대한방사선의학회지 1997 ;37: 페널케톤뇨증환자의 MR 영상소견 1 홍현숙 검대호 야혜경 권귀향 최득린 이동환 2 목 적 페닐케톤뇨증환자의자기공명영상소견에대해서알아보고자하였다 대상및방법 : 생화학적검사로확진되고 MR스캔을시행한 11 예의페닐케톤뇨증환자

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승범 야
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1 대한방사선의학회지 1997 ;37: 페널케톤뇨증환자의 MR 영상소견 1 홍현숙 검대호 야혜경 권귀향 최득린 이동환 2 목 적 페닐케톤뇨증환자의자기공명영상소견에대해서알아보고자하였다 대상및방법 : 생화학적검사로확진되고 MR스캔을시행한 11 예의페닐케톤뇨증환자를대상으로하였다. 아흡예는전형적인, 2 예는비전형적인페닐케톤뇨증환자였다. 자기공명영상소견에서병변의신호강도, 이상신호강도의분포, 뇌위축의유무를관찰하고, 병변의이상신호강도와환자의지능지수와연관성이있는지에대해알아보았다. 결 과 열한예의환자중 6 예에서 T2 강조영상에서두정엽백질에다양한정도의고 신호강도를보였으며, 특히뇌실주변부백질이가장심하게침범되였으나뇌위축의소견 은없었다. 병변이진행된 1 예에서만두정엽과전두엽의고신호강도, 침범된부위의뇌위 축, 조영증강후 T1 강조영상에서뇌회양조영증강을보였다. 다섯예는정상소견을보였 다. 기저신경절, 뇌간이나소뇌에는이상소견이없었다. 여섯예를대상으로한환자의지능지수와 T 2 강조영상에서고신호강도의정도는상관관계가없었다. 결론 : 자기공명영상소견에서페닐케톤뇨증환자는비특이적이나 T 2 강조영상에서측뇌실삼각주변부에고신호강도를보이고, 병변이진행된예에서는뇌실주변부백질과피질하백질이침범되었다. 전형적인페닐케톤뇨증은상염색체열성유전되는질환으로 페닐알라닌이티로신으로전환되는과정의대사이상으로고 페널알라닌증이생긴다. 일반적으로출생아 명중 l 명의 빈도로발생하나다양한지역적, 인종적인차이가있다. 전형적 인환자는간의페닐얄라닌수산화효소 (pheny l alanine hydroxy lase) 의활성이감소되어생기고, 비전형적인환자는조효소 인 tetrahydrobiopterin 의재생이나합성의장애로생긴다. 치 료받지않은환자는심한정신지체와다 % 댁 } 운동장애를보인 다. 전형적인페닐케톤뇨증은페닐알라닌섭취를억제하는식 이치료로, 비전형적인예는통상적인식이요법에반응하지않 아신경전달물질의섭취로이러한신경학적장애를예방한다 (1-5). 광범위한조직학적생화학적연구에도불구하고치료 받지않은환자의정신지체의원인은분명하지않다 (6-9). 저자들은열한예의페닐케톤뇨증환자를대상으로이들의 MR영상소견을알아보고, 지능검사를시행한여섯예에서이 들의영상소견과지능지수가관계있는지알아보고자하였다. l 순천향대학교의과대학진단방사선과학교실 2 순천향대학교의과대학소아과학교실이논문은 1 997년 2월 19일접수하여 1997년 6월 26일에채택되었음 대상및방법생화학적검사로증명된페닐케톤뇨증으로 MR스캔을시행한 2개월에서 1 5세 3개월까지의 11예의환자를대상으로하였으며, 남아가 6예여아가 5예였다. 아흉예는혈중페닐알라닌이 20 mg/ dl이상인전형적인페닐케톤뇨증환자였고, 2예는저페닐알라닌식이요법에도임상증상의호전이없는비전형적인예였다. 모든환자의임상증세와 Veneland Social Maturity Te st를이용한지능검사 (6/ 11), 아미노산분석기나 fluometric ass ay를이용하여측정한혈중페닐알라년치를후향적으로분석하였다. 과거력상주산기저산소증이나수초화에영향을줄만한병력은없었다. 증례 1을제외한모든환자는식이요법을시행하여혈중페닐알라닌이 lo mg / dl이하로유지되는치료과정중에 MR스캔을얻었다. MR영상은 1.5Tesla uni t(hidachi Stratis, Japan) 를이용하여스핀에코방볍으로횡단면 T1강조영상 (TR/TE 594/24msec), 양자밀도강조영상 ( TR / TE /30 msec) 을얻었으며, 횡단면과관상면의 T2강조영상 (TR / TE / 1 00msec) 을얻었다. FOV는 mm, matri x는 256 x 256, 절편두께 7mm를이용하였다.MR영상은신호강도의이상유무, 이상신호강도의위치, 동반된뇌위

