MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY NEWSLETTER 오르게되었다 (2-4). 이논단에서는왜암세포의대사과정에대한연구가현재주목받고있으며앞으로의대사신호분야에대한연구의전망에대하여알아보고자한다. 암의발달과정에서암세포대사의역할 1. 암세포의성장 정상세포가흡

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서겨 우
6 years ago
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논단 암세포대사의재프로그래밍과암치료연구 채영찬울산과학기술원생명과학부생명과학과 bongbal@gmail.com 서론 암세포가정상세포와는다른대사경로를사용한다는사실이밝혀진것은지금으로부터 100여년전인 1920 년대에노벨상을수상한독일의생화학자 Otto Warburg에의해서이다.

그는실제암세포가정상세포에비해산소소모량이적다는사실과암환자의복수에서엄청난양의젖산 (Lactate) 이존재함을밝혀내여암이일종의대사질환일수있다는것을증명하였다. 이와같은이론을이용한것이현재임상에서종양의위치파악과관찰에광범위하게사용되어지는방사성동위원소로 표지된포도당을이용한 PET/CT 촬영기술이다.

1 논단 암세포대사의재프로그래밍과암치료연구 채영찬울산과학기술원생명과학부생명과학과 서론 암세포가정상세포와는다른대사경로를사용한다는사실이밝혀진것은지금으로부터 100여년전인 1920 년대에노벨상을수상한독일의생화학자 Otto Warburg에의해서이다. 후에 Warburg Effect 라고명명되어진이가설은암세포가정상세포보다엄청난양의포도당을소비하며주로산소를필요로하지않는 Glycolysis과정을통하여 ATP 뿐만아니라세포분열에필요한구성요소 ( 핵산, 아미노산, 지질, 등 ) 를만들어낸다는것이다. 그는실제암세포가정상세포에비해산소소모량이적다는사실과암환자의복수에서엄청난양의젖산 (Lactate) 이존재함을밝혀내여암이일종의대사질환일수있다는것을증명하였다. 이와같은이론을이용한것이현재임상에서종양의위치파악과관찰에광범위하게사용되어지는방사성동위원소로 표지된포도당을이용한 PET/CT 촬영기술이다. 따라서이러한암세포만의특이적인대사신호를이해한다면종양을선택적으로겨냥하고제거하는것도당연히가능하리라오래전부터생각되어졌다 (1). 하지만수백가지의대사체를동시에분석하는것은최근에야가능해질정도로정밀한기술이필요로하였고 1970년대에유전공학과분자생물학기술의발달과정에서, 암을유발하는돌연변이와염색체이상이발견되면서암연구의초점은암의유전적원인으로집중되어졌다. 자연스럽게암의독특한대사경로는암의원인이아니라암의발달과정에서생기는부수적인효과로치부되어졌으며오랫동안연구가되지않았다. 하지만지난 15년동안, 암의대사신호와관련된유전자의변이와여러대사체들이직접적으로암을유발할수있음이밝혀지고기술의발전으로대사체에대한분석이가능해짐에따라암세포의대사경로가암을치료할수있는강력한항암타겟으로다시떠 01 분자세포생물학뉴스레터

이러한비효율적인대사과정을사용하는이유는암세포가 Glycolysis와 OXPHOS중간체를이용하여빠른세포성장에필요한핵산, 아미노산, 지질, 등을생산하기위해사용하기때문이다 (5, 6). 우리가살을찌우려면많이먹어야하는것과같은이치이다. 실제암세포는정상세포의약 200배이상 glucose, glutamate를흡수한다고알려져있다.

