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지석 빙
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1 2008년도 대한췌담도학회 추계학술대회 Session I: Pancreatic Cancer, How to Manage? 국소치료 (Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Local Therapy) 인하대학교 의과대학 내과학교실 이 돈 행 췌장암은 높은 사망률을 보이며 최근의 의학기 술 발전에도 불구하고 여전히 효과적인 치료를 기대하기 힘든 질환이다. 현재 전체 췌장암 환자 의 5 25%만이 진단 당시 수술적 절제가 가능하 며 이 경우 13 20개월의 중앙 생존기간을 보인 다. 이 보다 많은 환자들은 진단 시 전이가 존재 하며 매우 나쁜 예후를 보인다(생존기간: 3 6개 월). 전이성 병변이 없이 국소적으로 국한된 암병 변을 보이나 수술적인 절제가 불가능한 경우를 국소진행 췌장암(locally advanced pancreatic cancer) 이라 하며 이 경우 중간 정도의 예후를 보인다. 이렇듯 수술 가능 여부에 따라 예후에 많은 차이 를 보임으로 치료 전 정확한 병기를 평가하는 것 이 중요하며 이에 CT가 중요한 역할을 담당한다. 최근에는 CT 기술의 발전으로 암의 국소 침범 정 도를 더욱 세분화하여 borderline respectable pancreatic cancer로 나눠 항암제와, 항암방사선요법 등을 시행 후 반응이 있는 경우에 수술을 시행 시 생존율 증가를 가져왔다는 보고가 있다(Table 1). 1,2 여기에서는 국소진행 췌장암의 일반적인 치료로 알려진 항암방사선요법 및 여러 치료기기를 이용 한 다양한 국소조절 치료에 대해 알아보고자 한다. 항암방사선용법(Concurrent chemoradiation) 1. 5FU 기반 항암방사선요법 국소진행 췌장암에 대한 항암화학요법은 일련 의 prospective randomized trial에 의해 정립되었다. Table 1. M. D. Anderson criteria for respectability of pancreatic cancer Vessel Resectable Borderline resectable Locally advanced SMA No extension; normal fat plane between the tumor and the artery Tumor abutment 180? (one half or less) of the circumference of the artery; periarterial stranding and tumor points of contact forming a convexity against the vessel improve chances of resection Encased (>180? ) Celiac axis/ hepatic artery No extension Shortsegment encasement/abutment of the common hepatic artery (typically at the gastrodudodenal origin); the surgeon should be prepared for vascular resection/interposition grafting Encased and no technical option for reconstruction usually because of extension to the celiac axis/splenic/left gastric junction or the celiac origin SMV/PV Patient Shortsegment occlusion with suitable vessel above and below; segmental venous occlusion alone without SMA involvement is rare and should be apparent of CT images Occluded and no technical option for reconstruction SMA: superior mesenteric artery, SMV/PV: superior mesenteric vein/portal vein, CT: computed tomography 122

현재 전체 췌장암 환자 의 5 25%만이 진단 당시 수술적 절제가 가능하 며 이 경우 13 20개월의 중앙 생존기간을 보인 다. 이 보다 많은 환자들은 진단 시 전이가 존재 하며 매우 나쁜 예후를 보인다(생존기간: 3 6개 월).

