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원호 임
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1 ISSN (PRINT) ISSN (ONLINE) 약학회지제 59 권제 2 호 59~65 (2015) Yakhak Hoeji Vol. 59, No. 2 DOI /psk 종설 Short Report 새로운 11β-HSD1 저해제인 KR 의약물동태 임소희 *, ** 안진희 ** 김기영 ** 배명애 ** 김상겸 *,# 안성훈 ***,# * 충남대학교약학대학, ** 한국화학연구원, *** 강원대학교약학대학 (Received March 12, 2015; Revised April 1, 2015; Accepted April 6, 2015) Pharmacokinetic Characterization of KR-67500, a Novel 11β-HSD1 Inhibitor So Hee Im*, **, Jin Hee Ahn**, Ki Young Kim**, Myung Ae Bae**, Sang Kyum Kim*,# and Sung-Hoon Ahn***,# *College of Pharmacy, Chungnam National University, Daejeon , Korea **Center for Drug Discovery Technology, Korea Research Institute of Chemical Technology, Daejeon , Korea ***College of Pharmacy, Kangwon National University, Chuncheon , Korea Abstract KR-67500, trans-4-(2-(4-methyl-1,1-dioxido-6-(2,4,6-trichlorophenyl)-1,2,6-thiadiazinan-2-yl)acetamido)adamantane-1-carboxamide, is a novel 11β-HSD1 inhibitor with its therapeutic effects of its anti-diabetic, anti-adipogenic and anti-osteoporotic activity. This study was performed to evaluate in vitro and in vivo pharmacokinetic properties of KR as a new drug candidate. KR was stable and highly bound to proteins in rat plasma. The microsomal stabilities of KR in human and rat liver were high. The inhibitory effect of KR for five cytochrome P450 enzymes was low. Preclinical pharmacokinetic studies have been carried out with intravenous or oral administrations of KR (10 mg/kg) to male rats and monkey. KR showed low clearance (0.68 l/h/kg) and high oral bioavailability (102%) in male rats. These results suggest that KR has good drug-like pharmacokinetic properties with a low first-pass effect and high bioavailability for an oral therapeutic agent of diabetes and osteoporosis. Keywords 11β-HSD inhibitor, anti-diabetic agent, KR-67500, pharmacokinetics 11β-HSD1 저해제는생체내의 cortisol의농도를조절함으로써기존인슐린조절에한정된약물대비비만, 당뇨, 고지혈증, 기억력향상등치료목적에따라다양하게활용할수있다. 1-4) 이와관련하여, 11β-HSD1 knockout 마우스는당내성, 인슐린저항성, 고지혈증개선효과및체중감소효과를보이는것으로알려져있다. 5-7) 따라서, 새로운당뇨병타겟으로 11β-HSD1 저해제의개발필요성이대두되었고, 이에한국화학연구원은새롭 고강력한효과를지닌 11β-HSD1 저해제 KR-67500(Fig. 1) 을합성개발하였다. KR-67500은임상 2상을진행중인 Amgen사의 AMG-221과항당뇨약효시험비교시, 사람과마우스의 11β- HSD1을이용한 in vitro 활성결과에서 10배이상, 마우스를이용한 ex vivo 활성시험에서는 30배이상의약효를보였다. 8,9) 현재 11β-HSD1 저해제로임상 2상을통과하여가장앞서나가고있는 Incyte사의 INCB 화합물은사람 11β-HSD1에서만 # Corresponding Author Sung-Hoon Ahn College of Pharmacy, Kangwon National University, Chuncheon , Korea Tel.: Fax.: ahnsh@kangwon.ac.kr Sang Kyum Kim College of Pharmacy, Chungnam National University, Daejeon , Korea Tel.: Fax.: sangkim@cnu.ac.kr Fig. 1 Chemical structure of KR

