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손하 즙
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1 DOI : /kdj ORIGINAL ARTICLES 제2 형당뇨병환자에서일회뇨알부민-크레아티닌비와 24시간뇨알부민배설량과의관련성 가톨릭대학교의과대학내과학교실내분비대사내과 이지인 권혁상 오수진 이정민 장상아 차봉연 손현식 손태서 Association of Spot Urine Albumin-to-Creatinine Ratio and 24 Hour-Collected Urine Albumin Excretion Rate in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Jee In Lee, Hyuk Sang Kwon, Su Jin Oh, Jung Min Lee, Sang Ah Chang, Bong Yun Cha, Hyun Shik Son, Tae Seo Sohn Division of Endocrinology & Metabolism, Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Abstract Background: Measuring urine albumin in diabetic patients is an important screening test to identify those individuals at high risk for cardiovascular disease and the progression of kidney disease. Recently, spot urine albumin-to-creatinine ratio (ACR) has replaced 24 hour-collected urine albumin excretion rate (AER) as a screening test for microalbuminuria given its comparative simplicity. The purpose of the current study was to evaluate the degree of correlation between AER and ACR in the normal, microalbuminuric and macroalbuminuric ranges, and to identify the lower limits of ACR for both genders. Methods: A total of 310 type 2 diabetics admitted to one center were enrolled in the present study. Following the collection of a spot urine sample, urine was collected for 24 hours and albumin content was measured in both specimens. Results: Mean patient age was 60.2 years. A total of 25.4% had microalbuminuria and 15.8% had macroalbuminuria. The data revealed a strongly positive correlation between AER and ACR across all ranges of albuminuria (R = 0.8). The cut-off value of ACR for 30 mg/day of AER by the regression equation was 24 μg/mg for men, 42 μg/mg for women and 31.2 μg/mg for all patients. The diagnostic performance expressed as the area under the curve (AUC) was (95% CI, ) for ACR. ACR revealed a sensitivity of 84% and specificity of 84%, when a cut-off value of 31.2 μg/mg was employed. Conclusion: ACR was