2 이돈행:Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Local Therapy 123 가장 먼저 1960년대에 Mayo Clinic은 3 총 64명의 췌장암 환자를 대상으로 5FU와 방사선 치료(35 40 Gy/3 4주)를 동시에 시행한 그룹과 방사선 치 료(35 40 Gy/3 4주)만을 시행한 그룹으로 나누 어 치료하였다. 그 결과 병합요법을 시행한 그룹 에서 의미 있는 생존기간 증가를 보였다(10.4개월 vs. 6.3개월). 이후 GITSG (The Gastrointestinal Tumor Study Group, 1981)는 4 총 194명의 환자를 대 상으로 비슷한 연구를 시행하였다. 각기 다른 방 사선 조사량을 갖는 두 병합요법 그룹과 (40 Gy/6 주, 60 Gy/10주) 방사선 치료만을 받은 그룹을 비 교하였을 때 병합요법을 시행 시 생존율의 증가 를 보였다(1년 생존율: 35, 46 vs. 10%). 이 후 GITSG는(1985) 5 총 143명의 환자에 대하여 이전 항암방사선요법을 시행한 그룹에 대해 5FU를 이 용한 유지요법(maintenance therapy)을 시행하고, 이를 doxorubicin을 이용한 병합요법 후 doxorubicin, 5FU를 사용하여 유지요법을 받은 그룹과 비교하였다. Doxorubicin을 사용한 그룹에서 심각 한 부작용이 발생한 반면 두 그룹간의 생존기간 의 차이는 없었다(생존기간: 8.5 vs. 7.6개월). GITSG 의 3번째 실험에서(1988) 6 총 43명의 환자를 대상 으로 SMF 항암화학요법(streptozocin, mitomycin, FU)만을 시행한 그룹과 5FU를 사용한 항암방사 선요법을 시행 후 SMF 항암요법을 시행한 그룹 과 비교하였다. 앞의 결과와 마찬가지로 항암방사 선요법을 시행 시 항암화학요법만을 시행한 그룹 보다 생존율 증가를 보였다(1년 생존율: 41 vs. 19%). 그러나 이러한 결과와는 다르게 ECOG (The Eastern Cooperative Oncology Group, 1985)에 서 시행한 연구 7 는 항암방사선요법이 항암화학요 법 단독에 비해 유의한 생존율 증가를 보이지 않 았다. 총 91명의 환자를 대상으로 5FU를 사용한 병합요법과 5FU 단독 항암요법을 시행 시 비슷 한 생존율을 나타내었다(생존기간: 8.3 vs. 8.2개 월). 이렇듯 다른 결과를 보이기도 하지만 5FU를 사용한 항암방사선요법 시 대체로 생존율 증가를 나타내므로 이를 근거로 현재 수술이 불가능한 국소진행 췌장암에 대해 병합요법을 많이 사용하 고 있는 실정이다(Table 2). Table 2. Prospective randomized trials for locally advanced, unresectable pancreatic cnacer Series No. Median survival (months) Local failure 1year survival (%) 18month survival (%) Mayo Clinic EBRT (3540 Gy/34 weeks) only NS 6 6 EBRT (3540 Gy/34 weeks) + flourouracil NS GITSG EBRT (60 Gy/10 weeks) only EBRT (40 Gy/6 weeks) + flourouracil EBRT (60 Gy/10 weeks) + flourouracil GITSG EBRT (60 Gy/10 weeks) + flourouracil EBRT (40 Gy/4 weeks) + doxorubicin GITSG EBRT (54 Gy/6 weeks) + flourouracil and SMF SMF only ECOG EBRT (40 Gy/4 weeks) + flourouracil Flourouracil only EBRT: external beam radiation therapy, GITSG: Gastrointestinal Tumor Study Group, SMF: streptozocin, mitomycin, and fluorouracil chemotherapy, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

각기 다른 방 사선 조사량을 갖는 두 병합요법 그룹과 (40 Gy/6 주, 60 Gy/10주) 방사선 치료만을 받은 그룹을 비 교하였을 때 병합요법을 시행 시 생존율의 증가 를 보였다(1년 생존율: 35, 46 vs. 10%).

3 년도 대한췌담도학회 추계학술대회 2. New chemotherapeutic agents 기존의 병합요법은 여전히 췌장암의 치료에 있 어 만족할만한 결과를 보여주지 못하기에 방사선 치료와 병합하여 사용할 수 있는 새로운 항암치 료제에 대한 연구가 계속되고 있다. 이 중 gemcitabine은 암세포의 방사선에 대한 감수성을 높이 는 걸로 알려져 있다. 8,9 Black stock 등은(2003) 10 gemcitabine을 이용한 병합요법(40 mg/m 2 /d, twice weekly for 5 weeks) 후 gemcitabine 유지요법을 (100 mg/m 2 for 5 cycles) 시행한 경우 총 39명의 환자에서 6명만이 국소 진행을 보이는 등 국소 조절에 있어서는 좋은 결과를 보였으나 전체 생 존율에는 의미 있는 연장이 없었다(생존기간: 8.2 개월). 이어 Murphy 등은(2007) 11 고용량의 gemcitabine을 사용하였는데 총 74명의 환자를 대상으 로 gemcitabine (1,000 mg/m 2, day 1, 8, 15)과 방사 선 치료(36 Gy)를 병행하였다. 그 결과 각각 1년 과 2년의 FFLP: freedom from local progression이 64, 38%로, 중앙생존기간은 11.2개월이었다. 16명 의 환자(22%)에서 Grade 3 이상의 소화기계 부작 용이 발생하였고 향후 좀더 국소적인 방사선 치 료와 전신적인 항암제 치료가 요구됨을 보고하였 다. Berlin 등은(2008) 12 총 41명의 췌장암 환자에 대하여 고용량 Gemcitabine을 이용한 항암방사선 요법을 시행하였고, 9명의 borderline respectable 그룹 중 3명이 수술이 가능하게 된 데 비하여 unresectable 그룹에서는 14명 중 1명만이 가능하 였고, 각각 1년 생존율은 76, 47%이었다. 일반적 으로 알려진 바와 국소진행 췌장암의 경우 neoadjuvant 요법 시행 후에도 그 절제 가능성은 별로 달라지지 않았으나 borderline 그룹의 경우 더 나 은 결과가 기대된다. 따라서 borderline 그룹에 대 한 neoadjuvant 요법의 사용을 고려할 수 있다. Table 3. Summary of Phase II chemoradiation using gemcitabine clinical trials in locally advanced pancreatic cancer Author No. Gemcitabine (mg/m2/wk) Radiation Prophylactic Nodal irradiation Local Failure (%) Median TTP (months) 1year Survival (%) Median Survival (months) Moore Epelbaum Magnino Twice weekly Blackstock Twice weekly Okusaka de Lange Li Murphy no RT: radiotherapy, TTP: time to progression

