04-01 홍정석

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다희 진
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1 Original Article 대한소아응급의학회지 2014 제 1 권제 2 호 Pediatric Emergency Medicine Journal Volume 1, Number 2, December, 2014 홍정석 김미진 정진영 김준성 1 홍은석 울산대학교병원응급의학과, 소아청소년과 1 Influenza A Virus Associated Febrile Seizures in Pediatric Emergency Department during Influenza Seasons Jung Seok Hong, M.D., Mi Jin Kim, M.D., Jin Young Jeong, M.D., Joon Sung Kim, M.D. 1, Eun Suk Hong, M.D. Department of Emergency Medicine and Pediatrics 1, University of Ulsan College of Medicine, Pediatric Emergency Center, Ulsan University Hospital, Ulsan, Korea Purpose: The aims of study are to identify characteristics of febrile seizures (FS) in children confirmed with influenza A (IFA) and to compare with FS confirmed with negative influenza A (NIFA). Methods: Between October 2013 and March 2014, 145 children visiting emergency departments because of FS were retrospectively surveyed. IFA (n=23) were compared with NIFA (n=122) regard to characteristics of FS, including age, gender, pattern of seizures, fever, history of previous FS, family history of FS, and outcomes. FS requiring lorazepam, CT (computed tomography), MRI (magnetic resonance image), CSF (cerebrospinal fluid) study were analyzed. Results: IFA had more patients with higher body temperature over 39 C at seizure occurrence (47.8% vs. 18.0%, P=0.01), more lorazepam (52.2% vs. 25.4%, P=0.01). Seizure manifestations of IFA were significantly different with NIFA (P=0.04), in particular, but there was not the difference between simple FS and complex FS. Febrile status epilepticus was more common in IFA. FS within 12 hours febrile response (65.2% vs. 70.5%, P=0.61) and history of previous FS were common but not significantly different. There were no differences in age, gender, family history of FS and outcomes. Conclusion: Our study suggested that IFA have higher incidence of fever and frequency in using lorazepam, and more common febrile status epilepticus than NIFA. However, there was no significant difference in the other clinical features between two groups. Key Words: Influenza A