2 60 임소희 안진희 김기영 배명애 김상겸 안성훈 효과를보이나, 9,10) KR-67500의경우에는사람과마우스에서모두효과적인활성을보여추후 11β-HSD1 저해제개발을위한임상시험연구단계에서동물실험결과를유용하게사용할수있을것으로예상된다. 일반적으로약물을투여한후목적하는효과가나타나는것은생체내에서의흡수 (absorption), 분포 (distribution), 대사 (metabolism) 및배설 (excretion) 의과정 (ADME) 을거쳐야하며이러한 ADME 과정에관여하는약물동태학적요소들이약효및독성발현과밀접한관계가있다고알려져있다. 11,12) 본연구의목적은 KR-67500의간 microsome 상에서의대사안정성, 혈장단백결합율, 혈장안정성및 CYP 대사효소저해등을통하여신약후보물질로서의개발가능성과체내동태에관한기초적특성을알아보는것이다. 또한실험동물에 KR-67500을정맥및경구투여한후약물의혈중농도, 소실반감기, 대사속도, 배설속도등의약물동태학매개변수 (pharmacokinetic parameter) 를산출하고, 이데이터를통해약물의흡수, 분포, 대사및배설양상등의약물동태학적특성을알아보는것이다. 나아가서는이러한기초적인약물동태학연구를바탕으로 KR 투여후의생체내에서의흡수, 분포, 대사, 배설등의현상해명에관한추가적인연구를통하여본신약후보물질을유효하고안전성이높은의약품으로의개발에기여하고자함이다. 실험방법실험약물및재료본연구에서사용한 KR-67500( 순도 >99.0%) 은한국화학연구원에서합성되었으며, 내부표준물질로사용한이미프라민 (imipramine) 은시그마알드리치 (Sigma-Aldrich, USA) 에서구입하였고, 실험전까지밀봉상태로냉장고에보관하였다. 이동상용매로사용된아세토니트릴은 J. T. Baker(HPLC grade, Phillipsburg, NJ, USA) 에서구입하였다. 2차증류수는 Milli-Q system(phillipsburg, NJ, USA) 을이용하여제조하였다. 실험동물실험동물은 8주령의 Sprague Dawley계웅성흰쥐 (230~250 g) 를사용하였으며오리엔트바이오 (Seongnam, Korea) 에서공급받아실험동물실에서적당한온도및습도하에서 1주일동안사육하여안정화시킨후발육상태가양호한것을사용하였다. 사육조건은온도 20~25 o C, 습도 40% 이하및명암주기 12시간 (08~20시, 150~300 Lux) 을유지하였으며물과사료를충분히공급하였다. 원숭이 (Cynomolgus monkey) 는오리엔트바이오의중동물실원숭이사육실에서온도 22±3 o C, 습도 50±20%, 명암주기 12시간 (08~20시, 150~300 Lux), 60 db 이하의소음및 20 ppm 이하의암모니아농도등의조건에서사육한원숭이를 실험에사용하였다. 흰쥐는한국화학연구원의동물실험윤리위원회 ( 승인번호 : B-08-01) 의승인을받고원숭이는오리엔트바이오의동물실험윤리위원회 ( 승인번호 : ORIENT-IACUC-10044) 의승인을받아동물실험을수행하였다. In vitro pharmacokinetics 실험대사안정성 본연구에서는흰쥐와사람의간 microsome을사용하여대사안정성을평가하였다. 0.1 M 인산완충액 (potassium phosphate buffer) 에흰쥐와사람의간 microsome을가한뒤 pre-incubation시켰다. 5분후 1mM의 KR 용액을가한후 (KR-67500의최종반응농도 10 μm) NADPH regenerating system 용액을가함으로반응을시작했다. 이때반응은 shaking water bath에서 37 o C, 60 rpm 조건에서진행하였다. 30분의반응시간후내부표준물질인이미프라민이들어간차가운아세토니트릴을가함으로써반응을정지시켰다. 시료를혼합및원심분리과정의전처리후 LC-MS/MS로분석하였다. 혈장단백결합율 KR-67500의혈장단백과의결합정도를측정하기위해흰쥐의혈액으로부터얻은혈장과 RED device를이용한평형투석법 (equilibrium dialysis) 방법으로측정하였다. 13) 한쪽챔버에는 ph 7.4인인산완충액을가하고, membrane이있는다른한쪽챔버에는약물이가해진혈장을넣었다. Orbital shaker에서 37 o C, 60 rpm로 4시간동안유지한후각챔버액을취하여전처리과정을거친후 LC-MS/MS를이용하여정량분석하였다. 