8,9 Black stock 등은(2003) 10 gemcitabine을 이용한 병합요법(40 mg/m 2 /d, twice weekly for 5 weeks) 후 gemcitabine 유지요법을 (100 mg/m 2 for 5 cycles) 시행한 경우 총 39명의 환자에서 6명만이 국소 진행을 보이는 등 국소 조절에 있어서는 좋은 결과를 보였으나 전체

4 이돈행:Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Local Therapy 125 Gemcitabine을 사용한 병합요법의 결과는 다음 표 와 같다(Table 3). 또한 gemcitabine과 5FU를 방사선요법과 같이 사용하는 방법이 연구되었는데, Talamonti 등은 (2000) 13 이를 이용한 1상 임상 시험에서 (gemcitabine: mg/m 2, 5FU: 200 mg/m 2, EBRT: 59.4 Gy) 심각한 소화궤양이나 혈소판감소증 등 합병 증을 보임으로써 이러한 치료법의 유용성이 없음 을 지적하였다. 그러나 뒤따르는 임상실험에서는 합병증 발생이 허용 가능한 범위로 나타나 현재 2상 임상시험이 진행 중에 있다. Gemcitabine과 마찬가지로 paclitaxel도 다양한 기전을 통하여 방사선에 대한 감수성을 높이는 것으로 알려져 있는데, safran 등은(1999) 14 총 18 명의 국소진행 췌장암에 대해 paclitaxel을 이용한 병합요법을 시행하였다(paclitaxel: 50 mg/m 2 /week, EBRT: 50 Gy). 이 중 7명의 환자가 stable disease (39%), 18명이 partial response (33%)를 나타내었 다. 이 후 RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) 의 시험에서(2004) 총 109명의 환자에서 paclitaxel (50 mg/m 2 )를 이용한 화학방사선요법 시 (chemoradiation) 11.2개월의 중앙 생존기간과 각각 1, 2년 의 생존율이 43, 13%로 나타났다. Gemcitabine 등 새로운 항암제를 이용한 항암방 사선 요법의 경우 일반적으로 충분한 항암효과를 거두기 위한 치료 시 발생하는 여러 부작용이 문 제가 됨으로 이를 최소화하고 효과를 극대화하기 위한 여러 가지 병합요법이 연구되고 있다. 이외 에도 gemcitabine, cisplatin 혹은 gemcitabine, paclitaxel를 같이 이용한 화학방사선 요법들이 사용되 고 있으며 국소진행 췌장암에 대한 여러 약제와 다양한 방사선 치료 기법을 이용한 많은 연구들 이 진행되고 있지만 아직까지는 이에 대한 명확 한 결론은 내려지지는 않은 상태이다. 3. Intraoperative radiation therapy 항암방사선요법의 시행에도 불구하고 빈번한 췌장암의 국소 조절(local control) 실패로 병변의 방사선 조사량을 늘리는 방법이 연구되었다. 이 중 IOERT (intraoperative electrons)의 경우 Roldan 등은(1988) 15 EBRT (External beam radiation therapy) 와 IOERT를 병행한 그룹과 EBRT만을 시행한 그 룹을 비교하였을 시 생존율에 있어서는 유의한 차이가 없었지만, 국소 조절은 병합요법에서 유의 한 증가를 나타내었다(1년 생존율: 82 vs. 48%, 2 년 생존율: 66 vs. 20%). 이보다 최근의 연구에서 Willett 등은(2005) 명의 환자를 대상으로 EBRT, IOERT, 5FU를 병합한 치료를 시행 시 8명은 3년 이상의 생존을 보였으나 전체적으로 1, 2, 3년의 생존율이 각각 54, 15, 7%로 다른 방법에 비해 유 의한 차이를 보이지 못하였다. 그러나 방사선 치 료 시 작은 직경의 applicator (5 6 cm)를 사용한 그룹에서는 2, 3년의 생존율이 각각 27, 17%로 생 존율 증가를 보였다. 작은 직경의 applicator 는 작 은 크기의 암 덩어리를 의미하므로 IOERT의 병 합요법 시 크기가 작은 췌장암의 그룹에 대해 선 별적으로 시행하는 것이 고려될 수 있다. 4. 수술 전 항암방사선요법 수술적 절제가 췌장암의 예후에 중요함으로 수 술 전 치료를 통해 국소진행 췌장암을 절제 가능 하게 만드는 방법이 연구되었다. Jessup 등은 (1993) 18 총 16명의 국소진행 췌장암에 대해 수술 전 항암방사선요법을 시행하였으나 오로지 2명만 이 수술적 절제가 가능하였다. White 등의 (1999) 19 의 비슷한 연구에서도 항암방사선요법 후 25명 중 2명만이 절제 가능하였다. Kim 등의(2002) 명의 환자에 대한 연구도 마찬가지로 수술을 시 행한 단 1명의 환자만이 완전 절제가 가능하여 일반적으로 국소진행 췌장암의 경우 수술 전 항 암방사선 요법을 시행하여도 효과적인 수술적 치 료가 가능한 결과를 보이지는 않는다고 여겨진다. EUSFNI (fine needle injection) EUS (endoscopic ultrasound)는 이미 췌장암의 진 단에 유용하게 이용되어 왔으며, 최근 기술이 더 욱 발전하면서 항암제 등을 직접 암세포 내로 주

