ELOXATINE

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1 capsules 20 mg capsules 25 mg <TegafurGimeracilOteracil potassium > 1. 療 療 療 行 參 療 療 療 療 療 2. 量 (dose-limiting toxicitydlt)( 參 4. 不良 )fluorouracil 類 不 留 臨 査數 行臨 査 3. 査 切 切 (malaise) 不 狀 若 () 立 4. 不 fluoropyrimidine 類 惡 療 ( 葉 (folinate)tegafur-uracil 療 ) flucytosine 不良 惡 (severe blood dyscrasia) ( 參 3.) 5. 量 ( 列 療 ) [ 惡 ] 3. [5-FUgimeracil 尿 5-FU 度 不 良 ] ( 參 ) 4. [ 惡 ] 5. fluoropyrimidine 類 惡 類 療 療 ( 參 3.) 6. flucytosine 療 ( 參 3.) 7. 女 ( 參 6. 産 ) / 量 粒 Tegafur 20 量 mggimeracil 5.8 mg Oteracil potassium 19.6 mg 粒 Tegafur 25 mggimeracil 7.25 mg Oteracil potassium 24.5 mg 糖 糖 硫 硫 5 粒 不 粒 不 4 度 14.5 mm ()5.2 mm ()5.0 mm 量 179 mg 4 度 14.5 mm ()5.2 mm ()5.0 mm 量 214 mg 識 TC442 TC443 療 罹 TNM Stage II (T1)IIIAIIIB 年 療 切 量 量 量 ( 量 ) 兩 連 2814 療 (m 2 ) < < 量 (tegafur 量 ) 40 mg/ 50 mg/ 60 mg/ 量 狀 行 量 量 量 40 mg 50 mg60 mg 75 mg/ 若 臨 異 ( 査 ) 狀 量 量 増 量 75 mg/ 量 量 量 40 mg/ 量 1. 狀 量 參 行 量 量 量 40 mg/ 40 mg/ 50 mg/ 50 mg/ 60 mg/ 40 mg/ 50 mg/ 60 mg/ 75 mg/ 増量 療 不 2. 若 療 臨 異 ( 査 ) 狀 7 3. 不良 療 2 行 1 臨 ( ) 狀 若 異 行 量 療 量 更 行臨 ( 參 臨 ) 4. () 狀 oteracil potassium 率 fluorouracil(5-fu) 降 飯 5. 療 立 6. 不 不 不 1. () (1) [ 惡 ] (2) [fluorouracil(5-fu)gimeracil 尿 5-FU 度 不良 ( 參 ) (3) [ 惡 ] (4) [ 髄 惡 ] (5) 糖 異 [ 糖 異 惡 ] (6) 行 [ 惡 ] (7) 行 [ 狀 惡 ] (8) [ 狀 惡 ] (9) 老年 ( 參 5. 老年 ) 2. 1

2 (1) 7(washout period) fluoropyrimidine 類 惡 flucytosine( 參 3.) (2) fluoropyrimidine 類 惡 flucytosine 量 ( 參 3.) (3) 髄 (septicemia) 例 惡 (4) 力 量 (gonadic) (5) 惡 療 療 狀 狀 X 更 易 率 0.7%(11/1669) 0.7%(12/1669) 3. (1) ( 不 列 ) fluoropyrimidine 類 惡 fluorouracil(5-fu) tegafur/uracil(uft) tegafur(futraful) doxifluridine(furtulon) capecitabine(xeloda) carmofur(mifurol) 臨 狀 葉 +tegafur-uracil 療 量 (UZEL/UFT) Levofolinatefluorouracil (washout period) 療 (Isovorin/5-FU) fluoropyrimidine 類 Flucytosine(ancotil) 惡 (blood dyscrasia) fluorouracil ( 療 gimeracil fluoropyrimidine )fluorouracil 7 不 fluorouracil 度 參 (2) ( 列 ) 臨 狀 phenytoin warfarin potassium 惡 phenytoin( ) phenytoin 切 狀 異 phenytoin 行 例 度 warfarin potassium 留 惡 切 狀 若 療 4. 不良 惡 不良 異 行 例 量 tegafur 不 不良 療 臨 578 例 不良 不 良 率 87.2%(504 例 ) 不良 復 ( 參 臨 ) 不良 療 (578 例 ) #1 率 87.2% (CTC3) #2 (22.5%) (2000/mm 3 ) (1000/mm 3 ) (8 g/dl) (510 4 /mm 3 ) 45.8% (2.8%) 43.9% (8.5%) 38.1% (5.7%) 10.9% (1.6%) AST(GOT) 11.1% ALT(GPT) 11.1% 不 (CTC3) (CTC3) (CTC3) (CTC3) 33.9% (3.5%) 22.3% (0%) 7.8% (0.5%) 18.7% (2.9%) #3 22.3% 17.1% 21.3% 11.8% #1 行 復 #2CTCNCI-CTC 臨 (Japan Society for Clinical Oncology) #3 勞 (fatigue) (1) 臨 不良 1) 粒 ( 狀 咽 ) ( 率 )( 率不 ) 切 若 異 例 2) (DIC) (DIC) (0.4%) 切 數 FDP 度 度 異 3) ( 率不 ) ( 參 ) 4) 脱 狀 脱 狀 ( 率 不 ) 切 若 類 狀 例 5) (0.5%) 切 若 狀 6) (0.3%)( 狀 ) 切 異 行 X 7) ( 率不 ) 切 異 8) 内 内 ( 率不 )(0.5%) (0.3%)( 率不 ) 切 異 行 X 9) ( 率 不 ) 切 若 異 10) (Stevens-Johnson syndrome) (Lyell) ( 率不 ) 切 若 異 11) 狀 精神神 ( 狀 識 類 狀 ) 識 力 狀 不 尿 ( 不良 率 2