비결합형약물분율 (fraction unbound, f u ) 과이를통한혈장단백결합율 (% plasma protein binding) 은다음식으로계산하였다. f u =C free /C total =C buffer chamber /C plasma chamber % plasma protein binding=(1-f u ) 100% 혈장안정성 KR-67500의생체시료내안정성을측정하기위해흰쥐의혈액으로부터얻은혈장에최종농도 5μM 농도가되도록 KR-67500을첨가한후 4시간동안반응시킨후약물을측정하여 0시간의약물농도와비교하여혈장내약물의안정성을확인하였다. CYP 대사효소저해 KR-67500의 CYP 대사효소에의한대사저하를측정하기위해형광측정법을이용하여수행하였다. 0.1 M potassium phosphate buffer에 cdna-expressed enzyme으로만들어진대사효소를각각가한뒤 pre-incubation시켰다. 5분후각대사효소에해당하는기질과 KR-67500(10 μm) 을가한후 NADPH regenerating system 용액을가함으로반응을시작하였다. 이때반응은 shaking water bath에서 37 o C, 60 rpm 조건에서진행하였다. 반응시간 30분후차가운아세토니트릴을가함으로써반응을정지시킨후 J. Pharm. Soc. Korea

3 KR 의약물동태 61 fluorescence를이용하여 CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19은 400 nm의 excitation과 485 nm의 emission 파장에서형광을측정하고, CYP2C9과 CYP3A4는 485 nm의 excitation과 545 nm의 emission 파장에서형광을측정하였다. Control sample의형광대비 KR-67500이처리된 sample의형광정도를저해도 (inhibition, %) 로환산하여값을산출하였다. 흰쥐의 in vivo pharmacokinetics 연구 230~250 g의 Sprague Dawley계웅성흰쥐를졸레틸 (Zoletil 50; Virbac, Carros, France) 과럼푼 (Rompun; Bayer Korea, Ltd.) 혼합액을근육주사하여마취하고경정맥과대퇴정맥에의료용폴리에틸렌튜브 (PE50; Becton Dickinson, Sparks, MD, USA) 로된카테터를삽입하였다. 경정맥은약물의투여경로로대퇴정맥은혈액시료채취경로로이용하였다. 카테터삽입수술을마친각각의흰쥐들은대사케이지에보관하여하루동안회복시간을거쳤다. 대사케이지에서약 15시간동안절식시키고정맥과경구투여 4시간후먹이를공급하였다. 생리식염수, PEG400과 DMSO의혼합액 (55%, 40% 와 5%) 에 KR mg/ml가되도록녹인약물을각군별로투여하였다. 정맥투여후 0.033, 0.083, 0.167, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8시간과경구투여후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8시간에대퇴정맥에서혈액 0.2 ml을혈액응고방지를위해 100 IU/ml heparin으로코팅처리한 1회용주사기를이용하여채혈하였다. 채혈된혈액을 18,000 g에서 10분간원심분리한후혈장을분리하고분석전까지 80 o C의초저온냉동고에서보관하였다. microcentrifuge를통해 4 o C에서 18,000 g로 10분간침전시킨후상층액 100 μl을취하여 LC용 glass vial에옮긴후 LC-MS/MS system에주입하였다. LC-MS/MS에의한약물혈장농도분석 KR-67500의흰쥐및원숭이의혈장농도를정량하기위하여 Agilent 1200 series HPLC system(agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) 과 API 4000 QTRAP hybrid triple quadrupole/linear ion trap mass spectrometer(ab Sciex, Foster City, CA, USA) 를사용하였다. 질량분석기의이온화방식에는전기분무이온화 (electrospray ionization, ESI) 법을사용하였다. HPLC 분석에서컬럼은 SecurityGuard C18 guard column(4 mm 20 mm i.d., Phenomenex, USA) 에 Hypersil GOLD C18 column(50 mm 2.1 mm i.d., 3 μm; Thermo, Waltham, MA, USA) 을사용하여컬럼온도를 35 o C로유지하였다. 이동상으로는 10 mm ammonium formate가포함된물과아세토니트릴을 80 : 20(v/v) 의비율로등용매분리 (isocratic) 조건으로 2.5분동안분리하였고, 유속은 0.3 ml/min로하였다. KR 의질량분석을위하여 Q1 mass scan mode에서 precursor 원숭이의 in vivo pharmacokinetics 연구 2.1~2.5 kg의웅성원숭이 (male Cynomolgus monkey) 에게 10 mg/kg 용량이되도록흰쥐의경우와동일하게조제한 KR 투여용액을경구투여하였다. 