4 Gy) 심각한 소화궤양이나 혈소판감소증 등 합병 증을 보임으로써 이러한 치료법의 유용성이 없음 을 지적하였다. 그러나 뒤따르는 임상실험에서는 합병증 발생이 허용 가능한 범위로 나타나 현재 2상 임상시험이 진행 중에 있다.

5 년도 대한췌담도학회 추계학술대회 입하는 EUSFNI가 시행되고 있다. 여기에서는 췌 장암의 국소조절에 이용되는 다양한 EUSFNI에 대하여 알아보고자 한다. 1. Interstitial brachytherapy Interstitial brachytherapy는 EUS를 통하여 iodine 125 radioactive seed를 삽입함으로써 주위 조직의 ablation 효과에 의해 암의 국소 조절을 가능케 하 는 방법이다(Fig. 1). Siyu Sun 등은(2005) 20 6명의 돼지에 대하여 EUS를 이용하여 radioactive seed를 별다른 합병증 없이 췌장에 삽입하는데 성공하였 다. Seed가 삽입된 췌장은 주위 조직의 괴사와 섬 유화를 보였고 EUS를 통한 seed의 삽입이 안전하 고 효과적일 수 있음을 보여주었다. 이어 2006년 에 21 16명의 국소진행 췌장암 환자에 대하여 seed 삽입을 시행하였다. 이 중 27%의 환자에서 partial response, 20%에서 minimal response, 33%에서 stable disease를 보였다. 전체 30%의 환자에서 주로 통증 감소에 의한 임상적 이득(clinical benefit)을 보였고 3명의 환자에서만 Grade III 이상의 혈액 학적 합병증을 나타내어 췌장암의 국소 조절과 통증 감소에 제한적인 유용성을 보여 주었다. Z. Jin 등은(2007) 22 22명의 췌장암 환자에 대해 interstitial brachytherapy와 항암요법을 병합하여seed 삽입 1주일 후 gemcitabine (1.0 g/m 2 ), 5FU (350 mg/m 2 /4 days)를 최대 6 cycle까지 시행하였다. 그 결과 9.0개월의 중앙생존기간 및 3명의 partial response, 10명의 stable disease, 20명의 disease progression 등의 결과를 보였다. 통증수치(VAS: visual analog scale)는 시술 후 첫 1주째 감소하였다 가 1달 후에는 다시 증가하였으며 다른 연구와 마찬가지로 특이할 만한 합병증은 발생하지 않았 다. 이렇듯 radioactive seed 삽입을 통한 interstitial brachytherapy는 국소진행 췌장암에 대해 전반적 생존율 증가를 보이지는 못했으나 통증 조절 등 국소조절에 사용할 수 있는 가능성을 보여주었다. 2. Onyx015 암 치료에 이용되는 replicationselective microbiological agent는 adenovirus를 비롯하여 다양한 종류가 있다. 이 중 Onyx015는 E1B 55 kda genedeleted adenovirus로 p53이 결여된 세포에서 선택 적으로 증식하여 항암효과를 나타낸다. p53은 주 로 인간의 암세포에서 가장 많이 변이가 일어나 는 종양억제 유전자로 onyx015의 경우 E1b gene 의 deletion으로 정상적으로 p53과 결합하여 p53을 불활성화 시키는 E1B 단백질의 결여를 보인다. 따라서 onyx015는 정상적으로 활동하는 p53을 Fig. 1. (A) radioactive I125 seeds and releasing device (B) abdominal radiograph immediately after seed implantation.