3 不 ) 切 若 類 狀 12) ( 率不 ) 切 若 13) ( 率不 ) 力 () 尿 14) (0.1%)( 率不 ) 切 若 異 例 (2) 臨 不良 ( 類 ) 不良 tegafur 若 異 例 1) 2) 塞 律不 () 暈 異 3) (3) 不良 不良 若 異 例 量 若 療 例 率 (21.8%) 臨 療 切 復 流淚 率 (16.0%) 率 5% 0.1% ~ <0.5% 率不 類 ( 異 ) 増 増 淋 AST(GOT) 尿 ALT(GPT) 臓 尿 尿 尿 不 / 塞 内 異 便 便 落 類 狀 狼 落 異 / 精神神 暈 異 雷諾 流淚 淚 爛 塞 降 咽 糖尿 糖 値 ( ) 異 ( 降 降 降 降 ) 率 療 臨 3 (4) 不良 ( 類 ) 不良 tegafur 若 異 例 量 尿 女 5. 老年 老年 理 降 6. 女 (1) [ tegafur/uracil 療 女 例 ] [ 老 連 (tegafur 7mg/kg1.5mg/kg) 異 異 ] (2) 女 [ 臨 料 ()] 7. 立 [ 臨 料 留 不良 量 ] 8. (PTP) [ 刺 ] 9. (1) 療 ( 例 ) 不良 (MDS) (2) 數 fluorouracildihydropyrimidine dehydrogenase(dpd) 類 fluorouracil 類 便 不良 ( 内 惡 神 ) (3) 塞 不 (4) 降 内 ph 狀 oteracil potassium 易 () 例 降 便 降 () (5) 沈 1. (1) 參數 12 量 mg/m 2 度 72 尿 量 gimeracil (CDHP) 52.8%tegafur (FT) 7.8% oteracil potassium (Oxo) 2.2%cyanuric acid (CA) 11.4% fluorouracil(5-fu) 7.4% C max (ng/ml) T max (hr) AUC (0-48h) (ng hr/ml) T 1/2 (hr) FT ± ± ± ±3.1 5-FU 128.5± ± ± ±0.4 CDHP 284.6± ± ± ±0.5 Oxo 78.0± ± ± ±1.4 CA 117.9± ± ± ±1.6 (n=12, mean±s.d.) mg/body 量 FTCDHPOxo5-FU AUCC max 量 兩 mg/m 2 連 量 度 度 連 尿 (Ura) 降 CDHPDPD 1,2) (2) 參 料 fluoropyrimidine 類 連 725-FU 度 5-FUFTFT/Uracarmofurdoxifluridine flucytosine 度 fluoropyrimidine 類

