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1 폐동맥고혈압에서폐혈관계작용약물 종설 울산대학교의과대학서울아산병원호흡기내과학교실최혜숙, 이상도 Medeical Therapy For Pulmonary Arterial Hypertention Hye Sook Choi. M.D., Sang Do Lee. M.D. Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine Pulmonary arterial hypertension (PAH) is often difficult to diagnose and challenging to treat. Untreated, it is characterized by a progressive increase in pulmonary vascular resistance leading to right ventricular failure and death. The past decade has seen remarkable improvements in therapy, driven largely by the conduct of randomized controlled trials. Still, the selection of most appropriate therapy is complex, and requires familiarity with the disease process, evidence from treatment trials, complicated drug delivery systems, dosing regimens, side effects, and complications. We tried to provide evidence based treatment recommendations for physicians involved in the care of these complex patients. Due to the complexity of the diagnostic evaluation required, and the treatment options available, it is strongly recommended that consideration be given to referral of patients with PAH to a specialized center. (Tuberc Respir Dis 2006; 60: ) Key words :Pulmonary Arterial Hypertension(PAH), Vasodilator, Calcium-channel blockers, Prostanoid, Endothelin Antagonist, Phosphodiesterase Inhibitor, Nitric Oxide 서 론 대조임상실험을진행중이다. 1980년대중반까지특발성폐동맥고혈압 (idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH) 의진단후중앙생존기간은 2.8년으로그예후는매우불량했다. 이후여러치료적방법들이다양한증거들을제시하며발전해왔다. 이번종설에서는폐동맥고혈압의치료약물들을객관적인증거들과함께살펴보도록하겠다.. 폐동맥고혈압의치료제로널리쓰이고있는일부약물들 ( 산소, 이뇨제, 경구혈관확장제 / 칼슘통로차단제, 와파린, 디곡신 ) 은무작위대조임상실험으로증명되진않았지만중요하고효과적인치료제로사용되고있다. 무작위대조임상실험을통해미국식품의약안전청으로부터승인받은약제들은 epoprostenol, treprostinil, bosentan 이있으며, sitaxsentan, a- mbrisentan, sildenafil, 흡입 iloprost 는현재무작위 Address for correspondence : Sang Do Lee, M.D., division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Pungnap-2 dong, Songpa-gu, Seoul, , Korea Phone : Fax : sdlee@amc.seoul.kr 1. 일반적치료 1) 단기작용혈관확장제검사단기작용혈관확장제에유의하게반응하는특발성폐동맥고혈압 (Idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH) 환자들에서칼슘통로차단제의장기사용은생존기간을향상시킨다. 