highly correlated with AER, particularly in the range of microalbuminuria. The gender combined cut-off value of ACR in type 2 diabetic patients was determined to be 31.2 μg/mg However, additional studies of large outpatient populations, as opposed to the inpatient population used in the present study, are required to confirm the utility of this value. (Korean Diabetes J 33: , 2009) Key words: Albuminuria, Diabetic nephropathies, Type 2 diabetes mellitus 접수일자 : 2009 년 4 월 24 일, 통과일자 : 2009 년 7 월 06 일교신저자 : 손태서, 가톨릭대학교의과대학내과학교실내분비대사내과, imsts@catholic.ac.kr 299

2 서론당뇨병성신증은당뇨병환자의 20~40% 에서발생되고, 말기신부전의가장중요한원인질환이다. 미세알부민뇨유병률연구 (Microalbuminuria Prevalence Study) 결과에따르면특히아시아지역의고혈압성제2형당뇨병환자에서신질환유병률이 60% 에이르고, 이중 18.8% 에서단백뇨, 39.8% 에서미세알부민뇨가있었다 1). 당뇨병환자에서미세알부민뇨는현성신증의예측인자이면서심혈관질환의독립적위험인자이다 2,3). 따라서미세알부민뇨의선별검사를통한조기발견은당뇨병환자에서신부전및심혈관계질환의예방에큰의의를가지고있다 4,5). 미세알부민뇨의선별검사로는 24시간혹은 timed collection 알부민요배설량측정법 (albumin excretion rate, AER) 과일회뇨에서알부민크레아티닌비 (albumin-to-creatinine ratio in a random spot collection, ACR) 를측정하는방법이있다. AER은 24시간동안소변을모아야하는불편감과수집의부정확성으로신뢰가떨어질수있다는단점이있다 6,7). 반면 ACR은일회뇨에서측정가능하다는장점으로 AER에대신하여미세알부민뇨선별검사의표준으로인정받고있다 8). 그러나미세알부민뇨를정의하는 ACR 기준과채취시간에대해논란이제기되고있다. 그이유로알부민뇨측정에영향을주는인자로혈압, 소변채취시간등이있고, 수치변동의폭이 40~100% 정도로날마다변화하며, 수면중에는낮보다 25% 정도감소하는변이가있다. 동시에크레아티닌의배설에영향을주는인자로는여자보다는남자, 인종으로는흑인, 근육량이많은사람에서더배설됨으로가장빠르고정확한측정방법은굶은상태에서아침첫소변을통해서식사로인한변수를제거하고검사하는것이좋으며이경우매검사시변동률은 5~7% 로비교적안정적이다 9,10). 따라서아침첫소변의 ACR이표준검사로대두되고있고, ACR의기준은남녀에서 24시간크레아티닌요배설량이다르다는사실을근거로하여남녀에서다른기준치를적용해야한다는주장이제기되었다 11,12). 따라서저자들은제2형당뇨병환자에서아침첫소변의일회뇨를이용한 ACR과 24시간뇨 AER의상관관계및 ACR의적절한기준치를알아보고자하였다. 2월까지입원한 20세에서 70세사이의제2형당뇨병환자를대상으로하였으며, 이중급성또는만성감염 ( 백혈수수치 10,000 cells/ul 이상또는 high sensitivity C-reactive protein (hs-crp) 10 mg/dl 이상 ), 발열, 악성종양, 의미있는간질환 ( 간효소수치가정상기준치의 3배이상 ), 4단계이상의만성신증 (GFR < 30 ml/min per 1.73 m 2 로정의 ), 비대상성심부전을동반한환자를제외한 310명 ( 남자 133 명, 여자 177명 ) 을대상으로하였다. 2. 방법대상환자들은입원한상태에서아침첫소변을얻어알부민과크레아티닌을측정하였다. 채취후검사까지는 4 에서냉장보관하였다. 이후아침 8시부터다음날아침 8시까지의 24시간소변을수집하였고, 이검체로수집종료당일 AER을측정하였다. AER의단위는 mg/ 일, ACR의단위는 μg/mg으로하였다. 