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1 당뇨진료지침시리즈 3 당뇨병환자에서미세알부민뇨평가지침 보건복지부지정 2 형당뇨병임상연구센터편

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3 머 리 말 당뇨병성신증은당뇨병의합병증중가장심각하고생명을단축시키는중요한질환에속한다. 당뇨병환자가혈당조절이잘되지않았을때당뇨병성신증의발생이증가하며, 여러가지당뇨병성신증의발생과진행을억제하는약제와치료법이개발되고있다. 당뇨병성신증은 1형당뇨병의경우대략 10년정도가경과하면서나타난다고하고, 2형당뇨병의경우 10~20% 정도는진단당시부터동반된다고한다. 당뇨병성신증은초기사구체여과율이증가되는단계로부터시작되어미세알부민뇨가나타나는시기를거치게된다. 물론당뇨병성신증이더진행하여현성단백뇨단계가되면단순요화학검사에서도알부민뇨의여부를확인할수있으나이시기가되면당뇨병성신증은상당히진행된단계가되고여러진행을억제하는치료방법들이개발되고있으나만성신부전으로진행하는것을막기어렵게된다. 따라서당뇨병환자의경우당뇨병성신증의발생을평가하기위한검사방법이필요한데, 그중가장많이사용하고있는방법이바로미세알부민뇨의평가이다. 본지침서는당뇨병성신증의발생및진행을평가하기위한방법으로써미세알부민뇨검사의필요성과시행방법등을최근까지의임상연구결과를근거로체계적으로정리하여당뇨병환자를진료하는임상의사에게도움이되게하고자준비하였다. 보건복지부지정 2 형당뇨병임상연구센터

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5 작성위원 김대중김혜진이관우 아주대학교의료원내분비대사내과아주대학교의료원내분비대사내과아주대학교의료원내분비대사내과 편집위원 우정택백세현박용수남문석이관우 경희의료원고려대학교의료원구로병원한양대병원인하대병원아주대학교의료원 자문위원 민헌기최영길이태희허갑범신순현 전서울의대내과중문의대차병원내과전전남의대내과광주의원전연세의대내과허내과중앙의대내과 실무위원 서수경이현경 2 형당뇨병센터 2 형당뇨병센터

6 인준학회 대한당뇨병학회대한내분비학회대한비만학회대한가정의학회

7 C.o.n.t.e.n.t.s. Section 01 당뇨병성신증의정의와역학 1 02 미세알부민뇨의선별검사와진단 6 03 미세알부민뇨의예방 미세알부민뇨및현성단백뇨의치료 미세알부민뇨측정시고려사항 20

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9 01 S e c t i o n 당뇨병성신증의정의와역학 지침 당뇨병성신증은말기신부전증의가장흔한원인이다. (I, A) 당뇨병성신증은심혈관질환으로인한사망률을증가시킨다. (I, A) 미세알부민뇨는당뇨병성신증및심혈관질환의위험인자이다. (I, A) 해설 당뇨병성신증은말기신부전증의가장흔한원인이며, 심혈관질환으로인한사망률을증가시킨다. 당뇨병성신증은 24시간소변내단백이 0.5그램을넘을때로정의하고있다. 이단계는현성신증 (overt nephropathy), 임상적신증 (clinical nephropathy), 단백뇨 (proteinuria), 거대알부민뇨 (macroalbuminuria) 등으로불리고있다. 1980년대초통상적인방법으로측정되지않는소량의요알부민을검출할수있게되면서미세알부민뇨 (microalbuminuria), 초기신증 (incipient nephropathy) 으로불리고있다. 건강검진자료를토대로우리나라성인의미세단백뇨의유병률은 5.3~7.7% 였으며, 내당능에따라정상혈당군에서는 7.0%, 공복혈당장애군에서는 14.6%, 당뇨병군에서는 23.7% 로보고되었다. 당뇨병환자를대상으로한연구에서평균이환기간이 8년인대상에서 20% 가미세알부민뇨를동반하고있으며 14.0% 가현성단백뇨를동반하고있는것으로보고되었다. 또다른연구에서도당뇨병환자에서 32.2% 가당뇨병성신증을보 01_ 당뇨병성신증의정의와역학 1