virus; Seizures, Febrile; Child; Emergency service, Hospital 서 론 열발작 (febrile seizures) 은소아에서발생하는흔한신경질환으로첫열발작은생후 3개월에서 5세사이에주로 Corresponding Author Mi Jin Kim Department of Emergency Medicine, Ulsan University Hospital, University of Ulsan College of Medicine, 877 Bangeojin sunhwandoro, Dong-gu, Ulsan, , Republic of Korea Tel: Fax: mijinkimkorea@gmail.com 발생하며소아응급실을내원하는흔한원인이다 1). 소아에서바이러스감염은열발작의위험인자중하나로유행시기에따라원인바이러스분포가달라지는데열발작과연관성이보고된바이러스는 human herpes virus (HHV)-6, 7, 인플루엔자바이러스 (influenza virus), 호흡기세포융합바이러스 (respiratory syncytial virus; RSV), 아데노바이러스 (adenovirus; AdV), 사람파라인플루엔자바이러스 (HPIV) 등이있다 2). 바이러스감염에의한열발작을비교해보면인플루엔자 A 바이러스감염은 AdV나 HPIV 감염에비해열발작의발생률이높고경련의재발도많다 4). 인플루엔자 A 바이러스유행시기에따 89

2 대한소아응급의학회지제 1 권제 2 호 2014 라열발작발생률은 6~40% 로미국과유럽에서는흔하지않고일본과동아시아, 중국에서주로발생한다 3,4). 국내에서도 2009년신종인플루엔자 A (H1N1) 바이러스대유행시기에 86% 에서열발작의발생이보고되었다 5). 인플루엔자 A 바이러스감염에의한열발작양상은대부분이고열을동반한전신발작으로단순열발작 (simple febrile seizures) 이가장많고부분발작 (partial seizures), 복합열발작 (complex febrile seizures) 의발생률은연구및대상선정방법에따라서비슷하거나일부대조군에비해유의하게높은것으로보고되고있으나임상양상에대한보고는적다 2.3). 또한인플루엔자바이러스감염에의한열발작은발열기간이길고열이더높으며부분발작및복합열발작의발생률에서차이가있다고보고되고또한항경련제를더많이사용할것으로생각되지만이에대한연구는드물다 4). 따라서저자들은인플루엔자유행시기에소아응급실을통해내원한열발작환아들중인플루엔자 A 바이러스감염에의한열발작임상양상과유형, 경련할때발열의정도의차이가있는지를확인하고응급실에서항경련제사용을비교하기위해본연구를시행하였다. 대상및방법 1. 대상 2013년 10월 1일에서 2014년 3월 31일까지응급실에발열을동반한경련을주소로내원해인플루엔자검사를시행한 3개월이상 5세미만인소아를대상으로하였다. 인플루엔자 B 바이러스감염은제외하였다. 인플루엔자 A 바이러스의감염유무에따라인플루엔자 A군 (27명) 과비인플루엔자 A군 (122명) 으로구분하였다. 정신운동발달의지연, 간질 (epilepsy) 의과거력, 생후 3개월미만이거나 5 세이상인경우, 중추신경계감염, 대사이상및전해질이있는경우는제외하였다. 본연구에서는발열은발작발생전후 24시간이내에적어도한번이상, 38 C 이상으로오른기록이있는경우로정의하였다. 2. 방법의무기록을후향적으로조사해최근감염병력, 열발작의가족력, 열발작의과거력, 임상증상과신체진찰소견및신경학적검사를기록하였다. 응급실내원시열발작을하는동안측정된체온이나내원전발작할때측정한체온으로발열의유무를조사하였다. 열성질환의진단은임 상증상과징후에근거하였고, 경련의임상유형분류및지속시간은의사의소견을기준으로하고의사가경련을볼수없던경우에는보호자진술에따라단순열발작과복합열발작의양상으로구분해조사하였다. 내원후 5분이상계속되는발작이나의식의회복이없이반복하는 2회이상의발작이있을경우로라제팜 (lorazepam) 0.1 mg/kg을정맥으로주사하였고내원전타원응급실을경유한경우경련조절을위한로라제팜투여여부를조사하였다. 모든환아를대상으로면봉채취법으로구강또는인두점막에서코인두분비물을채취하고호흡기바이러스신속항원검사 [immunochromatography, ASAN Easy Test Influenza A/B (Asan, Seoul, Korea)] 를시행해인플루엔자바이러스감염여부를진단하였다. 환아가입원하거나호흡기증상이심한경우에는추가로호흡기바이러스 14종검사 [PCR, AdvanSure RV real-time PCR12 (LG, Seoul, Korea)] 를시행하였다. 