미세알부민뇨는 AER이 30~299 mg/ 일로정의하였고, 거대알부민뇨는 AER 300 mg/ 일로정의하였다 8). 소변중의알부민측정에는면역혼탁법을이용하였고, 크레아티닌은 Jaffe kinetic method을이용하여측정하였다 (HITACHI 7600, Hitachi, Japan). 키, 체중그리고허리둘레의신체계측과혈압은각각표준화된방법으로측정하였고, 체질량지수는 kg/m 2 로계산하였으며, 8시간이상의공복상태를확인한후, 혈액을채취하여당화혈색소, 크레아티닌, Cystatin C, 요산, hs-crp를측정하였다. 3. 통계분석자료의처리는 SPSS for windows version 11.5을사용하였다. 모든자료는평균과표준편차로표시하였다. 남녀의비교, 알부민뇨의종류에따른비교는 T-test와 ANOVA를이용하였다. AER과 ACR의관계및 AER 30 mg/ 일에해당하는 ACR 의값을얻기위해서회귀분석을이용하였고, 원래값을로그값으로치환하여분석하였다. ACR의진단적가치를평가하기위해서민감도, 특이도, 양성예측률, 음성예측률을계산하였다. ACR의 receiver operating characteristic (ROC) 곡선을분석하여가장높은민감도와특이도를갖는기준치를구하였다. P value가 0.05 미만인경우통계학적으로유의한것으로판정하였다. 대상및방법 결 과 1. 대상 가톨릭대학교의정부성모병원에 2006 년 3 월부터 2008 년 1. 전체대상자들의임상적특징 본연구에포함된환자는모두 310 명이었으며, 남자

3 이지인외 7 인 : 제 2 형당뇨병환자에서일회뇨알부민 - 크레아티닌비와 24 시간뇨알부민배설량과의관련성 Table 1. Baseline characteristics of the patients Total Male Female P value Number (n) Age (year) 60.2 ± ± ± 14.2 ns Duration of DM (year) 11.3 ± ± ± 8.6 ns BMI (kg/m 2 ) 24.8 ± ± ± 4.6 ns Serum creatinine (mg/dl) 1.2 ± ± ± 0.6 < No. of microalbuminuria 79 (25.4%) 37 (27%) 42 (23%) - No. of overt proteinuria 49 (15.8%) 31 (23%) 18 (10%) - HbA1c (%) 10.2 ± ± ± 2.5 ns Data are expressed as means ± S.D or n (%). BMI, body mass index; DM, diabetes mellitus; No., number; ns, non-significant. Table 2. Comparison of clinical characteristics according to the ranges of albuminuria Normal Microalbuminuria Macroalbuminuria P value Age (year) 58.2 ± 14.7 a* 58.8 ± 15.8 a 56.4 ± 13.1 a ns Duration of DM (year) 10.0 ± 8.9 a 10.4 ± 8.2 a 16.9 ± 9.9 b < BMI (kg/m 2 ) 24.4 ± 4.0 a 25.6 ± 4.7 a 24.7 ± 4.2 a ns WC (cm) 89.9 ± 10.5 a 90.3 ± 17.1 a 90.1 ± 10.2 a ns SBP (mm Hg) ± 13.5 a ± 17.0 a ± 18.5 b < DBP (mm Hg) 74.3 ± 9.7 a 72.8 ± 10.8 ab 80.2 ± 8.6 a < HbA1c (%) 10.2 ± 2.4 a 10.4 ± 2.7 ab 9.8 ± 2.5 b 0.5 Cr (mg/dl) 0.9 ± 0.3 a 1.2 ± 0.4 b 1.9 ± 0.3 c < Cystatin C (mg/l) 1.1 ± 0.4 a 1.3 ± 0.4 ab 1.9 ± 0.4 c < hs-crp (mg/dl) 1.3 ± 1.2 a 3.1 ± 0.6 ab 2.9 ± 1.2 b Uric acid (mg/dl) 4.7 ± 1.8 a 5.3 ± 2.2 ab 6.1 ± 1.6 b < Data are expressed as means ± S.D. * abc Values with different alphabets are significantly different among the three groups by Ducan's multiple range test: P < BMI, body mass index; Cr, creatinine; DBP, diastolic blood pressure; DM, diabetes mellitus; ns, non-significant; SBP, systolic blood pressure; WC, Waist circumference. 