10 였으며, 미세알부민뇨가 16.3%, 현성단백뇨가 7.8%, 만성신부전증이 8.1% 로조사되었다. 당뇨병의유병기간에따라당뇨병성신증이증가함을알수있었다. 한연구에서는당뇨병진단후당뇨병성신증이발생하기까지평균유병기간이 1형당뇨병에서는 16.5 년, 2형당뇨병에서는 9.5년이걸린다고보고하였다. 유럽연구 (EURODIAB) 에따르면 1형당뇨병의평균유병기간이 7.3년이었으며미세알부민뇨는 12.6% 에서나타난것으로보고하였고, 덴마크연구에서는 18년추적관찰동안 33% 에서발생하는것으로나타났다. UKPDS 연구에따르면 2형당뇨병에서는매년 2.0% 의환자에서미세알부민뇨가발생하며 10년이경과하였을때 25% 에서나타나는것으로보고하였다. 현성단백뇨는 1형당뇨병의 15~40% 에서보이며 15~20년이경과하였을때가장많이나타나는것으로되어있고, 2형당뇨병에서는매우다양하여 5~20% 정도나타난다. 한편당뇨병성신증은백인보다아프리카계미국인, 아시아인, 토착미국인에서더많이발생한다. 말기신부전증 (End stage renal disease, ESRD) 은당뇨병성미세혈관합병증중사망으로이어지는가장중대한합병증으로, 최근전세계적으로당뇨병이가장중요하고흔한원인이다. 전세계적으로신대체요법을시작하는환자중에서당뇨병성신증의비율은 1991년에서 2001년까지 2배로증가하였다. 대한신장학회등록위원회에서조사한우리나라의신대체요법의현황자료에의하면 1986년 2천5백여명 ( 인구백만명당 62 명 ) 에서 2003년에는인구백만명당 794.5명으로증가했으며, 발생률도 152명으로급격한증가를보이고있다. ESRD의원인으로당뇨병이차지하는비율도 1992년 20% 수준에서 2003년 42.5~56.7% 로증가한것으로나타났다. 당뇨병성신증이나심혈관질환의위험은정상알부민뇨단계에서부터증가하는것으로되어있다. 2형당뇨병환자에서요알부민배설량 (urinary albumin excretion, UAE) 이 24시간소변내 2.5 mg 이상일때미세알부민뇨나거대알부민뇨로의위험이증가하는것으로나타났다. 다른연구에서는 2형당뇨병환자를 10년간관찰하였을때기초 UAE 이 10 ug/min을초과한경우당뇨병성신증의위험이 29배로높아짐을보고하였다. 이런현상은 1형당뇨병에서도유사하게나타난다. 또한이런현상은혈압의경우와유사하게위험이선형으로증가하기때문에지금의미세알부민뇨의진단기준을더낮춰야한다는주장도있다. 2 당뇨병환자에서미세알부민뇨평가지침

11 미세알부민뇨가모두거대알부민뇨로발전하는것은아니며, 일부에서는정상알부민뇨로환원되기도한다. 1980년대연구에서미세알부민뇨가동반된 1형당뇨병환자의 80% 정도가 6~14년후에현성단백뇨로발전하는것으로보고하였으며, 최근연구에서는 30~45% 정도만이 10년후에현성단백뇨로발전하며, 한연구에서는 56% 환자에서 50% 이상 UAE가감소하는것으로보고하여혈당및혈압조절이좀더철저해진효과라고생각된다. 미세알부민뇨는예후인자로서의중요성이있다. 미세알부민뇨를가진 1형당뇨병환자의 80% 에서알부민뇨의양이연간 10~20% 정도씩증가하며 10~15년이지나면임상적단백뇨로발전한다. 임상적단백뇨로진행된후에는 80% 이상이사구체여과율의감소를통해결국말기신부전으로진행한다. 2형당뇨병에서는 20~40% 의미세알부민뇨환자가현성당뇨병성신증으로진행되고, 현성신증으로진행된환자의 20% 정도가 20년이내에말기신부전으로진행한다. 또한당뇨병 (1형, 2형모두 ) 환자가미세알부민뇨가있으면심혈관질환의위험이증가하는것으로보고되어있다. 김등의연구에서미세단백뇨를보이는 2형당뇨병환자에서망막증의존재는빠른신기능의저하와단백뇨의악화를예측하는지표가되는반면, 당뇨병성망막증을동반하지않은미세단백뇨는신기능은비교적안정적이며대혈관합병증이더발생하는것으로보고하였다. 참고문헌 1. US Renal Data System: USRDS 2003 Annual Data Report. Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. Bethesda, MD, National Institute of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Valmadrid CT, Klein R, Moss SE, Klein BE. The risk of cardiovascular disease mortality associated with micro albuminuria and gross proteinuria in persons with older-onset diabetes mellitus. Arch Intern Med 2000;160: Mogensen CE, Christensen CK. Predicting diabetic nephropathy in insulin-dependent patients. N Engl J Med 1984;311: Parving HH, Oxenboll B, Svendsen PA, Christiansen JS, Andersen AR. Early detection of patients at risk of developing diabetic nephropathy: a longitudinal study of urinary albumin 01_ 당뇨병성신증의정의와역학 3

