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한용 장
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1 대한내분비학회지 : 제 22 권제 6 호 2007 증례 척추압박골절의원인으로서감별진단된 I 형골형성부전증 1 예 경희대학교의과대학내분비대사내과 1, 내분비연구소 2 이상열 1,2 문수영 1 전숙 1,2 정인경 1,2 오승준 1,2 안규정 1,2 정호연 1,2 우정택 1,2 김성운 1,2 김영설 1,2 김진우 1,2 A Case of Type I Osteogenesis Imperfecta Differentially Diagnosed as a Cause of a Spinal Compression Fracture Sang Youl Rhee 1,2, Soo-Young Moon 1, Suk Chon 1,2, In Kyung Jeong 1,2, Seungjoon Oh 1,2, Kyu Jeung Ahn 1,2, Ho Yeon Chung 1,2, Jeong-taek Woo 1,2, Sung Woon Kim 1,2, Young Seol Kim 1,2, Jin-Woo Kim 1,2 Department of Endocrinology and Metabolism 1, Research Institute of Endocrinology², Kyung Hee University School of Medicine ABSTRACT Osteogenesis imperfecta (OI) is a genetic disease that is caused by a synthetic anomaly of type I collagen. It is characterized by such features as low bone density, multiple fractures, bone deformities and chronic bone pain. According to the hereditary pattern and degree of phenotypical expression, it also has various extraskeletal manifestations such as blue sclera, hearing deformities and dentinogenesis imperfecta. Recently, an expanded seven subgroup classification of OI has been suggested by means of its clinical severity and mutational characteristics. However, most of the OI cases reported in Korea have been classified as type II or III that can be diagnosed easily and present with severe clinical manifestations. Only rare type I OI cases have been currently reported in Korea. Herein, we report a case of type I OI that was differentially diagnosed as a cause of a spinal compression fracture. (J Kor Endocr Soc 22:446~452, 2007) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: alendronate, bone mineral density, osteogenesis imperfecta, pamidronate 서론 1) 골형성부전증 (Osteogenesis Imperfecta) 은 I형교원질의생성결함에의해발생하는유전질환으로교원질대사장애로인한골의취약성, 다발성골절, 골변형, 만성골통등을그특징으로한다 [1]. 이는유전방식과표현형의발현정도에따라다양한골외증상을보일수있으며치아, 공막, 내이등을침범하여치아의결손, 청색공막, 청력장애등을초래할수있다 [2]. 골형성부전증은대개상염색체우성의유전양상을보이접수일자 : 2007년 7월 11일통과일자 : 2007년 8월 21일책임저자 : 김진우, 경희대학교의과대학내분비대사내과 지만일부소수에서는상염색체열성으로전파되어심한기형및사산을유발할만큼그증상이치명적인경우도있으며, 다양한임상양상에도불구하고골과미네랄대사의일반적지표에는골흡수지표의증가외에는비교적현저한변화없이미세한이상소견만나타나는것으로알려져있다 [3]. 지난 1979년 Sillence 등은골형성부전증을그임상적중등도및유전형의차이에의한 4가지아형으로분류한바있다 [4]. 하지만최근일부연구자들에의해골형성부전증의새로운아형들이보고되고있으며현재총 7가지아형의확장된분류방법 (Expanded Sillence classification) 이도입되어있다 [5]. 현재우리나라에서보고된골형성부전증의증례들은대

- 이상열외 10 인 : 척추압박골절의원인으로서감별진단된 I 형골형성부전증 1 예 - 부분임상증상이심하여진단이용이한 II형또는 III형의환자들로서, 확장된분류방법에의한 I형의보고는드문실정이다 [6~9]. 이에저자들은젊은여자환자에서척추압박골절의원인을감별하던중진단된 I형골형성부전증 1예를경험하게되어이를문헌고찰과함께보고하고자한다.

환자는내원 2개월전부터허리통증이점차심해져개인병원방문하여시행한자기공명영상에서 12번흉추, 1번요추의압박골절및골다공증으로진단되어대증치료와함께 vitamin D 제제를복용중에있었다. 신체검사 : 신장 160 cm, 체중 64 kg이었고, 입원당시혈압 120/80 mmhg, 심박수 70회 / 분, 체온 36.3 로활력지수는정상이었다.