단기작용혈관확장제검사에서유의한반응은평균폐동맥압이약물투여전에비해적어도 10mmHg 이상감소하여 40mmHg 이하를유지하는것으로정의한다. 이때심박출량은변화하지않거나증가하여야한다. 1) 특발성폐동맥고혈압환자에서단기작용혈관확장제검사의일차적목적은경구칼슘통로차단제로효과적으로치료될환자군을가려내는데있다. 혈역학적으로불안정하거나, 중증의우심부전이있는환자들은칼슘통로차단제로치료하면안되며, 이러한환자들은단기작용혈관확장제검사를할필요가없다. 단기작용혈관확장제검사에는 epoprostenol 정주나산화질소 (nitric oxide, NO) 흡입이선호된다. 두약제를사용할수없을때는아데노신 (adenosine) 정주를 142

2 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 2, Feb 사용하기도한다. 2. 프로스타노이드 (Prostanoid) 2) 칼슘통로차단제 (Calcium-channel blockers) 평활근세포의비대와혈관수축은특발성폐동맥고혈압의병인에기여하는것으로알려져있다. 많은혈관확장제가폐동맥고혈압에서연구되어왔으며, 가장주목할만한성공적인약물은칼슘통로차단제이다. 칼슘통로차단제는 1980년대중반부터특발성폐동맥고혈압에서연구되어왔다. 1992년 Rich 등은 2) 특발성폐동맥고혈압환자에서고용량칼슘통로차단제의비무작위, 전향성연구결과를발표했다. 혈관확장제검사에유의한반응을보인환자들을고용량의칼슘통로차단제로 5년까지치료하였고. 1년, 3년, 5년생존율이무반응자군은각각 68%, 47%, 38%, 칼슘통로차단제사용환자군은각각 94%, 94%, 94% 로통계적으로의미있는향상을보였다. 단기작용혈관확장제의투여에대해의미있는반응을보인환자는경구칼슘통로차단제로조심스럽게치료하며 ( 그림1), 효능과안전성을주의하여감시한다. 심근수축력감소효과가있는 verapamil 은피해야하며, nifedipine, diltiazem, amlodipine 이가장흔하게사용되고, 기저심박동수를고려하여선택한다. 상대적서맥인경우 nifedipine을, 상대적빈맥인경우 diltiazem 을선호한다. 초기엔고용량의칼슘통로차단제사용을권장하였으나, 최근대부분의전문가들은좀더신중히점차적으로용량을증량하는것을제시하고있다. 3) 와파린 (Warfarin) 일부특발성폐동맥고혈압환자에서폐혈관내혈전증이관찰되었으며우심실부전과그로인한정맥울혈이동반되어있는환자에서는폐혈전색전의위험이더욱증가한다. 특발성폐동맥고혈압환자에서경구항응고요법은생존을향상시킨다. 2) 특발성폐동맥고혈압환자의항응고요법의목표 INR 은 1.5에서 2.5이나센터마다약간씩다르다. 피부경화증, 선천성심질환등다른원인에의한폐동맥고혈압환자의항응고치료는논쟁의여지가있다. 1) 이론적근거프로스타시클린은혈관내피세포에서일차적으로생성되는아라키돈산의대사산물로, 강력한혈관확장제이며폐순환과체순환모두에영향을미친다. 또한항혈소판응집효과가있으며, 폐동맥고혈압의병리학적소견은폐혈관내혈전증을보인다. 프로스타시클린의상대적결핍이폐동맥고혈압의발병기전에기여한다고제안하는몇가지증거들이있다. Christman 등은 3) 폐동맥고혈압에서프로스타시클린결핍과트롬복산과다를보고하였고, 최근에 Tuder 등은 4) 중증의폐동맥고혈압환자의폐에서프로스타시클린합성효소발현이감소함을증명하였다. 그간여러임상연구자들은프로스타시클린유사체의장기치료가중등도내지중증의폐동맥고혈압환자에서장기적이득이있을지를조사해왔다. 2) Epoprostenol 12주간의, 전향적, 다기관, 무작위대조, 개방적연구 5) 에서는 81명의중증특발성폐동맥고혈압환자에서 ( 뉴욕심장협회기능적분류 Ⅲ-Ⅳ기 ) epoprostenol 지속정맥주입과고식적요법 ( 경구혈관확장제, 항응고제등 ) 의병용요법을단독고식적요법과비교하였다. 단독고식적요법과비교하여, epoprostenol 지속정주를병용한환자군에서는증상과혈역학적인향상뿐아니라, 중증의특발성폐동맥고혈압환자의생존도향상시켰다. 또한, scleroderma 계통질환에의한폐동맥고혈압환자에서도단독고식적요법과비교하여지속적 epoprostenol 병용요법이운동능력과심폐혈역학을향상시켰다. 6) Epoprostenol 요법의단점은지속적정맥주입에따른불편함이다. Epoprostenol은실온에서불안정하며, 주입전부터주입하는동안에차게유지되어야하므로얼음주머니사용을필요로한다. 또한혈류에서매우짧은반감기 (<6분 ) 를보이며, 산성 ph 에서는불안정하고, 경구로섭취할수없다. 또한말초혈관에대한영향때문에, 중심정맥유치카테터를통해주입 143