2 흥현숙오 1 : 떠 닐케톤뇨증환자의 MR 영상 축을알아보았다. T2 강조 MR영상의고신호강도를정상, 경 증 ( 뇌실주변부백질의고신호강도 ), 중증도 ( 뇌실주변과심부백질의고신호강도 ), 중증 ( 고신호강도가전두엽까지침범된경우 ) 으로구분각기 0, 1, 2, 3으로분류하고, 환자의지능지수를정상 (I Q 90이상 ), 경증지연 (I Q 70-85), 중증도지연 (IQ 50-70), 중증지연 (I Q 50이하 ) 에따라 1, 2, 3, 4로분류 7~ 끼 l 2 -, 환자의임상소견과, 진단시혈중페닐알라닌치, 영상소견 은표 1 에요약되어있다. 열한명중 6 명의환자에서 T2 강조 영상에서뇌실주변부두정엽백질의띠혹은파편모양의고 하여 Wilcoxon Rank Sum t est 를이용하여양자의상관관계 신호강도를보였다 (Fi g. 1A, B). T1 강조영상에서 6 예의병변 를알아보았다. 은동등신호강도를보이고진행된 1 예에서만저선호강도를 보였다 ( 증례 1). 증례 l 은비전형적인페닐케톤뇨증환자로 T2 Table 1. Clinical and Biochemimal Characterisitcs and MR Patterns in Patients with Phenylketonuria Patient Age Type Symptoms Blood P A level at Dx, mg/dl Degree of signal intensity and site on MRI IQ 1. F/!7mo atypical D.D 20.8 severe NC lethargy both parietooccipital convulsion frontal lobes, gyral CE 2. M/9mo atypical M.R, convulsion 13.2 normal NC D.D 3. M/2 mo classic screening( + ) 20.1 normal NC 4. M/3y classic delayed speech & normal 54 development, M. R 5. F/15y3mo classic seizure, M.R 23.4 moderate 21 atopy, fair skin, parietal lobe 6. F/12yllmo classic M.R, seizure 26.3 mild 29 speech disturbance pentngone 7. M/13y8mo classic M.R, eczema 12 normal F/5y11mo classic D.D normal M/8y4mo classic selzure 15.4 mild 61 perítrígone 10. F/6y classic delayed speech 24.6 mild NC development, M.R 11. M/8y classic screening( + ) 33 mild NC Age : at the time of MR scan D.D: delayed development N.C : not checked M.R : mental retardation PA : phenylalanine Dx : diagnosis CE :contrast enhancement Case 1. GTP(guanosine triphosphase) cyclohydrolase deficiency Case 2. PTPS(6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase) deficiency

대한밤시선의학회지 1997; 37:541-545 강조영상에서보이는고신호강도가양측전두엽과피질하백 질과회백질까지침범하였고 (Fig. 2A) 병변부위의뇌위축을 보였으며 (Fig. 2B) 조영증강후 T1 강조영상에서침범된회백 절의뇌회양조영증강을보였다 (Fig. 2C). MR 스캔전식이요 법으로치료받는환자 10 예중정상소견은 5 예에서관찰되었 다.