2 - 이상열외 10 인 : 척추압박골절의원인으로서감별진단된 I 형골형성부전증 1 예 - 부분임상증상이심하여진단이용이한 II형또는 III형의환자들로서, 확장된분류방법에의한 I형의보고는드문실정이다 [6~9]. 이에저자들은젊은여자환자에서척추압박골절의원인을감별하던중진단된 I형골형성부전증 1예를경험하게되어이를문헌고찰과함께보고하고자한다. 증례환자 : 32세여자주소 : 요통현병력 : 내원 5개월전특별한원인없이발생한지속적인허리통증을주소로내원하였다. 환자는내원 11개월전분만후발생한갑상선기능항진증으로항갑상선약물과베타차단제를복용중이었다. 환자는내원 2개월전부터허리통증이점차심해져개인병원방문하여시행한자기공명영상에서 12번흉추, 1번요추의압박골절및골다공증으로진단되어대증치료와함께 vitamin D 제제를복용중에있었다. 신체검사 : 신장 160 cm, 체중 64 kg이었고, 입원당시혈압 120/80 mmhg, 심박수 70회 / 분, 체온 36.3 로활력지수는정상이었다. 시진상전경부에경도의미만성갑상선 종대가관찰되었으나촉진및청진상압통이나잡음은관찰되지않았으며흉추 12번및요추 1번에상응하는배부에압통이관찰되었다. 한편환자는시진상양쪽눈에비교적뚜렷한청색공막이관찰되었으나치아의변색이나결손및이외기타특이사항은관찰되지않았다 (Fig. 1). 과거력 : 골다공증과척추압박골절외특이사항없었으며신장의유의한감소, 월경불순, 폐경, 청력이상등과관련된특이사항역시없었다. 가족력 : 함께내원한환자의어머니, 두명의남동생과아들에서모두청색공막이관찰되었다. 남동생중의한명은청력소실과척추와대퇴골의다발성골절의병력을가지고있었으며, 다른남동생은경미한경골골절의병력이있었다 (Fig. 2). 영상검사소견 : 척추 X선촬영상 T12 및 L1의압박골절과경도의척추측만증이관찰되었다. 골밀도검사상 L2-4 의평균 T 점수는 -4.0, Z 점수 -4.7였고, 총대퇴골의골밀도 T 점수는 -2.3, Z 점수 -2.5로연령에대한기대치에비해골밀도가저하되어있었다 (Fig. 3, 4). 골스캔검사상 T12 Fig. 1. Blue Sclera which are typical characteristic of osteogenesis imperfect were observed in the patient. Fig. 2. Pedigree of the patient. Fig. 3. Compression Fractures of T12 and L1 bodies with diffuse osteoporotic change were observed in Plain XR images

대한내분비학회지 : 제 22 권제 6 호 2007 Fig. 4. Initial bone mineral density findings of the patient. 와 L1의압박골절외에다른특이골병변은관찰되지않았다 (Fig. 5). 갑상선초음파상경계가뚜렷하지않은미만성의저에코성갑상선종괴및혈류의저하가관찰되었다. 혈액검사소견 : 생화학검사상혈청칼슘 9.

7 ng/dl로참고치이내의결과를보였다. 하지만 24시간소변의칼슘및인배설량은각각 28 mg/dl와 61 mg/dl 로감소해있었으며 24시간소변 deoxypirinoline은 10.41 nmol/mmol creatinine으로증가되어있었다. 한편, 갑상선관련검사결과는혈청 TSH 0.11 μg/ml, T3 200 ng/dl, free T4 2.

3 대한내분비학회지 : 제 22 권제 6 호 2007 Fig. 4. Initial bone mineral density findings of the patient. 와 L1의압박골절외에다른특이골병변은관찰되지않았다 (Fig. 5). 갑상선초음파상경계가뚜렷하지않은미만성의저에코성갑상선종괴및혈류의저하가관찰되었다. 혈액검사소견 : 생화학검사상혈청칼슘 9.5 mg/dl, 혈청인 3.1 mg/dl 였고알칼리성포스파타제는 166 IU/L로증가되어있었다 (Table 1). 내분비학적검사상혈청 ipth 13.6 pg/ml, 혈청 25-hydroxyvitamin D ng/ml, 1,25-dihydroxyvitamin D 3 는 52.7 pg/ml, 혈중 Osteocalcin 은 4.7 ng/dl로참고치이내의결과를보였다. 하지만 24시간소변의칼슘및인배설량은각각 28 mg/dl와 61 mg/dl 로감소해있었으며 24시간소변 deoxypirinoline은 nmol/mmol creatinine으로증가되어있었다. 한편, 갑상선관련검사결과는혈청 TSH 0.11 μg/ml, T3 200 ng/dl, free T ng/dl, 갑상선자극호르몬결합억제면역글로불린 (TSH binding inhibitory immunoglobulin, TBII) 25.3%, Thyroid peroxidase (TPO) antibody 6.1 μg/ml, Thyroglobulin (TG) antibody 113 IU/mL로자가면역갑상선염과관련된경도의갑상선기능항진증을시사하였다. 치료및경과 : 환자의검사결과는연령에대한기대치에