3 HS Choi et al : Medical therapy for pulmonary arterial hypertention 되어야한다. 환자들은전형적으로매우낮은용량의 epoprostenol (1-2ng/kg/min) 로시작하고, 부작용과내성을고려하여 1-2ng/kg/min 씩점차적으로증량한다. 많은환자들이고원용량에도달후엔지속적인증량이필요하지않다. 이용량은대부분의환자에서는 20-40ng/kg/min 이지만, 상당한개인간의변수에의해용량의범위는다양해진다. Epoprostenol 요법의잘알려진부작용은두통, 홍조, 저작시아래턱통증, 설사, 오심, 홍반성발진, 근육골격계통증 ( 주로종아리와발 ) 등이있다. 이부작용들은용량의존적이며, 주의깊은용량감소에반응을보인다. 심각한부작용은과량사용시발생할수있으며급격하게전신저혈압을유발할수있다. 장기간의과용량은과역동상태 (hyperhemodynamic status) 와심박출량의증가 (high cardiac output) 에의한심부전발생을유발할수있다. Epoprostenol 의짧은반감기때문에급격하거나부주의한중단은일부환자에서증상의황폐화와, 폐고혈압을반동성으로악화시키고사망에까지이르게할수있으므로주의해야한다. Epoprostenol 장기정맥주입요법의또다른합병증으로는카테터관련감염, 카테터관련정맥혈전증, 저혈소판증, 복수등이있다. 중심정맥카테터삽입은가끔기흉과혈흉을유발할수도있다. 3) Treprostinil Epoprostenol 요법의성공과함께그투여방법의제한은프로스타시클린유사체와대안투여법의발전을가져왔다. Treprostinil 은프로스타시클린유사체로반감기가 3시간이며실온에서안정적이다. 연구자들은특발성폐동맥고혈압과결합조직병이나선천성체폐단락과관련된폐동맥고혈압환자를대상으로한국제적인대규모위약-대조무작위연구에서 7) treprostinil 피하투여에관한효능을평가했다. 이연구에서 6분걷는거리의향상이 16m로통계적으로유의하게증가하였으나, 상대적으로많지않은향상이며, 특발성폐동맥고혈압과, 피부경화증관련폐동맥고혈압에서의 epoprostenol정주를시험한연구에서의효과인 5),6) 47m, 99m 보다상대적으로낮았다. Treprostinil 피하주사시해결되지않는문제는주입부위의통증과홍반이다. 주입부위는대부분피하복부지방을이용하지만엉덩이, 허벅지의바깥쪽과상완부안쪽을이용하기도한다. 4) Inhaled iloprost Iloprost 는화학적으로안정한프로스타시클린유사체로정맥내, 경구, 흡입투여모두가능하며혈장반감기는 20-25분이다. 8) 특발성폐동맥고혈압에서 iloprost 흡입은산화질소흡입보다더욱강력한폐혈관확장효과를보인다. 9) 흡입 iloprost는상대적으로작용시간이짧으므로장기간사용할경우지속적인임상효과를얻기위해서는하루 6-9회의흡입을해야한다. 제트분무기로 1회당흡입시간은 15분정도이며, 초음파분무기로는흡입시간을 5분까지감소시킬수있다. 10) 흡입 iloprost 로 3개월간의무작위, 이중-맹검, 위약 -대조시험이유럽다기관에서시행되었는데 11) iloprost 용량은 2.5ug 또는 5ug씩하루 6-9회로하였다. ( 하루최대용량은 45ug/ 일, 중간용량은 30ug/ 일 ). 6분걷는거리에대한치료효과는전체폐동맥고혈압환자집단에서는평균 36m (p=0.004), 특발성폐동맥고혈압환자군에서는 59m였다. 모두위약군에비해의미있게향상하였다. Iloprost 군에서는약 40% 의환자가 6분걷는거리가적어도 10% 이상증가하였고위약군에서는 6분걷는거리의 10% 이상의감소가현저히많았다. 뉴욕심장협회기능적분류향상역시흡입 iloprost 를사용한폐동맥고혈압군에서더많았고, 위약군에서는사망과임상적악화, 임상적이득이없음으로인해연구에끝까지참여하지못한수가더많았다. 혈역학적지표에대한변화는 iloprost 군에서흡입후에폐동맥혈압, 폐혈관저항등이의미있는감소를보였다. 전체적으로흡입 iloprost는순응도가좋았으나기침, 홍조, 두통이 iloprost 군에서더흔했다. 흡입 iloprost 는중증의폐동맥고혈압에안전하고효과적이며순응도가좋은치료이다. 현재유럽에서는뉴욕심장협회기능적분류 Ⅲ기의특발성폐동맥고혈압에공인되었다. 흡입 iloprost 의가장큰결점은작용시간이상대적으로짧아하루에 6-9회흡입으로인한 144

