2005년도보고서 국내수두정기접종에따른 유효성과안전성에대한기초조사 Survey on Efficacy and Safety of Varicella Vaccine as a Regular Vaccine in Korea 주관연구기관 : 한림대학교 질병관리본부
제출문 질병관리본부장 귀하 이보고서를 국내수두정기접종에따른유효성과안전성에대 한기초조사에관한연구 과제의최종결과보고서로제출합니 다. 2005. 11. 30. 주관연구기관명 : 한림대학교 주관연구책임자 : 이혜란 연 구 원 : 차성호 연 구 원 : 김경효
국내수두정기접종에따른유효성과안전성에대한기초조사 이혜란 1, 2 차성호, 김경효 3 한림의대소아과 1 2, 경희의대소아과, 이화의대소아과 3 ㅇ연구목적/ 배경/ 필요성 : 최근자연감염에의한수두면역력획득의기회가감소하여소아기와청소년기에심한수두증상을보이는경우가많고예방접종자중에서도감염예가보고되어수두의정기예방접종필요성이대두되었다. 이에국내에수두정기예방접종도입에필요한기초자료를얻고자안전성, 유효성중심으로조사하였다. ㅇ연구방법 : 국내외의단행본, 인터넷, 문헌고찰을통하여각국의수두에관한역학, 백신관련연구들의정보를수집하고자료를분석하였다. 자문위원들을위촉하여정기적인회의를통하여자문을구하였으며, 관련학술대회참석을통하여최신정보를수집하였다. ㅇ연구결과 : 수두감염의호발연령은 3~5 세이었고, 특이항체는 1~3세를기준으로증가하였다. 수두예방접종률은약 70% 이었다. 1회접종후항체생성은소아에서는대개 90% 이상이었고, 성인에서는약 70~80% 로다소낮아 90% 이상의혈청전환율을얻기위해서는 2 회접종이필요하였다. 접종후체액성및세포매개성면역이모두증가되었다. 부작용의빈도는매우드물고, 대부분경미하여안전성에도문제가없었으며, 향후대상포진이발생하는경우에도그증상이경미하였다. ㅇ결론/ 고찰 : 수두예방접종은수두예방에유효성이뛰어나며, 비교적안전하였다. ㅇ결과활용계획 : 본연구는접종대상결정과수두예방접종의유효성및안전성을가늠하는데도움이될것이며향후, 국내에서유통되는다양한수두백신들을사용하여전국규모의역학조사를시행하는데기초자료가될것으로사료된다. 중심단어 : 수두, 예방접종, 유효성, 안전성 원본자료제공 (*) 본연구는질병관리본부지원( 주관연구책임자이혜란) 으로이루어진것임.
Survey on Efficacy and Safety of Varicella Vaccine as a Regular Vaccine in Korea H.R.Lee 1, S.H.Cha 2, K.H.Kim 3 Dept. of Ped., College of Medicine, Hallym Univ. 1, Dept. of Ped., College of Medicine, Kyunghee Univ. 2 Dept. of Ped., College of Medicine, Ewha Woman's Univ. 3 ㅇ Purposes : As severe manifestations of varicella has been increased in children and adolescents due to decreased chances of natural infection, the necessity of routine varicella vaccination became worthy of studying. We aimed to study varicella, focusing on efficacy and safety of varicella vaccination. ㅇ Methods : Data were collected and analysed through internet, journals, and books. The advisory committee of varicella immunization was organized and the committee reviewed the collected data at regular meetings. ㅇ Result : The peak age of varicella infection was 3~5 years of age and the epidemiological data showed rapid increase of specific antibody to varicella-zoster virus after 1~3 years of age. Varicella vaccination rate was about 70%. After vaccination, seroconversion rate was above 90% in children and about 70~80% in adults. The second vaccination was necessary to get seroconversion rate of 90% or more in adults. Side effects were rare and usually minimal if there were any. ㅇ Conclusion : Varicella vaccination has excellent efficacy in preventing and /or modifying the severity. Moreover, it is generally safe. ㅇ Usefulness : This study provide basic information of efficacy and safety in varicella vaccination. Further epidemiological study is needed through a nationwide survey. key words : Varicella, Vaccination, Efficacy, Safety (*)
목 차 1 장서론 1 절연구배경 7 2 절연구목적 8 2 장연구내용및방법 1 절연구내용 10 2 절연구방법 10 3 절연구결과의기대효과및활용방안 11 3 장연구결과 1 절서론 12 2 절역사적고찰 12 3 절수두에대한개요 1. 임상적측면 13 가. 수두 13 나. 대상포진 17 2. 예방과관련된병인 19 3. 수두대상포진바이러스(VZV) 에대한면역반응 20 가. 세포매개성면역 21 나. 체액성면역 22 4. 진단 24 5. 치료와예방 25 4 절역학 1. 발생률과유병률 27 2. 우리나라에서의수두역학과예방접종현황 29 가. 수두역학 29 나. 수두예방접종현황 41 3. 대중건강문제로서의중요성 42
5 절수동면역 1. 면역글로불린 G 43 2. 수두- 대상포진면역글로불린 43 6 절능동면역 : 수두백신 1. 수두백신의역사적배경 44 2. KMcC 후보백신 45 3. Oka 주백신 가. 백신의구성 45 나. 약독화의임상적증거 46 7 절예방접종시행결과분석 1. 2. 3. 소아 가. 건강한소아 48 나. 면역저하된소아 56 청소년및성인 가. 안전성과면역원성 68 나. 효능 69 예방접종후면역지속기간 가. 건강한소아 70 나. 면역저하환자 74 다. 건강한성인 74 4. 예방접종한사람에서의대상포진 75 5. 수두백신과다른백신의동시투여 78 6. 7. 예방접종의적응증 가. 건강한소아 79 나. 면역저하된소아 80 다. 성인 82 라. 대상포진예방 83 마. 우리나라에서의접종기준 85 금기증과주의사항 가. 백신성분에대한알레르기 86
8 절돌파감염 나. 질병 86 다. 변화된면역 87 라. 스테로이드치료가필요한경우 87 마. 아스피린을사용하는경우 87 바. 최근에혈액, 혈장, 면역글로불린을사용한경우 88 사. 예방접종을받은사람과접촉한면역저하자 88 아. 임산부와수유모 89 1. 서론 89 2. 돌파감염의정의 90 3. 돌파감염에대한연구들 91 4. 돌파감염에영향을미치는인자; 위험요인 92 5. 돌파감염에영향을미치는인자로서예방접종 6 주후항체반응 94 6. 약독화생백신을접종한건강한소아에서관찰된수두발생률 103 7. 결론 116 9 절공중보건학적관점 1. 예방접종의목표와비용- 효과 116 2. 대상포진발생률에대한예방접종의효과 119 3. 수두박멸의가능성 119 4 장요약및결론 120 5 장제언 122 참고문헌 124
1 장서론 1 절연구배경 Varicella-Zoster Virus(VZV) 는수두와대상포진의원인이다. VZV 감염율 은백신이사용되지않는온대성기후지역에서는 10대까지 100% 에이른 다. 대개학동기이전의소아에서호발하지만청소년이나성인에서도나타날 수있다. 증상은대개경미하나학교를결석하거나이로인해부모가직장을 결근해야하는등국민건강에미치는영향은적지않다. 또한최근에는자연 감염에대한면역획득의기회가줄어들어일부역학연구결과에의하면 이전에건강하던사람에서초감염된경우주목할만한이환률을보이고사 망하는경우까지도보고되었다. 수두예방을위해서는약독화수두생백신(Oka 주) 이지난 30여년동안건 강한사람들과역저하를보이는개인, 그리고고위험군성인에서접종되어 왔다. Oka주백신은현재여러나라에서건강한소아및성인의수두일차 감염에대한예방으로허가되어사용되고있다. 우리나라에서도 50-70% 의 어린이들이민간의료기관에서이미접종을하여왔으며접종시기는외국의 정보에의거하여생후 12개월이후 1회접종하고있으나이는우리나라실 정에적합한지검토가필요한실정이다. 일반적으로 12-15개월시기가수두 항체가가낮아지는시기로알려져있다. 그러나이통계만으로는접종대상을 결정하기어렵다. 또한청소년층에서도발생이증가하고있으며빈도는낮지 만매우심한임상양상을보이는수가많아일부국가에서는 12-13세에추 가접종을권고하기도한다. 이외에도학교나집단보호시설수용자, 군인등 밀집한환경에있는경우, 이외임신전가임여성, 면역저하자의가족이나 의료인에대해서도검토가이루어져야할것이다. 수두백신의효과에대해서는많은보고들이있으나미국 CDC 결과에의 하면생후 12 개월~12세사이 1회접종으로 97% 양전률을보이며항체가 -7-
는약 6년간지속된다고하였고수두백신의효과는우수하여합병증을줄이고걸리더라도증상을경감시킨다는보고는많다. 국내에서는일부국소적인보고이외충분한수를대상으로항체가의생성정보나효과를측정한보고는드물다. 최근에는수두와동시에헤모필루스, MMR 등과동시접종하여순응도와접종률을높이는스케쥴도연구되고있으나항체생성등에대하여장기적인관찰이요구된다. 수두접종후수두에걸리는돌파감염율은약 1~4.4% 정도로보고되었으며 (Merk & company) 수두접종후가족내수두발생은 20% 로미접종군의 87% 인자연감염률보다매우낮다. 그러나 2003년미국미시간의초등학교에서유행했던수두의 CDC 조사결과를보면 1) 높은예방접종률에도불구하고학교내수두유행은약 1개월간지속될수있으며 2) 예방접종을투여받은아동들은수두에이환될지라도경한임상경과를거치며 3) 예방접종을시행한지 4 년이지났을경우돌파감염이증가할수있다. 따라서돌파감염이생기는군에대한특성을찾아내는것이중요한데아마도접종시기, 백신종류, 타백신과의동시접종여부그외에개체의유전적인요인이관여할것으로추정된다. 수두백신에대한안전성은현재까지보고로는비교적안전하여접종후이상반응은약 4% 정도이나대부분수두백신자체와관계없는것으로나타났으며국소반응정도의부작용이가장흔하였다. 그러나드물게는접종후 6 주이내에고열을보인경우도있고폐렴, 뇌수막염등의이상반응이보고되기도하였으므로향후안전성과이상반응에대한각국의자료수집이반드시필요하다. 2 절연구목적 수두는우리나라에서발생률이높은질환으로최근이방, 조기유아원교육이활성화됨에따라어린나이에집단생활을하는경우가많아질병에의노출위험이증가하고특히청소년에서는심각한임상증상을나타낸다. 수두는법정전염병으로분류되어있지않아정확한통계는없으나의료보험청구자료를기초로보면 2002년한해동안수두발생은약 22만명이상으로전연령에고루분포하였으나 3-6세사이에서 60% 이상이발생하였다. 현재수두접종은주로민간의료기관에서주로이루어지고있으며매년 48 만명에서 128 만명정도가접종하였고, 2004년 8월현재백신은 4개제약 -8-
회사에서생산혹은수입판매하고있으며이중 2개회사는국내에서자체개발한백신으로전물량은절반정도를공급하고있다. 일부국지적연구에의하면백신의효과는소아에서는 12개월이후 1회접종으로 90%~100% 의항체양전률을보이는것으로보고되어있다. 그러나역학과백신의효과및안전성에대한국내연구자료는규모가작아국가정책을결정하기위한참고자료로삼기에는부족하다. 또한수두예방접종의비용적인측면에서는우리나라 1999년의료보험청구자료를근거로수두는연간 18만건발생에총치료비가 268억원으로수두예방접종비용-편익비는 1.38~3.18 로예방접종이효과적인것으로보고되고있다. 국내외동향을보면최근미국에서는예방접종심의위원회에서 12~18개월모든소아에수두접종을권고하였고, 독일과브라질에서도정기접종에포함되어있다. 우리나라에서도 2004년 2 차예방접종심의결과, 수두를국가필수접종으로도입하기로의결한바있다. 그러나국내수두정기예방접종을시행하기위해서는국내역학조사에근거한우리나라실정에맞는접종계획이필요하다. 따라서본연구에서는국내외의연구동향이나역학자료데이터를수집하여면밀히분석함으로써향후필요한수두접종에대한국내역학조사의기초자료로삼고자한다. -9-
2 장연구내용및방법 1 절연구내용 수두예방접종의효과를극대화하고안전성과효과를검증하기위한연구가필수적이므로이에대한기초자료를확보하여가장합리적인수두예방사업에대한지침과전략을수립하는것을목적으로한다. 우선적으로검토되어져야할사항은수두예방접종의대상그룹선정과접종후이상반응에관한자료를수집하는것이다. 이외백신의효과, 돌파감염률, Herpes-Zoster 후유증에대한자료와비용편익적인분석그리고수두를예방하기위한가정, 학교, 집단에서의관리지침등이마련되어져야한다. 그러나이상의모든과제들을동시에수행할수없으므로연차적으로일차연도에는우선 1) 수두접종대상그룹선정과 2) 접종후이상반응수집을일차년도과제로선택하고이차년도에백신의효과와돌파감염률을조사하고, 삼차년도에수두예방및관리지침을만들고 Herpes-Zoster 후유증과비용-편익에대한분석은그이후에완성하는것이바람직하다. 2 절연구방법 1. 국내외문헌고찰 : 국내외의단행본, 인터넷, 잡지를통하여각국의수두에관한역학, 백신관련연구를분석하여정보를수집하고자료를분석하여세부과제의틀을마련한다. 필요한경우는국내외수두관련학술대회에참석하여정보를수집한다. 2. 총괄책임자와세부책임자는정기회의를통해연구방향을논의하고수시진행사항을점검하여지속적으로연구가일관성있고원활하게진행되도록한다. 3. 연구원이외에자문위원들을위촉하고정기적인자문회의를통하여연구팀에서제시한수두예방정책에필요한기초연구결과와연구과제를검토하고수정보완하는데자문을구한다. 4. 공청회혹은워크샵형태의모임 : 감염관련학회, 소아감염, 소아과학회 -10-