$- 이상열외 10 인 : 척추압박골절의원인으로서감별진단된 I 형골형성부전증 1 예 - Fig. 5. No special abnormal findings were observed other than compression fractures of T12 and L1 bodies in 99m Tc bone scan images Table 1.$

4 - 이상열외 10 인 : 척추압박골절의원인으로서감별진단된 I 형골형성부전증 1 예 - Fig. 5. No special abnormal findings were observed other than compression fractures of T12 and L1 bodies in 99m Tc bone scan images Table 1. Laboratory findings of the patient Ref. value At admission 1 year after Serum Ca (mg/dl) 8.4~ P (mg/dl) 2.5~ ALP (U/L) 39~ ipth (pg/ml) 13~ Osteocalcin (ng/ml) 3.2~ (OH) Vit D 3 (ng/ml) 11~ ,25- (OH) 2-vit D 3 (pg/ml) 25~ hr Urine P (mg/dl) 900~ Ca 2+ (mg/d) 100~ Creatinine (mg/d) 70~ Urine deoxypyridinoline (nmol/mmol cretinine) 2.5~ TSH (μg/ml) 0.3~ T3 (ng/ml) 80~ Free T4 (ng/dl) 0.77~ TBII (%) < TPO Ab (μg/ml) < Thyroglobulin Ab (IU/mL) < 비해현저하게골밀도가감소되어있음에도불구하고상대적으로골형성이저하되어있음을시사하였다. 또한청색공막과골절및청력손실의가족력, 그외영상검사를종합한바, I형골형성부전증에합당한것으로판단하였다. 현재환자는경구 Bisphosphonate (Alendronate 70 mg, 일주일 1회 ) 제제로임상증상의유의한호전을보였으며지속적인외래추적관찰중에있다. 추적관찰기간동안환자는신장의유의한감소또는추가골절의발생없이전반적인임상경과가비교적양호하 였으며퇴원 1개월뒤그동안복용해오던항갑상선약물을완전히중단하였음에도불구하고갑상선기능항진증과관련된증상은재발되지않았다. 환자의경과가양호하였으므로모든항목의추적검사는시행하지않았으나내원 1년여후시행한추적골밀도검사상 L2-4 의평균 T 점수 -2.9, Z 점수 -3.2, 총대퇴골의골밀도 T 점수 -2.1, Z 점수 -2.2로모두유의하게상승하였다 (Fig. 6). 혈액검사에서도혈청 ipth 43.4 pg/ml, 알칼리성포스파타제 89 U/L, 혈청 TSH 0.79 μg/ml, free T

대한내분비학회지 : 제 22 권제 6 호 2007 Fig. 6. Follow-up bone mineral density findings of the patient after 1 yr of first admission. ng/dl, TBII 0.1% 으로모두참고치내의결과를보였다 (Table 1). 추적갑상선초음파상에서도저에코성종괴의유의한변화는관찰되지않았다.