Siyu Sun 등은(2005) 20 6명의 돼지에 대하여 EUS를 이용하여 radioactive seed를 별다른 합병증 없이 췌장에 삽입하는데 성공하였 다. Seed가 삽입된 췌장은 주위 조직의 괴사와 섬 유화를 보였고 EUS를 통한 seed의 삽입이 안전하 고 효과적일 수 있음을 보여주었다.

6 이돈행:Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Local Therapy 127 갖는 세포에서는 활발히 복제할 수 없으나 p53의 변이를 보이는 암세포에서는 활발히 증식하여 세 포 변성을 유발하게 된다(Fig. 2). 23 Ian Ganly 등 은(2000) 이를 이용한 1상 임상 시험에서 22명의 환자 중 5명의 환자에서 암세포의 괴사를 관찰하 였고 시술 등에 따른 부작용은 허용 가능한 범위 로 국소 조절로서의 대안적인 치료방법의 가능성 을 제시하였다. 24 이어진 J Randolph Hecht 등에 (2003)의한 25 21명의 환자에 대해 onyx015 주입을 시행하였다. 8주에 걸쳐 총 8차례 주입하였으며 마지막 4번은 gemcitabine (1,000 m/m 2 )을 함께 투 여하였다. 치료 후 2명의 partial response, 2병의 minimal response, 6명의 stable disease, 11명의 progressive disease를 나타내었다. 2명의 환자가 십이 지장 천공의 심각한 부작용을 보였으나 삽입방법 을 transgastric으로 변경 후에는 더 이상 발생하지 않았다. 마찬가지로 췌장암의 국소조절에 대한 대 안적인 치료방법으로써의 가능성을 보여 주었다. 3. Adenovirus encoding IL12 (interleukin12) 인간의 IL12를 encoding 하는 adenovirus를 암세 포에 주입함으로써 T 세포 및 NK 세포 등의 면역 반응을 암 치료에 응용할 수 있다. Sangro 등은 (2004) 26 다양한 진행성 소화기암을 대상으로 adenovirus를 주입하는 시험에서 7명의 췌장암 환자 중 2명이 stable disease를 나타내었다. 그러나 주 로 간암에서 반응을 보였으며 췌장암은 전체 환 자 수가 너무 적어 그 효과를 이야기하기에는 부 족하나 역시 국소 조절에 있어 다양한 치료 방법 으로써 또 하나의 예시를 보여주었다. 4. TNFerade TNFerade 역시 앞서 경우와 마찬가지로 adenovirus vector를 이용한 것으로 이 경우에는 TNFα 를 coding 하는 유전자를 지니고 있다. Chang 등 은(2004) 27 EUS 혹은 경피적(percutaneous approach)방법으로 국소진행 췌장암에 TNFerade를 주 입하였고, 5FU를 이용한 항암요법 및 방사선 치 료를 병행하였다. 전체 37명의 환자 중 17명은 EUS를 통하여 20명은 경피적 방법으로 시행하였 다. 이 중 EUS를 통한 경우 특이할 만한 합병증 은 없었다. 이후 실험을 계속 진행하였고(2006) 28 TNFerade의 최대허용농도(MTD: maximally tolerated dose)를 사용시 국소 조절, disease free sur Fig. 2. (A) electron micrograph of a squmous carcinoma cell from a patient following intratumoral injection with ONYX015 (B) the higher magnification image demonstrates that adenovirus particles form large arrays within the nucleus of infected tumor cells.

24 이어진 J Randolph Hecht 등에 (2003)의한 25 21명의 환자에 대해 onyx015 주입을 시행하였다. 8주에 걸쳐 총 8차례 주입하였으며 마지막 4번은 gemcitabine (1,000 m/m 2 )을 함께 투 여하였다.