경구투여후 1, 2, 4, 6, 8, 24시간에정맥에서혈액 0.2 ml을혈액응고방지를위해 100 IU/ml heparin으로코팅처리한 1회용주사기를이용하여채혈하였다. 채혈된혈액을 18,000 g에서 10분간원심분리한후혈장을분리하고 LC-MS/MS 분석전까지 80 o C의초저온냉동고에서보관하였다. 시료전처리본실험에서는흰쥐 (SD-rat) 및원숭이 (Cynomolgus monkey) 의혈액내혈장을사용하였다. 혈장은분석하기전까지 80 o C 의초저온냉동고에서보관하다가분석시실온에서녹인후, 단백질침전법 (protein precipitation) 을이용하여전처리하였다. 혈장시료 30 μl를취하여단백질을제거하기위해내부표준물질인이미프라민 (20 ng/ml) 을함유한아세토니트릴 270 μl를혈장시료에첨가한후 vortex mixer를이용하여 3분간혼합해주고 Fig. 2 The (A) precursor-ion scan and (B) product-ion scan spectra of KR Vol. 59, No. 2, 2015

4 62 임소희 안진희 김기영 배명애 김상겸 안성훈 Table I In vitro pharmacokinetic data of KR Liver microsomal metabolic stability of KR was assayed after incubation at 37 o C during 30 min both in human and rat liver microsomes. Plasma stability and plasma protein binding rate were assayed after incubation at 37 o C during 4 h in rat plasma Liver microsomal stability Plasma protein binding Plasma stability In vitro pharmacokinetics Rat Values Human 10 µm (% remaining for 30 min) 77.0± ± µm (% bound) µm (% remaining for 4 h) >100 ion m/z 563.3를검출하여 MS2 scan mode에서 product ion m/z 178.2를검출하였다 (Fig. 2). 이를바탕으로, multiple reaction monitoring(mrm) 모드에서 KR-67500은 m/z 563.3>178.2, 이미프라민은 m/z 281.2>86.1의조건에서검출하였다. 양 (positive) 이온화모드에서최적화된분석조건은다음과같다 : ion spray voltage, 5500 V; source temperature, 550 o C; curtain gas (CUR), 10 psi; nebulizing gas(gs1), 50 psi; heating gas(gs2), 50 psi; collision energy(ce), KR-67500로서 19 V와이미프라민으로서 25 V. 정량분석결과값의도출은 Analyst software Version (AB Sciex) 을통해얻었다. 정량곡선은 0.01~10 μg/ml에서상관계수 R 2 이 0.99 이상으로직선성을확인하였고, 최저정량한계는신호대잡음비 (S/N ratio) 가 10 이상이면서정확성과정밀성이 20% 이내인 1ng/ml로확인되었다. 약물동태학매개변수 (Pharmacokinetic parameters) 본실험에서는 non-compartment analysis(moment analysis) 를위해흰쥐및원숭이의시간별혈중농도로부터사다리꼴공식 (trapezoidal rule) 에의해혈중약물농도-시간곡선하면적인 AUC (total area under the plasma concentration time curve from zero to infinity) 값과 AUMC(area under the moment curve) 를계산한후계산된 AUMC를 AUC 로나누어약물의평균잔류시간 (MRT, mean residence time) 을구하였다. 각혈중농도의소실기의기울기로부터소실속도상수 (K el ) 을계산한후이로부터반감기 (t 1/2 ) 를계산하였다. 클리어런스 (CL) 는투여량 /AUC 로부터, 정상상태의분포용적 (V ss ) 은 MRT CL로구하였다. 실험결과 In vitro pharmacokinetics 실험대사안정성 흰쥐와사람의간 microsome을사용하여대사안정성을평가한결과는 Table I에나타내었다. KR-67500은 10 μm의농도에서 microsome에 30분간반응한후, 0분샘플대비 % remaining이각각흰쥐에서 77.0%, 사람에서 93.0% 로대사적으로안정한약물임을확인하였다. 혈장단백결합율 KR-67500의혈장단백결합율을알아보기위해평형투석법으로혈장단백결합율을측정한결과, 흰쥐의혈장에대한 KR-67500의단백결합율은 5μM에서 97.5% 로측정되어 KR-67500은높은단백결합율을가지는것을알수있었다 (Table I). 