명, 여자 177명이었다. 평균연령은 60.2 ± 14.6세 ( 남자, 59.6 ± 14.5; 여자, 60.8 ± 14.2) 였고, 당뇨병의이환기간은남자는평균 11.6년, 여자는 11.0년이었다. 체질량지수는남녀에서차이가없었다. 혈청크레아티닌농도는남자는평균 1.34 mg/dl, 여자는 1.04 mg/dl로남자가더높았다. 미세알부민뇨는남자 133명중 37명 (27%) 에서, 여자 177명중 42명 (23%) 에서관찰되었고, 거대알부민뇨는남자 31명 (23%), 여자 18명 (10%) 였다. 대상환자들의평균당화혈색소는 10.2% 였다 (Table 1). 2. 정상인군과미세알부민뇨군그리고거대알부민뇨군에따른임상적특징의비교당뇨병의이환기간은정상인군과미세알부민뇨군에서통계적인차이가없었으나, 거대알부민뇨군에서평균 16.9년으로정상인군과미세알부민뇨군에비해이환기간이길었다. 나이나체질량지수, 허리둘레, 당화혈색소에서는 3군간의차이가없었다. 거대알부민뇨군에서수축기혈압과이완 기혈압모두가높았다. 혈청크레아티닌, 혈청 Cystain C, 혈청요산은정상인군, 미세알부민뇨군, 거대알부민뇨군의순으로상승되었다 (Table 2) 시간소변의 AER과일회뇨에서의 ACR의상관관계 24시간소변의 AER과일회뇨에서의 ACR은뚜렷한상관관계 (R = 0.8) 가있었으며, 회귀방정식은전체대상환자에서 Ln ACR = Ln AER (R 2 = 0.803, P < 0.001), 남자에서는 Ln ACR = Ln AER (R 2 = 0.844, P < 0.001), 여자에서는 Ln ACR = Ln AER (R 2 = 0.824, P < 0.001) 이었다 (Fig. 1, 2). 정상인군 (AER < 30 μg/mg) 에서는 R 2 = 0.199, 미세알부민뇨군에서는 R 2 = 0.42, 거대알부민뇨군에서는 R 2 = 0.307로결정계수 (R 2 ) 가미세알부민뇨군에서높았다. 미세알부민뇨가있는군내에서의상관관계는 Ln ACR = Ln AER (R 2 = 0.42, P < 0.01), 남자에서 301

4 Fig. 1. Relationship between albumin excretion rate (AER) and albumin-to-creatinine ratio (ACR). Fig. 2. Correlation between albumin excretion rate (AER) and albumin to-creatinine ratio (ACR) in male and female. 는 Ln ACR = Ln AER (R 2 = 0.465, P < 0.01), 여자에서는 Ln ACR = Ln AER (R 2 = 0.398, P < 0.01) 이었고, AER 30 mg/ 일에해당하는 ACR의값은남자에서는 24 μg/mg, 여자에서는 42 μg/mg 이었고, 전체대상환자에서는 μg/mg이었다. 4. ACR의진단기준치남녀의성별에따른기준치로제시되었던남자 17~250 μg/mg을적용하면미세단백뇨의유병률이 30~300 μg/mg을 적용하는것보다높아졌고, 여자에서도 20~350 μg/mg을적용하는경우높아졌다 13). 미세알부민뇨의 ACR 진단기준치로통상적인 30 μg/mg을적용하는경우민감도와특이도가남자에서 87%, 84%, 여자는 90%, 81% 였다. 성별에따른기준치로제시된남자 17 μg/mg, 여자 25 μg/mg을적용하면 13), 민감도와특이도가남자는 88%, 78%, 여자는 98%, 76% 였다. 본연구에서얻은수치인남자에서 24 μg/mg, 여자에서 42 μg/mg을적용하면, 민감도와특이도가남자에서 87%, 84%, 여자에서 88%, 87% 였다 (Table 3). 전체환자를대상 302