7 년도 대한췌담도학회 추계학술대회 vival, stable disease 및 생존기간 등에 유용성이 있 음을 보고하였다. EUS나 경피적 방법이 비슷한 결과를 보이므로 그 선택은 종양의 위치에 따라 서 시행할 수 있다고 하였다. 5. Cytoimplant (allogenic mixed lymphocyte culture) 건강한 성인 공여자와 환자에서 추출한 peripheral blood mononuclear cell (PBMC)을 같이 배양 하여 cytoimplant를 만든다. 이는 cytokine과 면역 세포 등을 통하여 다양한 면역 반응을 이끌어 내 어 결과적으로 암세포의 괴사를 일으킬 수 있다. Chang 등은(2000) 29 총 8명의 국소진행 췌장암 환 자에게 EUS를 통하여 cytoimplant 주입을 시행하 였다. 3명의 환자에서 Grade 3 이상의 일시적인 소화기 합병증이 발생하였고, 다른 심각한 합병증 은 없었다. 2명의 partial response, 1명의 minimal response를 보였고 중앙 생존기간은 13.2개월이었다. 6. Oncogel (ReGel/paclitaxel) Oncogel은 종양 내로 항암제를 투여하는 새로운 제재이다. 항암제인 paclitaxel과 약물전달체인 Regel을 사용하는데 이는 열에 민감한 (thermosensitive) biodegradable copolymer로 구성되어 있다. 체내에 주입되면 체온에 의하여 항암제인 paclitaxel을 방출하게 된다. 2005년 Linghu 등에 30 의해 처음으로 3마리의 돼지에 oncogel 주입에 성공하 였고, 이어지는 실험에서는 Matthes 등이(2007) 31 8 마리의 돼지에 시행하였다. 별다른 합병증 없이 주입이 성공하였고, 3 ml 이상의 oncogel을 주입 시 주위 50 mm까지 임상적으로 의미 있는 paclitaxel 농도를 나타내었다. 국소진행 췌장암의 치료 에 있어 항암제를 국소적으로 주입할 수 있는 새 로운 방법으로 보고되었다(Fig. 3). HIFU 최근 여러 종양에 대해 그 사용이 증가하고 있 는 HIFU는 제한된 특정 부위의 온도를 올림으로 써 결과적으로 조직의 괴사를 일으키게 되는 원 리를 이용한다. 췌장암의 치료에 대한 HIFU의 이 용에 대해 여러 연구가 있으나 대부분이 중국 국 내에서만 국한된 내용으로 아직 그 효과 등에 대 해서는 자료가 부족한 실정이다. Shen XU 등은 32 2nd ISTU (International Symposium on Therapeutic Ultrasound, 2002)에서 총 251명의 췌장암 환자에 대하여 HIFU를 사용한 치료에 대해, 54명의(21.5%) 환자에서 의미 있는 종양의 감소를 가져왔으며 Fig. 3. (A) histology slide showing the transition from fibrotic tissue changes (center) surrounding the OncoGel depot (right side, yellow color) (B) histology of the tissue adjacent tissue to the OncoGel depot, showing mild localized fibrosis and atrophy (14day survival).

이는 cytokine과 면역 세포 등을 통하여 다양한 면역 반응을 이끌어 내 어 결과적으로 암세포의 괴사를 일으킬 수 있다. Chang 등은(2000) 29 총 8명의 국소진행 췌장암 환 자에게 EUS를 통하여 cytoimplant 주입을 시행하 였다.

8 이돈행:Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Local Therapy 129 통증 등에 효과를 보였고 결과적으로 생존율 향 상에 도움을 주었다고 하였으나 아직 구체적인 결과는 발표되지 않았다. Wang Xiao 등은(2002) 33 15명의 췌장암 환자에 대하여 HIFU를 사용하였 고 그 임상적 효과를 관찰하였다. HIFU 시행 후 통증을 포함해 식욕, 수면, 정신상태(mental status) 등의 임상적 호전을 보였고, 특이할 만한 합병증 은 발생하지 않았다. Feng Wu 등은(2005) 34 8명의 췌장암 환자를 대상으로 HIFU를 사용하였고 별 다른 합병증 없이 통증감소, 종양크기 감소 등의 효과를 보였고 11.25개월의 중앙생존기간을 나타 내었다. 이렇듯 HIFU는 초음파 특유의 비 침습성 으로 그 사용이 점점 늘어나고 있으며 특히 췌장 암의 통증 조절 등 국소 조절에 유용할 것으로 생 각되며 향우 더 많은 실험결과들이 필요할 것으 로 보인다. Cyberknife Cyberknife는 frameless robotic radiosurgery system 혹은 singlefraction stereotactic body radiotherapy 라고 불리며 특정 부위에 한번의 고량의 방 사선을 사용하여 수술적 개념으로 종양을 치료하 는 방식이다. 최근 여러 다양한 종양에서 사용되 고 있으나 아직 췌장에 대해서는 그 치료 결과가 많지 않다. Schellengerg 등은(2008) 35 총 16명의 국 소진행 췌장암 환자에 대해 한차례의 gemcitabine 항암요법 시행 뒤(1,000 mg/m 2, day 1, 8, 15) Cyberknife를 시행하였고(single 25Gy) 이후 지속적 으로 gemcitabine을 이용한 유지요법을 시행하였 다(Fig. 4). 그 결과 환자들은 최종적으로 평균 4차 례의 항암요법을 시행 받았고, 중앙생존기간은 11.4개월이었으며 약 반수의 환자가 1년간 생존하 였다. 초기의 합병증은 심각하지 않았으나 후기 합병증은 십이지장 협착(duodenal stricture)이 한명 에서 십이지장 천공(duodenal perforation) 역시 한 명의 환자에서 발생하였다. Cyberknife는 국소진 행 췌장암 환자에서 국소 조절 등 그 활용이 기대 되고 있지만 특히 십이지장 등 주위 조직에 대한 합병증 발생으로 인해 그 사용이 제한될 수 있으 므로 향후 더 많은 다양한 연구가 요구된다. 이상에서 알아본 바와 같이 국소진행 췌장암의 경우 수술적 치료가 불가능하고 일반적으로 치료 에 대한 반응이 나쁘며 그 예후가 불량하다. 5FU Fig. 4. Dose distribution of axial slice through celiac axis. PTV: planning target volume, A: aorta, Du: duodenum, Ki: kidney, Pa: pancreas tail, Sv: splenic vein, V: superior mesenteric vein.