혈장안정성 KR-67500의생체시료내안정성을측정한결과, 4시간 incubation에서 100% 수준으로혈장에서매우안정한것으로확인하였다 (Table I). CYP 대사효소저해약물의 oxidative metabolism에관여하는효소인 cytochrome P450 중주요 5종대사효소 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) 에대한저해도를평가한결과를 Table II에나타내었다. KR-67500은 CYP2C9과 CYP3A4를제외한나머지 3종의 CYP 대사효소에서 10 μm 농도에서 50% 이하의저해도값을보였으며이들 CYP 대사효소에대한저해영향을끼치지않을것으로사료된다. 또한 CYP2C9과 CYP3A4의경우는 10 μm 농도에서각각 56.9% 와 55.6% 의저해도값을보였으며이로보아이들대사효소에대한 50% 저해도를보이는 KR 의농도값은 10 μm 농도에서약간상회할것으로예상된다. 흰쥐의 in vivo 약물동태흰쥐 (SD-rat) 에 KR-67500을 10 mg/kg의용량으로정맥주사및경구투여한후혈중 KR-67500의시간별농도변화를 Fig. 3에나타내었다. 약물동태학매개변수 (PK parameters) 는 Table III에나타내었다. 10 mg/kg으로정맥투여시 AUC 값은 15.9 Table II CYP inhibition of KR Metabolic CYP inhibitions of KR were tested after incubation at 37 o C during 30 min in five human recombinant CYP isozymes CYP450 isozyme % Inhibition at 10 µm 1A20 <0 2C C D A J. Pharm. Soc. Korea

5 KR 의약물동태 63 Fig. 3 Plasma concentration-time profiles of KR following a single intravenous ( ) and oral administration ( ) of KR in male SD-rats. A single dose of KR was given i.v. and p.o. at 10 mg/kg. Each point represents the mean±standard deviation (n=3). Fig. 4 Plasma concentration-time profiles of KR following a single oral administration ( ) of KR in male Cynomolgus monkey. A single dose of KR was given p.o. at 10 mg/kg. Each point represents the mean±standard deviation (n=3). Table III Pharmacokinetic parameters of KR following intravenous and oral administration at a dose of 10 mg/ kg to rats (n=3) PK parameters i.v. p.o. mean SD mean SD Dose (mg/kg) (µg/ml) NA T max (h) NA t 1/2 (h) AUC 8h (µg h/ml) AUC (µg h/ml) V ss (l/kg) NA CL (l/h/kg) NA AUMC 8h (µg h 2 /ml) MRT (h) F (%) 102, maximum plasma concentration; T max, time of maximum plasma concentration; t 1/2, terminal half-life; AUC 8h, area under the plasma concentration-time curve from time zero to 8 h; AUC, area under the plasma concentration-time curve from time zero to infinity; V ss, volume of distribution at steady state; CL, elimination clearance; AUMC 8h, area under the respective first moment-time curve from time zero to 8 h; MRT, mean residence time; F, bioavailability. NA, not applicable. μg h/ml였으며, 이로부터구한평균체류시간 (MRT) 은 2.00 h이었다. 또한, 클리어런스 (CL) 는 0.68 l/h/kg, 반감기 (t 1/2 ) 는 1.47 h, 분포용적 (V ss ) 는 1.43 l/kg로계산되었다. 10 mg/kg으로경구투여시 0.83 h에서체내최고혈중농도 ( ) 3.08 μg/ml를보였고, AUC 값은 22.7 μg h/ml였으며, 이로부터구한평균체류시간 (MRT) 은 3.30 h이었고반감기 (t 1/2 ) 는 3.69 h으로관측되었다. 