와각지역보건소관계자들과현실적이며효과적인수두예방대책에관하여서로의견을교환하고의견을수렴한다. 3 절연구결과의기대효과및활용방안 1. 기대효과 : 국내임상전문가들로부터다양한의견을수렴할수있고, 방대한양의정보를분담조사하여조사의깊이를더할수있다. 아울러각학회의의견과실제일선의보건소의의견을고루참고하여가장효과적인수두예방과접종에관한방향을제시하게될것이다. 2. 활용방안 : 이연구를기초자료로하여, 수두예방관리에관한중점당면과제를찾아계획할수있으리라확신한다. 이러한정확한연구방향의제시는좀더효율적인보건연구비사용계획수립에크게도움을줄것이라사료된다. -11-
3 장연구결과 1 절서론 Varicella-Zoster Virus ( 이하 VZV) 는수두와헤르페스조스터( 이하 HZ) 의두가지로구분되는질병의원인이다. VZV 감염율은백신이사용되지않 는온대성기후지역에서는 10대까지 100% 에이른다. 어떤사람에서는증 상이경미하게나타날수있지만, 최근의역학연구에의하면이전에건강하 던사람에서초감염된경우주목할만한이환률을보이고사망하는경우도 보고되고있다. 약독화수두생백신(Oka 주) 이지난 30여년동안건강한개 인들과면역저하를보이는개인, 그리고고위험군성인에서접종되어왔다. Oka 주백신은현재여러나라에서건강한소아및성인의수두일차감염에 대한예방으로허가되어사용되고있다. HZ의병인에대한이해에서도진보 가있었고, 노인에서의 HZ의예방또는호전에대한백신의효과에대해서 도연구가진행중이다. 2 절역사적고찰 초기의학문헌에는수두와천연두가종종혼동을보였다. 임상적구분은 1767년 Heberden 에의해이루어졌다. 수두가감염성질환이라는것은 1875년 Steiner가수두환자의농포액을지원자에게주사하여바이러스를 감염시킴으로서처음으로증명되었다. 1892년 Bokay는수두가 HZ를가진 환자와밀접하게접촉한뒤발생하는것에대해보고하였으며이는두질병 이같은원인에의해발생한다는것을시사하는최초의보고였다. 이는 20 세기초반까지도증명되지않다가 HZ 환자의농포액을주입받은소아에서 수두가발생하는것을통해증명되었다. 1943년 Garland는 HZ가어린시절 -12-
감염되었던 VZV 의재활성화때문일것이라는가설을제시하였다. 이원인 바이러스는 1952년 Weller와 Stoddard에의해서수두환자의농포액에서 처음으로세포배양에의해분리되었다. 후일 Weller 등은수두환자와 HZ 환자에서분리한바이러스가형태학, 혈청학적으로동일하다는것을확인하 고, 이를 Varicella-Zoster virus 라고명명하였다. 1974년오사카대학의다 카하시등은야생형의수두종을다양한 diploid 배양을통해약독화시킨수 두생백신을개발하였다. 이약독화백신 (Oka 주) 은인간에게사용하기에적 절하였고그후수두의예방을위해수백만명의사람들에게접종되었다. 분 자학적연구는수두및그에뒤이은 HZ 환자로부터분리한바이러스게놈의 restriction endonuclease pattern이수두백신을접종한뒤 HZ가발생한환 자들로부터추출한것과동일하다는것을밝혀내었고이는 HZ가잠재적 VZV 감염의재활성화때문임을증명하는것이다. 따라서과거수두를앓았 던사람에게있어 immunization이 HZ를예방하거나 modify할수있는지에 대하여연구가진행중이다. 3 절수두에대한개요 1. 임상적측면 가. 수두(Varicella, Chickenpox) 수두의병인에대해서는 1948년 Fenner에의한개요를바탕으로 mouse pox의병인을기초로삼아 1981년 Grose 에의해개념화되었다. 수두바이 러스는사람에서사람으로상기도를통한비말공기감염또는피부의수포 액을통해전파된다. 비록홍역만큼쉽게전파되지는않으나높은전염성을 가지며감수성의가족간접촉을통해 86% 의높은이차감염율을보인다. 수 두환자와의접촉시만큼은아니지만 HZ를가진환자와접촉한감수성의개 -13-
인에게도수두가전파될수있다. (1) 면역력이온전한소아와성인 면역력이온전한감수성의개인이노출되는경우바이러스는국소림프절 에서 2-3일동안증식하며뒤이어감염후 4-6일에는일차바이러스혈증이 발생한다. 바이러스는간과비장및가능한다른장기에서증식하는것으로 생각된다. 이차바이러스혈증은감염 10-14일에발생하며이는수두에특징 적인수포성발진이나타나는시기와일치한다. 감염된숙주에서특징적인 발진이발생하기전 1-2일동안발열과권태감을동반하는전구기가짧게 있거나없을수있다. 발진은무리지어나타난다. 개개의발진은보통 24시 간이내에반(macule) 에서구진(papule), 수포, 농포그리고마지막에는가 피로진행한다. 발진발생후 5-6일에걸쳐새로운병소가나타나며병의 경과전반에걸쳐다양한치유과정이관찰된다. 병소는소양감을동반하며 이차로감염될경우흉터를남길수있다. 몇몇연구에서평균적인수포의 수는건강한소아에서 250-500 개였다. 발열의정도는보통발진의심한 정도와비례하였으며, 환아는보통 5-7 일정도앓았다. 발진은중심성분포 를보이며체간, 두피, 얼굴에서병소의농도가높았다. 면역이온전한사람 에게서수두의재발이 (second cases) 보고되기는하였으나흔하지는않 다. 재발의이유에대해서는여전히불확실한채남아있다. 하나의가설로는 재발을일으키지않은사람에비해재발을일으킨사람의수두바이러스에 대한항체의항원항체결합력(avidity) 이낮다는것이다. 또다른가설로는수 두바이러스가면역회피에익숙하고일시적으로면역시스템을파괴할수 있다는것이다. 수두바이러스에의한무증상의재감염에대한증거도많다. 수두는건강한소아에서다양한피부외증상을나타낼수있으나그빈도는 낮은편이다. 이에는폐렴, 뇌염, 소뇌성운동실조증, 관절염, 맹장염, 간염, 신우신염, 심장막염, 고환염등이포함된다. 소아에서가장흔한합병증은피 -14-
부의이차적인세균감염이다. Group A β-hemolytic streptococci와 staphylococci 가흔한원인균이다. 수두감염에이은 Group A streptococcus 감염은드물지만심할수있으며심지어는사망에이를수도 있다. 급성소뇌성운동실조증은발진이나타나기전에발생할수있고발진 이발생한뒤 10일까지나타날수있으며체간성운동실조증이종종유일한 신경학적징후일수있다. 수두와연관된소뇌성운동실조증은 15세이하의 소아 4000 증례중 1명꼴로발생하는것으로추정되며입원이필요할수 있다. 수두성뇌염은소뇌성운동실조증에비해매우중하며매우드문합병 증으로 (10만증례당 1 명) 좀더조심스럽게예후를판단해야한다. 성인에서발생한수두일차감염은건강한소아에비해서상당히높은이환 률과사망률을보인다. 발열반응의정도와지속기간이더심하며발진의정 도또한심한경우가많아많은수의병소를보이며소아와비교할때완전 히깨끗해지기까지더많은시간이걸린다. 권태감, 근육통, 식욕부진, 탈수 등의전신증상역시성인에서그정도가심하다. 뇌염을포함한합병증의 빈도역시성인에서건강한소아보다일곱배나흔하다. (2) 임신한여성과신생아 수두에감수성이있는여성과그태아에서는수두의이환률이증가한다. 임 신 1기에수두에감염될경우태아의중추신경계에치명적인손상을줄수 있으며영구적인피부의손상을남길수있고, 사지의짧아짐, 맥락망막염, microophthalmia, optic atrophy, 백내장, Horner's syndrome, 실명, 정신 지체, 유산을일으킬수있다. 임신중수두에감염된엄마에서태어난영아 에서나타나는이러한증상군은임상적으로선천성수두증후군으로진단할 수있다. 여기에서사지이상의존재유무와심각한중추신경계의손상과는 매우높은연관성을보인다. 비슷한태아이상이 HZ에감염된산모에게서 태어난영아에서도보고되고있지만이는매우드문일이다. Patuszak 등은 -15-
수두에감염된 106명의임신한여성을대상으로 prospective case-control study를진행하였으며다른 prospective study의결과와함께 meta-analysis 를시행하였다. 그결과감염이임신첫 20주중에발생하는 경우수두배아병증(varicella embryopathy) 의위험도를약 2% 로추산하였 다. Enders 등은임신중수두에감염된 1373명의산모와 HZ에감염된 366명을대상으로 prospective study 를시행하였다. 그결과태아증후군의 위험도는산모가수두에 1-12주사이에감염된경우 0.4% 였고산모가수두 에 13-20주사이에감염된경우 2% 였다. 산모가 HZ에감염된경우는태 아의이상과연관을보이지않았다. 태아기중어느시기의감염이라도숙주 에의해잘통제되지않는잠재감염의원인이될수있으며영아기나소아 기에 HZ 로재활성화될수있다. 임신 3기의감염은신생아에서생명을위 협하는파종성감염의원인이될수있으며산모에서도폐렴을포함한심각 한증상을보일수있다. 분만전 5일에서분만후 2일내에발생한수두가 신생아에게잠재적으로가장위험하다. 분만직전에는산모의수두바이러스 에대한 전이고, protective antibody가아직형성되기전이거나태반을통과하기 분만후에는세포매개성면역의미숙함으로인해백혈병소아에서 발생한수두와같은질병의경과를가질위험성이있다. 성피부병소와일차수두성폐렴을나타낼수있으며, 감염된영아는출혈 이는즉각적으로예 방적 VZIG을주사하거나적절한 acyclovir 의사용으로피할수있다. (3) 면역력이저하된사람 면역력이저하된사람에서발생한수두는진행성수두라고알려진좀더심 각한형태의질환으로나타날수있다. 악성질환으로화학요법이나방사선 요업을받는경우- 특히, 백혈병- 특정이유로 ( 장기이식, 심한천식) 고용량 의스테로이드를투여받는경우, 선천적으로세포매개성면역에결핍이있 는경우합병증을동반한심한수두로나타날위험이가장높다. 감소된면 -16-
역반응과심한수두의연관성은 1950 년대초반에처음언급되었다. 1975년 수두에감염된백혈병환아에서파종성감염이발생한경우가 30% 로보고 되었으며 10% 의치사율을보였다. 1987 년까지감염후치료(post-antiviral therapy) 에서이환율과치사율에는큰변화가없었다. 수두합병증의빈도는 악성질환을가진소아가성공적으로치료되고장기이식생존자의증가및고용량스테로이드치료를받는천식환아의증가로좀더흔하게발생하게되었다. HIV에감염된소아에서심각한때로는치명적인수두의발생이보고되고있으나수두로부터의위험의정도는백혈병소아에서만큼심각하지는않다. 나. 대상포진 수두바이러스의초감염동안에바이러스는 dorsal root와삼차신경절로이 동하고평생에걸쳐잠재상태로남아있게된다. 노년기에수두바이러스에대 한세포매개성면역이약해지거나다른여러가지이유로면역이억제되었 을때바이러스가재활성화될수있고그결과로일측성피부분절 (dermatome) 을따라보통통증을동반하는수포가나타날수있다는가설 이제시되었다. HZ 발진은 1-3개의피부분절에국한되어나타날수있지만 일부소수의환자에서는피부분절을벗어나서파종되어넓은범위의병소가 나타나수두와비슷하게보일수도있다. 발진은홍반성반구진성병변 (erythematous maculopapular lesion) 으로시작되어빠르게수포성발진으 로진행한다. 수포는유합되어큰물집 (bullous lesion) 을형성할수있다. 면역학적으로온전한환자의경우병소의형성은 3-5일동안계속되며질 병의총지속기간은 10-15 일정도이다. 피부가정상으로돌아오는데에는 1 달정도의시간이걸릴수도있다. 어떤환자는피부병소없이더마톰에통 증을나타내는경우가있는데 (zoster sine herpete), 이경우는혈청학적으 로 HZ 로확진될수있다. HZ에의해 5번뇌신경의 1번또는 2번가지가영 -17-
향받은경우눈꺼풀을침범할수있으나각막염은 herpes zoster ophthalmicus 라는시력을잃을수있는상황을시사한다. 각막염에이어심 한 iridocyclitis, 이차성녹내장또는신경마비성각막염이발생할수있다. geniculate ganglion 이침범된경우외이도의통증과수포, 혀의앞쪽 2/3의 감각소실, 동측의안면마비와더불어 Ramsay Hunt 증후군이발생할수 있다. 그러나흉추, 요추의더마톰이가장흔하게침범된다. 폴리오의경우에 서와비슷하게 anterior horn cell이침범된결과로운동마비가발생할수 있다. HZ와연관된신경근질환으로는 Guillain-Barre syndrome, transverse myelitis, myositis 등이있다. HZ 발생의주요위험인자로는연령의증가 (>50 세), 면역억제그리고태내 감염이나생후첫 1년동안에 VZV 에감염된경우이다. ( 어린연령에서는바 이러스에대한세포매개성면역력이약하기때문으로생각됨) 1965년 Hope-Simpson은 10세미만의소아에서 1년에 10만명당 74명의환자가 발생하는것으로추산하였고 80-89세의노인의경우 1년에 10만명당 1010 명꼴로발병률이증가하는것으로보고하였다. 만약모든사람이 90대 까지살게되면 15% 의사람이일생중 HZ를겪게되며약 50세를기점으 로발병률이급격히증가하는양상을보이게된다. Schmader 등에의한좀 더최근의연구에서는 North Carolina에거주하는고령인구를대상으로연 구하였을때아프리카계미국인들이백인들보다수두의발병률이절반정도 로낮았다. 나이, 암의과거력, 성별, 교육그리고도시거주여부등을보정 한뒤에도인종이여전히중요한방어인자로나타났다. HZ 는면역학적으로온전한사람보다는면역결핍자에게서좀더흔하게나타 나고더심한증상을보인다. 병소형성이 2주까지지속되며가피의형성이 3-4 주까지되지않을수도있다. 면역이억제된환자는파종성피부병변 (cutaneous dissemination) 과더불어수두성폐장염, 감염, 수막뇌염과같은 내부장기침범의위험에처한다. 수두에노출되었던백혈병환아에서는약 15% 의 HZ 누적발생률이관찰되었다. 30% 정도의환자들이골수이식후 -18-
HZ 를나타낼수있다. 비슷한정도의빈도로 HIV에감염된성인에서도 HZ 의발생이나타난다. HIV에감염된뒤수두를앓았던소아에서는 HZ가발 생할위험이더욱높으며특히 CD4+ T 림프구가낮은상황에서수두가발 생했던경우더그러한데이경우 HZ의누적발생률은 70% 에달한다. 만성 HZ가 HIV 에감염된환자에서보고되었다. 이런환자의경우새로운병소의 발생이계속되며기존병소의치유는없는것을특징으로한다. 이러한많은 만성증후군들은 acyclovir에저항성인 VZV 의검출과연관성을가진다. 가 장소모적인 HZ 의합병증은헤르페스후신경통 (postherpetic neuralgia) 이다. postherpetic neuralgia는어린환아에게는드물지만 50세를넘어서 HZ가나타난환자에서는 25-50% 정도의발생률을보인다. 60세를넘긴환 자에서는 20-40% 에서 postherpetic neuralgia가나타나 3개월이상지속될 수있다. 이합병증의발생률은정확히알려지지않았는데이는 postherpetic neuralgia 의정의 ( 심한정도, 삶의질에미치는영향이포함 됨) 가연구마다다양하기때문이다. postherpetic neuralgia는침범된더마 톰에지속적인통증을유발할수있으며때로는간헐적인찌르는듯한통증 을일으킬수도있다. 통증이종종밤이나온도변화에의해악화됨이보고되 었다. 심한경우는통증으로인해아무런일도할수없게된다. 2. 예방과관련된병인 수두는높은전염성을가지는질환이다. VZV는공기를통해전파되며질병 의초기에가장높은전염력을가진다. 감염은비말이나피부병소의수포액 또는감염된환자의호흡기분비액에의한다. 수두에감염된환자의피부병 소로부터세포배양을통하여바이러스를검출하는것은쉬우나호흡기분 비물로부터 VZV 를검출해내기는매우힘들다. 그러나제한적인역학적자료 들은호흡기전파가발생할수있음을시사하고있다. 호흡기분비물의 PCR 로부터얻은자료는각기다른결과들을보여주었고따라서 VZV의호흡기 -19-