5 이지인외 7 인 : 제 2 형당뇨병환자에서일회뇨알부민 - 크레아티닌비와 24 시간뇨알부민배설량과의관련성 Table 3. Characteristics of spot ACR as a screening test for microalbuminuria by gender Gender ACR cutoff (μg/mg) Sensitivity (%) Specificity (%) PPV (%) NPV (%) Male Female ACR, albumin-creatinine ratio; NPV, negative predictive value; PPV, positive predictive value. Table 4. Sensitivity and specificity of the spot ACR at cut-off values from Receiver operating characteristics curve ACR cut-off (μg/mg) Sensitivity Specificity 30 85% 82% % 84% % 85% ACR, albumin-creatinine ratio. 인자로알려져있을뿐만아니라당뇨병환자와고혈압환자의사망에대한위험인자이기도하다. 따라서제2형당뇨병환자에서선별검사를통해미세알부민뇨를조기에발견하고적극적으로치료하는것이중요하다. 현재적용되는미세알부민뇨범위인 30~300 μg/mg 보다낮은수치에서도이후당뇨병성신증의위험성이높아지는것이관찰되고있고, 성별, 인종등에따라차이가보고되고있어미세알부민뇨를정의하는 ACR의기준에대해논란이제기되고있다 17,18). 미세알부민뇨를정의하는 ACR의기준을남녀에서달리해야한다는주장들이있었으나그기준에대해서는각연구마다다른수치를제시하고있다. Warram 등은 15~44세까지의제1형당뇨병환자를대상으로조사하였을때 AER 남자 30 mg/ 일, 여자 31 mg/ 일에해당하는 ACR의기준을각각 17 μg/mg, 25 μg/mg으로제시하였다 18). 국내에서는이등이 Fig. 3. Receiver operating characteristics curve for albumin-to-creatinine ratio in diagnosis microalbuminuria: Area under the curve = 으로한 ROC 곡선에서 ACR 아래영역의면적 (Area Under the Curve) 은 0.938이었고 (Fig. 3), 가장적절한기준치는 31.2 μg/mg이었고, 이값을미세알부민뇨의진단의기준으로사용한다면, 민감도와특이도모두 84% 였다 (Table 4). 고 찰 미세알부민뇨는신장질환과심혈관질환의독립적인위험 평균연령 60세인제2형당뇨병환자를대상으로조사하였을때, AER 30 mg/ 일에해당하는 ACR은전체대상에서는 32 μg/mg, 남자에서는 29 μg/mg, 여자에서는 38 μg/mg이었고 19), 평균연령이 60대이므로크레아티닌요배설량이적을것으로판단하여 Warram 등의연구에서제시한남녀각각 17 μg/mg, 25 μg/mg 기준보다는높은수치가적정하다고기술하였다. 본연구에서는 ACR과 AER의회귀방정식에서 AER 30 mg/ 일에해당하는 ACR 값은남자에서 24 μg/mg, 여자에서 42 μg/mg으로이전연구들과는다소차이가보였다. 여자에서 ACR 42 μg/mg을미세알부민뇨의기준으로적용하면 ACR의미세알부민뇨양성예측률은 78%, 음성예측률은 93% 였고, 남자에서 24 μg/mg을적용하면 ACR의양성예측률은 87%, 음성예측률은 84% 으로

6 μg/mg을적용하는경우보다, 다소높은수치를보였다. ACR과 AER의회귀방정식과 ROC 곡선을통하여얻은가장적절한남녀전체의 ACR은이등은기준치로 32 μg/mg 과 76% 의민감도와특이도를보였지만본연구에서는 31.2 μg/mg과 84% 의민감도와특이도를보였다 19). 본연구에서제2형당뇨병환자의아침첫소변일회뇨 ACR은 AER과 albuminuria의전범위에서높은양의상관관계에있었고, 남자와여자모두에서 R = 0.8의상관관계가있었다. ACR과 AER의상관관계를정상인군과미세알부민뇨군과거대알부민뇨군으로분류하여분석하였을때, 특히미세알부민뇨군에서뚜렷한양의상관관계를보였다. Chaiken 등의연구에서도 ACR과 AER이뚜렷한양의상관관계를보였지만본연구와다르게, 거대알부민뇨에서뚜렷한양의상관관계를보였었다 14). 