3 대한밤시선의학회지 1997; 37: 강조영상에서보이는고신호강도가양측전두엽과피질하백 질과회백질까지침범하였고 (Fig. 2A) 병변부위의뇌위축을 보였으며 (Fig. 2B) 조영증강후 T1 강조영상에서침범된회백 절의뇌회양조영증강을보였다 (Fig. 2C). MR 스캔전식이요 법으로치료받는환자 10 예중정상소견은 5 예에서관찰되었 다. 모든환자에서백질의변화는양측대뇌반구에비슷하게 대칭적으로보였다. 뇌간, 소뇌, 뇌기저핵의침범은없었다. MR 의이상신호강도와환자의지능지수는상관계수 0.67, p> 이상으로양자간의상관관계가없었다. 고 페닐케톤뇨증은페닐알라닌이티로신으로의전환에관여하 는페닐알라닌수산화효소의이상으로고페닐알라닌증이생 찰 겨정신지체, 자폐, 간질발작, 행동증가, 조건반사증가, 근육 운동협조 (coordination) 장애등과같은비정상적인운동발달과신경학적이상을보인다 (1, 2). 또거트리검사 ( Guthrie test) 로혈중페닐알라년이상승되어페닐케톤뇨증으로진단받은후저페닐알라닌우유로치료함에도불구하고경련, 지능장애를일으키는경우가있는데이경우비전형적인고페닐알라닌증으로진단한다. 이는페닐케톤뇨증환자의약 2% 에서나타나며조효소인 tetrahydrobiopterine의생성에이상이있어서생긴다 (1, 5) 신경전달물질의보충이필요한비전형적인환자를제외하고는페닐알라닌의섭취제한으로치료한다. 식이요볍은비가역적인뇌의구조적, 기능적손상을방지하기위해출생시부터시행하는것이좋으며혈중페닐알라년치를 10 mg /d l이하로유지해야한다 (1-5, 18). 혈중페닐알라닌치는식이요법과직접적인관계가있고식이요법중단시지능적, 신경학적기능의감소가오며이들은가역적인것이잘알려져있다 (3, 4, 18). 페닐케톤뇨증환자에대한광범위한조직학적생 Fig. 1. Classic PKU in a 15-years and 3 months-old-girl (case 7); T2-weighted spin echo{2500/100) axial (A) and coronal(8) MR images show moderatel y increased signal intensity in posterior períventricular white matter at both parietallobes A 8 A B C Fig. 2. Atypical PKU in a 17-months-old with GTP cyclohydrolase deficiency (case 1) ; T2-weighted axial (A) image shows symmetrically increased signal intensity in periventricular white matter, subcortical U fibers and gray matter at both parietooccipital and frontal lobes. Proton density weighted image (8) shows prominent sulci due to brain atrophy. Contrast enhanced Tl-weighted sagittal image (C) shows gyriform enhancement of right occpital cortex.

흥현숙오 I : IHI 닐케톤뇨증흰자의 MR 영싣 화학적검사에도불구하고이들환자에서뇌손상의원인은잘 알려져있지않다. 이들환자뇌의조직학적소견은다양하며 백질의비특이적인공포화 ( vacuolization) 에서부터탈수초화 까지다양하게보고되어있으며치료받지않은환자는뇌용량 의감소를보인다 (6-9).