전파가주목할만한정도인가의문제는명확히확인되지못했다. 한연구에서 는수두발진첫날에채취한 30개의인후두강검체중 1개에서만 VZV DNA 양성을보였으나, 다른연구에서는 incubation period 동안과임상증 상발현후채취한검체에서각각 26% 와 90% 의양성율을보였다. 또다른 연구에서는수두에감염된 45명의환자중제1일에 28 명(62%) 의환자에서 VZV DNA가검출됐으며제6일에는 50%, 6일이후에는 22% 에서 VZV의 DNA 가검출되었다. 각각의연구에서이처럼다른결과를보이는이유는호 흡기분비물을채취하는기술상의차이와 DNA를검출하는데이용된 primer 의차이때문일수있다. 그러나 VZV DNA의존재가반드시호흡기분비물 에감염성바이러스가존재한다는것을나타내는것은아니다. VZV가호흡 기를통하기보다는피부병소로부터전파된다는또다른증거들이있다. 감염에있어서 VZV가침투하는부위는결막일수도있고상기도의점막일 수도있다. Fenner의 mouse pox 모델에기초해볼때, 일차감염에서바이 러스는국소림프절에서며칠동안증식하여적은양의일차바이러스혈증을 일으키며이후내부장기로퍼져그곳에서더많은개체로증식하는것으 로생각된다. 더많은양의바이러스에의한이차바이러스혈증은그에뒤이 어나타나게된다. 자연적으로수두에감염된사람에서발진이나타나기 5일 전에서나타난뒤 2일까지의단핵구배양에서 PCR로 VZV 가검출된다. CD4+, CD8+T 림프구에서 VZV의존재는초기수두에서 in situ hybridization 을통해서도증명할수있다. SCID-hu mouse에서의수두감염 모델에서는 VZV가인간 T 림프구에서도발견될수있다. 바이러스혈증은 바이러스검출이나 PCR법을이용하여파종성 HZ를가진환자에서도증명될 수있다. 3. 수두대상포진바이러스(VZV) 에대한면역반응 VZV 감염에대한체액성면역및세포매개성면역의정확한역할에대해 -20-
서는아직까지완전하게이해되고있지않지만아래와같이요약된다. 가. 세포매개성면역 수두에감염되어있는동안 VZV의구조단백및조절단백이 T 림프구에의 해인지되고이는더이상의 VZV 감염으로부터예방력을가지게한다. 면역 력은보통수십년동안지속되며 CD4+, CD8+ T 림프구에의해조정되는 데이는실험적으로 antigenic stimulation ( 항원자극) 후세포증식과 cytokine 분비의형태로나타날수있다. Memory T 림프구는 CD45RO+CCR7 표현형에속한다. 기억반응은부분적으로는 VZV의무증상 재활성화에의해바이러스에대한내인성반복노출에의해유지되거나수 두나 HZ에감염된타인에대한주기적인외인성반복노출에의해유지될 수있다. 수두에면역력을가진사람의 T 림프구는 VZV 항원에노출되었을 때 IL-2, IFN-γ와같은 Th1 타입의 cytokine을유도하여바이러스특이적 T cell 의클로닝을촉진한다. CD4+ T 림프구는 VZV 항원에대한체액성 반응을나타내도록도움을주며, 이는수두이후에유지된다. 세포매개성면역은세포에서세포로전파되는수두로부터의회복에중요 하며또한임상적 HZ 의발현을예방하는데있어서도중요하다. 세포매개성 면역이숙주와 VZV의잠재감염사이의균형유지에필요하다는사실은감소 된세포매개성면역이 HZ의위험성증가와연관을가진다는것으로알수 있다. VZV 재활성화에대한개체의감수성은감소된 VZV 항체 level과는 연관을가지지않는다. 세포매개성면역은숙주에의한 VZV의조절에있어 중요성을가지는것이밝혀져있다. 이는 agammaglobulinemia를가진환자 에서수두가정상적인경과를보이며 HZ의빈도가증가하지않지만세포매 개성면역에결핍을가진환자는파종성의, 치명적일수있는수두를일으킬 수있는것으로볼때분명해진다. 예방접종후 VZV에대한세포매개성면 역은 stimulation index로표현되는 VZV 항원에대한림프구전환 -21-
(transformation) 과피내피부반응검사에의해결정된다. 세포매개성면역 반응은자연감염후림프구 transformation과피부반응검사에의해즉시 확인된다; 최고의활성은 1-2주에발생하며그후점차적으로 lower level 까지감소한다. 시험관내에서 VZV 항원에의하여림프구가자극되고, 이렇 게자극된세포독성 T세포에의해표적세포가파괴되는것을봄으로써 VZV 에대한세포매개면역이존재함을알수있다. NK cell과 VZV에대한항체 의존성세포독성역시보고되고있다. 세포매개성면역반응은임상적으로수두가발현된며칠뒤부터나타나기 시작하여수년동안양성으로남아있게된다.; 그러나세포매개성면역의감 소가나이가들어감에따라나타나며약 50 세부터시작된다. VZV에대한 감소된세포매개성면역은 HZ의발생에있어필수조건이긴하나충분조건 은아니다. 부족한세포매개성면역반응을가진환자에서는수두를앓는중 에심각하고치명적인수두로발전할위험성또한안고있다. 과거수두를앓았던임상적증거를가진정상인에서세포매개성면역은 때때로증상이없음에도높은활성도를보이는데이는 VZV에의노출과함 께면역이증강되었거나또는무증상의 VZV 재활성화가능성을시사한다. 세포매개성면역의증가는보통 HZ 후에나타나며면역결핍환자에서도나타 나는데이는 HZ의 second attack 이흔하지않은이유를설명해준다. 면역 결핍환자에서골수이식후무증상의바이러스혈증이보고되었다. 이러한세 포매개성면역반응은비슷한양의불활성화백신을주사받은사람에서보 다생백신을주사받은사람에서더분명하게나타났다. 나. 체액성면역 (1) 혈청 IgM 항체반응 수두를앓은뒤, 혈청에서 VZV IgM 이수일에서수주까지확인될수있다. -22-
이항체는대상포진을앓은뒤에도검출이가능하여이항체존재로수두와 대상포진을구분하는데에는이용할수없다( 예를들면초감염대이차감 염). 많은 IgM 검사에서위음성과위양성반응이나타난다. (2) 혈청 IgG 항체반응 수두감염후, VZV에특이적인 IgG 항체는, 세포막항원에대한형광항체 (FAMA) 측정법에의해, 대부분의환자에서발진과다른증상이나타난뒤 첫 4 일안에발견된다. 최고의 IgG level은발진이나타난후 4-8주에 IgG 항체가가최고치에도달하여 6~8 개월동안높은상태를유지하고, 그이후 감소한다. 임상적으로수두를앓은건강한성인의 100% 에서수년에서수십 년동안 VZV FAMA 항체가양성으로검출된다. (3) 혈청 IgA 항체반응 수두감염에반응하여나타난혈청 IgA 항체는매우초기에검출이가능하 여, 대부분의경우증상발생후첫 3-4 일내에검출이가능하다. 혈청 IgA 항체반응은발병후 4 주경에최고치에도달한다. level은점차로감소하지 만약 44% 에서는수두감염후 14 개월까지도검출이가능하다. (4) 비인두체액성면역반응 비인두 VZV 특이 IgA 항체반응은감염된환자의임상증상이나타나기시 작할때검출이가능하다. 거의대부분의환자에서첫주내에 IgA 항체반 응을나타낸다. 질병발생후 3주째에항체가가최고치에도달하며그이후 점차감소한다. -23-
4. 진단 수두는특징적인피부발진과환자의나이, 그전에수두를앓은적이없고, 2-3 주전의수두접촉력같은역학적인요소로임상적으로진단할수있다. 그러나얼굴이나몸통에병변이있고비슷한피부발진이그전에없었던경 우에는특히대상포진을재발성단순헤르페스바이러스(HSV) 감염으로혼동 할수있다. 필요하다고생각되면피부소포를긁어서바이러스항원을검사 하거나수두대상포진바이러스(VZV) 를분리하여진단할수있다. 직접면역 형광분석법으로빠른진단도가능하다. 이검사방법은의심되는피부병변을 긁어서현미경슬라이드에도말표본하여에탄올이나아세톤으로고정하고 시판되는형광물질이붙은수두대상포진바이러스에대한단클론항체로염색 을한다. 이분석법은널리쓰이는방법이다. 이바이러스는접종후 2일에 서수주내로세포병변효과의모양을띠면서인간배아폐섬유모세포 (human embryonic lung fibroblasts, HELF) 에서분리가가능하다. 소포의 액, 호흡기분비물, 뇌척수액을이용하여중합효소연쇄반응(PCR) 을하여수 두대상포진바이러스감염을진단할수있다. 비록 PCR은아직까지는주로 연구용검사방법이지만예전에비해서는더임상적으로유용하고널리사용 되고있다. 이것은면역형광이나바이러스분리보다감염을진단하는데더 민감한검사방법이다. 수두대상포진바이러스특이항체를혈청검사하면수두에대한면역력을알 수있고병을앓고난후항체가가 4배이상증가하게되면수두를진단할 수있다. 그러나수두에대한면역이있는사람에서단순헤르페스바이러스가 재활성하는경우, 수두대상포진바이러스항체가이종유래의(heterologous) 증가를보이므로혈청검사는대상포진을진단하는데는제한점이있다. 수두 대상포진바이러스 IgM을혈청에서한번검사하여수두대상포진바이러스감 염을진단할수있다. 수두대상포진바이러스 IgM은대상포진과수두모두에 서발견될수있다. -24-
수두대상포진바이러스의 IgG 항체측정시, 보체결합(complement fixation, CF) 검사는효소면역측정법(ELISA) 으로거의대치되었다. 효소면역측정법은 매우특이적인검사방법이지만 10% 위양성반응이있다. 시판되고있는 ELISA방법은 FAMA법보다덜민감하지만까다로운검사방법인 FAMA보다 는더욱많은분량을검사할수있다는장점이있다. 항원으로수두대상포진 바이러스의당단백질(glycoprotein, gp) 을사용하는 ELISA가민감도가높다 고보고되고있으나아직시판되고있지않다. 2 살어린이에서 ( 그리고더 나이가많은어린이도) 수두가발현되기전에이검사에서항체가가양성으 로검출되어아주민감도가높다는것을알수있다. 면역부착적혈구응집(immune adherence hemagglutination, IAHA) 법은 특히일본에서수두대상포진바이러스에대한혈청전환을검사하는데사용하 였다. 라텍스응집반응검사(latex agglutination, LA) 법은수두대상포진바이 러스 gp를입힌라텍스입자를이용하여수두대상포진항체가있는지를보는 것으로 FAMA의민감도와 ELISA 의쉬운검사방법을합친것이다. 게다가 이방법은 15 분내로할수있고복잡한준비과정이필요없다. 응집반응을 판별하는것은다소주관적이므로판독경험이필요하다. 많은혈청검사와마 찬가지로가끔씩위양성과위음성이보고되고있다. 5. 치료와예방 1970 년대초반에수두와대상포진을치료하는항바이러스제재가처음으로 나왔다. 항바이러스치료는특히노인과면역억제환자에서수두와대상포진에 서회복을빠르게하는데도움을주었지만, 잠재감염을막거나바이러스전 파를감소시킬수는없었다. Vidarabine은제일처음성공적으로사용된 항바이러스제재였으나, DNA 사슬종단자이고 DNA polymerase 억제자이면 서 vidarabine보다독성이덜한 acyclovir(acv) 로대체되었다. 정맥용 ACV는면역억제환자에서수두와대상포진의회복을빠르게하였고 -25-
경구로고용량의 ACV를복용하는경우 50세이상의대상포진환자를치료 할수있다. 경구로 ACV를복용하여수두를앓는건강한어린이를치료할 수있지만, 단순헤르페스바이러스와비교하여서수두대상포진바이러스가 ACV 에대하여민감도가낮고경구로복용하였을경우흡수가좋지않아서 수두에대한항바이러스효과는작다. 이중맹검위약비교연구에서 102명의 건강한어린이에서피부발진이나타난후 24시간내에 ACV 40-80 mg/kg ( 또는위약) 을 5일간복용한결과평균피부병변의수가 500에서 336으로 현저하게감소하였다. 평균적으로열은하루덜났지만 ACV로치료한어린 이가위약을먹은어린이보다더빨리학교에갈수는없었다. 여러기관에 서공동으로한연구에서 815명의어린이를 ACV 80mg/kg를매일복용하 여치료하였을때에도비슷한결과가나왔다. ACV로치료하였을때이득이 그리크지않는것은어린이에서수두는자연치유되는질환임을생각해봤 을때그리놀라운일은아니다. 사춘기와어른은건강한어린이보다심한 수두가생길위험이있어서 ACV를종종복용하고있긴하지만이들에서연 구결과를보면항바이러스효과가더좋지는않다. 수두를앓는건강한어린 이를대상으로한다른연구에서는경구 ACV를 7일간복용하는것보다 5일 간복용하는것이더효과적이라고하였다. 더욱신약인경구용항바이러스제재인 valacyclovir(vcv) 는소화기에서 잘흡수가되고몸에서빨리 ACV로전환되어 ACV를경구복용하였을경우 보다훨씬더높게혈중농도를유지할수있다. 비록 VCV가대상포진을 치료하는데효과적이긴하지만수두에대한연구결과가없고또이약을 어린이에서사용한임상실험결과가없다. Famciclovir(FCV) 는역시경구로 복용하는약이며체내에서빨리 penciclovir 로변환된다; penciclovir 는 ACV 와비슷한효과가있다. VCV와마찬가지로 FCV는대상포진을치료하 는데는유용하지만수두를치료하는데에대한연구결과는없다. 항바이러스제재 soruvidine는 ACV에비해서우수한장점이없고암으로 치료받는환자의경우독성이있어서미국의 Food and Drug -26-
Administration(FDA) 에서승인받지못하였다. 수두를막기위하여노출후 예방목적으로항바이러스치료를시도하여서몇몇연구에서성공을거두었 다. 수두가걸린가족에게노출된 25명의어린이가 acyclovir를복용하였을 때대부분의경우질환을막을수있었다. 연구대상이었던어린이들은임상 적으로질환이없었던경우라도수년간면역력이지속되었다. 그러나불행하 게도이런방식의예방후에는, 단지 85% 이하의어린이들에서만수두대상 포진바이러스에대한항체가형성되었기때문에항체가생겼는지정확히알 기위해서는몇주후에수두대상포진바이러스항체가를검사해야한다. 수두 예방접종을받을수도있다. 비록용량과시기는다양하더라도노출후 7-14일사이에 ACV 10-20mg/kg를하루 4회복용하는것이주로사용된 다. 노출후 1주내에일찍예방적복용을하는것이더좋은결과를보이는 것은아니다. 예방접종과항바이러스제재를동시시행한연구결과는없다. 수동면역이더선호되는면역결핍환자에대한연구결과또한없다. 수동면 역이가능하지않은지역에서는질환의첫징후가보일때수두가생긴면 역결핍환자에서 ACV 를치료목적으로사용하기도한다. 그러므로수두와대 상포진을조절하기위해서는예방접종을하는것이더이득이있을것같다. 4 절역학 1. 발생률과유병률 수두는굉장히전염력이높은질환으로전세계적으로생기며예방접종이 없는곳에서는중년기까지는거의모든사람이앓는다. 대상포진의경우에는 수두대상포진바이러스를유행시킬정도로충분하지는않지만지역사회에수 두대상포진바이러스를도입하고정기적으로노출시키는수단이된다. 수두 의역학은기온과기후에따라다르고이런차이는기후, 인구밀도, 노출위 험도와관련이있다. 온대기후에서는 1-9세사이의어린이는높은질병발생 -27-
률을보이고 15 세까지는거의모든사람이감염된다. 열대기후에서는노인 에서잘생기며어른들사이에서더많이그리고더잘생긴다. 온대기후에 서수두는늦겨울과봄에높은발생률을보이고열대기후에서도더시원하 고건조한달에높은발생률을보인다. 미국에서수두예방접종이시행되기전에국가가족조사자료에의하면년간 수두발생률은인구 1000명당 15.0-16.0 이었다. 이것은 10년간평균이고 매년발병률이다양하다. 다른온대기후지역에서다른방법으로측정한발생 률은미국의것보다일반적으로더낮았다. 영국에서는의사가조사한자료 에의하면발생률은 1000명당 5.0 (2.4-8.8), 스코틀랜드에서는 1000명당 4.8-7.9였고프랑스에서는 1000명당 10-13.5 였다. 병원과의사가조사한 자료에서발생률이더낮은것은의사나간호사가보지못한수두도있을 것이기때문이다. 더높은발생률은유행하는년도에자료를모았기때문일 것이다. 1995 년에수두예방접종이들어오기전에수두는학령전기와초기학동기시 기 ( 대개 3-7 세) 에잘생겼다; 한연구에서는최고질병발생나이가 2세였 다. 이것은 1990 년대에학령전기어린이에서(1-4 세) 높은발생률을보인프 랑스의자료와일치한다; 이탈리아에서 1991년과 1996년사이에국가질환 조사에서 0-4세어린이에서더높은발생률을보였고의사의자료에서는 3-5 세에서높은수두발생률을보였다; 영국에서는 5세이하의어린이에서 증가하였고; 스코틀랜드에서는 1981-1998년사이에 1-4세어린이에서발 생률이증가하였다. 슬로베니아에서는지난 10년간 1-2세어린이사이에서 수두가높은발생률을보이고다음으로는 2-3 세가높았다. 수두대상포진바이러스혈청유병률은나이에따라발생률에차이가있는것 과상관이있다. 미국에서는예방접종전시기에 (1988-1995 년) 에 18000명 을대상으로한조사에서혈청유병률은 6-11세는 86%, 12-19세는 93%, 20-29세는 95.5%, 30세이상에서는 99% 이상이었다. 독일, 스페인, 일본, 스위스, 체코슬로바키아, 브라질, 영국에서는청소년기와어른에서 90% 이상 -28-
에서수두대상포진바이러스혈청유병률을보였고이탈리아는 10-14세는 82.1%, 15-19세에는 85%, 오스트리아에서는 14-19세에서 78% 로낮은혈 청유병률을보였다. 혈청유병률이차이를보이는것은인종, 성별, 국가, 가 족수가다르기때문이다. 열대기후에서는수두대상포진바이러스혈청유병률을보면온대기후보다감 염평균나이가더높다는것을알수있다. 이런나라에서는청소년기또는 초기성인기에서혈청유병률이 St. Lucia에서는 10-20% 이고타이완, Calcutta, 인도에서는 80-90% 를보인다. 태국에서는기후에따라혈청유병 률이다르게보고되었는데, 따뜻한곳보다시원한지역에서더높은혈청유 병률을보였다. 따뜻한지역에서는도시보다시골에서혈청유병률이더높았 고이것은인도도마찬가지였다. 2. 우리나라에서의수두역학과예방접종현황 가. 수두역학 매년전세계에서약 6천만명의수두환자가발생하는데이중 90% 는소아연령 층에서발생한다. 미국질병관리센터(CDC) 에보고된 1980~90년기간동안연령별 수두발생률은학령전기아동에서전체 33%(1~4 세연령: 인구천명당 82.8 명), 학령 기아동에서전체 44%(5~9 세연령 : 인구천명당 91.1 명) 가발생하였으며, 90% 이 상이 15 세미만아동에서발생하였다. 우리나라에서는수두가 2005년 7월에제 2 군법정전염병으로지정되었고, 2005년 1월부터국가필수예방접종대상에포함되었기때문에 2005년이전 의수두의발생률과예방접종률에대한자료가미비한실정이다. 다만국내 에서는소아에게흔한홍역, 유행성이하선염, 풍진, 수두등최근에유행하고있는 소아전염병의발생추이를관찰하고질병의유행을예측하기위하여지역사회에서 일차진료를담당하고있는소아과개원의사를중심으로 2001년부터소아전염병 -29-
표본감시( 전체소아과개원의의약 10%) 를운영하고있다. 또한학교전염병감 시체계를 1997년부터운영하고있으며이는전국의초중고등학교 108개 (2005년 8 월현재) 학교가참여하는표본감시체계로해당학교의보건교사들 이수두를비롯한 7 개전염성질환에대해표본감시를하고있다. 그밖에의 료보험청구자료를분석한결과가있다. 위자료들을이용한수두의역학적인특성을분석하면다음과같다. 소아전 염병표본감시체계를통해보고된전체수두환자는 2002년 10,672 명, 2003년 14,483 명, 2004년 13,257 명으로매년큰변화는없었다. 1999년 의료보험청구자료를분석하였을때 1999년한해의수두발생자수는 185,054명이었고 5~14세미만의소아에서수두발생률은 1.57% 였다. 소아 전염병표본감시에참여하는기관이약 10% 정도임과 1999년의료보험청 구자료를고려하였을때수두의한해발생자수는 20여만명정도로추산된 다. (1) 소아전염병표본감시자료분석 계절적인요인을보았을때매년비슷한양상으로주로 4월부터 7월경에유행을 하고다시 11월부터이듬해 2 월까지유행하는양상을보인다. 수두는온대성기 후에속한국가에서계절적인유행양상을보이는데주로늦은겨울과봄에유 행을한다. 우리나라도역시이러한양상과비슷한발생을보여주고있다. -30-
0. < 그림 1. * 수두환자분율(%) = 수두환자수 / 전체외래환자수 x 100 4. < 그림 2. 주별기관당평균수두환자수> 수두의호발연령은만 3~5세사이로온대기후에속한국가에서는 15세이 전에거의대부분의수두환자가발생하는데우리나라에서도대부분의환자 가 15세미만에서발생하고 4세를정점으로 3~5세환자가많았으며남자의 발생이더많았다. -31-
4 < 그림 3. 성별 연령별수두환자발생현황 (2004 년누계)> 강원, 전남, 충북지역이다소발생분율이높지만유행의계절적유행양상 은크게다르지않다. 지역적으로발생분율의차이를보이는것은보고기관 이지역적으로고르게분포하지않은점때문이다.l 분율 (%) 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 주수서울인천경기강원전국 < 그림4. 수두환자분율 ( 수도권)> -32-
분율 (%) 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1 3 5 7 9 111315171921232527293133353739414345474951 주수부산대구경북경남울산전국 < 그림5. 수두환자분율 ( 영남권)> 분율 (%) 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1 3 5 7 9 111315171921232527293133353739414345474951 주수광주전남전북제주전국 < 그림6. 수두환자분율 ( 호남권)> -33-
분율 (%) 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1 3 5 7 9 111315171921232527293133353739414345474951 주수대전충남충북전국 < 그림7. 수두환자분율 ( 충청권)> (2) 학교전염병표본감시자료분석 2004년수두의발생률은 1,000명당 7.7명으로 1999년의료보험청구자료보 다낮은수준이었다. 월별로는 6월과 12 월에비교적많이발생하였으며, 주별로 는 49 주(11/28-12/4) 와 51 주(12/12~18) 에발생률이가장높았다( 그림 6,7). 지 역별로는경기지역발생률이 11.60/1000 명으로가장높았다( 그림 8). 학교유형 및학년별로는초등학교저학년의발생률이높았으며, 학년이높아질수록발생 률이감소하였다( 그림 9,10). -34-
3.0 2.5 발생률 ( ) 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 3 월 4 월 5 월 6 월 7 월 8 월 9 월 10 월 11 월 12 월 2004 년 2003 년 2002 년 2001 년 2000 년 발생률 ( ) 1.2 1.1 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 9주 12 주 15주 18주 21 주 24주 27주 30주 33 주 36주 39주 42주 45주 48주 51주 2004 년 2003 년 2002 년 2001 년 < 그림 9. 주별수두발생률(2001-2004)> -35-
발생률 ( ) 14.00 12.00 10.00 8.00 6.00 4.00 2.00 0.00 서울부산인천광주대전경기제주 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 발생수 ( 명 ) 발생수 발생률 < 그림 10. 지역별수두발생률(2004)> 발생률 ( ) 10.00 9.00 8.00 7.00 6.00 5.00 4.00 3.00 2.00 1.00 0.00 초등학교중학교고등학교특수학교 300 250 200 150 100 50 0 발생수 ( 명 ) 발생수 발생률 < 그림 11. 학교유형별수두발생률(2004)> -36-
발생률 ( ) 20.00 18.00 16.00 14.00 12.00 10.00 8.00 6.00 4.00 2.00 0.00 초 1 초 2 초 3 초 4 초 5 초 6 중 1 중 2 중 3 고 1 고 2 고 3 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 발생수 ( 명 ) 발생수 발생률 < 그림 12. 학년별수두발생률(2004)> (3) 의료보험청구자료분석 1999년한해수두발생자수는총 185,054 명이었다. 이는 1997년 21 만명, 1998년 20만명으로매년 20 여만명의환자가발생하였다. 이를수두의합 병증별로살펴보면, 합병증없는단순수두는 161,854명으로전체의 87.5% 를차지하였고, 뇌막염을동반한수두는 295 명(0.2%), 뇌염을동반한수두 는 143 명(0.1%), 폐렴을동반한수두는 388 명(0.2%), 기타합병증을동반한 수두는 22,374 명(12.1%) 를차지하였다. 전체수두환자중합병증을동반한 환자는 13% 이며, 뇌막염 뇌염 폐렴의심각한합병증은전체수두환자중 0.5% 였다( 표 1). 연령별로살펴보면, 0-4세 72,766 명(39%), 5-9세 94,570 명(51%), 10-14세9,619 명(5%), 15-19세 1,853 명(1%), 20-39세 5,279명 (3%), 40세이상 967 명(0.5%) 으로 10세미만어린이연령에서 90% 를차지 하였고, 인구 100만명당 2.4 명(10 세미만) 의발생률을보였다. 합병증의규 모는연령이증가할수록커짐을알수있었다. -37-
< 표 1. 수두에의한합병증발생률(1999 년)> 합병증 발생자수( 명) 비율 (%) 발생률( 명/10 만명)* 단순수두 161,854 87.5 2,080.2 뇌수막염 295 0.2 3.1 뇌염 143 0.1 1.5 폐렴 388 0.2, 4.9 그밖 22,374 12.1 289.8 전체 185,054 100.0 2,379.5 *10미만의소아에서의발생률 (4) 우리나라에서의수두항체보유율 1998 년에국내에서시행된한연구에서, 만 3 세~6세소아 178명과종합병 원에근무하는소아과의사 15 명을대상으로수두이환여부, 수두예방접종 여부를조사하고, 수두항체검사를실시하였다. 그결과, IgG 항체보유율 은 3세에서는 45.6%(26/57), 4세에서는 50.0%(26/52), 5세에서는 72.1%(31/43), 6세에서 69.2%(18/26), 를보였다. 20세이후의성인에서는 93.3%(14/15) 에서 VZVIgG 항체가검출되었다. FAMA를검사한 116명의 결과에서는 3세에서 43.8%(14/32), 4세에서 42.9%(21/49), 5세에서 40.0%(8/20, 6세에서 46.7%(7/15) 의보유율을보였고, 20세이후의성인에 서는 93.3%(14/15) 의항체보유율을보였다( 표 2). 수두병력여부에대한조사에서 15.2%(27/178) 에서수두를앓았다고응 답하였으나 80명은알수없다고응답하였으며수두를앓았다고응답한소 아 27명에서는수두항체보유율이 VAV IgG 가 100%(27/27), FAMA가 90.9%(10/11) 이었다. 반면수두를앓은적이없다고응답한 71명중수두 예방접종과거력이확인된 20명을제외한 51명중 IgG가 41.2%(21/51) 에 서양성이었고 FAMA는 33.3%(12/36) 에서양성을보였다. 이들중형제가 -38-
수두를앓은적이있다고응답한 4례모두 IgG 또는 FAMA가양성이었다 ( 표 3). 성인 15명에서는 6명이수두를않았다고대답하였으며이중 1명은 IgG, FAMA 모두음성이었으나나머지 5명은모두 VZV IgG, FAMA 모두 양성이었다. 설문지에의하여과거수두예방접종을한것으로응답한 50 명의소아들 에서수두항체양성율을조사한결과 VZV IgG가 64.0%(32/50), FAMA는 46.3%(13/28) 에서양성이었다. 예방접종기록카드로실제접종여부가확 인되어접종후 1~5년이경과된 22명에서는 VZV IgG 양성이 40.9%(9/22) 이었고, FAMA 양성은 44.4%(8/18) 로나타났다( 표 4). < 표 2. 우리나라에서의수두항체보유율> -39-
< 표 3. 수두이환과거력에따른수두항체보유율> < 표 4. 과거수두예방접종을한소아에서수두항체양성율> 또다른국내연구에서는, 수두에자연감염되지않고예방접종도하지않 은생후1 개월~12세의소아 246명을대상으로수두특이 IgG 항체가측정 을하였다. 그결과, 수두항체가의연령에따른양성율은 1세와 2세사이에 서 22.4% 로가장낮았고, 6세와 7세사이에서 77.7% 로가장높았다( 표5). 이연구에서연령에따른수두항체가는양의상관관계를나타냈다. -40-
< 표 5. 수두바이러스접촉과거력이없는소아에서 연령에따른수두항체가 > 나. 수두예방접종현황 수두백신은우리나라에 1980년대후반에도입이되어 10년이상사용되어 왔으나국가필수예방접종에포함된것은 2005 년부터이다. 이전에는예방접 종등록사업에수두가포함되지않아접종률을산출할수가없고이전의연 구자료도거의없는실정이다. 다만 2001년도에경기도초등학생 2,800명 을대상으로시행한설문조사에따르면, 수두예방접종률은 69.8% 로나타났 다. 최근우리나라의연간수두백신판매량이 50~55만 doses( 동신제약-내 부자료, 2001) 이고, 연간출생자수가 70 만명수준임을볼때, 예방접종률은 대략 70% 로추정된다. 예방접종등록전산화사업이진행중이나수두가국가필수예방접종으로 2005 년부터도입이되어기때문에일반병의원예방접종보고율이아직까지 매우낮다. 반면수두를제외한다른백신의경우 60% 정도에이르고있다. 더구나수두는보건소에서도일부소아에만제한적으로접종을하고있고 -41-
대부분의소아들이일반병의원에서하는경우가대다수이기때문에병의원 보고율이매우중요하다. 상기문제점이있음에도 2005년 7월까지의접종률을산출해보면전년도 만 1세인구가총 524,844명이고이중 7월까지예방접종을한소아는 103,387 명이다. 이를바탕으로접종률을산출해보면 33.8% 로매우낮다. 향후보건소의접종대상이확대되고병의원예방접종보고율이향상되면보 다정확한접종률을산출할수있을것이다. 3. 대중건강문제로서의중요성 어린이에게예방접종을의무적으로접종하게하여질환( 소아마비, 디프테리 아/ 백일해/ 테타니, 홍역, 볼거리, 풍진, 헤모필루스인플루엔자세균, B형간 염) 이거의없어진나라에서는예방접종프로그램을만들때수두와대상포 진의질환이얼마나생기는지그에따른지출이얼마나되는지를이해해야 한다. 미국에서예방접종직전의기간에매년 400만명의수두가생겼고 (1000명당 15-16), 그중 10500 명이입원하였으며(10만명당 4.1) 매년 100 명( 백만명당 0.4) 이사망하였다. 2002년에전세계적인수두발생수는 세계인구를 50억으로잡고 1000명당 15명이발생한다고하였을때 7500 만명이다. 대상포진의경우발생률이낮다고할지라도이로인한비용문제 는상당하다. 미국에서는수두사망률이백만명당 0.20~0.65명인데호주와영국에서도 비슷한사망률을보였다. 미국과영국에서의보고에의하면어른에서사망할 위험이더높아서학령전기에서의치명률(0.7-0.8 명/10 만명) 보다어른에서의 치명률(20 명/10 만명) 이 20-25 배더높다. 이런자료는이환률을나타내고 예방접종을시행함으로써줄일수있는, 경제사회적비용을계산하는데중 요하다. 여러연구에의하면매년수두로입원하는비율은대개 10만명당 4.0-4.5 명이고나라에따라약간씩차이가있었다. 입원하는위험률은나이 -42-
에따라다르다. 수두발생률이어린이에서높기때문에수두로인한입원환 자의대부분이어린이이지만, 영아혹은어른이수두에걸린경우 1-4, 5-9 세어린이와비교하여심한합병증이잘생기고입원할위험이더높다. 5 절수동면역 1. 면역글로불린 G 수두대상포진바이러스노출후인간면역글로불린(IG) 를주게되면수두를 예방할수있다는보고가 Ross 등에의해처음으로보고되었다. 그는수두 가걸린가족구성원에게노출된어린이들에게 72시간내에 IG를주어서수 두를약화시킬수있다고하였다. IG를더많이줄수록피부병변의수는감 소한다. 그러나용량을어떻게주던지 IG 가완전히수두를막을수는없다. 2. 수두-대상포진면역글로불린 수두대상포진바이러스항체가가높고대상포진에서회복된환자의혈청에 서글로불린을분리해수두에노출된어린이들에게주었을때수두를막을 수있었다. 이것을대상포진면역글로불린(ZIG) 이라고하는데건강한어린 이에게이중맹검방법으로 2mL 의용량으로, 노출후 72시간내에주었을때 수두를막을수있었다. 다른연구에서백혈병이나다른종양으로치료받는 15명의어린이에서수두를앓는가족구성원에게노출되었을경우 ZIG를 5mL의용량으로노출후 72 시간내에주었다. 한명의어린이에서는심한 수두가있었고 9명은약한수두그리고 5 명에서는증상이없었다. 모든어 린이는적어도 2년간수두대상포진바이러스에대한항체가지속되어서 ZIG 가질환을막을수는없지만이런고위험어린이에서수두를약화시킬수 있다고하였다. -43-
수두대상포진바이러스항체가가높은혈청을이용하여만든고성능의글로 불린이있다. 이것은수두대상포진면역글로불린이라고하는데, 미국에서 1980 년대초반에인정받고추천되었으며, 1996년에 Centers for Disease Control and Prevention(CDC) 에서다시추천하고있다. VZIG는전통적인 IG의같은용량에비교할때수두대상포진바이러스항체량이 10 배많다. 대상포진면역글로불린(ZIG) 은면역결핍환자에서수두를예방하고약화시키 는데효과가있지만, 면역결핍환자에서전신적인대상포진이있을때 ZIG로 치료하는것은효과적이지않다. 대상포진은수두대상포진바이러스항체가가 높더라도일어나기때문이다. 수두에대한수동면역이효과적이라는것은알려져있는사실이다. 가끔씩 신생아를포함하여면역결핍어린이에서적절한시기에적당한용량으로수 동면역을하였는데도수두가심하게일어나기도한다. 수동면역을하기위해 서는수두대상포진바이러스에노출되었다는것을알아야하기때문에그사 용이제한적이다. 6 절능동면역 1. 수두백신의역사적배경 1767년에수두와천연두가다른질환이라는것이 Heberden에의해밝혀진이후 Weller와 Stoddard가 1952년수두를앓고있는환자로부터역사상처음으로원인바이러스를분리하였으며, 그후지속적인연구를통해 Weller 등은그원인균을 varicella-zoster virus( 이하 VZV 로약함) 로명명하였다. McGeogh와 Davison에의하면사실 VZV는무려 7,000만년동안숙주와공동진화를계속적으로현재까지진행해왔을것으로추정되는바이러스라고한다. 1974년에일본오사카대학의 Takahashi등이마침내 Oka라는성을가진만 3세인수두환아의소포에서추출한체액을이용하여약독화시킨생백신을최초로개발하였고사람들에게사용하게되었다. 처음에는일부유럽국가 -44-
들(1984) 과일본(1987), 그리고한국(1988) 등에서백혈병등을앓고있는면역저하가심한소아들에게만수두백신을사용하도록공식적으로승인하였으나 1980년대에들어서면서시행된많은연구및조사에서수두가간단한질환이아닌중요한사회적건강문제이고사회적비용도많이필요하다는것이알려지고더불어일본의 20년에걸친백신사용경험에서얻은장기예방효과에대한증거가있다는점, 그리고야생 VZV에감염된사람들보다백신접종한사람들에서대상포진발현이적다는연구결과가나오기시작하면서건강하고면역성이없는소아들에게 1989 년엔일본과한국이, 1995 년도에는미국과스웨덴및독일이, 1998 년도엔캐나다가, 그리고 2000 년도엔호주와이스라엘이수두백신사용을공식허가하였다. 2. KMcC 백신 1970년대에 Human diploid cells에서 VZV를계대배양시켜얻은 passage-40 및 passage-50 KMcC 균주백신을 Oka 균주백신과번갈아 10차례에걸쳐 369 명의소아들에게접종하였었다. 면역원성은둘다매우높아 FAMA assay를시행한결과접종을받은소아들중 93-100% 가양성이었으나 passage-40 KMcC 균주백신을접종한소아들에서는피부발진이 31% 에이를정도로피부이상반응이많았었다. 한편 passage-50을접종한소아들은그런피부발진은거의 Oka 균주백신을맞은소아들처럼미약하였지만, 접종후모두가볍게수두를앓는일이발생하였다. 게다가 rhesus 원숭이에게시행한실험에서 Oka 균주백신이훨씬더좋은면역원성을보유하고있음이밝혀지고앞에서언급한이상반응문제점들까지부각됨에따라결국유용한백신으로인정받지못하였다. 3. Oka 주백신 가. 백신의구성 백신을만들기위해서는감염된세포를배양하여백신배지에접종하여초 음파처리하거나고속의수증기를쬐어세포를잘라내어세포에서분리된바 이러스를얻는다. 전체감염성바이러스입자에대한전체바이러스항원의 -45-
비율이예방접종후적당한면역반응을나타내는데중요하다. 백신배지는 제작회사에따라다르지만일반적으로 sucrose 와중화염을함유한다. 백신 은장기간저장하는동안에안정성을유지하기위해동결건조된형태로시판 된다. 제작자의의도에따라무균성증류수 (0.5mL) 로녹여사용한다. 백신 내에이용액이같이들어있다. Oka 수두백신은미국, 벨기에, 그리고일본에서생산된다. 백신은 (1) 인간 이배체세포에서대이음(passage) 수, (2) 바이러스양 (1000-10000 PFU), (3) 보관기간동안무균유지를위해첨가되는미량의항생제, (4) 안정제와 다른미량첨가제에따라다양하다. Oka 백신은 HELF에서 11 번, GPFC에서는 12 번, 인간이배체세포에서는 5 번의대이음을한후만들어진다. 제작회사는시장의수요를충족시키기위 하여인간이배체세포에서추가적으로세번에서아홉번까지대이음을한 다. 동결건조된수두백신은냉장고온도 (4-8 도씨) 에서 2년까지저장할수 있다. 그러나냉동온도(-15 도씨) 에서백신을저장하는것이가장좋다. 나. 약독화의임상적증거 현재수두백신의약독화의증거는주로임상적으로알수있다. 예를들어 수두백신을피하로주사한후생기는피부발진생성률은자연감염에서보다훨씬더낮다. 이것은바이러스가자연스럽지않은경로로( 즉흡입이아닌 주사로) 들어가기때문에약독화됐다고가정할수있으나확실히결론내릴 수있는것은아니다. 그럼에도불구하고인간을대상으로한연구에서약독화됐다는증거가있 었다. 먼저백신을(800-2500 PFU) 19명의건강한어린이에게흡입시켰을 때피부발진생성률은여전히낮았다. 비록자연환경에서바이러스가얼마만 큼들어가는지정확히알수는없어백신바이러스의용량과비교할수는 없긴하지만이결과는약독화됐다는것을강하게시사하는것이다. 다음으 -46-
로드물긴하지만우연히백신바이러스가건강한사람에게전파가일어났 는데질환은다양한정도로경하거나증상이없었다. 게다가가족구성원내에 서 Oka 주의전파는야생의수두대상포진바이러스보다전파율이훨씬더낮 다. Oka 주가호흡기를통해어린이에게감염되었을때임상경과가경하고, 임상증상이없는감염이많고, 전파력이낮다는점은 Oka 주가약독화됐다 는증거이다. Oka 주가다시독성으로바뀐적은없었다. 약독화됐다는또다른증거는자연감염과는달리 Oka 주로예방접종후에 바이러스혈증이덜생긴다는것이다. 18명의건강한또는 10명의면역결핍 환자에서백신접종후바이러스혈증은발견되지않았다. 그러나 6개월동안 자연관해에있었던백혈병어린이에서예방접종후백신바이러스에의한바 이러스혈증이생겨물집과발열이 20 일동안있었다. 자연수두와는달리건 강한사람에서바이러스혈증이생기지않기때문에약독화되었다는증거가 될수있다. 7 절예방접종시행결과분석 1974년에일본에서타카하시가처음으로 Oka 백신을임상에적용하였다. 70명의건강한어린이에게 100-2000 PFU 의용량으로백신을주었다. Oka 주는 200 PFU 이상의용량에서면역력이있었고어린이에게심각한부작용 은없었다. 수두가걸린가족에노출된어린이에게즉시백신을투여하여백 신의효과를검증할수있었다. 건강한어린이가노출된경우 3일이내에예 방접종을하였다. 18명의예방접종을한어린이모두에서수두가생기지않 았고, 반대로 19명의예방접종하지않은접촉자는모두전형적인수두가생 겼다. 일본에서는이연구를계속진행하여수두가더심하게생기는악성질 환이있는어린이에까지예방접종을시행하였다. 여러제약회사에서 Oka주 에대해허가를받아서유럽, 미국, 캐나다에서임상에시도하였다. -47-
1. 소아 1. 건강한소아 (1) 용량/ 접종방법 일본에서건강한어른과어린이들을대상으로면역억제상태로진행하기전 에연구를진행하였다. 건강한어른에서안전하다는결과를바탕으로효과를 낼수있는최저용량을알아내기위해일본에서어린이에게다양한용량을 주었다. 정상어린이에게 300-500 PFU를피하주사하였을때 95% 이상에 서혈청전환을보였다. SmithKlineBeecham이제작한 Oka주백신을이용한 용량-반응연구에서는 600 PFU로 95.5% 의혈청전환률을나타내었다. Merck가제작한 Oka 주백신은백신개발하는단계에서다양한용량으로 연구를하였다. 각단계마다제작방법과용량을달리하면서연구하였다. 첫 번째연구에서는 137명의건강한어린이를무작위로 43, 435, 970, 4350 PFU 의용량을주었다. 435 PFU용량으로맞은혈청음성인어린이는 99명이 었고 2주후에 94% 에서, 4 또는 6주후에는 100% 에서혈청전환이일어났다. 6주에 geometric mean antibody titers (GMTs) 는모든용량에서비슷하였 다. 모든용량에서별문제가없었고, 각용량마다임상반응에서차이가없 었다. 수두와비슷한피부발진은 3% 에서발생하였고모든피부발진은경미 하였다. 그후백신을만들면서추가적으로 2 개의연구를더하였다. 이연 구에서 PFU를낮게만들기위해백신을희석시키지않고약간높은온도에 노출시켜감염성이있는입자를파괴시켰다. 할때일어나는것과비슷하다. 500 PFU 이과정은백신을장기간보관 미만의용량에서혈청변환률은 90% 이상이다; 그러나 80-160 그리고 439 PFU의경우 1125, 1770, 3625 PFU 보다항체가가더낮았다. 건강한 12-24 개월의어린이를대상으로안정성, 면역력을비교한최근의 -48-
연구에서 GlaxoSmithKline에서생산한 Oka/Merck 백신(50000 또는 16000 PFU) 이나 Varilrix(40000 PFU) 는안정성에서비슷한결과를보였 다. gp ELISA로어린이의혈청전환을검사한결과각각 97.1%, 95.2%, 85.6% 이었다. 일본의오사카에서흡입법을이용한백신접종을실험하였다. 연구에참가한 23명의 1세이상의어린이에서 Oka 주바이러스 800-2500 PFU는별문 제없었다. 모든어린이는혈청전환을보였다. 이접종후에 1.5년후수두 가유행하였는데아무도수두가생기지않았다. 반대로 166명의백신접종을 시행하지않은대조군은모두수두가걸렸다. 그러나피하주사와는달리흡 입법은바이러스용량을조절하기어렵고방법자체가시행하기어렵다. (2) 안전성 두개의위약-대조군연구에서보고된수두예방접종후의가장흔한부작용 은접종부위의동통과발적(15~20%), 발열(14%), 발진(4%) 이었다. 이중- 맹검위약- 대조군(double-blined, placebo-controlled study) 임상실험에 서위약군과비교했을때백신접종한소아들의유일한불만은접종부위의 동통과발적이었다(P<0.05). 발진은대개접종후 7일에서 21일이사이에 10 군데이하에서나타났다. 비슷한비율의아이들에서 2-4개의발진이접종 부위에나타났다. 백신과관련되어발진이나타나는건강한아이들에서 vaccine-type virus 의배양은어려운일이지만보고되었다. 접종후 2주 이내에 30군데이상의발진이생긴아이들에서 wild-type strain에의한병 발감염이의심되었다. 1995년미국에서 Merck 수두백신허가이후 Merck and Columbia 대학 의연구자들은허가이후백신의안전성을연구했다. 의료계종사자와소비자 들이수두백신의가능한부작용에대한정보를수동적, 능동적, 그리고불 완전한보고체계라고알려진 Merck's Worldwide Adverse Experience -49-
System(WAES) 에넣기위해초빙되었다. 그렇지만 WAES를가지고일시적 인또는수두백신과연관된명백한가능한부작용을알수있었다. 다른건 강에는이상이없으며수두백신의가능한부작용을경험하였다고생각되어 지는소아와어른이포함되었다. WAES 보고는 FDA's Vaccine Adverse Event Reporting System(VAERS) 에제출되었다. WAES에서임상자료와 가능한실험표본이제출되었다. 임상정보는 Merck 연구자들에게보내졌 고, 대부분 PCR 분석을위한실험표본은코드방식으로 Columbia 대학의 연구자들에게보내졌다. 특히연구는다음결과를위해입증하기위해실험 되었다: 예방주사후 42일안에 50 군데이상발진; Oka strain이다른종 으로의 2차적 transmission 가능성; 예방접종후의수두와대상포진발생; 예방접종후의 VZV 감염으로인한신경학적, 피부과적혹은다른가능한합 병증. 1995년 5월 1일부터 1999년 8월 30일까지 1000만개의수두백신이 미국에퍼졌고 7963개의부작용이 WAES 에보고되었다. Oka strain 에의 해야기되었다고밝혀진발진은접종후 5-42 일( 중간값 21 일) 사이에일어 났고 1-500 군데( 중간값 51) 피부 lesion 을나타냈다. Wild-type VZV 에 의해야기되었다고밝혀진발진은접종후 1-24 일( 중간값 8 일) 사이에일 어났고 10-1000 군데( 중간값 51) 피부병변을나타냈다. VZV Oka strain의부작용은 10 개이하접종예에서나타났다. 대부분이 환자들은면역이떨어져있거나예방접종당시는진단되지않았던다른심각 한의학적상태에있었다. 그들은 19 세담관염환자, 38 세무비증환자, 사 실상 CD4 림프구가없는, HIV 감염유아,adenosine deaminase 결핍어린 이, 5세다발성발달장애와스테로이드치료를필요로하는호흡기질환환 아였다. 한간호사는 Oka strain에의한 300개의피부병변과미열이발생되 었다. 그들모두는회복되었는데, 그중반수에서 ACV 치료를받았다. 접종후 4-365일사이에뇌염이발생했다는보고가 19 례있었고, 접종후 1-61 일( 중간값 20) 사이에운동실조가나타났다는보고가 24 례있었다; 이 러한증례모두에서 Oka strain 과는아무런연관이없었고, 단지 2례에서 -50-
wild-type virus 가동정되었다. 20례에서다형성홍반이나타났지만자연 치유되었고, 15 례에서혈소판감소증, 7례에서일시적으로아나필락시스가나 타났지만 Oka strain VZV 때문이라는증거는없었다. 우리나라의경우에서가장빈번하게보고되는부작용은빈도가작아지는 순서대로아래에기술하였다. 1~12 세소아의경우; 상기도질환, 기침, 자극과민증/ 신경질, 피로, 수면장 애, 설사, 식욕상실, 구토, 이염, 기저귀발진/ 접촉발진, 두통, 권태감, 복통, 기타발진, 구역, 눈의증상의호소, 오한, 림프절종대, 근육통, 하기도질환, 알레르기반응( 알레르기성발진, 두드러기포함), 경부강직, 홍색한진, 관 절통, 습진/ 피부건조/ 피부염, 변비, 가려움, 폐렴과열성경련이아주드물게 보고되었으나이약과의인과관계는확립되어있지않다. 13 세이상의소아와성인의경우; 상기도질환, 두통, 피로, 기침, 근육통, 수면장애, 구역, 근육통, 설사, 경부강직, 자극과민증/ 신경질, 림프절종대, 오 한, 눈의증상의호소, 복통, 식욕상실, 관절통, 이염, 가려움, 구토, 기타발 진, 변비, 하기도질환, 알레르기반응( 알레르기성발진, 두드러기포함), 접 촉발진, 단순포진/ 구각미란. 요약하자면이백신의안전성에관한연구와 VAERS의동일한인구집단 에관한보고는천만명의사람들에게접종했을때에매우안전하다는것을 보여준다. 14개의치명적인부작용이수두백신과연관되어있지만어떠한것 도 Oka strain 때문이라는증거는없으며단지 2개의경우에서 wild-type VZV 와관련이있다. 1995년에서 1996년에북부캘리포니아의거의 9만여 명의어린이들에게접종한다른연구에서운동실조, 뇌염, 출혈장애등수두 에감염되었을때나타날수있는심각한부작용의증가는발견되지않았다. (3) 백신바이러스의접촉전파 수두백신을접종받은백혈병환자에있어서수두전파는백신접종후에 -51-
나타난피부병변의정도와직접적으로비례한다고보고되었다. 수두백신을 접종받은후백신접종과연관되어나타난발진을보인백혈병환자들에게 노출된그들의형제들 93명가운데 21 명(23%) 에서혈청전환을보였다. 이 아이들 21명중 5 명(24%) 에서는발진이나지않았다. wild-type varicella 에감염되었을경우 subclinical attack rate는보통약 5% 정도이다. 수두 백신을접종받은백혈병환자들에게노출되어발진이생긴그들형제들의 피부병변의평균갯수는 38 개였다( 중간값 12 개, 범위 1-200 개). wild-type varicella에감염되었을경우피부병변의평균갯수는 300-500 개였다. 백신 바이러스의 3차전파에대한연구는단지 1 개만이있는데, 백신바이러스가 전파될가능성이적음을제시했다. 낮은전파율은백신을맞은건강한사람 ( 예를들면, 건강관련종사자) 으로부터전염가능한다른사람에게전파될가 능성과관련하여중요한의미를갖는다. 백신을맞은건강한사람에게백신 접종으로인한발진이없을경우, 바이러스를전파시킬기회가거의없다. 발진이있다고해도, 백신을맞은건강한개인이수두를전파시킬기회는무 시해도될정도이다. 수두백신을접종받은백혈병환자들중, 백신과연관 된발진이나타나지않았던경우에는, 그들과접촉한그들의형제 112명중 어느누구도수두에감염되지않았다. 따라서발진은전파가일어날가능성 에대한단서가된다. 미국에서허가후첫몇년동안은발진이있는건강 한아이들에서 Oka strain이다른사람에게전파될가능성이있다고생각되 어졌다. Oka strain의전파는백신허가이전에 Merk 백신을이용하여건강한아 이들을대상으로하여두가지임상연구에서다루어졌다. 한가지연구에서 집에있는아이들에게임의로백신또는위약을주었다. 그연구에서발진과 같은임상질병의전파는보고되지않았다. 그러나최초의혈청반응음성이 었던위약수혜자 439명중 3명은백신접종자들에노출된후증상없이 VZV 로혈청전환되었는데, 정작이들백신접종자들에서는발진이나타나지 않았었다. 전파에있어발진의중요성에관한관점에서, 이결과는 VZV의 -52-
급성전염이라기보다는혈청학적검사오차로보인다. 두번째연구에서면 역저하가의심되는아이들( 대부분백혈병을진단받음) 의형제를대상으로 예방접종을하였다. 서른세대의가족을대상으로한이연구에서예방접종 후의 Oka 바이러스의임상적또는, 혈청학적전파의증거는없었다. 1995년부터 2002년까지의기간동안미국에서 3억개가넘는예방접종이 시행되었음에도불구하고 3 개의증례( 이증례모두에서백신접종과관련 하여백신접종받은사람에게발진이발생) 에서만전염이이루어졌을정도 로, 건강한사람이예방접종을받았을경우, 이들로인한수두의전파는매 우드물었다. 반면비슷한상황에서 wild-type virus 의전파율은 ( 예를들 어가족간접촉) 약 90% 였다. 건강한예방접종자로부터 Oka 바이러스가전 파되었다고판명난사람은 4 개월아이로, 그의형제와아버지가건강한예방 접종자였으며어머니는임신중이었다. 어린아이들의연간수두발생율이 9% 이고 wild-type virus 의높은전파율에근거했을때, 어린아이와같이사는 임산부가자연적으로수두에감염될위험성은, 같이사는어린아이에게예 방접종을하였을때, 전파로인해발생할가능성보다높다고계산되어진다. 수두에걸릴위험이있는임산부가같이살고있다고하더라도, 12개월이상된어린아이들에게는, 수두예방접종을반드시해야한다. (4) 면역원성 적어도 500PFU의 Oka strain으로예방접종한후혈청 IgG 항체반응은 접종후한달이내에쉽게검출되었고대부분의경우항체는수개월에서 수년간검출되었다. 그러나평균 IgG 항체역가는자연감염후의값보다 백신의양과수혜자의나이에따라 10배에서 30 배정도낮았다. 그러나 VZV 에대한항체역가는종종시간이지날수록증가한다. 추측컨대 wild-type 바이러스에노출된결과로무증상면역반응이일어나결국에는자연감염후 의 IgG 역가와비슷한값을가지게된다. 혈청 IgA 항체가때때로그리고 -53-
낮은레벨로흡입에의해면역된예방접종자들에게검출되고, VZV 혈청 IgA 는피하로면역된경우실질적으로검출되지않았다. 수두후의반응과 대조되어, 수두백신접종후에는백신투여경로, 용량과관계없이 VZV에 대한분비성 IgA 항체반응은나타나지않았다. 그러나다른많은백신의경 우에서와마찬가지로, VZV 감염에대한방어와관련된면역에대해서아직 완전히이해하지못하고있다. 어느정도의 IgG 레벨이방어력이있는지, 또 점막의 IgA 가방어력이있는지아직모른다.. 1980 년후반에미국에서, 수두백신접종한 3303 명의소아에서, 백신접종 6주후에 VZV gp ELISA법으로 VZV 항체역가를조사되었다. 그들의혈청 전환율은 96% 이고, 항체역가는 GMT 1:12 이었다. 그러나 13-17세의경우 혈청전환율은단지 79% 이었고, 항체역가는건강한소아의절반인 GMT 1:6 이었다. 백신이허가받기전에미국에서 1982년부터 1991년까지 Meck 에의해행하여진임상연구에서접종한백신의양과 gp ELISA에의해측 정된항체역가사이에는명백한관련이있다고밝혀졌다. 일본에서는 1987년부터 1993년까지의기간동안에 139만명의건강한소 아에게예방접종을시행하였는데, 8429명의건강한소아에대한최신정보 는백신의높은면역원성을보여준다. IAHA를이용하여검사하였을때 VZV로의혈청전환은접종한달후 2565명중 2347 명(91.5%) 의소아에서 GMT 1:12 로나타났다. 예방접종을한건강한소아가운데약 50% 의소아 에서중화항체가검출되기 7~9일전인접종 4 일후, 피부반응검사에양 성을나타내었다. 비슷한다른연구에서도중화항체검출 1주전에림프구 전환이양성으로되었다. 건강한미국어린이 74 명에서, 예방접종 6주후 VZV 항원에대한 Stimulation index는 58.6(±6.5) 이었다. 우리나라에서시행된한연구에서수두예방접종후항체형성과세포매 개면역에대해조사하였다. 과거의수두예방접종여부와관계없이수두막 항원형광항체(FAMA) 음성인 73 명( 나이, 만 3~6 세) 의소아에게수두백 신을접종하였다. 접종한수두백신은 Oka 주(ATCC VR 794) 로 LG 생명공 -54-
학연구소에서개발하여 LBHEL 세포로명명한인간태생폐세포에서배양 생산된백신으로미국 FDA에서허가받은 Oka/Merck 백신이나일본의 Oka 주와유사할것으로사료되었다. 이연구에사용된백신은역가에따라 두배의차이가있는 JFA 501(2500 PFU) 과 SDU 606/7 (5000 PFU) 을사 용하였다. 백신접종 6주후추적이가능했던소아 54명중 JFA 501 접종 소아는 34 명, SDU 접종소아는 20 명이었다. 이들에서의항체양전율은 JFA 501의경우 VZV IgG는 94.1%(32/34), FAMA는 97.1%(33/34) 였으며, SDU 606/7의경우 VZV IgG, FAMA 모두 100%(20/20) 의양전율을보였 다(Table 1). 같은연구에서 17명의소아와 13명의성인에게백신접종전 후에각각림프구증식검사로세포매개성면역반응을측정한결과 17명의 소아는접종전에모두음성이었으나접종후에는 88.2%(15/17) 에서양성 이었다 (Fig. 1, Table 2). <Table 1. Seroconversion Rate after Varicella Vaccination> <Table 2. Results of Lymphocyte Proliferation Assay to VZV gpi after Vaccination> -55-
<Fig 1. Result of cell mediated immune response in 17 children> 나. 면역저하된소아 (1) 안전성과면역원성 1970 년대중반일본에서신증, 신염, 천식, 간염과같은기저질환을가진- 그들중 1/3 에서스테로이드를투여받고있었다-39명의소아에게수두예 방접종을하였다. 그들은 Biken(Oka/Biken) 에서생산된 1000-2000PFU 의 Oka 백신을투여받았다. 보체결합법(CF) 으로검사했는데, 그들모두에게서 VZV 항체가발현되었다. 생바이러스백신을이용한예방접종은백혈병과다 른악성종양을앓고있는소아에서부터시작되었다. 그이전에는면역력이 떨어진소아에게생백신접종은금지되어있었다. 자연수두의위험성이높 았기때문에, 관해기에있는 11명의소아백혈병환자와 6명의소아고형 종양환자에게일본에서예방접종이실시되었다. 6-mercaptopurine(6MP), methotrexate(mtx) 항암치료는경험적으로예방접종 1주전과 1주후까지 중단되었다. 이연구에서 CF 방법이나 IAHA 방법에의해측정된, VZV에 대한항체의혈청전환율은거의 100% 였다. 그결과로일본에서백혈병을 -56-
앓고있는 326 명의아이들이예방접종을하였고이데이터를확증, 확대했 다. 대부분의이아이들은접종후 VZV 항체가양성으로혈청전환되었다. 미국에서 1970 년대후반, 백혈병환자에서수두감염이될경우수두가전 신으로퍼질확률이 30% 이며 7% 의사망률이보고되었다. 일본에서의백혈 병어린이의예방접종에관한성공적인연구를토대로하여, 1979년미국과 캐나다에서급성림프구성백혈병(ALL) 관해기의소아에게 open-label 임 상시도가시작되었다. 이연구로인해최초로수두백신이미국에들여오게 되었다. 가장대규모의백혈병어린이에대한임상시도는 National Institute of Allergy and Infectious Disease(NIAID) 의후원을받는 Varicella Vaccine Collaborative Study Group 에의해행하여졌다. 예방접종시어린이들은다 음의조건을따랐다: 적어도 1 년이상백혈병으로부터의지속적인관해, FAMA에의해 VZV 항체가검출되지않을것, 체외에서 mitogen 에양성반 응, 700/mm3 이상의림프구를가질것. 항암치료가끝난백혈병어린이 64 명과 2주간항암치료가중단된어린이 511명을대상으로예방접종이실시되 었고이연구는 10 년에걸쳐시행되었다. 대부분어린이의항암치료는매일 6MP, 매주 MTX, 매월 prednisone pluse와 vincristine으로이는이전의일 본소아에게준투약보다강력한것이었다. 미국에서 1980년대후반에보다 많은양의 MTX, prednisone, cyclophosphamide 가주어졌다. 처음에는백 신을 1 회접종하기로계획되었으나, 1회접종후 FAMA에의해측정된혈 청전환이 15% 에서실패하고, 5% 의백혈병예방접종에서 1년후 VZV FAMA 항체검출이실패하여, 1회접종후 3개월간격을두고 1회더접종 하는것이추천되었다. 일반적으로 80% 에서, 1회접종후세포매개면역반 응이양성을나타냈고 2회접종후에는 90% 에서양성으로나타났다. 발진 은더이상항암치료를받지않는백혈병소아의 5% 에서나타났고그들중 50% 는첫번째백신후 1 개월후여전히유지항암치료를받았다. 발진은 두번째백신후덜나타났으며지속적인유지항암요법을받는어린이의 -57-
10% 에서만나타났다. ALL 소아에서예방접종후나타난발진은반점, 구 진, 소포를형성하였으며이는심하지않은수두와유사했다. 발진이생긴, 항암치료를받은어린이의 40% 는고용량내복 ACV 로치료되었다( 특히 7일 이상 50 개이상의피부병변이있는경우). 보다심한발진(200 개이상) 이있 는소아는표준용량의 ACV 정주치료를받았다. Oka strain VZV는 ACV에 민감했고 ACV 는면역반응을방해하지않았다. 예방접종후의발진에대한후향적연구는예방접종후적어도 2주간은스 테로이드를투여하지말것을권장했다. 미국과일본에서자연적수두를앓 은소아의경우와비교했을때예방접종을한백혈병어린이에서백혈병의 재발이증가하지는않았다. 미국에서면역결핍환자에게두가지소규모연 구가시행되었다. 그중한연구에서, 84명의백혈병소아에게예방접종이 실시되었다. 혈청전환율은다른한연구에서와비슷했다. 다른한연구에서 는 22 명의고형종양 (Wilms' tumor와 rhabdomyosarcoma) 소아환자에게 예방접종을실시했다. 두번의예방접종이후 FAMA assay 에의해 77% 의 혈청전환이나타났다. 이중 32 명의소아에서는백신과관련된, 경미한발진 이나타났다. 일본에서는수두백신접종후에광범위한피부병변과고열을동반한심 각한반응이다섯증례에서나타났다. 이모든증례에서, 소아들은예방접종 전에고용량의면역억제치료를중단하지못했었다. 이들모두영구적인후 유증을남기지않고치유되었다. 면허후안전성연구에서, 몇명의소아에 서 Merck 수두백신접종후합병증이발생했는데, 이들은후에면역결핍 질환자로진단되었다. 적은수의면역저하소아를대상으로한예방접종에관한다른보고가있 다. 23명의요독증소아에서신이식 2 개월전에예방접종을하였다. 예방접 종은성공적이었으며한번의접종후 87% 에서혈청전환이이루어졌다. 스페 인의다른연구에서는 17명의투석환아와 17명의신이식후소아에게예 방접종이이루어졌다. ELISA에의해측정된그들의혈청전환율은한번의 -58-
접종후 85% 였다; 10% 에서경미한백신관련발진이생겼다. 보다대규모의신부전환아를대상으로한예방접종에대한보고에서 212 명의프랑스소아를대상으로신이식전에예방접종이이루어졌고 1980년부 터 1994 년사이에추적관찰이이루어졌다. 그들은예방접종과수두를앓은 경력이없는 49명의비슷한소아와이전에수두를앓은 415명의비슷한소 아와비교되었다. VZV에대한항체는 FAMA 와 ELISA 에의해측정되었다. 예방접종 1년후 62% 에서 VZV 항체양성이었다. HIV 감염소아를대상으로한연구가 Pediatric AIDS Clinical Trials Group(PACTG) 에서계속진행중이다. HIV 감염에도불구하고 CD4+ T림 프구수치가상대적으로정상이고(25% 이상) 무증상이거나경미한증상(CDC atage N1 or A1) 인 41명의 HIV 감염소아에서두번의예방접종후 85% 에서 VZV 에대해면역반응이나타났다. 60% 에서 FAMA에의해항체가 검출되었고 83% 에서 positive stimulation index 를보였다. 백신과관련된 발진은건강한예방접종자의경우와비슷하였고(5%), 백혈병을앓고있는 예방접종자와는달리예방접종후의증상을치료하기위한항바이러스치료 를필요로하지않았다. 이소아들에서효율성에관한자료는없지만, 한소 아에서임상적으로경한수두라진단된, 경한발진이생겼지만연구기간동안 누구도명백한 VZV 감염은일어나지않았다. 이연구를토대로 CDC's Advisory Committee on Immunization Practice(ACIP) 는경한증상을가 진 HIV 감염소아에서수두예방접종이고려되어야한다고권장하고있다. 3 개월기간을두고두번의접종이권장된다. PACTG에서는낮은 CD4+ 림 프구레벨을가지고, 증상이있는 HIV 감염소아에서예방접종을하고있 지만안전성에대한자료는아직없다. 면역저하소아에서더진행된연구는아직희박하다. 또다른시도에서 31 명의신부전환아에게두번의예방접종을하였으며부작용없이면역반응이 나타났다. 태국에서 29명의만성간질환을앓고있는소아에서한번의수 두예방접종후 100% 혈청전환이이루어졌고심각한부작용은모두없었 -59-
다. 생후 5.5개월부터 7년 9 개월 ( 중간값 10 개월) 사이의 11명의소아에게 간이식전 ( 중간값 95 일전,40-289 일전) 한번의예방접종을하였다. 단지 3 명의소아에서예방접종에대해혈청학적으로반응을보였다. 수두예방접 종을하였다고하더라도 VZV 노출후처치에부정적인영향( 수동예방접종 에대한효과감소) 을주지않는다. 즉예방접종을하였다하더라도수동예 방접종을할수있다. 면역억제자에게예방접종은예방접종과대상포진의발현사이의관계를알 아보는데유용하다고밝혀졌다. 왜냐하면면역억제자들은그전에수두감염 이있는경우대상포진이발현될가능성이높기때문이다. 예방접종자들에 게있어서대상포진은 uncotrolled study와백혈병을앓는소아를대상으로 한 controlled study 에서낮은발생율을보였다. 이낮은발생율은다시한 번 Oka strain 약독화의중요성를알려준다. 이연구들에서보면, 대상포진 발생의위험성과이전의피부의 VZV 존재사이에는직접적인연관이있었 다. VZV 가피부감염으로부터신경절에도달하여잠복한다는가설을세웠다. 이가설로부터, 건강한예방접종자는 VZV 발진가능성이낮기때문에, 이후 에라도대상포진이나타날가능성이낮다는것을추측할수있다. 그러나절 대적인정보는 30-40 년동안의관찰을통해얻어져야한다. 그러나현재까 지는건강한예방접종자에있어서대상포진은드물다. (2) 효능과효과 일반적으로수두예방접종이질병예방에는매우효과적인것으로보여졌 다. 3 가지타입의효력과효과에관한연구가있는데다음과같다; double-blind, placebo-controlled; case-control; open-label study( 가족 중에수두환자가있을경우, 이에노출된후방어력에대한조사). 수두예 방접종에관해처음으로발표된연구에서, 수두예방접종의목적은병원내 에서수두감염이발생하였을때이로인해주변에전파되어나타날수있는 -60-
돌발(outbreak) 이발생하지않고끝나도록하는데있었다. 예방접종을받은 건강한소아모두에서수두특이항체가생성되었고수두는발생하지않았 다. 예방접종을한소아들은병원에서수두에 4번노출된후에도예방되었 다. 비록이는효능에관한전형적인연구는아니지만이자료는수두약독 화생백신이질병을예방하는데효과적임을강하게제시한다. ( 가) 이중- 맹검, 위약- 대조연구; 효능 (Douple-Blind, Placebo-Controlled Studies; Efficacy) 건강한소아를대상으로한 2가지 douple-blind, placebo-controlled efficacy 연구가발표되었다. 첫번째는 1980년대초반에필라델피아에서 Merck's Oka 백신을사용하였다. 이연구에서대략 17,000 PFU을함유한 한번의수두예방접종이 468명의소아에게실시되었고 446명은위약을투 여했다. 9 개월이상의추적관찰에서, placebo 그룹에서 39명이수두에걸렸 으며계산된효력은 100% 였다. 추적관찰두번째해동안에 1명의소아에 서 wild-type varicella에노출된후 17개의병변을포함하는변형된수두 가발생하였고효력은 98% 였다. 7년간의추적관찰동안예방접종자중 95% 에서수두에걸리지않았다. 이자료는이소아들이미국에서쓰는가장 고용량의백신을투여받았으며이양은현재사용가능하지않고추후사용 도고려되지않기때문에추후의미국에서의이루어지는다른연구와비교 하기에는다소어려움이있다. 두번째로핀란드에서행해진연구는 SmithKline Beecham ( 현재 GlaxoSmithKline) 에의해생산된백신을사용하였다. 이연구는생후 10개 월-30개월의 513 명의건강한소아를대상으로하였다. 그들은세군으로나 뉘어졌다: 고용량백신을투여받은소아(10,000 또는 15,850 PFU),, 저용량 백신을투여받은소아(1,260 또는 630 PFU), 그리고위약을투여받은소아. 백신접종자들에서 FAMA에의해검출된혈청전환율은대략 100% 였다. 소 -61-
아들은평균 29 개월간관찰되었다. 이기간동안 65명에서혈청학적으로확 인된수두가발생하였다: 고용량군에서 5 명 ( 발병율 3%), 저용량군에서 18 명 ( 발병율 11.4%), 위약군에서 41 명 ( 발병율 25.5%). 방어율의차이는 각군간에의미있게달랐다. 예방접종자에서발생한돌파감염 (breackthrough varicella) 의경우, 평균 30개이하의피부병변을가지는아 주경미한질병을앓았다. ( 나) 허가후의효과에대한연구 (Postlicensure Effectiveness Studies) 허가후, 백신의성과를모니터하는것은백신이실제사용현장에서저장 되고취급되는가운데백신의효과를평가하는데필수적이다. 백신의효과는 outbreak 연구, 전향적후향적코호트연구, case-control 연구, 가족간의 이차적인발병율등을포함하는다양한방법으로연구되어질수있다. 1995 년국가적인소아예방접종프로그램이이행된미국에서는대다수의수 두백신허가후의연구들에서허가전과동일한범위인 71-100% 의효과가 측정됐고, 중등도혹은중증도의수두에대해 95% 이상예방효과가보고되 었다. 중등도와중증도수두의사이의정의는연구들마다다양하고이는백 신의효과측정에영향을미칠수있다. 중증도수두에대해어떤연구에서 는 300개의이상의병변으로정의되었고다른연구에서는 500개이상으로 정의되었다. 돌발(Outbreak) 은백신의성과를연구할좋은기회를제공한다; 임상적으 로수두의높은발병율때문에대다수의예방접종을하지않은소아들은반 복되는노출이일어나면수두에걸리게된다. 148명의소아를낮시간동안 돌보는시설에서수두돌발이발생했다. 이시설에서 15주기간동안에 81명 (55%) 의소아에서수두가발생하였다. 돌발이끝날때까지의발병율을비교 해보면, 예방접종을하지않은소아에서 88% (72 명/82 명), 예방접종을한 소아에서 14% (9 명/66 명) 이었다. 경미한수두까지포함한모든수두에대한 -62-
수두백신의효과는 86%(95% 신뢰구간, 73%-92%) 이었고, 중등도혹은중 증의수두방어에는 100% 효과가있었다. (95% 신뢰구간, 96%-100%). 예 방접종을한소아에서예방접종을하지않은소아의경우보다그증상이경 미했다. 다른연구에서는어린이보호시설에서수두돌발시에, 백신의효과가 70-100% 이었고모든수두에대한방어력은 44%(95% 신뢰구간, 6.9%~66.3%) 로낮게측정되었으며, 중등도혹은중증의수두에대해서는 방어력이 86%(95% 신뢰구간, 38.7%~96.8%) 로조사되었다. 한편학교에서 모든수두에대한백신의방어력은 59%(95% 신뢰구간, -1%~84%) 이었다. North Carolina의 11개의 day care center 에서시행된, 출생시부터 6세까 지전향적코호트연구에서예방접종이 83% 의(95% 신뢰구간, 69%-91%) 예방효과가있었고중등도혹은중증도의수두를예방하는데는 100% 효과 가있었다. 이연구자들은이후의연구에서, 예방접종을한소아에서뿐만 아니라예방접종을하지않은소아에서도수두발생이감소하는것을보고, 수두에있어군집면역이존재함을알아내었다. 1997년-2000년에 Connecticut에서 private practice setting에서 case-control 연구가수행되었다. PCR로확진된 202명의수두환아와 389 명의임상적으로수두를앓은적이없는 Practice-matched 대조군을대상 으로하였다. 수두를앓은어린이의 23% 는이전에수두예방접종을하였었 고수두를앓은적이없는어린이에서는 61% 에서이전에수두예방접종을 하였었다. 이연구는예방접종의효율성이 85%(95% 신뢰구간, 78%-90%) 임을보여준다. 예방접종은중증도의수두를예방하는데 97%(95% 신뢰구 간, 93%-99%) 에서효율적이었다. 수두증상이경하게나타나는비율은예 방접종을한소아에서 86%, 예방접종을하지않은소아에서 48% 이었다 (P<0.001); 즉, 예방접종을했음에도불구하고수두가발생하는경우수두 증상이감소되어나타날가능성이많다. -63-
( 다) 면역력저하된사람에서의예방접종의효능 미국과캐나다의면역력이결핍된백혈병환아에서의백신의효능에대한 정보는 NIAID 협력연구로부터모아졌다. 이군에는 10 년간, 집에서수두에 걸린가족에노출된 123 명과, 방어율이 86% 인상태에서발생한 17명의수 두돌파감염(breakthrough infection) 환아가포함되있었다. 수두는 39명의 예방접종된어린이에게나타났는데그들대부분은집에서수두에노출되지 않았다; 이는일반적으로평균 96 개(1개-640 개) 의피부병변을가진변형된 질병이었다. 이수두를앓는백혈병어린이들은모두항바이러스약제복용 을필요로하지않았다. 백신의방어효율성은신장이식후예방접종을한 212명의프랑스아이들 을대상으로이루어졌다. 그들은, 49명의수두를앓은경력이나예방접종의 경력이없는 49 명의소아들과, 과거에수두를앓은적이있는 415명의어린 이들과각각비교되었다. 예방접종을한어린이의경우 (26 명/212 명, 12%) 하지않은어린이보다 (22 명/49 명, 45%) 수두에걸릴확률이현저하게낮았 다. 수두증상또한예방접종을한경우덜심했고사망에이르지않았다; 예방접종을하지않은경우 3 명이사망하였다. 예방접종을한군에서수두가 발생한경우는예방접종후 VZV 항체가발견되지않은경우이었다; 항체 양성인경우수두는발생되지않았다. 과거에수두를않은 415명중에서는 단 4 명(1%) 에서만수두에다시걸렸는데, 이는예방접종을한경우에서와 비슷한확률이었다. 이연구에서계산된백신의효율성은 73% 였다. ( 라) 노출후예방접종의효과 1970년대와 1980 년대초반에, 수두바이러스에노출된지 1~5 일후, 건강 한소아, 아파서병원에입원해있는소아, 지역사회, 가족내전파등각기 다양한조건에서, 각기다른수두백신을사용하였을경우에대한연구가일 -64-
본에서광범위하게시행되었다. 이연구에서는백신의효과를계산하기위해 역사적대조군(historical control) 으로부터얻어진발병율을사용하였으며, 이렇게하여측정된백신의효과는다양하였는데, 매우낮은용량의백신을 접종한어린이군에서의 60% 로부터, 미국에서허가받은백신과유사한백신 을접종한어린이군에서는 100% 까지의범위였다. 한연구에서노출된후 0~3일후백신을접종받은 18명의어린이에서수두가하나도발생하지않 았고백신을접종하지않은 19 명은모두수두가발생하였다고보고하였다. 이연구에서백신의효과는 100% 였다. 다른연구에서, 노출된후 3일후 34명은백신을접종받고 24명은백신을접종받지않았고백신의효과는 94.2% 였다. 이두가지연구에서노출후 3일내백신을접종할경우중등 도혹은중증도의질병을예방하는효과는 100% 였다. 오직하나의이중-맹검위약- 대조군연구에서노출 1~5일사이에백신을 여한미국의연구에서 3일내백신을접종할경우효과는 90%, 5일내백신 을접종할경우효과는 67% 로조사되었다. 5일내접종받는다면중등도혹 은중증도의질환을예방할효과는 100% 였다. 미국에서바이러스노출후백신접종에대한연구가확립되지않아이에 대한권장사항이없었다. 그러나 1997 년, 허가된백신으로미국에서시행 된소규모연구에서이방법이심한수두질환을예방하는데매우효과적이 라는결과가있었다. 형제중에수두가있어노출된 13세미만의어린이 10 명에서노출 3 일이내에백신을접종하였다. 5명에서아무런병이생기지 않았고 5명에서는아주경미한수두가발생하였고단한명에서만 20개이상 의피부병변이발생하였다. 또다른노출후백신접종의효용성에대한연구는노숙자들을대상으로 1998 년필라델피아에서시행된것으로, 젊은엄마와 11개월된아이가수용 소에서수두에감염되었다. 42명의수두과거력이없는어린이가다음 3일 내로백신을접종하였고 2주후까지 2 명의경미한수두가발생하였다. 질병 의과거력에대한착오로한명의백신접종을받지않은어린이에서중증 -65-