$Cyberknife Cyberknife는 frameless robotic radiosurgery system 혹은 singlefraction stereotactic body radiotherapy 라고 불리며 특정 부위에 한번의 고량의 방 사선을 사용하여 수술적 개념으로 종양을 치료하 는 방식이다.$

9 년도 대한췌담도학회 추계학술대회 를 기반으로 하는 항암방사선요법이 여러 연구에 서 그 효과가 입증되어 현재 많이 사용되고 있지 만 이 역시 만족할 만한 수준은 아니다. 이에 따 라 5FU를 대체할 수 있는 항암제를 개발하고 사 용하기 위한 많은 연구가 시행되었지만 치료의 효과와 부작용 모두를 고려할 때 아직 치료효과 가 부족하며 더 많은 연구결과가 필요할 것으로 보인다. 최근에는 생존기간 이외에도 암 환자들의 삶의 질에 관심이 모아지며 통증 등 췌장암의 국 소조절에도 많은 연구가 시행되고 있다. 그 결과 EUSFNI, HIFU, Cyberknife 등의 새로운 기술을 이용한 암 치료법들이 다양하게 연구되어 췌장암 의 국소조절에 대한 새로운 치료법들을 제시하고 있다. 이러한 방법들이 아직은 일반적으로 사용되 기에는 자료가 부족하지만 향후 연구 결과 등이 축적됨으로써 그 발전이 기대된다. 참 고 문 헌 1. Katz, et al: Borderline resectable pancreatic cancer: the importance of this emerging stage of disease. J Am Coll Surg 2008; 206: Varadhachary GR, et al: Borderline resectable pancreatic cancer: definitions, management, and role of preoperative therapy. Ann Surg Oncol 2006; 13: Moertel CG, et al: Combined 5flourouracil and supervoltage radiation therapy of locally unresectable gastrointestinal cancer. Lancet 1969; 2: Moertel CG, et al: Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma: A randomized comparison of high dose (6000 rads) radiation alone, moderate dose radiation (4000 rads + 5flourouracil) and high dose radiation + 5flourouracil. Cancer 1981; 48: Gastrointestinal Tumor Study Group: Radiation therapy combined with adriamycin or 5flourouracil for the treatment of locally unresectable pancreatic carcinoma. Cancer 1985; 56: Gastrointestinal Tumor Study Group: Treatment of locally unresectable carcinoma of the pancreas: comparison of combinedmodality therapy (chemotherapy plus radiotherapy) to chemotherapy alone. J Nati Cancer Inst 1988; 80: Klaassen DJ, et al: Treatment of locally unresectable cancer of the stomach and pancreas: A randomized comparison of 5flourouracil alone with radiation plus concurrent and maintenance 5flourouracil. J Clin Oncol 3: Lawrence TS, et al: Radiosensitization of pancreatic cancer cells by 2,2'difluoro2'deoxycytidine. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 34: McGinn CJ, et al: Radiosensitizing nucleosides. J Natl Cancer Inst 1996; 88: Blackstock AW, et al: Cancer and Leukemia Group B (CALGB) Phase II chemoradiation trial using gemcitabine in patients with locoregional adenocarcinoma of the pancreas. Int J Gastrointest Cancer 2003; 34: Murphy JD, et al: Full dose gemcitabine and concurrent radiotherapy for unresctable pancreatic cancer. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2007; 68: Berlin SJ, et al: Full dose gemcitabine with concurrent radiation therapy in patients with nonmetastatic pancreatic cancer: A multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2008; 26: Talamonti MS, et al: Eastern Cooperative Oncology Group. Phase I trial of protracted venous infusion fluorouracil plus weekly gemcitabine with concurrent radiation therapy in patients with locally advanced pancreas cancer: A regimen with unexpected early toxicity. J Clin Oncol 2000; 18: Safran H, et al: Paclitaxel and concurrent radiation therapy for locally advanced adenocarcinomas of the pancreas, stomach and gastroesophageal junction. Semin Radiat Oncol 1999; 9(Suppl 1): Roldan GE, et al: External beam versus intraoperative and external beam irradiation for locally advanced pancreatic cancer. Cancer 1988; 61: Willett C, et al: Longterm results of intraoperative electron beam radiation therapy for unresectable pancreatic cancer. Ann Surg 2005; 241: Jessup JM, et al: Neoadjuvant therapy for unresectable pancreatic adenocarcinoma. Arch Surg 1993; 128: White R, et al: Preoperative chemoradiation for patients with locally advanced adenocarcinoma of the pancreas. Ann Surg Oncol 1999; 6: Kim HJ, et al: Does neoadjuvant chemoradiation downstage locally advanced pancreatic cancer? J Gastrointest Surg 2002; 6: Siyu Sun, et al: EUSguided interstitial brachytherapy