2 MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY NEWSLETTER 오르게되었다 (2-4). 이논단에서는왜암세포의대사과정에대한연구가현재주목받고있으며앞으로의대사신호분야에대한연구의전망에대하여알아보고자한다. 암의발달과정에서암세포대사의역할 1. 암세포의성장 정상세포가흡수한 Glucose는 Glycolysis를거쳐미토콘드리아내부에서산소를이용한 Oxidative Phosphorylation (OXPHOS)-전자전달과정을통하여최대한의효율로 36개의 ATP를생산하게된다. 하지만암세포는산소가충분한조건하에서도혐기성대사 (Aerobic Glycolysis) 과정을통하여 2개의 ATP 만을생산하게된다. 이러한비효율적인대사과정을사용하는이유는암세포가 Glycolysis와 OXPHOS중간체를이용하여빠른세포성장에필요한핵산, 아미노산, 지질, 등을생산하기위해사용하기때문이다 (5, 6). 우리가살을찌우려면많이먹어야하는것과같은이치이다. 실제암세포는정상세포의약 200배이상 glucose, glutamate를흡수한다고알려져있다. 암세포의세포대사는 ATP생산이나효율에초점이맞추어진것이아니라성장에초점을맞추어재프로그래밍되어있으며이를통하여암세포는빠른세포분열과성장이가능하게된다 ( 그림 1). 질중에하나인 Voltage-Dependent Anion Channel (VDAC) 과의결합이알려져있다. HK는 Akt에의하여인산화되어 VDAC과결합하게된다 (8). 이러한미토콘드리아외부세포막에서 HK와 VDAC의결합은 Glycolysis를증가시키며 MMP의활성화를저해함으로써세포사멸신호를억제한다. 이처럼세포대사재프로그래밍은암세포의고유한특성인세포사멸억제뿐만아니라이를통한항암제에대한내성이나재발에도관여하고있다. 3. 면역회피 (Avoidance of Immunosurveillance) 암세포의대사재프로그래밍은인체내강력한항암기작중에하나인 Cytotoxic T lymphocyte (CTL) 와 Natural Killer (NK) 세포와같은면역세포들의기능을억제한다. 암세포는 Glycolysis 를주로이용함으로써이대사과정의최종결과물인 lactate를다량분비하게된다 ( 그림 1). 일반적으로암환자의혈액내 lactate가고농도로존재함이알려져있으며이처럼증가된 lactate는암의악성도와연관되어있음이알려져있 2. 세포사멸조절 (Cancer Survival and Evading Apoptosis) 세포대사의재프로그래밍의또다른이점으로암세포의생 존성향상을들수있다. 암세포는산소를필요로하는에너지대사과정인 OXPHOS보다산소가필요하지않는 Glycolysis 과정을주로이용함으로써정상세포는살수없는저산소환경 (Hypoxia) 하에서도생존이가능하다. 또한대부분의암세포에서는미토콘드리아로부터시작되는세포사멸조절기작인 Mitochondrial Membrane Permeabilization (MMP) 과정이비활성화되어있다고알려져있다. 미토콘드라아에서 OXPHOS의비활성화는 Proapoptotic Bcl-2 단백질인 Bax와 Bak등의활성을저해하며미토콘드리아 complex V 단백질인 ATP synthase (F 1 F 0 ATPase) 의비활성화를통한미토콘드리아세포막의 Hyperpolarization은 MMP의활성화를저해한다고알려져있다 (7). 또다른기작으로 Glycolysis 단백질중에하나인 Hexokinase (HK) 와 MMP를이루는미토콘드리아막단백 그림 1. 암세포의세포대사재프로그래밍. 암세포는정상세포보다많은양의 Glucose 와 Glutamate 를흡수하며산소가필요한 OXPHOS(TCA cycle) 보다 lactate 를최종결과물로하는 Glycolysis 과정을주로이용하여 ATP 를생산한다. 또한대사과정에서의많은대사체들이세포성장에필요한아미노산 (AA), 핵산 (N), 지질 ( L) 을만들어내기위하여사용되어진다. 논단