경구투여및정맥투여시 8시간까지의 AUC 값 (AUC 8h ) 을토대로생체이용률을구한결과약 100% 수준으로 (102%) KR 은경구투여시매우높은생체이용률값을보였다. Table IV Pharmacokinetic parameters of KR after an oral administration of KR (10 mg/kg) in Cynomolgus monkey (n=3) PK parameter p.o. mean SD Dose (mg/kg) 10 (µg/ml) T max (h) t 1/2 (h) AUC 8h (µg h/ml) AUC (µg h/ml) MRT (h) , maximum plasma concentration; T max, time of maximum plasma concentration; t 1/2, terminal half-life; AUC 8h, area under the plasma concentration-time curve from time zero to 8 h; AUC, area under the plasma concentration-time curve from time zero to infinity; MRT, mean residence time. 원숭이의 in vivo 약물동태원숭이 (Cynomolgus monkey) 에게 KR-67500을 10 mg/kg 의용량으로경구투여한후혈중 KR-67500의시간별농도변화를관찰하고 (Fig. 4) 이에따른약물동태학매개변수 (PK parameters) 를구하였다 (Table IV). 투여용량 10 mg/kg으로경구투여시 AUC 값은 35.8 μg h/ml였으며, 이로부터구한평균체류시간 (MRT) 은 4.9 h이었다. 또한, 반감기 (t 1/2 ) 는 3.4 h, 체내최고혈중농도 ( ) 6.4 μg/ml를보였고이때까지걸린시간 (T max ) 은 2.0 h이었다. 고 새로운 11β-HSD1 저해제인 KR-67500의흰쥐에서의 ADME 에해당하는약물동태시험을수행하였다. in vitro phar- 찰 Vol. 59, No. 2, 2015

6 64 임소희 안진희 김기영 배명애 김상겸 안성훈 macokinetics 특성을파악하기위해서대사안정성, 혈장단백결합율, 혈장안정성, CYP 대사효소저해시험을진행하였고, in vivo 상에서 KR-67500를투여농도 10 mg/kg로흰쥐와원숭이에정맥및경구투여후약물동태학매개변수 (PK parameters) 를산출하였다. 흰쥐와사람의간 microsome을이용하여대사안정성을평가한결과, 10 μm에대하여 30분반응에서의 % remaining가각각흰쥐에서 77.0±4.8%, 사람에서 93.0±12.8% 로안정한약물임을알수있었다. 평형투석법으로혈장단백결합율을측정한흰쥐의혈장에대한단백결합율은 5μM에서 97.5% 로높은혈장단백결합율을보였다. 혈장안정성은 4시간 incubation에서 100% 수준으로매우안정한것으로확인하였고, cytochrome P450 중주요 5종대사효소 (CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) 에대한저해도를평가한결과, KR-67500은 CYP2C9과 CYP3A4 를제외한나머지 3종의 CYP 대사효소 (CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6) 에서모두저해영향을끼치지않았다. 또한 CYP2C9과 CYP3A4에대한저해도값도 10 μm 농도에서 50% 약간상회하는수준이었다. 따라서, KR-67500의경우는경구투여시체내최고혈중농도 (, 3.08 μg/ml) 이하레벨에서는대체로 CYP 대사효소에대한저해도가크지않을것으로예상된다. 또한, KR 의혈장단백결합율이높으므로 ( 약 97.5%) 이에따른간조직중유리형약물의농도는더낮을것으로예상되므로따라서 CYP 대사효소에대한저해문제는크지않을것으로사료된다. WinNonlin 을이용하여산출한 KR-67500에대한흰쥐의 noncompartmental parameters는다음과같다. 10 mg/kg 경구투여시, 최고농도도달시간은약 0.83 h, AUC 값은 22.7 μg h/ ml였으며이로부터구한평균체류시간은 3.3 h이었고반감기는 3.69 h으로나타났다. KR-67500의경구투여시생체이용률값은약 102% 로정맥투여시와비슷한혈중농도노출레벨을보였으며, 따라서 KR-67500은경구투여시위장관에서매우뛰어난흡수양상을보이는후보물질로예상된다. 원숭이에서 KR-67500의반감기값 (3.4 h) 은흰쥐에서의값과유사하였으나최고혈중농도값 (6.4 μg/ml) 과 AUC 값 (35.8 μg h/ ml) 은모두흰쥐와비교하여원숭이에서높게관찰되었다. 이는일반적으로흰쥐에비해높은원숭이의대사안정성으로인한체내소실율감소와혈중농도상승이그원인으로판단된다. 