4 不良 3) (3) 參 料 CDHP 率降 5-FU 度 不良 4) (4) 不 不 2. 5) 5-FU 率 FT 49-56%CDHP 32-33%Oxo 7-10% 5-FU 17-20% ( ) 3. 6) 粒 CYP2A6 FT 5-FU P450 () 臨 1. 臨 療 () (1) 兩 療 (FT mg/) 臨 療 率 46.5% (60/129 例 ) 療 臨 (JCOG 9912) 7) 5-FU 兩 療 CDDP + CPT-11 療 療 率 28%5-FU 率 (9%) 療 (p = 0.001) 異 療 不 5-FU 療 FU(10.8) 來 (p < 0.001) 切 療 復 (2) 療 療 ( 年 529 例 ) 切 療 (530 例 ) 兩 益 ( 數 3 年 ) 療 療 降 32%(hazard ratio) 0.675(95% , Log-rank p=0.0024) 年 率 療 80.5% 療 70.1% 療 療 降 38% 復 率 (hazard ratio) 0.622(95% , Log-rank p0.0001) 年 復 率 (three-year relapse-free survival rate) 療 72.2% 療 60.1% 療 年 率 80.1% 療 70.1% 療 年 復 率 72.2% 療 59.6% 8) Years after surgery Risk set (case count) Survival (%) n = Deaths year survival (%) Relapse-free survival (%) Years after surgery Risk set (case count) 不良 (1) 臨 (JCOG9912) 療 leucopenia (0.9%)neutropenia (5.6%)anemia (12.8%)anorexia (12.4)diarrhea (7.7)nausea (5.6)fatigue (5.1)AST(4.7)ALT(3.4) (2) 療 療 臨 療 leucopenia (1.2%)anemia (1.2%) anorexia (6%), diarrhea (3.1%)nausea (3.7%) (3) 不良 復 不良 療不 臨 錄 453 例 不良 行 療 臨 異 數値 數 3000/m 3 度 8 g/dl 數 /m 3 數値 數 復 數 復 數 數 復臨 數 異 () 92 例 27 (4-43) 85 例 29 例 25 (5-43) 24 例 28 例 24 (9-51) 25 例 復 數 () 7 (1-93) 5.5 (1-21) 6 (1-46) 了 不良 不良 不良 狀 數 狀 數 異 臨 見 理 100 例 67 例 100 例 ) n = Relapse or deaths year relapse-free survival (%) 數 () 24.5 (2-189) 21 (2-248) 28 (3-262) 復 95 例 63 例 94 例 數 () 9 (1-62) 14 (3-254) 13.5 (2-99) Yoshida sacromaah-130 hepatomasato lung carcinoma ()Sarcoma-180Lewis lung carcinomacolon-26 ( ) 裸 裸 4

5 類 Lewis lung carcinomal5178y 裸 例 類 ) FTCDHPOxoFT 5-FUCDHP5-FU -DPD 來 FT5-FU 度 5-FU 度 5-FU-5-fluoronucleotides 度 療 Oxoorotate phosphoribosyltransferase5-fu5-fluoronucleotides 不 5-FU 5-FU FdUMP dump thymidylate synthase 葉 DNA Disposition), 12 (4): 301, ) Ikeda, K. et al.: Clin. Cancer Res., 6: 4409, ) Boku, N. et al: ASCO 2007, abs ) Sakuramoto. S. et al.: N. Engl. J. Med., 357(18):810, ) Takechi, T. et al.: Cancer Chemother. Pharmacol., 39: 205, ) Shirasaka, T. et al.: Cancer Res., 56: 2602, ) Fukushima, M. et al.: Int. J. Oncol., 13: 693, ) Shirasaka, T. et al.: Anti-Cancer Drugs, 7: 548, ) Tatsumi, K. et al.: Jpn. J. Cancer Res., 78 (7): 748, ) Shirasaka, T. et al.: Cancer Res., 53: 4004, ) Spears, C.P. et al.: ibid., 44: 4144, ) Wilkinson, D.S. et al.: ibid., 35: 3014, Tegafur Gimeracil Oteracil potassium 異 tegafur gimeracil oteracil potassium 5-Fluoro-1-[(2RS)- 5-Chloro-2,4- Monopotassium tetrahydrofuran-2-yl] dihydroxypyridine 1,2,3,4-tetrahydro uracil -2,4-dioxo-1,3,5- triazine-6-carboxylate C 8 H 9 FN 2 O 3 C 5 H 4 ClNO 2 C 4 H 2 KN 3 O 4 量 C 262 C () 300 C Tegafur Gimeracil Oteracil potassium 略 (95%) N,N- ph8.0 略 (99.5%) (1 50) (99.5%) 略不 8~1000 粒 25 見 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Tokushima Plant Aza-ebisuno, Hiraishi, Kawauchi-cho, Tokushima-shi, Tokushima, , Japan 北 路 樓 參 1) Hirata, K. et al.: Clin. Cancer Res., 5: 2000, ) Taguchi, T. et al.: Gan-to-Kagakuryoho (Jpn J. Cancer Chemother.), 24 (15): 2253, ) Yoshisue, K. et al.: In-house data, Research report, No.135, ) Ikeda, K. et al.: Pharmaceutical profile of S-1 in renal failure model. Research report No.138, ) Masuda, H. et al. : Yakubutsudotai (Xenobiotic Metabolism and 5