4 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 2, Feb 환자의불편함과혈류역학적효과도흡입후 30-90분이내에사라진다는점이다. 5) Beraprost Beraprost 는화학적으로안정한최초의경구활성프로스타시클린유사체이다. 12) 공복상태에서빠르게흡수되며경구투여후 30분후에최고농도에도달하며, 반감기는 35분-40분이다. 과거후향적연구를통해 beraprost가특발성폐동맥고혈압환자의혈역학적지표와생존률을향상시키는것으로알려졌으나 12),13) 최근의전향적연구에서는그효과가크지않으며약일년후에는효과가감소하는것을관찰할수있었다. 14),15) 이러한결과들은 beraprost의유익한효과가시간이경과할수록약해진다는가능성을높이고있다. 3. 엔도텔린길항제 (Endothelin Antagonist) 1) 이론적근거폐동맥고혈압에서그발병기전에엔도텔린-1 (endothelin-1, ET-1) 이중심적역할을할것이라는여러연구결과에근거해 16), 엔도텔린-수용체길항작용은기대되는치료적접근이다. 엔도텔린-1 은강력한혈관수축제이며, 평활근분열촉진물질로폐동맥고혈압에서혈관긴장도와폐혈관비대의증가를유발할것으로생각된다. 서로다른 2개의엔도텔린-수용체유사체인 ET A 와 ET B 가알려져있으며 ET A 수용체의활성화는혈관수축과혈관평활근세포의증식을촉진시킨다. 17) 반대로 ET B 수용체는주로엔도텔린제거 ( 특히폐와신장의혈관계 ) 에관여하는것으로알려져있다. 17) ET B 수용체의활성화는혈관확장과산화질소방출을유발할것으로생각된다. ET A 와 ET B 수용체모두를차단할것인지, ET A 수용체단독을차단할것인지상당한논쟁이있지만, 일부학자들은혈관확장과 ET B 수용체의제거기능유지로인해, ET A 수용체의선택적대항작용이폐동맥고혈압의치료에유용할것이라고주장하고있다. 폐고혈압모델에서 18)-20), 경구활성형 bosentan은 ET A 와 ET B 모두 의길항제로폐고혈압, 폐혈관재형성, 우심실비대의발생을예방하고심지어진행을역전시키기도한다. Sitaxsentan 은강력한엔도텔린-수용체길항제로경구생체이용률과긴작용시간을가진다. 21) Sitaxsentan은 ET B 수용체보다 ET A 수용체에대략 6000배나선택적인길항제이다. 2) Bosentan 한연구에서환자들은 bosentan을첫 4주간은 62.5 mg 하루 2회투약받고, 약물관련부작용이없다면이후목표용량인 125mg을하루 2회투약받았다. 22) Bosentan 치료 12주후 6분걷는거리는 70m가증가되었고, 심폐혈류역학도향상되었다. 뉴욕심장협회기능적분류역시향상되었다. 그러나효능을위한용량반응을확인하진못했다. 간기능이상은용량의존적이였으며, 고용량 bosentan 집단의 3명의환자를제외하고는일과성이였다. 이 3명의환자들은시험을중단하였다. 따라서미국식품의약안전청은 bosentan을투여받는환자에서간기능검사를최소한한달에한번할것을권고하고있다. Bosentan 사용은빈혈발생에도관여하는데대체로경미한빈혈이며, 혈색소 / 적혈구용적율을규칙적으로검사해야한다. Bosentan 의강력한기형발생효과로인해가임기여성은적절한피임을위해신중한주의가요구된다. Bosentan 은호르몬피임방법의효능을감소시킬수있음을주목하여야하며, 이런이유로호르몬피임법단독으로사용되어서는안되고다른피임방법을같이할것을권고하고있다. 엔도텔린길항제계통은고환위축과남성불임을유발할수있다. 따라서임신을고려하는젊은남성은이약제를사용하기전에반드시상담을받아야한다. 3) Sitaxsentan 하루한번 100mg 경구투여한다. 가장흔히보고되는부작용은두통, 말초부종, 오심, 비충혈, 어지러움증으로엔도텔린수용체길항제에서미리언급한부작용들이다. 가장흔히보고되는실험실부작용은 sitaxsentan이 CYP2C9 P450 효소를억제하여발생 145

5 HS Choi et al : Medical therapy for pulmonary arterial hypertention 하는 INR 또는 PT의상승이다. 23) 4) Ambrisentan ET A 선택적길항제이다. 4. 포스포디에스테라아제억제제 (Phosphodiesterase Inhibitor) 1) 이론적근거혈관평활근에서고리형구아노신 3-5 당일인산 (cyclic guanosine 3-5 monophosphate, cgmp) 양을조절하는기전은혈관의긴장도, 성장, 구조의조절에중요한역할을한다. 산화질소의혈관확장효과는혈관평활근에서 cgmp양의증가와유지능력에달려있다. 