4 흥현숙오 I : IHI 닐케톤뇨증흰자의 MR 영싣 화학적검사에도불구하고이들환자에서뇌손상의원인은잘 알려져있지않다. 이들환자뇌의조직학적소견은다양하며 백질의비특이적인공포화 ( vacuolization) 에서부터탈수초화 까지다양하게보고되어있으며치료받지않은환자는뇌용량 의감소를보인다 (6-9). 최근보고는신경세포의손상이뇌 손상의주원인이며수초화의지연은신경세포손상의이차적인 것으로간주되며, 수초의감소는영구적인탈수초화때문이아 니라그합성의장애로간주된다 (7, 8, 1 2, 13, 18-20). 또수초 화의지연은혈중페닐알라닌이태생기에는정상이묘로생후곧 수초화가이루어지는후부내포 (posterior part of internal capsule), 소뇌, 뇌간, 방사관 (corona radiata) 등은정상소견 을보이고태생후수초화과정을보이는부분이주로침범된다 (12, 13). 페닐케톤뇨종환자의 MR 소견은 T2 강조영상에서두정엽이 나후두엽백질에대청적으로보이는비특이적인고신호강도 이다 (1 0-17). 이러한백질의고신호강도는병변이진행시전 두엽이나측두엽, 피질하백질로침범되고이는 MR 스캔당시 혈중페닐알라닌치와밀접히연관되어있다 (1 3, 15). Cleary 등 에의하면 (12) 추적 MR 스캔을얻은 41 례중 14 례에서영상에 서보이는고신호강도의정도가혈중페닐알라닌치가감소함 에따라가역적으로호전되며혈중페닐알라닌치가낮게유지 된군에서가장큰변화를보였다. 저자들의경우 T2 강조영상 에서 6 예에서는두정엽백질의고신호강도를보이고, 5 예에서 는정상소견을보여다른보고들과차이가있는데 (10-16), 이 는 10 예에서치료후혈중페닐알라닌이정상치로유지되고있 을때 MR 을촬영하였기때문으로생각되고, 치료전에영상을 얻었다면이상소견을보인예가더많았으리라고생각된다. 이 러한결과는 1 3 예중 2 예에서만 MR 영상에서이상소견이있었 던 Walter (1 7) 등의보고와유사하다. 진행된증례 l 의경우 T2 강조영상의고신호강도가전두엽과피질하백질뇌피질까 지침범되었고조영증강후 T1 강조영상에서두정엽과후두엽 피질의뇌회양조영증강을보였다. 이환자는 biopterine cofactor 대사장애로진단전고페닐 알라닌증이오래지속되었고, 지속적인간질발작이있어저산 소증에의한손상도동반되었으리라고생각된다. 증헤 1 을제 외한 5 예에서는뇌위축이보이지않아보고된부검소견과차 이가냐며 (6-9), 이는보고된증례들의경우치료받지않아병 변이성하였기때문으로생각된다. 병리조직학적소견은뇌실 주변부백질, 시신경로 (optic tract), 뇌궁 (for띠 x), 난형중심 (centrum semiovale), 피질하백질뿐아니라뇌깐, 내포, 소뇌 에도창백한수초염색 (pallor on myelin staing), 원섬유성신 경교증 (fibrillary g lio sis) 이동반된백질의공포화, 뇌피질신 경세포의수와크기가작고, dendritic aborization 과 synaptic spine density 가감소한다고되어있으나저자들이나다른 MR 영상소견에관한보고에서도뇌간, 소뇌, 뇌기저핵등의변 화는없었다. 이는이들환자의백질의이상신호강도는이상 수초화 ( dysmyelination) 이며수초화는역동적인과정으로정 상탐식세포가이상대사물을제거할만큼충분히시간이지나 면병리학적으로이상소견이안보일수있고 (6-9), 또혈중 페닐알라닌이태생기에는정상이므로생후곧수초화가이루어 지는후부내포, 소뇌, 뇌간, 방사관등은정상소견을보이고뇌 발달과정중출생후에수초화가이루어지는부위가주로침범 된다는설도있다 (7, 12, 13, 18, 19). MR 신호강도의심한정도와환자의지능지수는양자간에 서로상관관계가없었다. 이는뇌 백질의이상신호강도는 MR 영상을얻을당시의혈중페닐알라닌치와가장관련이있 고그외임상적신경학적이상과는연관이없으므로 (1 6), 모두식이요법을시행하여 MR 스캔당시혈중페닐알라년이 정상치로유지되고있었으므로, 영상을얻기전비가역적인뇌 손상이온부위만 MR 스캔상보인것으로생각되며, 이러한 환자가치료전에 MR 영상을얻었다면좀더좋은상관관계가 있었으리라고생각된다. 결론적으로페닐케톤뇨증환자의 MR 소견은 T1 강조영상 에서동등신호강도, 이상수초화에의해 T2 강조영상에서두 정엽의, 특히뇌실주변부백질의고신호강도, 진행된예는전 두엽도침범하고 T1 강조영상에서도저신호강도를보이고, 뇌위축이동반되어있었다. 식이요법을시행하여혈중페닐알 라닌이정상으로조절되고있는경우에는 MR 신호강도의정도 와환자의지능지수와는상관관계가없었다. 참고문헌 1. Guttler F. Phenylketonuria: 50 years since Folling s discovery and still expanding out clinical and biochemical knowledge Acta Paediatr Scand 1984 ; 73: Levy HL. Molecular genetics of phenylketonuria and its implications. Am J Hum Genet 1989; 45: Smith L Lobascher ME, Stevenson JE et al. Effect of stopping low-phenylalanine diet on intellectual progress of children with phenylketonuria. Brith Med J 1978; 2 : Seashore MR, Friedman E, Novelly RA, Bapat V. Loss of intellectual function in children with phenylketonuria after relaxation of dietary phenylalanine restriction. Pediatrics 1985; 75: Berry HK, Brunner RL, Hunt MM, White PP. Valine, isoleucine, and leucine. A new treatment for phenylketonuria. Am J Dis Child 1990; 144: Crome L, Tymms V, Woolf LI. A chemical investigation of the defects of myelinin phenylketonuria. J Neuro/ Neurosurg Psychiatη 1962 ; 25 : Bauman ML, Kemper TL. Morphologic and Histoanatomic observations of the Brain in untreated human phenylketonuria Acta Neuropatho/ 1982 ; 58 : Poser CM, Bogaert LV. Neuropathologic observation in phenylketonuria. Brain 1959; Malamad N. Neuropathology of phenylketonuria. J Neuropatho/ Exp Neuro/ 1966; 25: Pearsen KD, Gean-Marton AD, Levy HL, Davis KR. Phenylketonuria : MR Imaging of the brain with clinical correlation. Radi %gy 1990; 177: Shaw DWW, Maravilla KR, Weinberger E, Garretson J, Trahms CM, Scott CR. MR Ima앵 gmg 아0 f Ph따 lenylμke (etonuri뻐 a. AJNR 1991 ; 12 4 때 Cleary MA, Walter JH, Wraith JE, White F, Tyler K, Jenkins JPR. Magnetic resonance imaging in phenylketonuria: Reversal 6 예

5 대한밤시선의학회지 1997 ; 37 : ofcerebral white matter change. J Pediatr 1995; 127: phenylketonuria. Lancet 1994 ;344: Bick U, Fahrendorf G, Lud이 ph AC, Vassallo p, Weglage J, 17. Walter J H. Tyfield LA, Holton JB, Johnson C. Biochemical con- Ullrich K. Disturbed myelination in patients with treated σ이, genetic analysis and magnetic resonance imaging in hyperphenylalaninaemia : evaluation with magnetic resonance patients with phenylketonuria. Eur J Pediatr 1993; 152: imaging. Eur J Pediatr 1991 ; 150: Buist NRM, Tuerck J, Lis E et al. Effects of untreated maternal 14. Levy HL. Lobbregt D, Barnes PD, Poussaint TY. Maternal phenylketonuria and hyperphenylalaninemia on the fetus. N Phenylketonuria: Magnetic resonance imaging of the brain in Engl J Med 1984; 311 ; offspring. J Pediatr 1996; Reynolds R, Burri R, Mahal 5, Herschkowitz N. Disturbed 15. Bick U, Ullrich K, 5tober U et al. White matter abnormalities in myelinogenesis and recovery in hyperphenylalaninemia in rats: patients with treated hy perphenyalalninaemia: Magnetic reson- Immunihistochemical study. E뿌 erimental Neurology 1992 ; 115: ance relaxometry and proton spectroscopy flndings. Eur J Pediatr 1993; 152: Dyer CA, Philipotte T, Levy H. Cruz J. Mechanisms of 16. Cleary MA, Walter J H. Wraith JE, Jenkins JPR, Alani 5M, hypomyelination and gliosis in a genetic mouse model for Tyler K, Whittle D. Magnetic resonance imaging of the brain in phenylketonuria. J Neurochem 1995; 64(suppI) : 5111 J Korean Radiol Soc 1997; 37 : MR Imaging of Phenylketonuria 1 Hyun-Sook Hong, M.D., Dae-Ho Kim, M.D., Hae-Kyung Lee, M.D. Kui-Hyang Kwon, M.D., Deuk-Lin Choi, M.D., Dong-Hwan Lee, M.D. 2 1 Department of Radiology, College of Medicine, Soonchunhyang University H ospital 2Department of Pediatrics, College of Medicine, Soonchunhy ang University Hospital Purpose: The purpose of this study was to evaluate MR findings among patients with phenylketonuria(pku). Materials and Methods: Eleven patients with biochemically documented PKU underwent MR imaging; 1n nine, the typical classic form was seen, and two were atypical. We evaluated signal intensity, the distribution of abnormal signal intensity, the extent of brain atrophy, and possible clinical correlation between 1Q scores of the patients and abnormal signal intensity. Results: Varying degrees of symmetrical high signal intensity were noted on T2-weighted sequences in the parietal white matter of six patients; the periventricular deep white matter was most seriously affected, but there was no evidence of brain atrophy. 1n one advanced case, high signal intensity of both the parietal and. frontal lobes was seen on T2- weighted images, and brain atrophy and gyriform enhancement on contrast enhanced Tl-weighted images. 1n five patients, findings were normal. No abnormality was found in the basal. ganglia, brain stem or cerebellum. There was no correlation between 1Q level and severity of high signal intensity. Conclusion: Although MR findings were nonspecific, PKU patients showed symmetrical high signal intensity, predominantly in the peritrigonal region. 1n the advanced case, the lesion, as seen on T2-weighted images, extended to the periventricular and subcortical white matter. Index Words: Brain, MR Brain, metabolism Phenylketonuria Address reprint requests to: Hyun-500k Hong, M.D., Department of Radiology, College of Medicine, 500nchunhyang University HospitaL Hannam-Do ng # , Yongsan-Gu, 5eoul , Korea Tel : Fax: 때X

6 증례집판매안내 대한방사선의학회산하각연구회에서발행하는증례칩을아래와같이판매하오니많은구독있 으시길바랍니다. 주문처 : 성문각 Te l , Fax 주문방법 : 희망하는증례집의소정금액과우펀료및소요비용은포할하여온라인구좌로 ( 상업은 행 예금주송병규 ) 입금후전화또는 Fax 로신청하시기바랍니다. 증례집종류 : 증례집명 혈관, 중재증례집 (ill)(n) 근골격계영상진단 ( II ) 흉부영상진단 ( II ) 신경및두겸부증례집 ( ill) 복부방사선과학증례집 ( 1 ) 7~ 격 진단방사선과전공의 전문의, 타과전공의 -C 그 ε "" 코 ~ 그l 5, 000 원 1, 300 원 5, 000 원 1, 800 원 8, 000 원 1, 800 원 10, 000 원 1, 300 원 10, 000 원 1, 600 원 15, 000 원 1, 900 원

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317 318 319 320 1 3 5 5 5 5 2 321 : 1.,,,,, 06 2. X-ray beam penetration (density) (contrast) 03 3. patch coating, precipitation, flaking 03 4. centering 03 5. Esophagus, cardia, fundus, body, angle, antrum,