또한, 이결과로유추하여볼때, 원숭이에서도흰쥐에서와마찬가지로생체이용률값이높을것으로예상되며, 추후사람에서의체내동태도흰쥐에서보다우수할것으로예상된다. 결론본연구를통하여새로운 11β-HSD1 저해제인 KR-67500의 in vitro 및 in vivo 약동학적특성을살펴보았다. 신약후보물질로서 KR-67500은높은대사안정성및혈장안정성을보였고 CYP 대사효소에대한저해도는무시할수있는수준이었다. 또한흰쥐에서낮은클리어런스및높은생체이용률값을보였으며원숭이를이용한체내동태연구에서도경구투여후충분한체내노출이일어남을확인하였다. 이를종합하여보면 KR-67500은신약으로개발가능성이충분한약물동태특성을보이는신약후보물질이라고판단된다. 감사의말씀본연구는산업통상자원부 (MOTIE) 의연구비 ( 과제번호 : ) 와강원대학교학술연구비지원을받아수행되었으며, 이에감사를드립니다. References 1) Morton, N. M. : Obesity and corticosteroids: 11betahydroxysteroid type 1 as a cause and therapeutic target in metabolic disease. Mol. Cell Endocrinol. 316, 154 (2010). 2) Walker, B. R. and Andrew, R. : Tissue production of cortisol by 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and metabolic disease. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1083, 165 (2006). 3) Wamil, M. and Seckl, J. R. : Inhibition of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 as a promising therapeutic target. Drug Discov. Today 12, 504 (2007). 4) Hollis, G. and Huber, R. : 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes. Metab. 13, 1 (2011). 5) Harno, E., Cottrell, E. C., Yu, A., DeSchoolmeester, J., Gutierrez, P. M., Denn, M., Swales, J. G., Goldberg, F. W., Bohlooly-Y, M., Andersén, H., Wild, M. J., Turnbull, A. V., Leighton, B. and White, A. : 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitors still improve metabolic phenotype in male 11β-HSD1 knockout mice suggesting off-target mechanisms. Endocrinology 154, 4580 (2013). 6) Wamil, M., Battle, J. H., Turban, S., Kipari, T., Seguret, D., de Sousa Peixoto, R., Nelson, Y. B., Nowakowska, D., Ferenbach, D., Ramage, L., Chapman, K. E., Hughes, J., Dunbar, D. R., Seckl, J. R. and Morton, N. M. : Novel fat depot-specific mechanisms underlie resistance to visceral obesity and inflammation in 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1- deficient mice. Diabetes 60, 1158 (2011). 7) Park, J. S., Rhee, S. D., Kang, N. S., Jung, W. H., Kim, H. Y., Kim, J. H., Kang, S. K., Cheon, H. G., Ahn, J. H. and Kim, K. Y. : Anti-diabetic and anti-adipogenic effects of a novel selective 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor, 2-(3-benzoyl)-4-hydroxy-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazine-2-yl- 1-phenylethanone (KR-66344). Biochem. Pharmacol. 81, 1028 J. Pharm. Soc. Korea

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Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract