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한국임상약학회지제 27 권제 3 호 Korean J Clin Pharm, Vol. 27, No. 3, 2017 Original Article Korean Journal of Clinical Pharmacy Official Journal of Korean College of Clinical Pharmacy pissn 1226-6051 eissn 2508-786X https://doi.org/10.24304/kjcp.2017.27.3.127 Korean journal of clinical pharmacy (Online) URL: http://www.ekjcp.org 국내가와사키병환아의약물사용 차승희 1,2 제남경 1* 1 부산대학교약학대학, 2 부산보훈병원약제실 (2017년 8월 30일접수 2017년 9월 21일수정 2017년 9월 22일승인 ) Drug Utilization in Korean Children with Kawasaki Disease SungHee Cha 1,2 and Nam Kyung Je 1* 1 College of Pharmacy, Pusan National University, Busan 49241, Republic of Korea 2 Department of Pharmacy, Busan Veterans Hospital, Busan 46996, Republic of Korea (Received August 30, 2017 Revised September 21, 2017 Accepted September 22, 2017) ABSTRACT Background: Kawasaki disease (KD) is an acute febrile, systemic vasculitis as a leading cause of acquired heart disease in children. Intravenous immunoglobulin G (IVIG) and aspirin are the standard initial therapy in the treatment of acute KD. The purpose of this study was to investigate drug utilization in children with KD, and to compare IVIG + high-dose aspirin and IVIG + moderate-dose aspirin in preventing cardiac complications. Methods: We analyzed pediatric patient sample data compiled by the Health Insurance Review & Assessment Service from 2010 to 2015. We identified patients with KD using the KCD-6 code of M30.3. We excluded patients in chronic phase or 10 years. We also excluded patients who were diagnosed KD in November or December. Drug utilization pattern were assessed in acute KD patients and 30-day and 60-day cardiac complications were investigated between IVIG + high-dose aspirin group and IVIG + moderate-dose aspirin group. Results: In acute phase, IVIG was administered to 95.8% patients, and 57.1% patients were prescribed moderate-dose aspirin and 25% patients were with highdose aspirin. Steroid use was rapidly increased from 4.0% in 2010 to 11.3% in 2015. Both 30-day and 60-day cardiac complications occurred less in IVIG + high-dose aspirin group compared to IVIG + moderate-dose aspirin group, but not statistically significant (0.9% vs 1.8%, p=0.252 for 30-day complication rate; 1.5% vs 2.7%. p=0.073 for 60-day complication rate). Conclusion: We were not able to demonstrate which aspirin therapy is superior for preventing cardiac complications in acute KD patients and further research is warranted. KEY WORDS: Acute kawasaki disease, drug utilization, intravenous immunoglobulin G, aspirin, complication rate 가와사키병 (Kawasaki disease, KD) 은영유아에게서주로발병하는급성열성전신성혈관염으로, 6개월이상, 5세이하의어린이에게서주로발병하고, 남아에게서여아에비해 1.4-1.6배많은환자가보고되었다. 