12 excretion. Acta Endocrinol (Copenh) 1982;100: Viberti GC, Hill RD, Jarrett RJ, Argyropoulos A, Mahmud U, Keen H. Microalbuminuria as a predictor of clinical nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1982;1: Mogensen CE: Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity -onset diabetes. N Engl J Med 1984;310: Chaturvedi N, Bandinelli S, Mangili R, Penno G, Rottiers RE, Fuller JH. Microalbuminuria in type 1 diabetes: rates, risk factors and glycemic threshold. Kidney Int 2001;60: Hovind P, Tarnow L, Rossing P, Jensen BR, Graae M, Torp I, Binder C, Parving HH. Predictors of the development of microalbuminuria and macroalbuminuria in patients with type 1 diabetes: inception cohort study. BMJ 2004;328: Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003;63: Andersen AR, Christiansen JS, Andersen JK, Kreiner S, Deckert T. Diabetic nephropathy in type 1 (insulin-dependent) diabetes: an epidemiological study. Diabetologia 1983;25: Wong TY, Shankar A, Klein R, Klein BE. Retinal vessel diameters and the incidence of gross proteinuria and renal insufficiency in people with type 1 diabetes. Diabetes 2004;53: Young BA, Maynard C, Boyko EJ. Racial differences in diabetic nephropathy, cardiovascular disease, and mortality in a national population of veterans. Diabetes Care 2003;26: Craig KJ, Donovan K, Munnery M, Owens DR, Williams JD, Phillips AO. Identification and management of diabetic nephropathy in the diabetes clinic. Diabetes Care 2003;26: 신준한, 김흥수, 김영기, 최규헌, 하성규, 이호영, 한대석, 이현철, 허갑범. 인슐린비의존형당뇨병 (Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus: NIDDM) 환자에서당뇨병성신증에대한임상적고찰. 대한신장학회학술대회초록집 1991;10: 하종영, 장현철, 최은영, 박성광, 백홍선, 강성귀. 당뇨병성신증에관한연구. 대한내과학회잡지 1992;43: 황승덕, 김진국, 황의원 : 단백뇨. 대한내과학회지 2002;62: 오지은, 박상우, 임춘수, 김연수, 안규리, 한진석, 김성권, 이정상. 정상성인에서단백뇨의유병율과이환율. 대한신장학회지 2002;21: 김은란, 성기철, 전창욱, 권창희, 고영율, 이현종, 박성근, 이도영, 윤지호, 김병진, 김 4 당뇨병환자에서미세알부민뇨평가지침

13 범수, 강진호, 이만호, 박정로, 유승호. 한국인에서미세단백뇨의유병률및임상적특성. 대한내과학회지 2006;70: 김대중, 김재용, 김혜영, 민경완, 박석원, 박이병, 박정현, 백세현, 손현식, 안철우, 오지영, 이선희, 이준영, 정춘희, 최경묵, 최인정, 김화영 : 우리나라당뇨병성말기신부전증의현황 : 건강보험자료분석결과. 대한당뇨병학회지 2006;30: Lee KU, Park JY, Kim SW, Lee MH, Kim GS, Park SK, Park JS. Prevalence and associated features of albuminuria in Koreans with NIDDM. Diabetes Care 1995;18: Kim SY, Jin DC, Bang BK. Current status of dialytic therapy in Korea. Nephrology 2003;8:S United States Renal Data System Annual data report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. National Institute of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Division of kidney, urologic & hematologic diseases. Bethesda, MD, 대한신장학회등록위원회. 우리나라신대체요법현황 대한신장학회등록위원회. 우리나라신대체요법의현황인산민병석교수기념말기신부전환자등록사업 대한신장학회지 2005;24(S2):S 국립장기이식관리센터 (KONOS). 2004년장기이식통계연보 김신곤, 김수미, 신동현, 김난희, 최윤상, 박이병, 백세현, 최동섭. 인슐린비의존형당뇨병환자에서알부민뇨, vwf 및대혈관합병증과의상관관계. 당뇨병 1997;21: 김나리, 최수정, 이관현, 박무용, 이완복, 송민수, 김진국, 황승덕. 진행된당뇨병성신증환자를포함한고령의제2형당뇨병환자에서신생존에영향을미치는인자들에관한후향적연구. 대한신장학회지 2005;24: 김효정, 고정민, 신은석, 정윤이, 김영일, 김철희, 박중열, 홍성관, 이기업. 미세단백뇨를동반한인슐린비의존형당뇨병환자에서당뇨병성망막증유무에따른사구체여과율의변화. 당뇨병 1997;21: _ 당뇨병성신증의정의와역학 5