산화질소는가용성구아닐레이트싸이클라제 (guanylate cyclase) 를활성화시키고이는고리형지엠피 (cgmp) 생성을증가시킨다. 생성된고리형지엠피는이의활성효소를활성화시키고, 포타슘통로를개방하여혈관이완을유발한다. 포스포디에스테라아제에의한고리형지엠피의빠른분해로인해세포내고리형지엠피의효과는짧다. 포스포디에스테라아제는고리형뉴클레오타이드인고리형에이엠피 (camp) 와고리형지엠피를가수분해하는효소군이며, 비활성형산물 ( 각각 5 -아데노신당일인산, 5 -구아노신당일인산 ) 을생성하여자신들의세포내신호특성을제한한다. 고리형에이엠피 특이포스포디에스테라아제 (3형포스포디에스테리아제 ) 억제는천식 ( 테오필린 ), 심근기능장애 (milronone, amrinone) 치료에중요한역할을하는반면에, 고리형에이엠피-특이포스포디에스테라아제를특이적으로억제하는약들의폐순환에대한효과는상대적으로약하다. 이와는대조적으로고리형지엠피-특이포스포디에스테라아제 ( 제 5형포스포디에스테라아제 ) 를선택적으로억제하는약들은폐고혈압모델에서내인성또는흡입산화질소에대한폐혈관반응을증대시킨다. 제 5형포스포디에스테라아제는폐에서강하게발현되며, 만성폐고혈압에서그유전자발현과활성도가증가한다. 24),25) Dipyridamole, E4021, zaprinast, DMPPO등의제5형포스포디 에스테라아제억제제들은급성과만성폐고혈압의동물모델에서강력한폐혈관확장을유발한다 ) 2) Sildenafil Sildenafil은제 5형포스포디에스테라아제에특이적이고강력한억제제이다. Sildenafil 로폐동맥고혈압환자들을치료한비무작위, 단일기관의몇몇연구들은 sildenafil의치료제로서의가능성을제시하고있지만, 32) 장기간치료에서의 sildenafil의잠재적역할에대해알려진사실은거의없다. 흡입산화질소와병용시 sildenafil 은흡입산화의효과를증대시키고연장시킨다. 33,34) 흡입산화질소와 sildenafil의병용은폐동맥쐐기압을감소시키고, 심박출계수를증대시키며두약제를각각사용했을때보다폐혈관저항을더욱감소시킨다. 한편 Sildenafil 치료는흡입산화질소의급격한중단후의반동성폐혈관수축을예방하는것으로보인다. 35) Sildenafil과흡입산화질소의병용에의한혈관반동에관한연구외에폐동맥고혈압환자에서의 sildenafil 과 iloprost 의각각의효과와병용시효과역시보고되었다. 분무화된 iloprost 는평균폐동맥압과폐혈관저항을 sildenafil 보다현저히떨어뜨리지만, 병용치료시는각각을단독으로투여했을때보다평균폐동맥압과폐혈관저항을더욱많이지속적으로낮춘다. 36) Sildenafil의부작용으로는두통, 비충혈, 시력장애등의상대적으로경미한부작용이있다. 5. 산화질소 (Nitric Oxide) 1) 이론적근거산화질소는정상혈관의기능과구조유지에기여한다. 산화질소는출생시폐순환의정상적응에있어특히중요하며, 산화질소생성부전은신생아폐고혈압발생을유발한다. 37), 38) 유전적으로산화질소생성부전이있는쥐에서폐고혈압에대한현저한감수성이증명되었듯이, 산화질소는신생아기이후에도폐혈관의긴장도와구조조절을지속한다. 39) 몇몇연구들은 40),41) 산화질소의혈관확장제로서의작용외에, 혈관구조에중대한영향을미친다고제시하는데, 이는얇은 146

6 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 2, Feb 폐동맥고혈압치료기능적분류 II/III/Ⅳ ( 가 ) 일반적치료경구항응고제 [B for IPAH, E/C for other PAH]± 이뇨제 ± 산소 [E/A]± 디곡신 단기작용혈관확장제검사 [A for IPAH, E/C for other PAH] ( 나 ) 양성 음성 경구칼슘통로차단제 [B for IPAH, E/B for other PAH] 기능적분류 III ( 마 ) 기능적분류 Ⅳ ( 라 ) 지속적인반응 ( 다 ) 예아니오경구칼슘통로차단제지속 Endothelin수용체길항제 (Bosentan) [A] 또는 Epoprostenol 지속정주 [A] 또는 Prostanoid 유사체 (Treprostinil 피하주사 [B] Iloprost 흡입 [B] Beraprost[I]) Epoprostenol 지속정주 [A] Bosentan,[B] Treprostinil. 피하주사 [B] Iloprost흡입 [C] 효과없을시 PDE-5 Inhibitor (Sildenafil)[C] ( 바 ) Atrioseptostomy ± Lung Transplantation Figure1. 