1) 치료하지않으면 15%-25% 의환자에서관상동맥류 (coronary artery aneurysm, CAA) 나관상동맥확장증 (coronary artery dilation) 과같은관상동맥이상 (coronary abnormalities) 이발생할수있으며, 이는허혈성심장병, 심근경색등을유발하여사망으로이어질수있다. 2) KD는현재소아의후천적심장질환을일으키는제 1의원인질환으로알려져있으며, 3) 모든인종에게서발병하나특히아 시아인에게서유병률이높은것으로알려져있는데그중일본이 1위, 한국, 대만이각각 2위, 3위를차지한다. 4) 한국에서 2012-2014년 3년을대상으로조사한연구에의하면우리나라 5세미만어린이의연간평균 KD발생률은 100,000명당 186.8 명으로조사되었고관상동맥확장증과관상동맥류의발생률이각 10.8%, 1.7% 로조사되었다. 5) KD의진단은혈액검사상의지표기준이없어임상적증상만으로이루어지는데, 5일이상지속되는열과함께 1) 피부의부정형발진 (polymorphous rash), 2) 양측안구결막충혈 (conjunctival injection), 3) 입술및구강점막의변화 ; 입술의홍조및균열, 딸기혀 (strawberry *Correspondence to: Nam Kyung Je, College of Pharmacy, Pusan National University, 63 Beon-gil 2, Busandaehag-ro, Geumjeong-gu, Busan 49241, Republic of Korea Tel: +82-51-510-2802, Fax: +82-51-513-6754 E-mail: jenk@pusan.ac.kr 127

128 / Korean J Clin Pharm, Vol. 27, No. 3, 2017 tongue), 4) 경부림프절종대 (cervical lymphadenopathy), 5) 질환초기에나타나는손과발의홍반성부종, 완화기에나타나는손발톱주위의표피탈락 (desquamation) 과같은사지말단변화의 5개증상중 4개를만족하면전형적 (typical) KD로진단한다. 2,6) 5일이상지속되는열은있으나나머지증상이 4 개미만일때불완전 (incomplete) 또는비전형 (atypical) KD로진단한다. KD는대개발병시점으로부터 2주까지를급성기, 뒤이은 3-4주동안을아급성기, 그이후 7-8주동안을완화기로보고, 그치료목표를달리한다. KD 급성기치료목표는염증반응을억제하여, 열을내리고심장병변으로의진행을막는것이다. 2) 국내에서는급성기치료를위해미국심장협회 (American Heart Association, AHA) 또는일본소아심장및심장수술학회 (Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery, JSPCCS) 의진료지침을 6) 따르고있는데, 두지침 2,6) 모두 intravenous immunoglobulin (IVIG), aspirin, steroid 등을급성기치료약물로추천하고있다. IVIG는관상동맥내피세포에서활성화된 TNF-α 의염증작용을억제하는것으로알려져있고, 7,8) 급성기와완화기에서의심장부작용발생을예방하는데효과적이라는사실이메타분석을통해증명되었다. 9,10) IVIG는발병 10일이내에체중당 2g의용량으로 1회투여하는것이추천된다. 2) JSPCCS 진료지침에서는 1회투여외에도용량을반으로나누어이틀에걸쳐투여하는것도제시되어있다. 6) 급성기에사용하는 aspirin은항염증목적으로사용한다. 따라서기존항혈소판제적응증으로사용하는용량과달리체중에기반한비교적높은용량을사용한다. Aspirin을단독으로사용할경우관상동맥이상의발생을줄이지는않으나 IVIG에추가하여사용할경우상가적인항염증효과가나타나는것으로알려져있다. 2) 미국에서는 80-100 mg/kg/day 하루 4회분할투여하는고용량 aspirin 요법을, 일본과서유럽에서는 30-50 mg/kg/day 하루 3회분할투여하는중간용량 aspirin요법을주로사용하고있다. 6,11) 이중어느용량이더효과적인지에대해서는알려져있지않다. 