일반혈액검사 (Complete Blood Cell Count), 적혈구침강속도 (ESR), C-반응단백질 (CRP), 전해질, 일반화학검사, 소변검사, 흉부방사선검사, 혈액, 소변세균배양검사를시행하였다. 위장관염동반된경우엔테로바이러스 (stool, PCR), 로타바이러스검사 (stool, immunochromatography assay) 등을시행하였다. 뇌척수액검사는두통, 경부강직, 발작전이나후에지속적인의식변화, 국소신경학적증상을보이거나간질지속상태, 뇌수막염, 뇌염이의심되는경우에시행하였다. 뇌영상촬영은경련이반복되거나신경학적이상이의심되는경우뇌자기공명영상 (MRI), 뇌컴퓨터단층촬영 (CT) 을시행하였다. 복합열발작, 2회이상재발을보인경우에는뇌파검사를시행하였다. 3. 통계적방법환자의기본적인특성과결과는범주형변수인경우빈도및분율로, 연속변수인경우평균과표준편차를사용해표기하였다. 각특성들이인플루엔자 A군과비인플루엔자 A군간에차이가있는지확인하기위해카이제곱검정혹은스투덴트t검정을시행하였다. 모든분석은윈도우용 SPSS 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 을사용하였으며, P<0.05인경우를통계학적으로유의한것으로하였다. 결과 1. 연령및성별분포와발생시기 발열을동반한경련을주소로내원한환아 145 명중인플 90 Pediatric Emergency Medicine Journal

3 루엔자 A군은 23명, 비인플루엔자 A군은 122명이었다. 두환자군에서평균연령, 성별은차이가없었다 (Table 1). 비인플루엔자 A군은 10월에서 3월에걸쳐지속적으로발생했으나 3월에많이내원하였고인플루엔자 A군은 2월에많았다 (Fig. 1). 2. 그외바이러스검사비인플루엔자 A군의바이러스검사에서는인플루엔자 A 바이러스외호흡기세포융합바이러스 3명 (3.2%), 아데노바이러스 4명 (3.3%), 파라인플루엔자바이러스 4명 (3.3%), metapneumovirus 1명 (3.3%) 이양성이었다. 3. 뇌척수액검사, 뇌파검사및방사선학적검사뇌파검사를시행한환아에서인플루엔자군에서 2명, 비인플루엔자 A군에서 1명이이상소견을보였다. 뇌척 수액검사는인플루엔자 A군에서 4명 (17.4%), 비인플루엔자 A군에서 43명 (35.2%) 이시행받았고모두정상이었다. 두환자군에서뇌자기공명영상이나컴퓨터단층촬영을시행한환아는모두정상이었다 (Table 2). 4. 감염검사및기타동반감염질환혈액세균배양검사를시행한환아모두음성이었다. 동반감염질환으로비인플루엔자 A군에서 3명요로감염이있었고이중소변세균배양검사에서 2명은대장균 (Escherichia coli), 1명은폐렴간균 (Klebsiella pneumoniae) 양성이었다. 두환자군에서위장관염을동반한환아는각각모두 1 명씩있었고분변을통한엔테로바이러스, 로타바이러스검사에서모두음성이었다. 동반감염질환은인플루엔자 A군에서는급성상기도감염 10명 (44.4%), 비인플루엔자 A군에서급성편도염 28명 (23.0%) 이가장많았고돌발진이의심되는 2명에서 human herpesviurs-6 검사 Fig. 1. Number of patients with influenza A associated febrile convulsions compared with the number of non influenza patients. Table 1. Demographic characteristics of children with and without influenza A virus infection. Parameters Influenza A group (n=23) Non-influenza A group (n=122) P value* Age (month) 0.52 Mean±S.D. 28.8± ±10.4 Male 14 (60.7) 68 (55.7) 0.65 Positive history of FS in first degree relatives 11 (47.8) 39 (32.0) 0.14 Positive previous FS history 08 (34.9) 38 (31.2) 0.73 Values are for absolute number (%). * P values were calculated by Pearson s chi-square test or Student s t-test, if indicated. FS: febrile seizures, SD: standard deviation Pediatric Emergency Medicine Journal 91

4 대한소아응급의학회지제 1 권제 2 호 2014 는시행하지못했다 (Table 3). 5. 경련의유형및임상증상경련당시측정된체온기준으로인플루엔자 A군은 38.7±0.8 C, 비인플루엔자 A군은 38.3±0.6 C로발열의정도는유의한차이가없으나 39 C 이상발열은인플루엔자 A군 11명 (47.8%) 이비인플루엔자 A군 22명 (18%) 보다유의하게많았다 (P<0.05). 경련지속시간은 1~5분이가장많았고인플루엔자 A군 14명 (60.9%), 비인플루엔자 A군 70명 (57.4%) 이었다. 열발작의유형은대부분이전신발작으로단순열발작이가장많았다. 열성간질지속상태 (febrile status epilepticus) 로진단된환아는인플루엔자 A군 3명 (13%), 비인플루엔자 A군에서 4명 (3.3%) 으로두군의경련양상의분포가달랐고인플루엔자 A군의열성간질지속상태가유의하게높았다 (P<0.05). 로라제팜이투여된경우는인플루엔자 A군 12명 (52.2%) 으로비인플루엔자 A군에비해유의하게많았다 (P<0.05). 두환자군모두대부분열발생후 1일 이내에경련이발생했고발열 12시간내경련의발생빈도는인플루엔자 A군은 65.2%, 비인플루엔자 A군은 70.5% 로높았지만두군간의차이는유의한차이는없었다. 경련시간이 1~5분은인플루엔자 A군은 14명 (60.9%), 비인플루엔자 A군 70명 (57.4%) 로가장많았고 5분이상은인플루엔자 A군이 6명 (26%) 으로비인플루엔자 A군의 17명 (13.9%) 보다많았다. 열발작의가족력, 열발작의과거력이있는경우는두환자군사이에유의한차이가없었다. 입원율의차이는없었으며입원후모두신경학적후유증없이퇴원하였다 (Table 4). 고찰 인플루엔자에의한신경학적합병증은 1만명당 1~4명으로발생하고열발작, 비열발작, 뇌병증 (encephalopathy), 뇌졸중, 국소신경학적결손 (focal neurologic deficit), 길랭-바레증후군 (Guillain-Barre syndrome), 급성탈수초뇌척수염 (acute demyelinating encephalomyelitis, Table 2. Neuroimaging, EEG findings and CSF study of febrile seizures in children with and without influenza A infection. Influenza A group (n=23) Non-influenza A group (n=122) Normal Abnormal Not done Normal Abnormal Not done CSF Study 4 (17.4) 0 (0) (35.2) 0 (0) CT 2 (08.7) 0 (0) (04.0) 0 (0) MRI 7 (30.4) 0 (0) (16.4) 0 (0) EEG 5 (21.7) 2 (8.6) (16.4) 1 (0.8) 101 CSF: cerebrospinal fluid, CT: computed tomography, MRI: magnetic resonance imaging, EEG: electroencephalogram Table 3. Diseases associated with febrile seizures. Diagnosis Influenza A group (n=23) Non-influenza A group (n=122) Upper respiratory infection 10 (43.5) 23 (18.9) Bronchitis 03 (13.0) 07 (05.7) Otitis media 02 (08.6) 11 (09.0) Sinusitis 02 (03.6) 02 (01.6) Croup 01 (04.3) 01 (00.8) Enteritis 01 (04.3) 01 (00.8) Acute tonsilitis 0 (0)0. 28 (23.0) Pneumonia 0 (0)0. 05 (04.0) Bronchiolitis 0 (0)0. 03 (02.5) Exanthem subitum 0 (0)0. 02 (01.6) Kawasaki disease 0 (0)0. 01 (00.8) Hand foot mouth disease 0 (0)0. 01 (00.8) Values are for absolute number (%), if indicated. 92 Pediatric Emergency Medicine Journal

5 ADEM) 등이있다 6-7). 가장흔한신경학적합병증은경련으로유행시기에따라열발작발생률은 6~40% 로차이가나고예후는대부분양호하지만아시아, 일본에서주로심각한뇌병증증례가보고된다 5,8-10). 열발작의발생에서인플루엔자바이러스의역할은정확히밝혀지지않았으나다양한요인이관여할것으로생각되며다른감염질환과같이발열이경련을유발하는가장중요한요인이고경한바이러스성뇌염과바이러스감염에의한과도한전신적시토카인반응도열발작의원인으로거론되고있다 8). 이외인플루엔자바이러스감염에의하여열발작을일으킨환아에서인터페론알파가높게측정된것이나중추신경계조직과, 뇌척수액에서인플루엔자바이러스항원이검출된것을근거로인플루엔자바이러스가신경친화바이러스 (neurotropic virus) 로작용해열발작을인플루엔자뇌병증의합병증으로보기도한다 2-6). 대부분의연구에서나이, 성별, 열발작의가족력에따른열발작발생률의차이는없으나인플루엔자 A 바이러스감염환아의나이는평 균 39.9±22.2개월로비인플루엔자 A군의 27.5±17.1 개월보다유의하게많다고보고된바있다 9,10). 본연구에서인플루엔자 A군은평균 28.8±12.8개월로두환자군에서나이에따른차이는없었다. 발열정도에따른열발작의임상양상의차이를살펴보면인플루엔자 A 감염에의한열발작은열이더높거나발열후경련까지발생시간이더짧은양상을보여높은최고온도와짧은총발열기간이열발작의위험인자로보고된다 9,10). 본연구에서경련당시측정된체온기준으로발열의정도는유의한차이가없으나인플루엔자 A군에서 39 C 이상열이난경우가 47.8% 로비인플루엔자 A군에비해유의하게많아이와같은결과는높은최고온도가인플루엔자감염에의한열발작의위험인자라는연구와일치한다. 발열후 12시간이내에경련하는것은인플루엔자 A군은 65.2%, 비인플루엔자 A군 70.5% 로높았으나두군간의유의한차이는없었다. 이전연구에서밝혀진바와같이열발작의과거력은인플루엔자바이러스감염에있어서열발작발생의중 Table 4. Clinical characteristics of febrile seizures in children with and without influenza A virus infection. Parameters Influenza A group (n=23) Non-influenza A group (n=122) P value* Seizure manifestations, type of seizure 0.04 Simple FS, GTC 06 (26.0) 71 (58.2) Simple FS, GT 05 (21.8) 18 (14.8) Simple FS, atonic 03 (13.0) 05 (04.1) FS (simple, recurrent), GTC 05 (21.8) 22 (18.0) FS (complex), partial 01 (04.0) 02 (01.6) Febrile status epilepticus 03 (13.0) 04 (03.3) Time from fever to seizure occurrence Within 1 day 19 (82.6) 109 (89.3)0 Over 2 days 04 (17.4) 13 (10.7) Seizure duration 0.20 Within 1 min 03 (13.0) 35 (28.7) From more than 1 to less than 5 min 14 (60.9) 70 (57.4) From more than 5 to less than 15 min 05 (21.7) 11 (09.0) 15 min or more 01 (04.3) 06 (04.9) Seizure within 12hr of febrile response 15 (65.2) 86 (70.5) 0.61 Body temperature at seizure occurrence 0.24 Mean±SD ( C) 38.7± ±0.6 Over 39 C 11 (47.8) 22 (18.0) 0.01 Use of lorazepam 12 (52.2) 31 (25.4) 0.01 Outcome Discharge from ED 18 (78.3) 95 (77.9) Admission to ward 04 (17.4) 27 (22.1) Values are for absolute number (%). * P values were calculated by Pearson s chi-square test or Student s t-test, if indicated. P values were calculated by Fisher s exact test. FS: febrile seizures, GTC: generalized tonic clonic, GT: generalized tonic, ED: emergency department Pediatric Emergency Medicine Journal 93

6 대한소아응급의학회지제 1 권제 2 호 2014 요한선행요인으로본연구에서는열발작의과거력이있던환아는 34.9% 로보고된열발작의재발률과차이는없었다 4,9-11). 이와같은결과는아데노바이러스, 파라인플루엔자바이러스, 호흡기세포융합바이러스감염에의한열발작을비교해볼때인플루엔자바이러스감염이경련의발생률도높지만열발작의재발에통계적으로유의한결과를보여열발작의재발에서인플루엔자감염이다른바이러스감염에비해중요한것을알수있다 4,11-14). 높은최고온도와열발작의과거력은인플루엔자바이러스감염에의한열발작의위험요인으로열발작의과거력을가진환아에서열발작의재발을막기위한방법으로인플루엔자바이러스백신접종을권장하는것이의의를가질수있다 11). 인플루엔자바이러스감염에의한열발작은대부분이전신발작으로단순열발작이가장많고첫열발작에서부분발작을동반하는경우는 16.1% 로일반열발작에서보고된첫열발작에서복합열발작의발생률은 20% 와비슷하다 13-15). Kwong 등 9) 은인플루엔자 A 바이러스감염군에서복합열발작은 38.2%, 부분발작이 17.6% 로인플루엔자바이러스감염에서복합열발작의발생률이 2배이상차이가난다고보고했다. 본연구에서는열발작의유형은대부분이전신발작으로단순열발작이가장많고열성간질지속상태로진단된환아는인플루엔자 A군 3명 (13%), 비인플루엔자 A군에서 4명 (3.3%) 으로인플루엔자 A군의열성간질지속상태가유의하게높았다. 비인플루엔자 A군과비교했을때경련양상의분포는달랐으나인플루엔자 A 군의모수가작고인플루엔자 A군에서부분발작이 1명 (4%), 비인플루엔자 A군에서 2명 (1.6%) 으로적어통계상특정경련의변수차이를확인할수없었다. 인플루엔자 A 바이러스감염에의한열발작에서발작시간은평균 3.9± 3.9분으로대조군에비해길고 87% 이상에서 5분이내발작이많다고보고된다 9,10). 5분이상지속되는발작이나응급실내원시환자가발작하는경우디아제팜 (diazepam), 로라제팜등의항경련제를투여하는데최근작용시간이길고부작용이적은로라제팜이국내응급실에서많이사용되고있다 1). 경련조절을위해응급실에내원전이나내원후에로라제팜을투여한환아는인플루엔자 A군 12명 (52.2%) 이비인플루엔자 A군 31명 (25.4%) 에비해유의하게많았으나 (P<0.05), 두환자군에서입원율의차이는없었고모든환아에서신경학적후유증없이퇴원하였다. 인플루엔자 A군에서경련시간이 5분이상인 6 명 (26%) 에비해항경련제사용군이 12명 (52.2%) 으로 2배 이상많은것은 5분이내경련에서응급실내원시경련중이었거나타원에서항경련제사용후전원된경우를모두포함되었기때문으로생각된다. 인플루엔자감염에의한열발작에서 5분이내경련에서부분발작, 복합열발작이많은경우중하나로생각할수있어향후이에대한연구가필요하겠다. 열발작에서세균성감염의빈도는경련없는발열환자와비슷하게낮고 1.3% 에서사슬알균 (Streptococcus pneumoniae) 세균혈증이보고되는데본연구에서혈액배양검사에서모두음성이었으나비인플루엔자 A군에서 3명의요로감염이있었다 16). 인플루엔자바이러스감염에의한열발작은주로 2월에집중되었고이러한결과는계절인플루엔자의유행시기와일치한다 17). 대부분의열발작에서경한상기도증상을제외하고감염원인을밝힐수없는경우가많지만심각한세균감염의가능성이낮고바이러스감염의빈도가높은것을고려해서응급실에서열발작환아에게일률적으로많은검사를시행하는것보다인플루엔자유행시기에고열을동반한열발작환자가응급의료센터를방문하면인플루엔자바이러스검사를고려하는것이좋을것으로사료된다. 본연구에서는국내에서드물게응급실을통해내원한인플루엔자바이러스감염에의한열발작임상양상과유형, 경련할때발열의정도, 항경련제사용에대해살펴보았다. 그러나단일의료기관을대상으로후향적인의무기록을분석한연구로소아의특성상대상군의숫자가적다는것과경련지속시간이 5분인군에서항경련제를사용한경우반복되는경련, 부분발작이많았는지를본연구에서확인할수없었던것이제한점으로생각된다. 결론 인플루엔자유행시기에응급실을통해내원한환아중인플루엔자 A 바이러스감염군에서 39 C 이상열, 로라제팜투여가많았다. 경련시간은 1~5분이가장많았으며흔한경련양상은단순열발작이었고복합열발작의발생률은비슷했다. 인플루엔자 A 바이러스감염에의한경련은예후가양호하지만드물게심각한신경계합병증을동반하므로주의가필요하겠다. 인플루엔자유행시기에는고열을동반한열발작환아에서, 열발작의과거력이있거나, 복합열발작으로응급실에내원한경우인플루엔자바이러스검사를고려하는것이열발작의원인진단에도움이될것으로기대된다. 94 Pediatric Emergency Medicine Journal

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