3 논단 다 (9). 암세포로부터분비된 lactate는암세포주변환경을산성화 (acidification) 시켜 NK, CTL세포의활성화를저해한다 (10). 또한이러한미세환경의변화는 Tumor-associated macrophage (TAM) 의 recruit를유도하며 TAM은다양한 cytokines들을분비하여angiogenesis, 암세포의전이, 면역억제를유도하게된다. 4. 유전자발현조절 (metabolite driven gene regulation) 최근가장주목받는암세포의대사신호의역할에대 한연구는대사신호의변화에따른유전자발현의조절이다. 거의모든 epigenetic modification 단백질은대사체를활성화를위한 cofactor나직접적인 substrate로이용한다. Histone acetyltransferase (HAT) 는 Acetyl- CoA를, DNA methyltransferase (DNMT) 와 Histone methyltransferase (HMT) 는 methionine으로부터만들어지는 S-adenosylmethionine을 metylation을위한 substrate로이용한다. NAD+ 는 deacetylase단백질인 Sirtuin의 cofactor 이며 α-ketoglutarate (α-kg) 는 Demethylase 단백질인 JHDM과 TET1/2의 cofactor로써암세포에서의대사신호재프로그래밍을통한대사체의변화는 epigenetic modification 단백질의활성도를조절한다 (11). 대표적인예로 Citrate를 α -KG로변환시키는미토콘드리아내 TCA 사이클관련단백질중하나인 Isocitrate Dehydrogenase (IDH) 는약 80% 이상의 Brain Tumor환자와 20% 정도의acute myeloid leukemia 환자에게서돌연변이가발견되는데이러한돌연변이는 α-kg 대신 2-hydroxyglutarate (2-HG) 를만들어내게된다. α-kg는 demethylase 단백질인 JHDM과 TET1/2의 cofactor로 IDH의돌연변이를통한 2-HG의생산은 JHDM과 TET1/2의활성을억제함으로써 DNA와 histone 단백질의 hypermetylation을일으키며다양한 tumor suppressor gene의발현을억제한다고알려져있다 (12). 암세포대사의조절기작 (Mechanism of Metabolic Reprogramming) 그렇다면이러한암세포의대사재프로그래밍은어떻게조절이되는것일까? 지금까지밝혀진여러대사관련유전자의 돌연변이나과발현, 미토콘드리아유전자의돌연변이들이직접적인원인이라면다양한 Oncogene과 tumor suppressor gene들은간접적인방법으로이러한암세포의대사재프로그래밍을조절한다고알려져있다. 대표적인예로 PTEN을포함하는잘알려진발암유발신호전달인 PI3K-Akt-mTOR pathway는 glucose transporter (GLUT) 의과발현을유도함으로써 glucose의흡수를증가시킨다. 또한 Akt 는 HK와 phosphofructokinase-2의인산화를통하여 glycolysis를증가시킨다. PI3K-akt 의 downstream 단백질인 mtor는직접적으로미토콘드리아양을조절하며 asparagine, proline, arginine, glutamine 등다양한아미노산의합성하는대사과정을조절함으로써암세포를성장에중요한역할을한다. 또다른중요한예로는 Hif단백질이있다. 저산소환경하에서 Transcription factor인 Hif1α는약백여종의유전자발현을유도한다고알려져있으며대표적으로 GLUT1, GLUT3, Pyruvate Dehydrogenase Kinase1등 glycolysis에관여하는 10여종의단백질의발현을증가시킨다는것이밝혀져있다. 이외에도 Receptor Tyrosine Kinase, c-myc, Ras, Raf와같은강력한 Oncogene뿐만아니라 p53, LKB1, AMPK같은 Tumor Suppressor 단백질들도암세포의대사를조절한다고알려져있다 (5). 이와같은사실은기존의암의형성과성장을유도하는다양한발암인자들에의한암의발달과정이암세포대사와밀접한관련이있으며세포대사의재프로그래밍이암을효과적으로치료할수있는중요한항암타겟이될수있음이말한다. 암세포대사에대한최신이론 지금까지일반적인암세포대사에관한이론은오랫동안단순히 Glycolysis의증가와미토콘드리아내 OXPHOS의감소로대변되는 Warburg Effect 로설명이되어졌다. 따라서일반적으로암세포에서는미토콘드리아의활성 (OXPHOS) 이억제되어있거나 OXPHOS chain의돌연변이를통한발암대사체 (Oncometabolite) 의형성이암세포의발달과정에서중요하다고생각되어졌다. 하지만최근밝혀진다양한결과들은암세포의대사가이렇게단순하지않으며복잡한암의발달과정에서다양한주변환경에따라유연하게재프로그래밍이되며이과정에서미토콘드리아가여전히중요한역할을하고있다는사실들이속속밝혀지고있다. 03 분자세포생물학뉴스레터