5 대한내분비학회지 : 제 22 권제 6 호 2007 Fig. 6. Follow-up bone mineral density findings of the patient after 1 yr of first admission. ng/dl, TBII 0.1% 으로모두참고치내의결과를보였다 (Table 1). 추적갑상선초음파상에서도저에코성종괴의유의한변화는관찰되지않았다. 고찰골형성부전증은 1686년 Malebranche에의해처음기술되고 Eckman 등에의해그자세한임상양상이보고된이래현재까지전세계적으로비교적다수의증례들이보고되고있다 [10]. 외국의문헌에의하면전체발병률은인구 20,000명당한명, I형의발병률은인구 30,000명당한명, II형은 60,000명당한명으로 I형의빈도가가장높은것으로알려져있으며각인종간빈도역시유사한것으로알려져있다 [11]. 골형성부전증의원인은 1형교원질합성에관여하는 COL1A1 또는 COL1A2 유전자의점돌연변이 (point mutation) 와관련된것으로알려져있다 [5]. 이러한돌연변이는대개상염색체우성으로유전되지만일부소수에서는상염색체열성으로유전되며이경우그표현형의심각한이상을초래하여심한기형및사산을유발한다 [2,5]. 하지만이러한 COL1A1 또는 COL1A2 유전자검사가진단및분류에있어다소도움이되지만모든환자에서상기유전자의돌연변이가발견되는것은아니므로가족력이뚜렷하지않은환자를진단하기위한경우이외에확진을위해반드시필요한것은아니다 [5]. 골형성부전증의임상양상은비교적다양하여전술한바 와같이 Sillence 등 [4] 은그증상및징후에근거한 4형의분류체계를제시한바있다. 하지만이러한분류방법은청색공막, 치아결손등과같은임상양상의유무에그기반을둔것으로그정확한분류에있어다소모호한부분들이발생하게된다 [5]. 실제정상소아에있어청색공막은비교적흔히발견되는소견이므로소아들에게서청색공막을진단기준의일부로삼는것은적절하지않을수있다 [5]. 또한치아결손은골형성부전증환자들의영구치에서보다는유치에서좀더높은빈도로관찰된다 [12]. 따라서일부연구자들은골형성부전증의아형을좀더상세하게분류한새로운분류체계를제시한바있다 [5]. 이러한새로운분류체계에의하면 I형골형성부전증의특징은골변형이거의일어나지않아신장이거의정상이거나약간작은정도이며청색공막은관찰되지만유의한치아결손은동반되지않은것으로규정된다 [5]. 따라서본증례는이러한진단기준에비교적정확하게부합하므로 I형골형성부전증으로진단할수있었다. 특히본증례는척추압박골절외특별한골격계의이상없이유년기이후에발견된 I형의보고로서는국내최초의증례로판단된다. 한편, 새로운분류체계에따라이전에우리나라에서발견된골형성부전증환자들의증례를분류하면치아결손, 현저하게낮은신장, 연령등의사유로 I형에정확하게합치되는증례들은비교적많지않을것으로판단된다 [6~9,13]. 전술한바와같이 I형골형성부전증의유병률이좀더많은것으로추정되는바우리나라의이러한현황은실제임

6 - 이상열외 10 인 : 척추압박골절의원인으로서감별진단된 I 형골형성부전증 1 예 - 상에서상당수의잠재적 I형골형성부전증환자의진단이아직정확하게이루어지고있지않음을시사한다. 실제외국의예에서도 I형골형성부전증을단순한폐경후골다공증또는노년성골다공증으로오진하는경우가종종발생하고있는데, 이는환자의임상경과에부정적인영향을미칠가능성이크다 [14]. 따라서정확한진단을위한임상가들의노력이필요한것을시사하며향후좀더많은환자들을대상으로한우리나라골형성부전증환자들에대한전향적연구들이필요함을의미한다. 현재이러한골형성부전증의치료에있어유전적인교원질이상자체를근본적으로해결할수있는방법은없다. 과거칼시토닌, 성장호르몬등을대상으로시행한연구들에있어서일부임상적인호전을가져왔다는연구들이제시된바있으나상반된결과를보이는보고들도있으므로이의사용에는논란의여지가많은실정이다 [15,16]. 최근비스포스포네이트제제의일종인파미드로네이트의주기적인정주가골형성부전증의치료에효과적이라는연구들이상당수보고되고있으며국내에서도이등에의하여골흡수지표의호전및전신골밀도의증가등의양호한임상경과를보여주고있다 [13,17]. 하지만비스포스포네이트제제에의한골흡수의저하가장기간에걸친환자의임상경과에어떠한영향을미치는가에대해서는명확히규명되지못한점이상당부분존재하기때문에이의적극적인사용을위해서는아직신중을기할필요가있을것으로판단된다 [18]. 본증례의환자는비교적임상경과가양호한 I형골형성부전증환자로파미드로네이트주사제에대한순응도가비교적낮은편이었기때문에 Maasalu 등의연구를참조하여경구비스포스포네이트제제인알렌드로네이트제제를초치료방법으로결정하게되었으며현재까지는비교적양호한임상경과를보이고있다 [19]. 향후좀더많은장기추적관찰결과들을통하여비스포스포네이트제제의안정성이검증된다면환자의임상경과에따라좀더적극적인치료방법을시도할예정이다. 한편, 본증례의환자에서동반되었던자가면역성갑상선기능항진증은골감소증및 2차성골다공증을유발하는중요한원인의하나로써동반된환자의갑상선기능이상및이의관해가골밀도변화에어느정도영향을미쳤을가능성은배제할수없다 [20]. 하지만이러한갑상선기능이상은환자가내원 1년여전부터항갑상선제제를복용하면서그기능이상의정도가심하지않았음에도골격계증상은오히려계속악화되었던병력을고려한다면그영향이그리크지는않았을것으로판단된다. 요약골형성부전증은 I형교원질의생성결함에의해발생하는유전질환으로다발성골절, 골변형, 만성골통등을그특징으로한다. 이는그유전방식과표현형의발현정도에따라청색공막을포함한다양한골외증상을보일수있으며그임상적중등도및유전형의차이에의한 7가지아형의새로운분류가최근제시된바있다. 현재우리나라에서보고된골형성부전증의증례들은대부분임상증상이심하여진단이용이한 II 또는 III형의환자들로새로운진단기준에부합하는 I형환자의증례보고는드문실정이다. 이에저자들은척추압박골절의원인을감별하던중진단된 I형골형성부전증 1예를경험하여이를보고하고자한다. 참고문헌 1. Shapiro JR, Stover ML, Burn VE, McKinstry MB, Burshell AL, Chipman SD, Rowe DW: An osteopenic nonfracture syndrome with features of mild osteogenesis imperfecta associated with the substitution of a cysteine for glycine at triple helix position 43 in the pro alpha 1(I) chain of type I collagen. J Clin Invest 89: , Raisz LG, Kream BE, Lorenzo JA: Osteogenesis Imperfecta. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, ed. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. pp , Philadelphia, Saunders, Wenstrup RJ, Willing MC, Starman BJ, Byers PH: Distinct biochemical phenotypes predict clinical severity in nonlethal variants of osteogenesis imperfecta. Am J Hum Genet 46: , Sillence DO, Senn A, Danks DM: Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet 16: , Rauch F, Glorieux FH: Osteogenesis imperfecta. Lancet 363: , Jang SL, Cho YS, Kim BW, Hong SR, Park JY, Park YJ, Lee JH: A Case of Perinatal Lethal Osteogenesis Imperfecta. Korean J Perinatol 8:55-59, Kim JS, Kang JB, Huh JS, Kim HB, Lee KY, Kang SW, Park KJ: A Case of Osteogenesis Imperfecta: Diagnosed in Uterus by Ultrasonogram. Korean J Obstet Gynecol 40: , Hong SB, Ko SM, Park YK, Park YJ, Oh YJ, Kim YW, Kim SK, Nam MS, Kim YS: Histomorphometry of Osteogenesis Imperfecta I. J Kor Soc Endocrinol

