으로 MRSA, CRPA, CRAB, ESBL 생산 K. pneumoniae 와 E. coli를포함하였을때, 3차병원군이 68 예 (64.1%) 로그외의료기관군 29 예 (32.9%) 에비해현저히많았다. 각군에따른균주의내성률의차이를비교해보았을때, S. aureus 는 94.1% 대 73.7%, E. coli는 100% 대 42.9%, K. pneumoniae 는 66.7% 대 27.3%, P. aeruginosa 는 54.8% 대 27.8%, A. baumannii 는 92.3% 대 57.1% 로조사한모든균주에서 3차병원군에서내성률이높은결과를확인할수있었다. 하지만이중 S. aureus, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa 는통계적으로유의한차이를보이지않았다. 고찰본연구는전원온환자의객담배양검사를분석함으로써, 3차 128 THE EWHA MEDICAL JOURNAL

4 Drug-Resistant Bacteria: Tertiary Hospitals versus Smaller Medical Institutions Table 2. Differences in bacterial species and their resistance rates based on sputum cultures between tertiary hospitals and smaller medical institutions Species, no (%) Staphylococcus aureus (total) MRSA Escherichia coli (total) Escherichia coli (ESBL) Klebsiella pneumoniae (total) Klebsiella pneumoniae (ESBL) Pseudomonas aeruginosa (total) CRPA Acinetobacter baumanii (total) CRAB Multi-drug resistant pathogen* Resistance rates (%) MRSA/S.aures (total) E. coli (ESBL)/E. coli (total) K. pneumoniae (ESBL)/K. pneumoniae (total) CRPA/P. aeruginosae (total) CRAB/A. baumanii (total) Tertiary hospitals (n=106) Smaller medical institutions (n=88) P value 17 (16.0) 16 (15.1) 3 (2.8) 3 (2.8) 12 (11.3) 8 (7.5) 31 (29.2) 17 (16.0) 26 (24.5) 24 (22.6) 68 (64.1) (21.3) 14 (15.7) 7 (7.9) 3 (3.4) 11 (12.4) 3 (3.4) 18 (20.2) 5 (5.6) 7 (7.9) 4 (4.5) 29 (32.9) *Multi-drug resistant pathogen include MRSA, ESBL E. coli, ESBL K. pneumoniae, CRPA, and CRAB. MRSA, methicillin resistant Staphylococcus aures; ESBL, extended-spectrum beta-lactamase; CRPA, carbapenem resistant Pseudomonas aeruginosae; CRAB, carbapenem resistant Acinetobacter baumannii 병원과그외의료기관에서내성균의분포및내성률에차이가있음을보여준다. 특히 CRAB 는두군사이에유의한차이를보였다. 하지만 MRSA, ESBL 생산 E. coli, K. pneumoniae 와 CRPA 의경우는두군간에유의한차이를보이지않았다 년국내 15개병원에서원내감염에대해전향적으로시행한연구의 S. aureus 의분포는 17.2%, 그중 MRSA 의비율은 83.7% 인것으로나타났다 [13]. Lee 등 [14] 이 2005 년에서 2006 년까지전국 12 개대학병원및종합병원에서조사한연구에서는전체 S. aureus 중 MRSA 분리비율은 2005 년 65%, 2006 년 72% 를보이고있었다. Koleff 등 [15] 이시행한연구에서의료시설폐렴으로입원한환자중미생물이동정된환자의 46.7% 에서 S. aureus 가동정되었으며, 그중 56.3% 가 MRSA 로, 사망률과비례하는유일한위험요소는 MRSA 감염이라고하였다. 이를바탕으로그들은의료시설폐렴은병원성폐렴과같이취급되어야한다는주장을하였다. 본연구에서 S. aureus 의분포는 3차병원군에서 17 예 (16.0%), 그외의료기관군에서 19 예 (21.3%) 로두군간에차이를보이지않았고, MRSA 의분포는 3차병원군에서 16 예 (15.1%), 그외의료기관군에서 14 예 (15.7%) 로역시두군간에차이를보이지않았다. S. aureus 의분포는기존의병원성감염과의료시설감염의연구들과비슷한수준이었다 [13-15]. 내성률의경우 3차병원군에서 94.1% 로기존연구에비해서높았지만, 작은개체수로인하여기존연구와확실한차이가있는지는신뢰할수없었다. MRSA 의경우 3차병원군과그외의료기관군의빈도및내성률의차이가없었는데이는이미병원규모와상관없이 MRSA 가병원과의료기관에넓게퍼져있을수있다는가능성을시사한다. Korean Nationwide Surveillance of Antimicrobial Resistance (KONSAR) 자료에따르면, ESBL 생산 E. coli와 K. pneumoniae 의비율은각각 20% 와 33% 였다. 이는 1995 년의 6% 와 21% 와비교하면현저한증가세임을알수있다 [9]. 반면, 핀란드에서시행한의료시설관련감염균조사에서는 3세대 cephalosoporin 에내성인 E. coli는 3.4%, K. pneumoniae 는 3.2% 이었다 [10]. 본연구에서 ESBL 생성 E. coli와 K. pneumoniae 의분포와내성률은 3차병원과그외의료기관간에유의한차이를보이지않았고, 기존국내연구와비교해보았을때는 E. coli의분포는기존연구에비해적었고, K. pneumoniae 의분포는기존연구와비슷한수준이었다. 두균주모두내성률은기존연구에비해높은결과를보였다. 또한핀란드의의료시설감염군과본연구의그외의료기관군을비교하였을때본연구에서내성률이훨씬높은결과를보였다 [10]. ESBL 생성장내세균의증가는 carbapenem 이치료제로광범위하게사용될수있으며, 이는 carbapenem 내성장내세균의증가로이어질가능성이있어또다른문제점이될수있다 [16]. P. aeruginosa 의경우, 최근발표된 KONSAR 자료에따르면, ceftazidime 내성률은 20%, piperacillin 내성률은 30~35%, quinolone 내성률은 40~50%, imipenem 내성률은 15~20% 에달한 THE EWHA MEDICAL JOURNAL 129

5 Kim TH, et al 다 [9]. P. aeruginosa 내성의위험인자를분석한보고에따르면, imipenem 내성의위험인자로서 carbapenem 사용력, quinolone 사용력, 이전에침습적처치를받은경우가확인되었다 [17]. 본연구의 P. aeruginosa 의분포는 3차병원군에서 29.2%, 그외의료기관에서 20.2% 를보였고, carbapenem 내성률은 3차병원군에서 54.8%, 그외의료기관에서 27.8% 를보이고있었다. 두군간에내성균의분포및내성률은모두 3차병원군에서높게나타났으나통계적으로의미있는차이를보이지않았다. 기존의병원감염연구와비교하였을때내성률이 3차병원군뿐만아니라그외의료기관에서도높게나타났다. 기존의의료시설관련감염이나지역사회감염에서 P. aeruginosa 의 carbapenem 내성보고는매우적어서직접적으로본연구와비교하기는어려웠지만, CRPA 역시의료기관전반에걸쳐분포되었을가능성이있다. 국내에서분리되는 A. baumannii 의 ceftazidime, quinolone 내성률은이미 1997 년부터 50% 이상으로높게보고되고있고 imipenem 내성률역시 2002 년까지는 10% 이하로유지되다가이후증가추세를보여 2007 년 21% 로 P. aeruginosa 의내성률을상회하였고, 최근 3~4년간더빠르게증가하여, 대부분의대학병원에서 50% 를넘었다는보고를하고있다 [9]. A. baumannii 내성에대한위험인자를분석한보고에따르면, imipenem 내성균의위험인자로서 carbapenem 사용력, cephalosporin 사용력이확인되었다 [17]. 본연구에서 3차병원의 CRAB 분포는 22.6% 로그외의료기관군의 4.5% 와현저한차이를보이고있으며내성률또한 92.3% 대 57.1% 로현저한차이를보인다. 이러한차이를가져온원인으로는 3차병원전원군에서그외의료기관전원군에비해중환자실재원기간, 과거기계호흡여부가유의하게높아항생제사용이많은것과연관이있을것으로생각되며, 실제 3차병원전원군의 95.9% 가이전항생제사용과거력을보이고있었다. P. aeruginosa 와 A. baumannii 의 carbapenem 내성은부적절한항균제치료로이어져 carbapenem 감수성균에의한감염보다높은사망률을보이는원인이될수있다. 국내 3개대학병원에서발생한 A. baumannii 에의한균혈증환자들을대상으로 imipenem 내성이사망률에미치는영향을평가하였는데, imipenem 내성과초기부적절한항생제투여가사망의독립적인위험인자로규명되었다 [18]. 현재병원성폐렴및의료시설폐렴에서다제내성균이의심될경우항균제로 antipseudomonal cephalosporin 단독, Antipseudomonal carbapenem 단독, beta-lactam/-lactamase inhibitor 와 antipseudomonal fluoroquinolone 병용, aminoglycoside 와 linezolid 또는 vancomycin 병용을권고하고있다 [5]. 하지만최근 carbapenem 내성균의광범위한분포로인해, carbapenem 내성균감염환자의경우기존에병원감염에서쓰이던광범위경험적항생제로는치료가불가능할수있다. 대부분의 carbapenem 내성균은다른항생제에모두내성을보이는경우가흔하므로이 경우 colistin 을투여해야하지만, 신독성과신경독성때문에경험 적항생제로사용하기는무리가있다 [19]. 본연구결과와최근연구결과를종합해본다면, 병원및의료 시설에입원한과거력이있다면 carbapenem 내성균의가능성을 고려해야한다. 또한 3 차병원입원력이있는환자의경우는더욱 carbapenem 내성을고려해봐야할것이다. 현재까지병원성감 염에서 carbapenem 내성균에대한자료는많으나, 지역사회및 의료시설에서의자료는매우부족하다. 추후대규모연구를통한 carbapenem 내성균에대한위험인자분석및적절한환자분류가 필요할것으로생각된다. 본연구는후향적검사로서여러가지제한점을가진다. 먼저 3 차병원군과그외의료기관군에비교하는연구는, 직접 3 차병원 과기타의료기관에서균배양검사를시행하는것이이상적이나 현실적으로어려운점이많아본연구에서는타병원및기관에서 전원온환자의초기균배양검사를연구하는방향으로하였다. 또한본연구의목적대로 3 차병원과그외병원, 의료기관간의 내성균의차이를확인하려면 3 차병원대 1,2 차병원그리고요양 병원과요양원을각각비교하는것이바람직하겠지만, 적은개체 수로인하여 1,2 차병원, 요양병원그리고요양원을같은군으로 분류한점도큰한계점이다. 추후 3 차병원과기타의료기관간 전향적인다기관연구가필요할것으로생각된다. 두번째로환자군에서객담배양검사만을포함한점이있다. 객 담이외에혈액이나소변배양검사등을시행하지못한한계점이 있다. 마지막으로객담배양검사가있는환자만을연구에포함시켜, 선택편향 (selection bias) 으로인해실제병원이나의료시설안의 균분포나내성률에비해본연구의결과가크게나타났을가능성 이있다. 실제본연구의내성률은대부분기존연구에비해높았 는데, 추후대규모연구를통해서이결과가선택편향에의한결 과인지아니면내성률증가로인한실제결과인지가려봐야될것 으로생각된다. 이러한제한점에도불구하고, 2 개의 2 차병원급의공공의료기 관에서시행한최초의 3 차및그외의료기관의전원환자균검사 라는데의의가있을것으로생각되며향후전향적인연구를통해 더욱정확한자료를구하여다제내성균, 특히 carbapenem 내성 균에대한위험인자분석및환자분류에대한연구가필요할것 이다. 참고문헌 1. Kwak YG, Cho YK, Kim JY, Lee MS, Kim HY, Kim YK, et al. Korean Nosocomial Infections Surveillance System, intensive care unit module report: data summary from July 2009 through June 130 THE EWHA MEDICAL JOURNAL

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386-390.hwp 386 HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 29 No. 4, 2009 우리나라 미숙아의 통계와 의료비용 Statistics and Medical Cost of Preterm in Korea 윤혜선 을지대학교 노원을지병원 소아청소년과학교실 Hye Sun Yoon, M.D., Ph.D., Department of Pediatrics, Nowon