4 MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY NEWSLETTER Mitochondrial Biogenetics Capacity Mitochondrial Biosynthetic Production Pathway target Electron Transport Mitochondrial Complex I Mitochondrial Ribosome Mitochondrial Chaperon Hexokinase Lactate Transport Glutaminase Glutamate Dehydrogenase Compound VLX600 Metformin Tigecyclin Gamitrinib Lonidamine FX11 Compound 968 BPTES CB-839 EGCG R162 표 1. 미토콘드리아를타겟팅하는개발중인약물 비록암세포에서미토콘드리아유전자의돌연변이가흔히발견되지만많은종류의암세포가정상적인미토콘드리아기능을유지하고대부분의 ATP를 OXPHOS를통하여생산하고있다고알려져있다. 실제 0.5% 의산소농도인 hypoxia조건하에서도 OXPHOS를유지하며 ATP 생산이가능하다. 암세포로부터미토콘드리아의유전자를제거하여 OXPHOS기능을완전히억제한 p0 암세포는 In vitro에서는정상적으로자라지만마우스를이용한 Xenograft실험에서종양을전혀형성할수없음이밝혀졌으며미토콘드리아의 Transcription Factor인 Tfam의억제는 K-Ras돌연변이를가진폐암성장을저해한다고밝혀졌다 (13, 14). 이러한사실들은미토콘드리아의정상적인기능이암세포의형성및성장에중요한역할을하고있음을말한다. 또한최근암세포의전이와재발에미토콘드리아의 OXPHOS 가중요한역할을한다는것이밝혀졌다. 원발암과는달리전이된암에서높은미토콘드리아활성을보이고있으며 (14) KRAS(G12D) 돌연변이를가진췌장암에서 KRAS를없앴을때살아남은암세포인재발에중요한역할을하는 Cancer Stemlike Cell에서높은 OXPHOS활성을가지고있음이발견되었다 (15). 이러한사실외에전체암의 20% 에서발견되며악성피부암의 80% 에서발견되는 BRAF (V600E) 돌연변이를가진피부암환자로부터분리된 BRAF 저해재에살아남은항암제내성을가진암세포에서 OXPHOS관련단백질의발현이증가하고미토콘드리아의활성이증가한다는것이밝혀졌으며이를억제하였을 때항암내성을가진피부암이효과적으로제거됨을보였다 (16, 17). 또한미토콘드리아의기능은암세포의전이에중요한역할을한다는사실들이밝혀졌다 (14, 18). 이와같은연구결과들은항암제내성과재발, 전이과정에서미토콘드리아의활성이중요한역할을하고있음을알수있다. 최신의연구결과들은미토콘드리아는단순히 ATP를생산하기위한기관이아니라아미노산, 지질, 핵산등을생성하기위해필요한중간체들을생산해내고있으며세포핵과 ER, lysosome 과같은기관으로의신호를받고전달하는유기적인관계를형성암으로써암의발달과정에서중요한역할을하고있으며암세포의대사신호전달이생장을위한상태로고정 (Glycolysis) 된것이아니라암의발생, 성장, 전이, 항암치료등의상황에따라생존에유리한형태로시시각각변화할수있는재프로그래밍 (Glycolysis <-> OXPHOS) 이가능한상태로설명이되어진다. 이것이암세포의대사를단순한 Warburg 효과로설명할수없는이유이다. EGFR, PI3K, AKT, mtor, BRAF등기존에암세포의성장신호를타켓으로하는항암제에대하여암은다양한우회경로를통하여빠른저항성을획득하며, 많은타켓들이임상에서항암에대한효과가없음이밝혀졌다. 이에 BRAF저해제나 PI3K저해제에내성을획득한암에대하여직접적으로미토콘드리아의활성을저해하였을때효과적으로항암제에내성을가진암을효과적으로제거하는결과들이발표됨으로써현재암세포의미토콘드리아의기능을직접타겟팅하는약물의개발 논단

논단 을위한연구가활발히진행중이다 ( 표 1) (19, 20) 결론과앞으로의전망 이처럼암세포의대사재프로그래밍은암의발생및성장, 사멸, 전이, 재발, 항암내성등암의모든과정에관여하고있으며지난십여년간다양한종류의대사체 (metabolite) 들을정확하게측정할수있는 metabolomics기술의발전으로기존의 DNA, RNA를비롯한유전체,

5 논단 을위한연구가활발히진행중이다 ( 표 1) (19, 20) 결론과앞으로의전망 이처럼암세포의대사재프로그래밍은암의발생및성장, 사멸, 전이, 재발, 항암내성등암의모든과정에관여하고있으며지난십여년간다양한종류의대사체 (metabolite) 들을정확하게측정할수있는 metabolomics기술의발전으로기존의 DNA, RNA를비롯한유전체, 단백질에대한연구와더불어암의대사신호에대한연구는암을더정확하게이해하고치료할수있는방법을제공할수있을것으로기대된다. (21) 하지만암세포의대사신호조절에대하여아직많은것들이밝혀지지않은상태이다. 암세포는유전적불안정성으로인해다양한형태의암이상존하는상태 (Heterogeneity) 이며암의위치나미세환경에따라암세포의대사도다양한상태로존재하고있다. 기존암의대사신호에대한연구는단순히암의발생및성장과정에초점이맞추어져있어시시각각변하는암의대사신호조절과대사체의변화에대한설명이불가능하였다. 따 라서다양한조건하에서암의대사신호재프로그래밍에대한보다자세한기작에대한연구가필요하며이를통하여효과적으로암의대사신호를제어할수있는방법의개발이필요한상황이다. 지금까지하나의특정돌연변이나성장신호에초점이맞추어진항암제의개발은우회경로를통한종양특유의저항성획득능력으로인하여효과적인치료제의개발이쉽지않은상황이다. 일반적으로암세포의대사경로또한매우다양하고유연하여다양한환경하에서적응하도록발달되어왔다. 따라서지금껏그래왔던것처럼암세포는결국저항성을획득할수있을수도있을것이다. 다행히유전자검사를비롯한진단과치료기술의발전으로특정신호만을저해함으로써부작용을최소화할수있는항암제가많이개발되고있는상황이다. 유전적으로불안정하여치료제에빠르게내성을획득하는바이러스치료에여러종류의약을동시에투여하는칵테일요법이사용되듯암을효과적으로치료하기위하여기존성장신호저해와동시에다른기작을가진세포대사과정을제어한다면효과적으로암을제어할수있는항암의방법이될수있을것으로기대된다. 그림 2. 암세포대사연구의적용 - 기존에사용되어지는 Genomics, Proteomics 와더불어 Metabolomics 에대한연구는암을더욱정확하게이해할수있는새로운방법이될수있을것으로기대된다. 또한이를통하에새로운치료방법을제시할수있을것이다. 05 분자세포생물학뉴스레터