11) Steroid는 IVIG가 KD의주치료약물로자리잡기전, KD의유일한치료제로사용되었던약물로, 1979년 Kato 등에의하여단독사용시심장부작용을거의줄이지못한다는결과보고가있었고 12) 임상시험에서고용량 steroid와 IVIG를병용했을때관상동맥류발생을줄이지못한다는미국연구결과로인해 2004 년 AHA 진료지침의경우 IVIG 초회투여후, 불응자에한하여 methylprednisolone 30 mg/kg/day 하루한번, 1-3일투여하는것을추천하고있다. 2) 반면 2014년개정된 JSPCCS 진료지침에서는 KD 급성기 IVIG 불응자뿐만아니라치료초기에불응위험예측점수가높은환자에게 IVIG 및 aspirin과함께 steroid를병용하도록권고하고있는데, 6) 이것은, 최근일본에서 prednisolone 2 mg/kg을 IVIG와병용한 RAISE 연구에서심장합병증발생률을줄인다는상반된결과가있었기때문 이다. 13) 2014년도 JSPCCS 진료지침에서는 RAISE 연구결과를반영하여불응예측점수가높은환아에게는 1차약물투여시 steroid를 IVIG와병용투여하도록권고하고있다. 현재사용되는불응위험예측점수 (scoring systems to predict unresponsiveness to IVIG therapy) 로 Kobayashi법 (5점이상 /11점, 민감도 76%, 특이도 80%) 14), Egami법 (3점이상 /6점, 민감도 78%, 특이도 76%) 15), Sano 법 (2점이상 /3점, 민감도 77%, 특이도 86%) 16) 이있다. 그외에도 1 차 IVIG투여에불응한환자에게, IVIG 2차투여 17), infliximab 18) 이나, cyclosporine 19) 의사용이효과적이라는연구결과도보고되었다. KD가진행함에따라혈관염으로인해내피세포가손상을입게되고, 혈소판이활성화되어혈관손상과혈전위험도가높아진다고알려져있으므로, 급성기이후해열된시점부터 48시간이내에항혈소판효과를지니는저용량 aspirin을투여하도록권고하고있으며 20) AHA와 JSPCCS 진료지침모두저용량 aspirin요법의용량으로 3-5 mg/kg/day을추천하고있다. 저용량 aspirin 투여기간은 KD 진단 6주후실시하는심전도검사에서정상소견이나올때까지투약하고, 6주후에도심전도소견이비정상일경우계속투약이추천되고있다. 21) 현재까지한국에서수행된 KD연구로소아과수련의과정을운영하는병원을중심으로후향적설문조사를실시하여 KD발병률, 환자특성, 합병증발생률등을 3년단위로조사한연구가있었으나 4,5,22,23) 급성기약물사용률에대해서만조사하였고, 건강보험심사평가원의보험청구자료를이용하여 KD 발병률, 환자특성을조사한선행연구는 KD 급성기치료를위한약물사용에대해서는조사하지않았다. 24) 이에본연구는건강보험심사평가원에서제공하는소아환자데이터셋표본을사용하여급성기 KD 환아치료를위한약물사용현황과함께, KD 급성기치료를위한고용량 aspirin요법과중간용량 aspirin요법의합병증예방효과를비교해보았다. 연구방법 연구자료및연구대상건강보험심사평가원에서구축한소아환자데이터셋 (health insurance review & assessment service-pediatric patient sample, HIRA-PPS 2010-2015) 을사용하였다. HIRA-PPS는건강보험심사평가원에서해당연도동안우리나라국민중 20세미만의환자들이이용한모든의료서비스에대한보험청구내역중전체환자를기준으로 10% 를추출한환자표본자료로, 환자의나이, 성별, 보험의종류와같은환자기본정보, 주상병과부상병, 병원내에서이루어진처치또는수술에대한정보와원내약처방및원외약처방을포함하며, 청구금액에대한정보와진료한요양기관의종별코드, 시도구분코드등을포함한다.

국내가와사키병환아의약물사용 / 129 KD 급성기약물치료 KD 진단을받고급성기치료를위해사용된약물을조사했다. 약물의확인을위해주성분코드를활용하였다 (Appendix 2). IVIG 사용여부와함께급성기 aspirin 용량을통해, AHA와 JSPCCS 진료지침중어느기준을따랐는지를추정하였다. AHA 진료지침 (80-100 mg/kg/day) 을따른경우고용량 aspirin 요법, JSPCCS 진료지침 (30-50 mg/kg/day) 을따른경우중간용량 aspirin요법으로정의하였다. 환자표본자료에는환자의체중이포함되어있지않아, 급성기 aspirin 용량중하루용량기준최대값 ( 고용량 aspirin요법 80-100 mg/kg/day; 중간용량 aspirin 요법 30-50 mg/kg/day) 과완화기 aspirin 용량 (3-5 mg/ kg/day) 의비를산출하여그결과가 16.67 (80 mg/5 mg) 이상인경우고용량 aspirin요법, 6이상 16미만인경우중간용량 aspirin요법으로정의하였다. 두군이겹치는 16과 16.67 사이인경우를 불명확군 (uncertain) 으로정의하였고비가 6미만인경우를급성기 aspirin을사용하지않은것으로정의하였다. Steroid(prednisolone, methylprednisolone, prednisolone sodium succinate) 약물사용을조사하기위해 Appendix 2의주성분코드를사용하였다. KD 합병증발생률 KD 발병일을기준 (index date) 으로 30일, 60일이내관련합병증발생여부를 KCD-6를이용하여조사하였다. 합병증에포함한질병은 CAA, 판막병변 (valvular lesion), 관상동맥협착 (coronary stenosis), 심혈관후유증 (cardiovascular sequelae) 이며관련질병코드는 Appendix 1에서확인가능하다. Fig. 1. Case extraction diagram. HIRA, health insurance review & assessment service; pps, pediatric patient sample 2010년부터 2015년까지각연도별 HIRA-PPS 자료에서주상병이가와사키병 ( 점막피부림프절증후군, Kawasaki disease, KD) 인환자를 KCD-6 코드 M30.3(Appendix 1) 으로찾아추출하였다. 이환자들중 IVIG를사용하거나, IVIG가없어도고용량혹은중간용량 aspirin요법을사용한환자를급성기환자로정의하였다. 연령이 10세이상인환자는 42명으로그수가적어연구대상에서제외하였고합병증발생여부를 60일동안추적관찰하기위해 1월부터 10월까지진단받은환자만을연구대상자로하였다 (Fig. 1). 급성기 KD 환자의나이, 성별, 보험의종류, 원내약처방을중심으로데이터를추출하였다. Aspirin 용량별합병증예방효과 Aspirin 용량에따른약물효과를비교해보기위해 IVIG가투여되면서 aspirin 용량만다른두집단을별도로추출하여비교하였다. 생명윤리위원회심의본연구는부산대학교생명윤리위원회의심의면제를승인받았다 ((PNU IRB/2017_78_HR). 통계분석처방패턴은기술적통계를이용하여비율로표시하였고, 그룹간특성비교를위해서연속형변수는독립표본 T 검정또는일원분산분석 (one-way ANOVA) 을이용하였다. 범주형변수의비율비교는 chi-square test, 기대빈도가 5미만인셀이전체의 20% 를넘는경우 Fisher s exact test로분석하였다. 모든통계적분석은 IBM SPSS statistics version 23.0을이용하고, P값이 0.05 미만일때통계적으로유의미하다고판단하였다 (P < 0.05).

130 / Korean J Clin Pharm, Vol. 27, No. 3, 2017 연구결과 연구대상자특징해당연도마다주상병으로 M30.3을가진환자는전체표본자료의 0.1% 에가까운값으로매년증가하는양상을보였다. 이환자들중급성기약물사용의이력이없는환자는만성기환자로제외하고나이가만 10세이상인환자도제외하였다. 최종적으로 2,678명이연구대상자로선정되었다 (Fig. 1). 남녀비율은약 1.5:1이었으며대부분의환자가건강보험환자 (99.3%) 였다. 평균나이는 2.4±1.7 (mean±sd) 세로 5세미만환자의누적비율이 90% 에가까왔다. 상급병원, 종합병원에서의진단과 치료가 80% 이상이었고평균입원일수는 6.25 ± 2.42일이었다. 6년간전체 2,678명중서울 / 인천지역이 830명 (31.0%) 으로가장많은 KD환자가진단되었고, 다음으로강원 / 경기지역이 748명 (27.9%), 부산 / 울산 / 경남지역 (n=369, 13.8%), 대전 / 충청지역 (n=272, 10.2%), 대구 / 경북지역 (n=237, 8.8%), 제주 / 전라지역 (n=222, 8.3%) 순이였다 (Table 1). KD 급성기약물치료 IVIG는매년대부분의환자에게투여되어평균 95.8% 의투여율을나타냈다. 연도별 aspirin 사용추세를보면 2010년에 aspirin 을전혀사용하지않았고 IVIG 만사용하던군이 3.1% Table 1. Demographic features of patients. Sex Age Insurance type Level of institution 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Total n % n % n % n % n % n % n % 426 (15.9) 433 (16.2) 410 (15.3) 492 (18.4) 439 (16.4) 478 (17.8) 2,678 (100) Male 239 (56.1) 273 (63.0) 238 (58.0) 304 (61.8) 273 (62.2) 284 (59.4) 1,611 (60.2) Female 187 (43.9) 160 (37.0) 172 (42.0) 188 (38.2) 166 (37.8) 194 (40.6) 1,067 (39.8) <1 82 (19.2) 100 (23.1) 104 (25.4) 94 (19.1) 89 (20.3) 109 (22.8) 578 (21.6) 1 92 (21.6) 81 (18.7) 80 (19.5) 112 (22.8) 102 (23.2) 91 (19.0) 558 (20.8) 2 77 (18.1) 94 (21.7) 60 (14.6) 96 (19.5) 90 (20.5) 96 (20.1) 513 (19.2) 3 71 (16.7) 76 (17.6) 69 (16.8) 72 (14.6) 73 (16.6) 57 (11.9) 418 (15.6) 4 45 (10.6) 45 (10.4) 50 (12.2) 56 (11.4) 43 (9.8) 67 (14.0) 306 (11.4) 5-9 59 (13.8) 37 (8.5) 47 (11.5) 62 (12.6) 42 (9.6) 58 (12.1) 305 (11.4) NHI 420 (98.6) 429 (99.1) 409 (99.8) 489 (99.4) 436 (99.3) 477 (99.8) 2,660 (99.3) MedAid 6 (1.4) 4 (0.9) 1 (0.2) 3 (0.6) 3 (0.7) 1 (0.2) 18 (0.7) Tertiary hospital 215 (50.5) 206 (47.6) 175 (42.7) 222 (45.1) 193 (44.0) 227 (47.5) 1,238 (46.2) Secondary hospital 168 (39.4) 147 (33.9) 173 (42.2) 199 (40.4) 189 (43.1) 178 (37.2) 1,054 (39.4) Primary hospital 16 (3.8) 34 (7.9) 29 (7.1) 35 (7.1) 26 (5.9) 25 (5.2) 165 (6.2) Others 27 (6.3) 46 (10.6) 33 (8.0) 36 (7.3) 31 (7.1) 48 (10.0) 221 (8.3) Seoul/Incheon 129 (30.3) 125 (28.9) 126 (30.7) 171 (34.8) 126 (28.7) 153 (32.0) 830 (31.0) Gangwon/Gyeonggi 116 (27.2) 125 (28.9) 105 (25.6) 139 (28.3) 128 (29.2) 135 (28.2) 748 (27.9) Busan/Ulsan/ Region of 61 (14.3) 61 (14.1) 62 (15.1) 52 (10.6) 68 (15.5) 65 (13.6) 369 (13.8) Gyeongnam healthcare Daejeon/ facility 54 (12.7) 54 (12.5) 32 (7.8) 46 (9.3) 36 (8.2) 50 (10.5) 272 (10.2) Chungchong Daegu/Gyeongbuk 41 (9.6) 29 (6.7) 41 (10.0) 42 (8.5) 46 (10.5) 38 (7.9) 237 (8.8) Jeolla/Jeju 25 (5.9) 39 (9.0) 44 (10.7) 42 (8.5) 35 (8.0) 37 (7.7) 222 (8.3) IVIG Yes 409 (96.0) 411 (94.9) 391 (95.4) 472 (95.9) 425 (96.8) 457 (95.6) 2,565 (95.8) No 17 (4.0) 22 (5.1) 19 (4.6) 20 (4.1) 14 (3.2) 21 (4.4) 113 (4.2) Aspirin High dose 100 (23.5) 127 (29.3) 132 (32.2) 126 (25.6) 81 (18.5) 104 (21.8) 670 (25.0) Moderate dose 230 (54.0) 239 (55.2) 219 (53.4) 286 (58.1) 267 (60.8) 287 (60.0) 1,528 (57.1) Uncertain dose 83 (19.5) 61 (14.1) 53 (12.9) 75 (15.2) 86 (19.6) 85 (17.8) 443 (16.5) none 13 (3.1) 6 (1.4) 6 (1.5) 5 (1.0) 5 (1.1) 2 (0.4) 37 (1.4) Steroids Yes 17 (4.0) 18 (4.2) 23 (5.6) 28 (5.7) 39 (8.9) 54 (11.3) 179 (6.7) No 409 (96.0) 415 (95.8) 387 (94.4) 464 (94.3) 400 (91.1) 424 (88.7) 2,499 (93.3) Methotrxate Yes 0 (0) 2 (0.5) 1 (0.2) 0 (0) 1 (0.2) 1 (0.2) 5 (0.2) No 426 (100) 431 (99.5) 409 (99.8) 492 (100) 438 (99.8) 477 (99.8) 2,673 (99.8) IVIG, intravenous immunoglobulin; NHI, National Health Insurance; MedAid, Medical Aid

국내가와사키병환아의약물사용 / 131 Fig. 2. Regional trend in aspirin use. 였는데비해, 이후 1.4%, 1.5%, 1.0%, 1.1%, 2015년에는 0.4% 까지감소하였다. 급성기 aspirin요법은연도별차이를보이고있는데 2012년에중간용량 aspirin 사용이 53.4% 로가장낮았고이때를기점으로 13년, 14년, 15년으로갈수록 58.1%, 60.8%, 60.0% 로조금씩상승하는경향을나타냈다. 본연구에 나타난급성기 KD환자의사용약제로는 IVIG, aspirin 외에 steroid가 2010-2015 연평균 6.7% 사용되었고, methotrexate도 2010-2015 연평균 0.2% 처방된것을확인할수있었다 (Table 2). 사용된 steroid를살펴보면경구제를복용한환자가 97명 (54.2%), 주사제를투여받은환자가 44명 (24.6%), 두가지를 Table 2. Rate of cardiac complications in 30 days and 60 days after KD onset. 30 days complication after KD onset 60 days complication after KD onset n % p-value n % p-value 2,678 38 (1.4) 65 (2.4) Sex Age Insurance type Year Level of institution Male 1,611 26 (1.6) 0.295 45 (2.8) 0.130 Female 1,067 12 (1.1) 20 (1.9) <1 578 1 (0.2) 0.036 8 (1.4) 0.563 1 558 10 (1.8) 14 (2.5) 2 513 9 (1.8) 14 (2.7) 3 418 9 (2.2) 11 (2.6) 4 306 7 (2.5) 10 (3.3) 5-9 305 2 (0.7) 8 (2.6) NHI 2,660 38 (1.4) 1.000 65 (2.4) 1.000 MedAid 18 0 (0) 0 (0) 2010 426 7 (1.6) 0.109 10 (2.3) 0.421 2011 433 9 (2.1) 12 (2.8) 2012 410 2 (0.5) 5 (1.2) 2013 492 3 (0.6) 10 (2.0) 2014 439 6 (1.4) 12 (2.7) 2015 478 11 (2.3) 16 (3.3) Tertiary hospital 1,238 15 (1.2) 0.479 26 (2.1) 0.123 Secondary hospital 1,054 17 (1.6) 27 (2.6) Primary hospital 165 1 (0.6) 2 (3.1) Others 221 5 (2.3) 10 (4.5) KD, Kawasaki disease; IVIG, intravenous immunoglobulin; NHI, National Health Insurance; MedAid, Medical Aid

132 / Korean J Clin Pharm, Vol. 27, No. 3, 2017 Table 2. Rate of cardiac complications in 30 days and 60 days after KD onset (continued). Seoul/Incheon 830 9 (1.1) 0.495 17 (2.0) 0.979 Region of healthcare facility IVIG Aspirin Steroids Methotrxate Gangwon/Gyeonggi 748 12 (1.6) 19 (2.5) Busan/Ulsan/Gyeongnam 369 8 (2.2) 10 (2.7) Daejeon/Chungchong 272 2 (0.7) 7 (2.6) Daegu/Gyeongbuk 237 5 (2.1) 6 (2.5) Jeolla/Jeju 222 2 (0.9) 6 (2.7) Yes 2,565 38 (1.5) 0.406 64 (2.5) 0.524 No 113 0 (0) 1 (0.9) High dose 670 5 (0.8) 0.082 9 (1.3) 0.088 Moderate dose 1,528 24 (1.6) 39 (2.6) Uncertain dose 443 7 (1.6) 15 (3.4) none 37 2 (5.4) 2 (5.4) Yes 179 3 (1.7) 0.738 7 (3.9) 0.201 No 2,499 35 (1.4) 58 (2.3) Yes 5 0 (0) 1.000 0 (0) 1.000 No 2,673 38 (1.4) 65 (2.4) 모두사용한환자는 38명 (21.2%) 로확인되었다. 경구제로주로사용한 steroid는 prednisolone이었고주사제로주로사용한 steroid는 methylprednisolone과 prednisolone sodium succinate였다. 급성기 aspirin 사용을분석했을때지역별로차이가있었다. 전라남도에서중간용량 aspirin요법이주로사용되었고 (92.6%), 다음으로인천 (92.5%), 강원 (89.7%), 대전 (89.4%), 광주 (85.4%) 순이었다. 반면충북 (66.1%), 대구 (64.7%), 제주 (62.5%) 는고용량 aspirin 요법을많이사용한지역으로나타났다 (Fig. 2). KD 합병증발생률 KD 진단후 30 일이내에 38 명의환자 (1.4%), 60 일이내에 65 명의환자 (2.4%) 에게서합병증이발생하였다. 가장많이발생한합병증은 CAA로 30일이내 12건, 60일이내에 22건이발생하였고그다음으로심혈관후유증이각 11건, 16건발생하였다. 30일이내와 60일이내모두여아보다는남아에게서, 나이가증가할수록합병증발생률이증가하는경향성을보였으나통계적으로유의미하지는않았다 (Table 2). Aspirin 용량별합병증예방효과 IVIG와함께고용량 aspirin을투여받은환자 1,435명, 중간용량 aspirin을투여받은환자 653명을별도로추출하였다 (Table 3). 중간용량 aspirin 군의남아가 61.9% 로고용량군의 58.3% 보다높고, 평균연령은 2.28세로고용량군의 2.44세보다조금더어렸지만통계적으로유의미한차이는없었다. 진료받은병원급수는고용량군이상급종합병원에서의진료비율 (48.9%) 이중간용량군 (45.6%) 보다높았지만통계적차이가없었다. 30일이내합병증은중간용량 aspirin군이 1.8%, 고용 량 aspirin군이 0.9% 로발생했고 (p=0.252), 60일이내에는각각 2.7%, 1.5% 발생해서고용량군의합병증발생률이낮았으나통계적의미는없었다 (p=0.073). 고찰및결론 본연구에서급성 KD 치료를위한 IVIG 투약율이 95.4% 로나타났는데이는상급또는종합병원을대상으로한국내의연구결과와유사하였다. 4,5,22) 미국에서는고용량 aspirin요법을, 일본과서유럽에서는중간용량 aspirin요법을주로사용하고있지만, 레이증후군, 빈혈, 호산구증가증등의 aspirin의부작용으로인해 KD 치료사용에의이점이없다는견해도 25) 있으며, 그효용에대해아직도의견이분분하다. 26) 그럼에도 aspirin요법은혈액검사상염증관련수치를빨리감소시키고, 재원기간을짧게하는등의이점이있어급성기 KD치료를위해 IVIG와병용투여하는것이권장되고있다. 27) 본연구에서급성기 aspirin요법은고용량투여군이 25.0%, 중간용량투여군은 57.1% 를차지했다. 연도별 aspirin 사용추세를보면 aspirin을전혀사용하지않는군은점차줄어들고, 중간용량 aspirin요법을사용하는비율이점점늘어나는것을볼수있었다 (Table 1). 급성기 aspirin 사용은지역별로통계적으로유의미한차이를보였다 (Fig. 2). 고용량 aspirin요법을중간용량 aspirin요법보다더많이사용한지역은제주, 대구, 충북지역으로나타났다. 본연구에서 steroid의사용량이 2013년이후상승한것으로나타났는데, 이것은 1차불응환자수가증가했다고해석하기보다는, RAISE 연구결과를반영하여불응예측점수가높은환아에게 1차약물투여시 steroid를 IVIG와병용투여하도록

국내가와사키병환아의약물사용 / 133 Table 3. Comparison between high-dose aspirin group and low-dose-aspirin group. IVIG + moderate-dose aspirin IVIG + high-dose aspirin p-value total, n(%) 1,435 (68.7) 653 (31.3) Sex Male 888 (61.9) 381 (58.3) 0.125 Female 547 (38.1) 272 (41.7) Age 2.28 ± 1.59 2.44 ± 1.67 0.035 Length of hospital stay (days) 6.41 ± 2.33 6.11 ± 2.45 <0.001 Insurance type Year Level of institution NHI 1,422 (99.1) 651 (99.7) 0.168 MedAid 13 (0.9) 2 (0.3) 2010 210 (68.0) 99 (32.0) 0.001 2011 221 (64.2) 123 (35.8) 2012 209 (62.4) 126 (37.6) 2013 271 (68.8) 123 (31.2) 2014 254 (76.0) 80 (24.0) 2015 270 (72.6) 102 (27.4) Tertiary 654 (45.6) 319 (48.9) 0.149 Secondary 571 (39.8) 235 (36.0) Primary 92 (6.4) 34 (5.2) Others 118 (8.2) 65 (10.0) Seoul/Incheon 419 (29.2) 204 (31.2) <0.001 Gangwon/Gyeonggi 418 (29.1) 173 (26.5) Region of Busan/Ulsan/Gyeongnam 240 (16.7) 50 (7.7) healthcare facility Daejeon/Chungchong 141 (9.8) 73 (11.2) Daegu/Gyeongbuk 78 (5.4) 110 (16.8) Jeolla/Jeju 139 (9.7) 43 (6.6) Steroid use Yes 239 (16.7) 95 (14.5) 0.223 Methotrexate use Yes 2 (0.1) 3 (0.5) 0.180 Cardiac Complications at 30 days Cardiac Complications at 60 days Overall 24 (1.8) 5 (0.9) 0.252 Coronary artery aneurysm 11 (0.8) 1 (0.2) Valvular lesion 1 (0.1) 1 (0.2) Coronary stenosis 4 (0.3) 0 (0) Cardiac sequelae 8 (0.6) 3 (0.5) Overall 38 (2.7) 9 (1.5) 0.073 Coronary artery aneurysm 20 (1.4) 2 (0.3) Valvular lesion 1 (0.1) 1 (0.2) Coronary stenosis 4 (0.3) 3 (0.5) Cardiac sequelae 13 (0.9) 3 (0.5) IVIG, intravenous immunoglobulin; NHI, National Health Insurance; MedAid, Medical Aid 권고한 2014년도 JSPCCS 진료지침의영향으로생각된다. 그외불응시여러가지약물이추천되고있으나, 본연구에서는 methotrexate의사용만관찰되었다. 기존연구에의하면 infliximab 도많이사용되었다고보고되었으나비급여약물로본연구에서는사용을확인할수없었다. KD 발병일을기준 (index date) 으로 30일, 60일이내관련합병증발생률은각 1.4% 와 2.4% 로확인되었다 (Table 2). 합병 증을종류별로보면선행연구에서가장다빈도로발생한관상동맥확장증이본연구결과에나오지않았는데, 상응하는적절한 KCD-6 코드가없어합병증발생현황을파악할수없었다. 관상동맥류의경우, 본연구의전국발생률은 1.0% 로, 국내대학병원들의후향적설문조사로통계를본선행연구들의결과인 1.7% 에비해적게발생한것으로조사되었는데선행연구의추적조사기간이문헌에정확히제시되지는않았지만본

134 / Korean J Clin Pharm, Vol. 27, No. 3, 2017 연구의관찰기간인 60일보다길어서발생률이높았거나, 대학병원에서는환자의중증도가상대적으로높아발생률이높았던것으로추측된다. 30일및 60일합병증발생률모두여아보다는남아에게서더높은것으로조사되었으나통계적으로무의미하였다. 연령의경우 5세미만의경우연령이증가할수록 30일합병증발생률이증가하는양상을보였다 (p=0.036). 통계적으로유의미하지는않았으나 IVIG를투여한군에서투여하지않은군보다합병증발생률이더높은것은 IVIG를투여할필요가없는경증또는회복기의환자여서라고추측해볼수있다. 본연구에서는 IVIG + 고용량 aspirin 사용군 (n=653) 과 IVIG + 중간용량 aspirin 사용군 (n=1,435) 의합병증발생률을보면 30 일에는각각 0.9%, 1.8% (p=0.252), 60일에는각각 1.5%, 2.7% (p=0.073) 로고용량 aspirin 사용군에서합병증발생률이낮은것으로분석되었으나통계적으로유의미하지않았다. Terai 등은고용량 aspirin 사용군이중간용량 aspirin 사용군에비해 30일, 60일의관상동맥류발생률에유의미한차이가없다는메타분석결과를발표하였는데, 10) 이들의연구에서급성기, 아급성기, 완화기의평가시점이중간용량 aspirin 사용군 (n=868) 의경우, 15, 30, 60일이었고, 고용량 aspirin 사용군 (n=761) 의경우, 2주, 3주, 7-8주로각각달랐다. 또한보정을했다지만 IVIG 용량과 IVIG 적용방식 (1회적용법또는분할적용법 ) 도각각달랐으며, 무엇보다인종적차이가있는질환인데도그것에대한보정이없었다. 본연구에서도두 aspirin 사용군의나이, 재원일수등의합병증발생률과관련있는요인들이유의미하게달랐기때문에합병증의결과가전적으로급성기 aspirin 용량의차이로기인한것인지전술한요인들차이에영향을받은것인지에대해서는파악하기어려우며이에대한추가적이고지속적인연구가필요하다. 감사의말씀 본연구는건강보험심사평가원의환자표본자료 (HIRA-PPS- 2010-0072, HIRA-PPS-2011-0079, HIRA-PPS-2012-0069, HIRA- PPS-2013-0073, HIRA-PPS-2014-0060, HIRA-PPS-2015-0050) 를활용하였으며, 연구의결과는보건복지부및건강보험심사평가원과무관합니다. 참고문헌 1. Uehara R, Belay ED. Epidemiology of Kawasaki disease in Asia, Europe, and the United States. J Epidemiol 2012;22:79-85. 2. Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, et al. 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