특발성폐동맥고혈압환자의치료 : 제 3 회폐동맥고혈압세계심포지엄 , 베니스 ( 가 ) 치료알고리듬은뉴욕심장협회기능적분류 III, Ⅳ 기환자에중점을두고있다. II 기환자는칼슘통로차단제치료에적합하지않거나실패한자로치료에효과가있을것으로보고있다. ( 나 ) 단기작용혈관확장제검사에서유의한반응은산화질소흡입또는, epoprostenol 또는 Adenosine 정맥주사시평균폐동맥압이 10mmHg 이상감소하여 40mmHg 이하를유지하는것으로정의한다. 이때심박출량은변화하지않거나증가하여야한다. ( 다 ) 경구칼슘통로차단제에대한지속적인반응은치료수개월후뉴욕심장협회기능적분류가 I 또는 Ⅱ 로향상되며혈역학적으로거의정상화되는것으로정의한다. ( 라 ) 뉴욕심장협회기능적분류 Ⅳ 의불안정한환자는 Epoprostenol 정주를최우선의치료로권장한다. ( 마 ) 뉴욕심장협회기능적분류 III 환자의첫번째치료에는엔도텔린수용체길항제 (Bosentan) 또는 Epoprostenol 지속정주또는프로스타노이드유사체 (Treprostinil 피하주사, Iloprost 흡입 ) 를포함시킨다. ( 바 ) 모든치료약제에실패하거나, 적합하지않은폐동맥고혈압환자는 sildenafil 을고려한다. Grade of Recommendation :Noted in []: A, strong; B, moderate; C, weak; D, negative; I, inconclusive (no recommendation possible); E/A, strong recommendation based on expert opinion only; E/B, moderate recommendation based on expert opinion only; E/C, weak recommendation based on expert opinion only; E/D, negative recommendation based on expert opinion only. IPAH= Idiopathic pulmonary arterial hypertension; PAH= Pulmonar arterial hypertension; PDE= Phosphodiesterase. 147

7 HS Choi et al : Medical therapy for pulmonary arterial hypertention 혈관벽과큰내경을유지하고, 증가된혈류를유지하는것으로동맥경화생성실험에서증명되었다. 또한산화질소의항혈소판활성도, 항염증, 항산화, 혈관형성의조절효과가증명되었고, 몇몇혈관성장인자와혈관활성생성물의활성도와발현을변화시킨다 ) 2) 흡입산화질소산화질소는폐고혈압 ( 지속형신생아폐고혈압 ), 소아의선천성심질환, 수술후폐고혈압, 급성호흡곤란증후군, 폐이식등의여러환경에서강력한폐혈관확장제이다. 45) 산화질소는지속형신생아폐고혈압에서상당한이득이있는것으로증명되었다. 46),47) 만성폐동맥고혈압환자에서흡입산화질소는주로심도관삽입중에폐혈관반응성검사나, 황폐된환자의안정화에사용된다. 통원환경에서흡입 NO의장기간사용이안전한지, 허용할수있는지, 편리한지, 효과적인지결정하기위해대규모연구가필요하다. 결론 폐동맥고혈압의치료는급격히발전하고있다. 다기관무작위대조실험들이근거중심의진료를위한기초자료들을제시하고있다. 그림1 의치료알고리듬은최근의폐동맥고혈압의치료적접근을요약한것이다. 치료약제의선택은개별환자의상황에따라결정되어야한다. 폐동맥고혈압에대한교육의노력은폐동맥고혈압의진단율을향상시켰고, 이로인해좀더빨리치료를시작하게되었고결국임상경과의호전을초래하게되었다. 진단적평가법과가능한치료법의다양성때문에폐동맥고혈압환자들은전문기관에의뢰되어야한다. 더많은연구와임상대조실험들이폐동맥고혈압의치료성적의향상을가져올수있을것으로예측한다. 참고문헌 1. Weir EK, Rubin LJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. The acute administration of vasodilator s in primary pulmonary hypertension: experience from the National Institutes of Health Registry on Primary Pulmonary Hypertension. Am Rev Respir Dis 1989;140: S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992;327: Christman BW, McPherson CD, Newman JH, King GA, Bernard GR, Groves BM, et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992;327: Tuder RM, Cool CD, Geraci MW, Wang J, Abman SH, Wright L, et al. Prostacyclin synthase expression is decreased in lungs from patients with severe pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 19-99;159: RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996;334: DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage BH, Rubin LJ, Wigley FM, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectum of disease: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000;132: G, Barst RJ, Galie N, Naeije R, Rich S, Bourge RC, et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostimil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a doubleblind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002;165: Krause W, Krais T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the prostacyclin analogue iloprost in man. Eur J Clin Pharmacol 1986;30: MM, Olschewski H, Ghofrani HA, Wilkens H, Winkler J, Borst MM, et al. A comparison of the acute hemodynamic effects of inhaled nitric oxide and aerosolized iloprost in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2000;35: T, Schmehl T, Hoeper MM, Rose F, Ghofrani HA, Olschewski H, et al. Ultrasonic versus jet nebulization of iloprost in severe pulmonary hypertension. Eur Respir J 2001;17: H, Simonneau G, Galie N, Higenbottam T, Naeije R, Rubin LJ, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002;347: Y, Yoshioka T, Shimouchi A, Satoh T, Kunieda T. Orally active prostacyclin analogue in primary pulmonary hypertension. Lancet 1997;349: N, Uematsu M, Okano Y, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki S, et al. Effect of orally active prostacyclin 148

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386-390.hwp 386 HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 29 No. 4, 2009 우리나라 미숙아의 통계와 의료비용 Statistics and Medical Cost of Preterm in Korea 윤혜선 을지대학교 노원을지병원 소아청소년과학교실 Hye Sun Yoon, M.D., Ph.D., Department of Pediatrics, Nowon