6 MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY NEWSLETTER 참고문헌 1. Kroemer, G., and Pouyssegur, J Tumor cell metabolism: cancer's Achilles' heel. Cancer Cell 13: Mardis, E.R., Ding, L., Dooling, D.J., Larson, D.E., McLellan, M.D., Chen, K., Koboldt, D.C., Fulton, R.S., Delehaunty, K.D., McGrath, S.D., et al Recurring mutations found by sequencing an acute myeloid leukemia genome. N Engl J Med 361: Parsons, D.W., Jones, S., Zhang, X., Lin, J.C., Leary, R.J., Angenendt, P., Mankoo, P., Carter, H., Siu, I.M., Gallia, G.L., et al An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 321: Baysal, B.E., Ferrell, R.E., Willett-Brozick, J.E., Lawrence, E.C., Myssiorek, D., Bosch, A., van der Mey, A., Taschner, P.E., Rubinstein, W.S., Myers, E.N., et al Mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, in hereditary paraganglioma. Science 287: Wallace, D.C Mitochondria and cancer. Nat Rev Cancer 12: Pavlova, N.N., and Thompson, C.B The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism. Cell Metab 23: Tomiyama, A., Serizawa, S., Tachibana, K., Sakurada, K., Samejima, H., Kuchino, Y., and Kitanaka, C Critical role for mitochondrial oxidative phosphorylation in the activation of tumor suppressors Bax and Bak. J Natl Cancer Inst 98: Majewski, N., Nogueira, V., Bhaskar, P., Coy, P.E., Skeen, J.E., Gottlob, K., Chandel, N.S., Thompson, C.B., Robey, R.B., and Hay, N Hexokinase-mitochondria interaction mediated by Akt is required to inhibit apoptosis in the presence or absence of Bax and Bak. Mol Cell 16: Xie, H., Hanai, J., Ren, J.G., Kats, L., Burgess, K., Bhargava, P., Signoretti, S., Billiard, J., Duffy, K.J., Grant, A., et al Targeting lactate dehydrogenase--a inhibits tumorigenesis and tumor progression in mouse models of lung cancer and impacts tumor-initiating cells. Cell Metab 19: Fischer, K., Hoffmann, P., Voelkl, S., Meidenbauer, N., Ammer, J., Edinger, M., Gottfried, E., Schwarz, S., Rothe, G., Hoves, S., et al Inhibitory effect of tumor cell-derived lactic acid on human T cells. Blood 109: Lu, C., and Thompson, C.B Metabolic regulation of epigenetics. Cell Metab 16: Ward, P.S., and Thompson, C.B Metabolic reprogramming: a cancer hallmark even warburg did not anticipate. Cancer Cell 21: Zong, W.X., Rabinowitz, J.D., and White, E Mitochondria and Cancer. Mol Cell 61: Porporato, P.E., Payen, V.L., Perez-Escuredo, J., De Saedeleer, C.J., Danhier, P., Copetti, T., Dhup, S., Tardy, M., Vazeille, T., Bouzin, C., et al A mitochondrial switch promotes tumor metastasis. Cell Rep 8: Viale, A., Pettazzoni, P., Lyssiotis, C.A., Ying, H., Sanchez, N., Marchesini, M., Carugo, A., Green, T., Seth, S., Giuliani, V., et al Oncogene ablation-resistant pancreatic cancer cells depend on mitochondrial function. Nature 514: Haq, R., Shoag, J., Andreu-Perez, P., Yokoyama, S., Edelman, H., Rowe, G.C., Frederick, D.T., Hurley, A.D., Nellore, A., Kung, A.L., et al Oncogenic BRAF regulates oxidative metabolism via PGC1alpha and MITF. Cancer Cell 23: Zhang, G., Frederick, D.T., Wu, L., Wei, Z., Krepler, C., Srinivasan, S., Chae, Y.C., Xu, X., Choi, H., Dimwamwa, E., et al Targeting mitochondrial biogenesis to overcome drug resistance to MAPK inhibitors. J Clin Invest 126: LeBleu, V.S., O'Connell, J.T., Gonzalez Herrera, K.N., Wikman, H., Pantel, K., Haigis, M.C., de Carvalho, F.M., Damascena, A., Domingos Chinen, L.T., Rocha, R.M., et al PGC-1alpha mediates mitochondrial biogenesis and oxidative phosphorylation in cancer cells to promote metastasis. Nat Cell Biol 16: , Weinberg, S.E., and Chandel, N.S Targeting mitochondria metabolism for cancer therapy. Nat Chem Biol 11: Ghosh, J.C., Siegelin, M.D., Vaira, V., Faversani, A., Tavecchio, M., Chae, Y.C., Lisanti, S., Rampini, P., Giroda, M., Caino, M.C., et al Adaptive mitochondrial reprogramming and resistance to PI3K therapy. J Natl Cancer Inst Cantor, J.R., and Sabatini, D.M Cancer cell metabolism: one hallmark, many faces. Cancer Discov 2: 저자약력 채영찬 포항공과대학교, 생명과학과학사 포항공과대학교, 생명과학과박사 포스텍바이오텍센터, 선임연구원 The Wistar Institute, 박사후연구원 2017-현재 울산과학기술원, 생명과학부, 조교수 논단

2016 학년도약학대학면접문제해설 문제 2 아래의질문에 3-4분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세

2016 학년도약학대학면접문제해설 문제 2 아래의질문에 3-4분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세 본문제에대한지적소유권은동국대학교에있습니다. 본교의서면허락없이무단으로출판, 게재, 사용할수없습니다. 문제 2 2016 학년도약학대학면접문제 아래의질문에 3-4 분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신 인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세포의생존과증식