14 02 S e c t i o n 미세알부민뇨의선별검사와진단 지침 당뇨병성신증을조기발견하기위해매년미세알부민뇨검사가필요하다. (IV, A) 미세알부민뇨검사는 1 형당뇨병을가진소아의경우사춘기가지나고당뇨병이 5 년이상경과한경우검사를시작한다. (IIa, A) 미세알부민뇨검사는 2 형당뇨병의경우진단당시부터검사를시작한다. (IIa, A) 미세알부민뇨검사상이상이발견된경우적어도 6 개월이내에 3 번검사하여 2 번이상알부민뇨의증가가보일때미세알부민뇨로확진한다. (IV, A) 혈청크레아티닌을적어도매년측정하고사구체여과율을계산하여신기능을평가해야한다. (IV, A) 해설 A. 발목-팔지수당뇨병성신증을조기에발견하기위해요중알부민배설량을검사해야한다. 과거부터사용하던정성검사 (chemical strips or dipsticks) 는신증의초기에보이는적은양의알부민배설은감지할수없다. 미세알부민뇨 (microalbuminuria) 는 24시간요중알부민 30~299 mg, 20~199 ug/min, 30~299 ug/mg of creatinine 등이 3번중 2번이상나타날때로정의한다 ( 표 1). 6 당뇨병환자에서미세알부민뇨평가지침

15 표 1. 미세알부민뇨와현성알부민뇨의정의알부민배설량 mg/24시간소변 ug/ 분 (min) ug/mg ( 크레아티닌 ) 정상 < 30 < 20 < 30 미세알부민뇨 30~299 20~199 30~299 현성알부민뇨 미국당뇨병학회에서는 2형당뇨병환자는 dipstick을이용한정기적인요알부민검사 ( 정성검사 ) 를할것을권고하고있다. 이검사에서양성을보이는경우임상적인알부민뇨 (clinical albuminuria) 또는현성신증 (overt nephropathy) 으로서 24시간요중알부민배설이 300 mg 이상에해당한다. 이런환자에서는요단백질배설량에대한정량검사를통해단백뇨의심한정도와진행을평가하고치료계획을수립하고치료에대한반응을평가하기위해측정해야한다. 크레아티닌청소율 (creatinine clearance) 은사구체여과율 (GFR) 의지표로요단백검사와동시에시행할수있다. Dipstick 검사에서음성인경우에는알부민뇨의양이 300 mg/day 미만인것으로추정할수있으며, 이때는미세알부민뇨검사를시행해야한다. 1형당뇨병을가진소아의경우미세알부민뇨검사는사춘기가지나고당뇨병이 5년이상경과한경우검사를시작한다. 미세알부민뇨의검사가필요한근거는당뇨병성신증의자연경과의초기에미세알부민뇨가발생하는것과여러무작위대조임상연구 (RCT) 에서미세알부민뇨가있을때치료효과가있음이입증되었기때문이다. 미국당뇨병학회에서는 2006년가이드라인에서무작위소변에서알부민 / 크레아티닌비를측정할것을권고하였다. 즉 24시간소변등일정시간내에모으는소변검사가꼭필요하지는않다고하였다. 또한요중크레아티닌검사없이알부민만검사하는것은간편하고비용이절감되는장점은있으나위음성과위양성의위험이있기때문에주의를요하는것으로하였다. 미국당뇨병학회에서는적어도 6개월이내에 3번검사하여 2번이상알부민뇨의증가가보일때미세알부민뇨로확진하도록하였고, 캐나다당뇨병학회나세계당뇨병연맹도동일한기준을제시하고있다 ( 그림 1). 거대알부민뇨가있거나 dipstick에서단백뇨가검출될경우혈청크레아티닌을기준으 02_ 미세알부민뇨의선별검사와진단 7

16 미세알부민뇨검사 아니오 알부민 (+) 아니오 예소변으로알부민배설을증가시키는다른원인이있는가? 예원인을치료하고해결될때까지기다린다. 재검사시행시단백뇨 (+) 인가? 아니오 아니오 3~6 개월내에미세알부민뇨 2 회검사 1 년후재검사 3 번검사중 2 번양성반응이었나? 예 그림 1. 미세알부민뇨의선별검사방법 미세알부민뇨로진단. 이에대한치료시작 표 2. 만성신질환의단계 단계 정의 사구체여과율 (GFR)* 1 신손상 ** + 정상또는증가된 GFR 90 2 신손상 ** + 경미한 GFR 감소 60~89 3 중등도 GFR 감소 30~59 4 심한 GFR 감소 15~29 5 신부전 < 15 or dialysis * GFR, ml/min per 1.73 m 2 body surface area ** 신손상 (Kidney damage) 은조직학적검사, 소변또는혈액검사, 방사선학적검사등에서 이상을보이는경우를말한다. 로 GFR 을계산하거나 24 시간소변내크레아티닌청소율을측정하여당뇨병성신증의 단계를평가할것을권하고있다. 이상을기초로한 National Kidney Foundation 에서제 시한만성신질환의단계분류는표 2 와같다. 8 당뇨병환자에서미세알부민뇨평가지침

17 National Kidney Foundation에의해제시된만성신질환의단계는요알부민배설에따라분류한것과는상이한데, 일부당뇨병환자에서요알부민배설의증가없이도 GFR 이감소하는경우가있다는연구에근거를두고있다. 즉, 요알부민배설만으로신기능을평가할경우당뇨병성신증의진행을조기발견하지못하는경우가있기때문이다. 혈청크레아티닌검사는당뇨병환자모두적어도 1년마다측정해야한다. 혈청크레아티닌만으로신기능상태를판단할수는없으며 GFR을계산하여야한다. GFR은 Cockroft-Gault 공식이나 MDRD 공식에의해쉽게계산할수있다. ( 참고문헌 1. Gross JL, de Azevedo MJ, Silveiro SP, Canani LH, Caramori ML, Zelmanovitz T. Diabetic nephropathy: diagnosis, prevention, and treatment. Diabetes Care 28:176-88, American Diabetes Association: Nephropathy in diabetes (Position Statement). Diabetes Care 2004;27(Suppl.1):S Forsblom CM, Groop PH, Ekstrand A, Totterman KJ, Sane T, Saloranta C, Groop L. Predictors of progression from normoalbuminuria to microalbuminuria in NIDDM. Diabetes Care 1998;21: Murussi M, Baglio P, Gross JL, Silveiro SP. Risk factors for microalbuminuria and macroalbuminuria in type 2 diabetic patients: a 9-year follow-up study. Diabetes Care 2002;25: The Microalbuminuria Collaborative Study Group. Predictors of the development of microalbuminuria in patients with type 1 diabetes mellitus: a seven year prospective study. Diabet Med 1999;16: Gall MA, Hougaard P, Borch-Johnsen K, Parving HH. Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus: prospective, observational study. BMJ 1997;314: Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin -converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: Gerstein H, Mann J, Yi Q, Zinman B, Dinneen S, Hoogwerf B, Halle J, Young J, 02_ 미세알부민뇨의선별검사와진단 9

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19 2004;65: Mogensen CE, Viberti GC, Peheim E, Kutter D, Hasslacher C, Hofmann W, Renner R, Bojestig M, Poulsen PL, Scott G, Thoma J, Kuefer J, Nilsson B, Gambke B, Mueller P, Steinbiss J, Willamowski KD. Multicenter evaluation of the Micral-Test II test strip, an immunologic rapid test for the detection of microalbuminuria. Diabetes Care 1997;20: Sacks DB, Bruns DE, Goldstein DE, Maclaren NK, McDonald JM, Parrott M. Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus. Clin Chem 2002;48: Zelmanovitz T, Gross JL, Oliveira J, de Azevedo MJ. Proteinuria is still useful for the screening and diagnosis of overt diabetic nephropathy. Diabetes Care 1998;21: Caramori ML, Fioretto P, Mauer M. Low glomerular filtration rate in normoalbuminuric type 1 diabetic patients is associated with more advanced diabetic lesions. Diabetes 2003;52: MacIsaac RJ, Tsalamandris C, Panagiotopoulos S, Smith TJ, McNeil KJ, Jerums G. Nonalbuminuric renal insufficiency in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27: Kramer HJ, Nguyen QD, Curhan G, Hsu CY. Renal insufficiency in the absence of albuminuria and retinopathy among adults with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2003;289: Gaspari F, Perico N, Remuzzi G. Measurement of glomerular filtration rate. Kidney Int Suppl 1997;63:S Friedman R, De Azevedo MJ, Gross JL. Is endogenous creatinine clearance still a reliable index of glomerular filtration rate in diabetic patients? Braz J Med Biol Res 1988;21: Levey AS, Coresh J, Balk E, Kausz AT, Levin A, Steffes MW, Hogg RJ, Perrone RD, Lau J, Eknoyan G. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med 2003;139: Granerus G, Aurell M. Reference values for 51Cr-EDTA clearance as a measure of glomerular filtration rate. Scand J Clin Lab Invest 1981;41: 정민호, 왕배태, 신충호, 양세원 : 1형당뇨병을가진소아와청소년에서미세알부민뇨의발생과관련된인자에관한연구. 대한소아과학회지 2001;44: 안승재, 정유석, 김성진, 권은회, 정현철, 이수봉, 곽임수, 나하연 : 정상혈압을보이는제2형당뇨병환자에서미세단백뇨와사구체여과율의상관성. 대한내과학회지 2002;62: _ 미세알부민뇨의선별검사와진단 11

20 03 S e c t i o n 미세알부민뇨의예방 지침 미세알부민뇨를예방하기위해서혈당, 혈압, 고지혈증에대한치료와금연이필요하다. (I, A) 해설 당뇨병성신증, 즉미세알부민뇨를예방하기위해서는고혈압, 고혈당, 고지혈증에대 한치료와함께금연이필요하다. A. 철저한혈당조절여러임상시험에서당화혈색소를 7% 미만으로조절하였을때 1형또는 2형당뇨병모두당뇨병성신증의발생을줄이는것으로입증되었다. 1형당뇨병환자를대상으로한 DCCT 연구에서철저한혈당조절은미세알부민뇨의발생을 39% 감소시켰으며, 이효과는연구종료후 7~8년간추적관찰한연구 (EDIC) 에서도감소효과가 40% 까지지속되는것을알수있었다. 2형당뇨병환자를대상으로한 UKPDS 연구에서도철저한혈당조절을한경우미세알부민뇨를 30% 정도감소시키는것으로보고되었다. Kumamoto 연구또한같은결과를보였다. 따라서철저한혈당조절, 즉당화혈색소 7% 미만을목표로혈당조절을하는것은미세알부민뇨의발생을억제하는효과가있다. 12 당뇨병환자에서미세알부민뇨평가지침