본연구에서는거대알부민뇨군에해당하는대상환자수가적어상관관계가낮게측정되었을수도있어향후많은거대알부민뇨군대상에서 ACR과 AER의상관관계를조사하는것이필요하겠다. 미세단백뇨의진단에 ACR의기준을 30~300 μg/mg로적용하면, 민감도와특이도가모두 80% 이상이었다. 과거성별특이적인기준치로제시되었던남자 17~250 μg/mg, 여자 25~355 μg/mg을적용하면 13), 민감도는다소높아지지만특이도가낮아졌다. ROC 곡선에의하면, 본연구의대상환자에서가장높은민감도와특이도를보장하는기준치는 31.2 μg/mg이었다. 기존연구에서 ACR의민감도와특이도는각각 88~100%, 81~100% 이므로 15,16), 미국당뇨병학회에서제안하는것처럼 ACR이 24시간뇨수집을대처하는것이타당하다고보여진다. 본연구의제한점으로첫째, 대상환자의대부분이혈당조절을목적으로입원하였기때문에고혈당상태에서뇨수집을하였다는점이다. 고혈당상태에서는뇨알부민배설량이증가하기때문에본연구에서위양성으로미세알부민뇨혹은거대알부민뇨가있었을가능성이있다. 따라서본연구결과를전체당뇨병환자나외래환자에적용하기에는한계가있다. 둘째, 미세알부민뇨군에있는대상환자수가적었었다. 대상환자전체에서는 AER과 ACR의상관관계가높았지만 (R = 0.803), 미세알부민뇨군에서는다소감소하였는데 (R = 0.42), 미세알부민뇨군의대상환자가적은점이한원인이될수있다. 또한수액주사, 입원에따른활동제한, 식사변화, 복용약제등이검체채취당시의뇨알부민배설량에영향을주었을수있다. 셋째, 아침첫소변의일회뇨로 ACR을측정하였기때문에무작위소변 ACR과 AER를조사하지못하였다. 미국당뇨병학회에서는미세알부민뇨의선별검사로아침첫소변혹은무작위소변의 ACR을측정할것을권고하지만아침첫소변과무작위소변의 ACR 차이가있을수있다. 결론적으로미세알부민뇨의선별검사로서일회뇨 ACR 의측정은 24시간알부민요배설량검사를대체할수있다. 본연구의결과로 ACR 31.2 μg/mg이미세알부민뇨선별검사의기준치로적절하다고판단되나이에대해서는본연구에서의입원환자대상이아닌외래환자를대상으로한추가적인연구가필요하리라생각된다. 요약연구배경 : 미세알부민뇨는당뇨병성신증의선별검사로이용될뿐만아니라심혈관질환의예측인자중하나이다. 미세알부민뇨는 24시간알부민요배설량 (AER) 을측정하거나일회뇨알부민- 크레아티닌비 (ACR) 로측정할수있다. 본연구에서는제2형당뇨병환자를대상으로 AER과 ACR 의상관관계및 ACR의기준치을알아보고자하였다. 방법 : 가톨릭대학교의정부성모병원에 2006년 3월부터 2008년 2월까지입원한제2형당뇨병환자를대상으로 AER 과 ACR을측정하였다. 결과 : 전체대상환자는 310명이었고, 미세알부민뇨와거대알부민뇨의빈도는각각 25.4%, 15.8% 였다. 전체대상환자들에서 AER과 ACR은상관계수 (R) 가 0.8인양의상관관계에있었고, 거대알부민뇨보다미세알부민에서뚜렷한상관관계를보였다. 본연구에서 AER과 ACR의회귀방정식과 ROC 곡선에서나온가장적절한 ACR의기준치는 31.2 μg/mg였다. 결론 : ACR과 AER은뚜렷한양의상관관계에있었고, 특히미세알부민뇨에서양의상관관계를보였다. 따라서미세알부민뇨의선별검사로서 ACR은 AER을대치할수있다. 본연구에서제2형당뇨병환자의미세알부민뇨의기준치는 31.2 μg/mg이었으나, 이수치를적용하기위해서는입원환자대상이아닌외래환자를대상으로한추가적인연구가필요하리라생각된다. 참고문헌 1. Weir MR: Albuminuria predicting outcome in diabetes: incidence of microalbuminuria in Asia-Pacific Rim. Kidney Int Suppl. 92:S38-9, Jensen JS, Feldt RB, Borch JK, Clausen P, Appleyard M, Jensen G: Microabluminuria and its relation to 304

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전립선암발생률추정과관련요인분석 : The Korean Cancer Prevention Study-II (KCPS-II)

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