7 대한내분비학회지 : 제 22 권제 6 호 : , Lee HS, Kim HJ, Cho JH, Lee SW, Kim HA, Choi JH, Song YJ, Kim DJ, Lee KW, Chung YS: Clinical Characteristics of 10 cases of Korean Osteogenesis Imperfecta. J Kor Soc Endocrinol 18: , Gertner JM, Root L: Osteogenesis imperfecta. Orthop Clin North Am 21: , Marini JC: Osteogenesis imperfecta: comprehensive management. Adv Pediatr 35: , Petersen K, Wetzel WE: Recent findings in classification of osteogenesis imperfecta by means of existing dental symptoms. ASDC J Dent Child 65: , 354, Lee SW, Kim HJ, Cho JH, Lee HS, Jung YM, Kim DJ, Lee KW, Chung YS: Effects of Pamidronate Treatment on Osteogenesis Imperfecta. J Kor Soc Endocrinol 19: , Bischoff H, Freitag P, Jundt G, Steinmann B, Tyndall A, Theiler R: Type I osteogenesis imperfecta: diagnostic difficulties. Clin Rheumatol 18:48-51, Nishi Y, Hamamoto K, Kajiyama M, Ono H, Kihara M, Jinno K: Effect of long-term calcitonin therapy by injection and nasal spray on the incidence of fractures in osteogenesis imperfecta. J Pediatr 121: , Noda H, Onishi H, Saitoh K, Nakajima H: Growth hormone therapy may increase fracture risk in a pubertal patient with osteogenesis imperfecta. J Pediatr Endocrinol Metab 15: , Rauch F, Travers R, Plotkin H, Glorieux FH: The effects of intravenous pamidronate on the bone tissue of children and adolescents with osteogenesis imperfecta. J Clin Invest 110: , Zeitlin L, Rauch F, Plotkin H, Glorieux FH: Height and weight development during four years of therapy with cyclical intravenous pamidronate in children and adolescents with osteogenesis imperfecta types I, III, and IV. Pediatrics 111: , Maasalu K, Haviko T, Martson A: Treatment of children with Osteogenesis imperfecta in Estonia. Acta Paediatr 92: , Sun L, Davies TF, Blair HC, Abe E, Zaidi M: TSH and bone loss. Ann N Y Acad Sci 1068: ,

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386-390.hwp 386 HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 29 No. 4, 2009 우리나라 미숙아의 통계와 의료비용 Statistics and Medical Cost of Preterm in Korea 윤혜선 을지대학교 노원을지병원 소아청소년과학교실 Hye Sun Yoon, M.D., Ph.D., Department of Pediatrics, Nowon