21 B. 철저한혈압조절당뇨병환자에서고혈압에대한치료는심혈관질환및미세혈관합병증을줄이는효과가있다. 알부민뇨가없는 1형당뇨병의 40%, 2형당뇨병의 70% 에서 140/90 mmhg 이상의고혈압을가지고있다. UKPDS 연구에서수축기혈압을 154 mmhg에서 144 mmhg로낮추었을때미세알부민뇨의발생을 20% 감소시켰다. 당뇨병환자의혈압조절목표는 130/80 mmhg 미만이다. HOT 연구에서이완기혈압을 85 mmhg에서 81 mmhg로낮추었을때심혈관질환의발생을 50% 감소시키는것으로보고되었다. C. 레닌-안지오텐신계억제제사용 1형당뇨병환자에서당뇨병성신증의예방을위한 ACE 억제제의효과는충분한증거가없지만, 정상혈압과정상단백뇨를보이는 1형당뇨병환자에서 perindopril을 3년간사용하였을때알부민뇨의증가를억제하였다는연구가있다. 2형당뇨병환자에서는 ACE 억제제와 ARB 모두당뇨병성신증의위험을줄이고심혈관질환의발생을예방하는것으로입증되었다. MICRO-HOPE 연구에서 ramipril 10 mg은알부민뇨를줄이고현성신증을 24% 감소시켰으며, 심혈관질환의위험을 37% 감소시키는것으로보고되었다. 참고문헌 1. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329: Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy: the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. JAMA 2003;290: UKProspective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with 03_ 미세알부민뇨의예방 13

22 sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352: Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, Wake N. Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2000;23 (Suppl. 2):B Tarnow L, Rossing P, Gall MA, Nielsen FS, Parving HH. Prevalence of arterial hypertension in diabetic patients before and after the JNC-V. Diabetes Care 1994;17: UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317: Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr, Roccella EJ. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure:the JNC 7 report. JAMA 2003;289: Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, Menard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial: HOT Study Group. Lancet 1998;351: Kvetny J, Gregersen G, Pedersen RS. Randomized placebo-controlled trial of perindopril in normotensive, normoalbuminuric patients with type 1 diabetes mellitus. Q J Med 2001;94: Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Julius S, Kjeldsen SE, Kristiansson K, Lederballe-Pedersen O, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H, Aurup P, Edelman J, Snapinn S. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002;359: Ravid M, Brosh D, Levi Z, Bar-Dayan Y, Ravid D, Rachmani R. Use of enalapril to attenuate decline in renal function in normotensive, normoalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1998;128: Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355: 송기호, 한제호, 유순집, 이종민, 손현식, 윤건호, 강무일, 차봉연, 이광우, 손호영, 강성구. 인슐린비의존형당뇨병에서당뇨병성신증의진행에관련된인자들. 당뇨병 1995;19: 당뇨병환자에서미세알부민뇨평가지침

23 04 S e c t i o n 미세알부민뇨및현성단백뇨의치료 지침 미세알부민뇨가있는경우당뇨병성신증에대한적극적인치료를시행해야한다. (I, A) 1) ACE 억제제또는 ARB 사용 2) 적극적인혈압관리 ( 목표 < 130/80 mmhg) 3) 적극적인혈당관리 ( 목표당화혈색소 < 6.5%) 4) 알부민 / 크레아티닌비, 또는요단백 / 크레아티닌비, 혈청크레아티닌, 칼륨치를정기검사하고 GFR 을측정한다. 5) 단백뇨가있는경우단백질섭취를 0.8 g/kg 로제한한다. 6) 기타 ( 금연, 아스피린, 고지혈증치료 ) GFR 이 60 ml/min/1.73m 2 미만으로감소하거나고칼륨혈증및혈압에대한조절이어려운경우는신장내과전문의에게의뢰를고려한다. (IV, B) 해설 치료의목표는미세알부민뇨에서현성단백뇨로진행을예방하고, 현성단백뇨가 있는경우는신기능의저하를억제하고, 심혈관질환의발생을억제하는것이다. A. 철저한혈당조절 미세알부민뇨에서현성단백뇨로진행하는것이나현성단백뇨단계에서신기능의저 04_ 미세알부민뇨및현성단백뇨의치료 15

24 하를억제하는데철저한혈당조절의효과는아직논란의여지가있다. DCCT 연구에서철저한혈당조절은미세알부민뇨가현성단백뇨로진행하는것을억제하지못하였다. Microalbuminuria Collaborative Study에서도동일한결과를보였다. 2형당뇨병환자에서는 Kumamoto 연구에서철저한혈당조절을통해미세알부민뇨가현성단백뇨로진행하는것을억제하였으나모든환자에서나타나는것은아니었다. 로시글리타존은글리부라이드에비해요중알부민배설을감소시키는것으로보고되었다. B. 철저한혈압조절및레닌-안지오텐신계억제제미세알부민뇨를동반한 1형또는 2형당뇨병환자에대한많은연구에서혈압조절은약제에관계없이알부민뇨의감소효과가있음이입증되었다. ACE 억제제나 ARB 약제는신기능에대한혈압강하이외에부가적인효과가있다. 698명의정상혈압미세알부민뇨를가진 1형당뇨병환자에서 ACE 억제제 ( 메타분석 ) 는현성단백뇨를 60% 억제하는것으로나타났다. ARB 또한 2형당뇨병에서미세알부민뇨가현성단백뇨로발전하는것을억제하였다. 최근 COOPERATE 연구에서 ACE 억제제와 ARB를같이사용하였을때단독요법에비해신기능개선에더좋은것으로보고하였다. 혈압에대한조절목표는일반적인당뇨병환자의경우 130/85 mmhg 미만으로권고하고있으며, 신증이있는경우 130/80 mmhg 미만으로권고하고있다. 24시간요단백이 1그램이상이고혈청크레아티닌이상승된경우는 125/75 mmhg 미만을목표로한다. 참고문헌 1. The Diabetes Control and Complications (DCCT) Research Group. Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Kidney Int 1995;47: Microalbuminuria Collaborative Study Group. Intensive therapy and progression to clinical albuminuria in patients with insulin dependent diabetes mellitus and microalbuminuria. BMJ 1995;311: Alaveras AE, Thomas SM, Sagriotis A, Viberti GC. Promoters of progression of diabetic 16 당뇨병환자에서미세알부민뇨평가지침

25 nephropathy: the relative roles of blood glucose and blood pressure control. Nephrol Dial Transplant 1997;12 (Suppl. 2): Bakris G, Viberti G, Weston WM, Heise M, Porter LE, Freed MI: Rosiglitazone reduces urinary albumin excretion in type II diabetes. J Hum Hypertens 2003;17: Mogensen CE. Microalbuminuria and hypertension with focus on type 1 and type 2 diabetes. J Intern Med 2003;254: Viberti G, Wheeldon NM. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002;106: Thurman JM, Schrier RW. Comparative effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on blood pressure and the kidney. Am J Med 2003;114: The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group. Should all patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receive angiotensin converting enzyme inhibitors? A meta analysis of individual patient data. Ann Intern Med 2001;134: Parving HH, Lehnert H, Bro chner-mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345: Andersen AR, Bro chner-mortensen J, Parving HH. Kidney function during and after withdrawal of long-term irbesartan treatment in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. Diabetes Care 2003;26: Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts RW, Cooper ME. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000;321: Lacourciere Y, Belanger A, Godin C, Halle JP, Ross S, Wright N, Marion J. Long-term comparison of losartan and enalapril on kidney function in hypertensive type 2 diabetics with early nephropathy. Kidney Int 2000;58: Bakris GL, Williams M, Dworkin L, Elliott WJ, Epstein M, Toto R, Tuttle K, Douglas J, Hsueh W, Sowers J. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach: National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis 2000;36: Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting- enzyme inhibition on diabetic nephropathy: the Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993;329: _ 미세알부민뇨및현성단백뇨의치료 17

26 15. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, Remuzzi G, Snapinn SM, Zhang Z, Shahinfar S. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345: Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, Ritz E, Atkins RC, Rohde R, Raz I. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345: Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T. Combination treatment of angiotensin-ii receptor blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor in non -diabetic renal disease (COOPERATE): a randomized controlled trial. Lancet 2003;361: Working Party of the International Diabetes Federation (European Region). Hypertension in people with type 2 diabetes: knowledge-based diabetes-specific guidelines. Diabet Med 2003;20: Vijan S, Hayward RA. Treatment of hypertension in type 2 diabetes mellitus: blood pressure goals, choice of agents, and setting priorities in diabetes care. Ann Intern Med 2003;138: Jandeleit-Dahm K, Cooper ME. Hypertension and diabetes. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11: Bakris GL. A practical approach to achieving recommended blood pressure goals in diabetic patients. Arch Intern Med 2001;161: Gross JL, Zelmanovitz T, Moulin CC, De Mello V, Perassolo M, Leitao C, Hoefel A, Paggi A, Azevedo MJ. Effect of a chicken based diet on renal function and lipid profile in patients with type 2 diabetes: a randomized crossover trial. Diabetes Care 2002;25: Ros E, Nunez I, Perez-Heras A, Serra M, Gilabert R, Casals E, Deulofeu R. A walnut diet improves endothelial function in hypercholesterolemic subjects: a randomized crossover trial. Circulation 2004;109: Pedrini MT, Levey AS, Lau J, Chalmers TC, Wang PH. The effect of dietary protein restriction on the progression of diabetic and nondiabetic renal diseases: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996;124: Hansen HP, Tauber-Lassen E, Jensen BR, Parving HH. Effect of dietary protein restriction on prognosis in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int 2002;62: Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr, Stone NJ. Implications of recent clinical trialsfor the National 18 당뇨병환자에서미세알부민뇨평가지침

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28 05 S e c t i o n 미세알부민뇨측정시고려사항 지침 A. 간헐성파행의혈관내치료 미세알부민뇨의측정방법의변이계수 (CV) 는 15% 미만이어야한다. (IV, A) 알부민농도만을재기위해서는 12 시간이나 24 시간동안모은검체가정확하고, 알부민 / 크레아티닌비를측정하기위한검체는무작위검체이어도좋다. (IV, B) 선별검사목적으로는무작위소변에서크레아티닌측정없이알부민농도만을측정할수도있다. (IV, C) 해설 요중알부민배설의개인내변이 (within-person variation) 정도는매우크며, 특히당뇨병환자에서는더크다. Howey 등이 3~4주동안 24시간요중알부민배설량을측정한연구에따르면건강자원자에서아침첫소변의알부민양의개인내변이는 36%, 알부민 / 크레아티닌비 (ACR) 은 31% 로나타났으며 24시간요중알부민양은더변이가심했다. Howey 등은측정변이를생물학적변이정도의절반미만으로유지하기위해측정변이를 18% 이내가되어야한다고주장하였다. 크레아티닌의변이를 5% 로가정한다면알부민변이를 15% 이내가되도록해야한다. 당뇨병환자에서는아침첫소변의알부민양의개인내변이는 61%, 알부민 / 크레아티닌비의변이는 39% 로나타났다. 따라서 15% 이내의측정변이가요구된다. 20 당뇨병환자에서미세알부민뇨평가지침

29 24시간소변을모으는것은크레아티닌청소율을측정할수있는장점이있다. 하지만알부민 / 크레아티닌비가좋은대안이될수있다. 알부민 / 크레아티닌비는 24시간요검사와일치도가아주높다. 아침첫소변은하루중무작위소변에비해개인내변이가가장적기때문에좋다. 하지만치료에대한반응을보기위해서는 12시간이나 24시간동안모은소변이더적절할수있다. 알부민은특별한처리가되지않은소변을 4 나 20 에서 1주이상안정적이다. -20~-80 에저장할때원심분리나여과가필요하진않다. 처리여부에관계없이알부민농도는 -20 에서는하루 0.27% 정도감소하지만 -80 에서는 160일이상변화가없다. 요중알부민배설률은당뇨병환자에서일중변이는적으나고혈압환자에서는일중변이가있다. 미세알부민뇨에대한정량또는반정량검사법은이상이있는검체에대해높은검출율을보여야한다. 즉선별검사이기때문에높은민감도 (sensitivity) 를보여야한다. Dipstick 법에대한연구에서는미세알부민뇨에대한검출률이 95% 에미치지못한다. 검사자에따른변이를평가한연구에서 24시간소변내알부민농도가 30 mg 이상이되는검체에대한검출률이실험실기사가측정한경우 91%, 간호사가측정한경우 86%, 임상의사가측정한경우 66% 로차이를보였다. 또다른최근연구에서도민감도가 67~86% 수준으로위음성이많았고, 위양성또한 15% 로높았다. 따라서양성이나온경우공인된검사기관에서확진해야한다. 일시적인고혈당, 운동, 요로계감염, 심한고혈압, 심부전, 급성열성질환등에서일시적인요중알부민배설량의증가가있을수있다. 참고문헌 1. Howey JE, Browning MC, Fraser CG. Biologic variation of urinary albumin: consequences for analysis, specimen collection, interpretation of results, and screening programs. Am J Kidney Dis 1989;13: Collins AC, Sethi M, MacDonald FA, Brown D, Viberti GC. Storage temperature and differing methods of sample preparation in the measurement of urinary albumin. Diabetologia 05_ 미세알부민뇨측정시고려사항 21

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32 당뇨진료지침시리즈 3 당뇨병환자에서미세알부민뇨평가지침 발행처 : 보건복지부지정 2형당뇨병임상연구센터서울시동대문구회기동 1번지경희의료원내분비내과 TEL: 02) FAX: 02) 발행일 : 2007년 12월 28일만든곳 : 골드기획서울시마포구연남동 TEL: 02) FAX: 02)