그 결과 EUSFNI, HIFU, Cyberknife 등의 새로운 기술을 이용한 암 치료법들이 다양하게 연구되어 췌장암 의 국소조절에 대한 새로운 치료법들을 제시하고 있다. 이러한 방법들이 아직은 일반적으로 사용되 기에는 자료가 부족하지만 향후 연구 결과 등이 축적됨으로써 그 발전이 기대된다. 참 고 문 헌 1.

10 이돈행:Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Local Therapy 131 of the pancreas: a feasibility study. Gastrointest Endosc 2005; 62: Siyu Sun, et al: Endoscopic ultrasoundguided interstitial brachytherapy of unresectable pancreatic cancer: Results of a pilot trial. Endoscopy 2006; 38: Z Jin, et al: Endoscopic ultrasonography=guided interstitial implantation of iodine 125seeds combined with chemotherapy in the treatment of unresectable pancreatic carcinoma: A prospective pilot study. Endoscopy 2008; 40: Kim: Replicationselective microbiological agents: fighting cancer with targeted germ warfare. The J Clin Invest 2000; 105: Gantly I, et al: A phase I study of ONYX015, an E1B attenuated adenovirus, administered intratumorally to patients with recurrent head and neck cancer. Clin Can Resear 2000; 6: Hecht JR, et al: A phase I/II trial of intratumoral endoscopic ultrasound injection of ONYX015 with intravenous gemcitabine in unresectable pancreatic carcinoma. Clin Can Resear 2003; 9: Sangro B, et al: Phase I trial of intratumoral injection of an adenovirus encoding interleukin12 for advanced digestive tumors. J Clin Oncol 2004; 22: Chang K, et al: A novel gene transfer therpay against pancreatic cancer (TNFerade) delivered by endoscopic ultrasound (EUS) and percutaneous guided fine needle injection (FNI). Gastrointest Endosc 59: AB Farrell JJ, et al: Longterm data for endoscopic ultrasound (EUS) and percutaneous (PTA) guided intramural TNFerade gene delivery combined with chemoradiation in the treatment of locally advanced pancreatic cancer (LAPC). Gastrointest endosc 2006; 63: AB Chang K, et al: Phase I clinical trial of allogeneic mixed lymphocyte culture (Cytoimplant) delivered by endoscopic ultrasoundguided fine needle injection in patients with advanced pancreatic carcinoma. Cancer 2000; 88: Linghu E, et al: Feasibility of endoscopic ultrasoundguided OncoGel (ReGel/Paclitaxel) injection into the pancreas in pigs. Endoscopy 2005; 37: Matthes K, et al: EUSguided injection of paclitaxel (OncoGel) provides therapeutic drug concentrations in the porcine pancreas (with video). Gastrointest endosc 2007; 65: Shen Xu, et al: Treatment in 251 cases pancreatic cancer. 2nd ISTU (International Symposium on Therapeutic Ultrasound, Seattle Wang Xiao, et al: Highintensity focused ultrasound inpatients with latestage pancreatic carcinoma. Chinese Medical Journal 2002; 115: Feng Wu, et al: Feasibility of USguided highintensity focused ultrasound treatment in patients with advanced pancreatic cancer: initial experience. Radiology 2005; 236: Schellenberg D, et al: Gemcitabine chemotherapy and singlefraction stereotactic body radiotherapy for locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2008; 19.

Z Jin, et al: Endoscopic ultrasonography=guided interstitial implantation of iodine 125seeds combined with chemotherapy in the treatment of unresectable pancreatic carcinoma: A prospective pilot

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( )Jkstro011.hwp 비인강암의방사선치료결과및생존율에관한예후인자분석 2005 2 1 2005 3 28. :, Tel: 053)250-7665, Fax: 053)250-7984 E-mail: jhkim@dsmc.or.kr 정영연외 2 인 : 비인강암의예후인자분석 정영연외 2 인 : 비인강암의예후인자분석 Carcinoma of the nasopharynx treated by radiotherapy