도의수두가발생하였다. 백신의효용성에대한두가지방법의계산법을사 용하면노출후백신접종은수두방지에 95% 의효용성을보이며심한수 두발생을막는데 100% 의효용성을보인다. 이연구가혈청학적자료나 바이러스에대한자료가없고노숙자수용시설에서자연발병율이알려지지 않은등의몇가지제한점이있으나백신의효과에대한결과는신뢰할만 하다. 6주동안이수용시설은폐쇄되었고유사한시설에서노출후백신접 종을하지않은경우 6 개월동안시설을폐쇄하였다. 모든노출후백신접 종에대한자료를조사한결과, 미국에서는바이러스에노출된후백신접종 을권고하고있다. ( 마) 수두의돌파감염(Breakthrough varicella) 이현상은예방접종후 42 일이상경과하여수두가발생한경우를말한다. 1980년대후반미국에서 Oka/Merck vaccine의 5개제품중한가지로실시 한임상연구에서 3303명의어린이가 1000~1625 PFU의용량으로백신을 접종받았다. 82례의가족내수두노출이있었고 12% 에서돌파감염이발생 하였다. 돌파감염은매우경미하였고자연감염시기대되는피부병변갯수의 1/10 만이발생하였다. 이결과는건강한, 백신접종어린이에서경미한수두 돌파감염을보고한다른많은연구의결과와일치한다. 일본에서 1991년부 터 1993년까지백신을접종받은 2454명의건강한어린이를대상으로전향 적인연구를하였고돌파감염이가장많이발생하는백신접종첫해동안돌 파감염은 151 명(6.2%) 에서발생하였다. 대부분의경우완치되었다. 이보다 앞서 1987년과 1990년사이백신접종받은일본어린이를대상으로한후 향적자료에서백신접종후 6~36개월사이발병율은 12% 였고매우경미 한돌파감염이었다. 대부분의돌파감염은 50개미만의피부병변으로나타나며열을동반하지 않는다. 돌파감염의발병율과중증도는백신접종후시간이지날수록증가 -66-
하지는않는다. 이전에백신접종을받은사람에서돌파감염와관련된심각 한합병증이보고된예는매우적었다. 가장심각한문제는백신접종후면 역반응이일어나지않은사람에서발생하였다. 한일본어린이가 24개월에 Oka strain 의백신을접종받았다. 이어린이는 IAHA에의해결정되는 VZV로의 seroconversion이백신접종 4주후에발생하였다그후생후 45 개월에 wild type varicella 감염된후무균성뇌수막염이발생하였다. 수두 감염은뇌척수액에서중합효소연쇄반응(PCR) 과 southern blot hybridization으로바이러스 DNA 를확인함으로써확진되었다. 이어린이는 후유증없이회복되었다. 어른한명이백신접종을한차례시행받고백신 접종 2년후 detectable protective Ab 없이신장침범이합병된수두가발 생하였다. Merck 시판후안전성연구(postmarketing safety study) 에서미국에서 1600 만용량(dose) 의수두백신이접종된이후 1424개의돌파감염이발생 하였다. 피부병변이보고된 236례중피부병변의평균갯수의 49 개였다. 이들중 56% 에서 50개미만의피부병변이있었고 33% 에서 50~300개의 병변, 11% 에서 300 개이상의병변이있었다. 11명의환자가입원하였고대 부분은세균중복감염(superinfection) 이나신경학적인문제등의합병증으 로인해입원하였다. 사망한경우는한명이었고 9세의여아로천식의과거 력이있었고스테로이드를투여받고있었던경우였다. Oka strain 이사람에서사람으로의전파가드문것으로알려진것과는반 대로백신접종받았는데도불구하고돌파감염이발생한사람이 wild type varicella 를얼마나잘전파하는지에대한정보는매우적다. 오하이오주신 시내티에서백신을접종받았으나나중에 wild type varicella에걸린성인 이수두에감수성이있는다른성인에게 wild type varicella를전파하여수 두감염을일으킨예가하나보고되었다. 백신을접종받은건강한성인이 wild type VZV 를전파하는빈도는알려져있지않다. 백신을접종받은, day care center의어린이로부터전파된 wild type VZV에대한예는있으 -67-
나이중일부는일차적백신접종실패로인한것이었다. 허가전의임상실험에서, 돌파감염에이환된어린이가 wild type VZV 를, 백신을접종받은가족구성원에게전파시킬확률은 12% 였다. 앞으로이에 대한정보가더필요할것으로생각된다. 수두백신은심한질환을예방하는데매우효과적이며수두의모든증상 에대한예방으로는중등도의효과를보인다. 건강한어린이에서 2 회의백 신접종으로돌파감염질환을줄일수있다. 그러나백신접종자중돌파감 염이발생한소수에서면역력의부분적인결함의증거가있었다. 자연적인 수두감염으로인한얻어지는면역력은모든사람에서완벽한것은아니며 수두재감염이일어날수있고대상포진또한생길수있다는것을기억해 야한다. VZV 에대한불완전한면역력은이점도있는데, 왜냐하면 VZV에 대한노출을통하여 VZV에대한면역력의 boosting을얻을수있기때문 이다. 돌파감염에대해서는 8 절에서더자세히언급하기로하겠다. 2. 청소년및성인 가. 안전성과면역원성 성인에서예방접종하였을때건강한어린이에서의경우보다 혈청전환율이 낮다. 초기소규모연구에서는성인에서예방접종이면역획득에있어, 현재 생각되어지는것보다는더효과적이라고여겨졌였다. 1985년스위스에서 32 명의건강한혈청반응음성성인에서 RIT에서제조된 Oka strain(oka/rit) 을접종하였고 90% 의혈청전환을보였다. 비슷한시기에영국에서 34명의 혈청반응음성간호사가 Oka/RIT를시행받고혈청검사에서 94% 의혈청전환 을보였다. 그러나 3년후 66% 만이혈청반응양성으로남아있었다. Alter 등 과 Alberter 등에의한연구들에서는 53명의성인에서한차례백신을접종 한후 FAMA로확인한혈청전환율이 89~94% 였다. -68-
1980년대부터 1990년까지시행한 NIAID 협력연구에서평균연령이 27세 인 268 명의건강한성인이예방접종을받았다. 대부분은 3개월간격으로두 차례의접종을시행받았고혈청전환율은첫접종후 82%, 두번째접종후 90% 였다. 이결과는백신접종을한차례받은 79명의청소년에서의혈청 전환율과일치한다. NIAID 연구에서백신과관련된경미한발진( 평균 8개의 병변) 은 10% 에서발생하였고타인으로의전파는발견되지않았다. Merck에 서생산된백신을이용한더대규모의연구에서성인에서 90% 이상의혈청 전환을보이려면두차례이상의접종이필요하다는결과가있었다. 어린이 와마찬가지로성인에서도건강한성인에서상업적으로가능한검사방법으 로실시한혈청전환에대한자료가없다. 상업적검사법이민감하지못하므 로백신을접종받은성인에서이러한방법에의해, 혈청전환이많이발견되 지못한다는사실은놀라운일이아니다. 백신접종한지 1~3년이지난 48명 의성인에서 LA, FAMA, ELISA 각각의검사법을이용한비교연구에서 VZV detection rate는각각52%, 69%, 36% 였다. 미국의연구에서, 백신접종한성인들에서 VZV 세포매개성면역양성반응 -세포독성 T세포를포함- 이관찰되었다. 백신접종을받은 23명의성인에 서세포독성 T 세포반응이나타났으며이는과거에수두자연감염에걸렸 던사람에서관찰되는것과비슷하다. 그러나성인에서수두백신에대한세 포매개성면역반응은어린이에서의경우보다낮다. 2. 효능 NIAID 협력연구에서 57명의성인이가족내수두노출이있었으며 15명 에서수두의 breakthrough가있었으며발병율은 26% 였다. 이발병율은비 슷한종류와양의백신을접종받은어린이에서의경우보다높다. FAMA나 LA로발견되는 VZV Ab가없는성인에서만 breakthrough varicella가발생 하였다. 그러나바로그전년도에수두항체가발견되지않았던성인의 50% -69-
에서만가족내노출후임상적인수두증상이발생하였다. 그리고그들대 부분은변형된형태의수두를앓았다. 미국과캐나다의보건업종사자 120명에대한백신접종후추적연구가 이루어졌다. 이들대상자의 82% 는 Merck 백신을, 18% 는 GlaxoSmithKline 백신을투여받았다. 20 년( 평균 4.6 년) 의추적연구에서 12 명(10%) 이백신 접종후 6개월에서 8.4년사이수두가발생하였고평균 40개의피부병변이 발견되었다. FAMA로측정한혈청전환율은 96% 였고, 백신접종후혈청전환 이일어나지않아나중에수두에걸리더라도그증상이경미하였다. FAMA 와비교하여 LA와 ELISA의민감도는각각 82% 와 74% 였고특이도는각각 94% 와 89% 였다. 3. 예방접종후면역지속기간 면역의지속은시간경과에따른항체가에의해측정되었고 varicella breakthrough rate 와시간에따른질병의중증도정도에따라평가되었다. 가. 건강한소아 몇몇연구에서, 건강한어린이에게백신접종후수두에대한체액성, 세포 성면역이수년간지속된다고발표되었다. 일본에서 26명의건강한어린이 에게백신접종후 5년간추적연구한결과 100% 에서중화항체가발견되 었고 96% 에서는 FAMA 양성을보였다. 이어린이중 breakthrough chickenpox 가발생한경우는없었다. 106명의일본어린이에대한연구에 서백신접종당시스테로이드치료를받고있었던 14명중 5명에서 breakthrough chickenpox 가발생하였다. 이중 4명에서는접종한지 1년 이내에발생하였다. 이어린이들이 VZV에노출된횟수는확인된것만 147 회이었다. 혈액검사는 38명의어린이에서가능하였고 37 명(97%) 에서 -70-
FAMA 항체가 1:4 이상, GMT 1:9 이었다. 수두를앓은 29명의대조군에서 FAMA titer는 100% 에서 1:4이상이었고 GMT는 1:10 이었다. 각군에서 VZV 피부검사양성은 97% 였다. 백신접종후형성되는 VZV 항체가는평 균적으로, 자연적수두감염이후에형성되는항체가보다낮으므로이결과 는항체가의상승(boost) 이백신접종자에서일어났음을말하며이는외인성 바이러스에대한노출으로인한무증상재감염(subclinical reinfection) 의 결과로추정된다. 10년의추적연구와일본에서의 20년추적연구에서 25명 중 25명이혈청반응양성이었고 26명중 26명이세포매개성면역반응이 양성으로나타났다. 17,000 PFU의백신을접종받은 87명의미국접종자에대한추적연구에 서백신접종 5~6년후 97% 에서 VZV 면역반응-gp ELISA 검사법과림프 구자극법으로측정- 이양성으로나타났다. 미국에서시행된다른연구에서 약 1000~3000 PFU의백신을접종받은 127명을 6년추적연구한결과 95% 에서혈청반응양성으로나타났다. 오하이오에서 36 명의유아(toddler) 를 대상으로 2년추적연구한결과백신접종후 94% 에서혈청반응양성으로 나타났다. 미국에서백신을접종받은 500명의건강한어린이들을 6년추적 연구결과 95% 에서 ELISA 양성으로나왔다. 다른연구에서백신접종 6년 후 89% 에서수두항체가지속적으로검출되었다. 백신의효용성은 90% 였 다. 53명의백신접종어린이에서 FAMA로항체검사를한결과백신접종 10년후까지대부분 VZV 항체가양성이었다. FAMA로측정된 VZV에대 한체액성면역반응은백혈병어린이나백신접종을시행한어른보다건강 한어린이에서더오래지속되는것으로나타났다. 는백신을접종한이후에도추적검사가중요하다. 면역력의지속을위해서 특히수두예방접종이대 대적으로시행된시기이후에는수두자연감염이일어날확률이크게감소 하였고이로인해무증상수두감염을통한면역력의증가효과를기대하기 어렵기때문에시간이경과함에따라면역력이감소할수있으므로추적검 사가더욱중요하다. 그래서 FDA에서는백신접종후면역력에대한장기간 -71-
추적검사를꼭하도록권고하고있다. 백신접종을시행받은어린이에서장기간의추적연구에따르면 wild type varicella에노출된이후매년 1~3% 가 breakthrough chickenpox가 발생하였다. 허가전임상연구에서미국의백신접종을시행받은어린이를 10년간추적연구하였을때 breakthrough varicella 발생률은매년 0~4% 로나타났고고용량의백신을사용했을때에는발생률이더낮았다. 최근의 두연구에서 15개월미만의백신접종어린이에서 breakthrough varicella 발생률이더높다고보고되었다. 장기간의추적연구에서 breakthrough varicella의축적발생률이보고되 었다. 17,000 PFU의백신을접종한연구에서접종 7년후 95% 에서 varicella 가발생하지않았다. 이용량의백신접종으로인한방어효과는저 용량의백신보다높았다. 예를들면 Johnson 등이시행한연구( 대상수 280 명, 백신용량 950~3250 PFU) 에서 10년동안 varicella 발생은 17% 였다. Clements 등이시행한연구( 대상수 465 명, 백신용량 950~3250 PFU) 에 서 5년간 varicella 발생은 19% 였다. Takayama 등이시행한연구( 대상수 459 명, 백신용량 1000 PFU) 에서 7년간 varicella 발생은 34% 였다. 이발 생률은적정수준보다높으며두번째백신접종으로발생률을줄일수있 다. 이발생률이쇠퇴하는면역력을나타내는지는명확치않다. 그러나관찰 된 breakthrough의대부분은경미하였으며어떤연구에서도심각한감염은 보고되지않았다. 접종한지 6주후 gp ELISA titer 와방어에대한관련성이보고되었다. 6 주후 10단위이상의적정농도값은 breakthrough varicella 발생확률이 낮다는것과연관이있다. 높은수준의 VZV Ab titer를획득하기위해어린 이에서한차례백신접종하고나서 4~8주후에한번더접종을시행하였 다. 이연구들에서는이방법이안전하나건강한소아에서두번의접종이 한번의접종에비해더효과적인지에대한조사는이루어지지못했다. 두번 째의접종후항체가의 10배상승이관찰되었는데이는두번의접종이한 -72-
번의접종에비해더방어력이높음을말한다. varicella 방어와면역의연관성에대한연구가있었으나더명확한연구가 필요하다. 자연적인 varicella 감염후의 FAMA titier 양성혹은피부검사 양성은질병에대한보호효과를예측할수있게해준다. 백신접종후 FAMA 양성은바이러스에대한첫노출시기이므로질병에대한보호효과 와강한일치를보인다. 백신접종 6주후 5단위이상 gp ELISA titier를 보이는경우는백신의보호효과와적절한연관성을보인다고평가된다. 그 러나 gp ELISA 방법은연구목적으로만사용가능하다. 또한 gp ELISA 양 성인경우보다 FAMA 양성으로나타나는경우가수두에대한방어가더효 과적이었다. 노출후 VZV 피부검사양성역시보호효과와강한연관성을 보이며수두항체가와연관을보이기도한다. 주요의문점은, 백신접종으로인하여생긴면역이, 수두백신이대대적으 로도입되어자연감염될기회가현저히줄어든백신후시기에도지속적으 로남아있는지에대한것이다. 예방접종후 5년간 VZV에노출이없었던 작은그룹-장애아동들로보호시설에서생활-의어린이들에서백신접종이 후 VZV 항체양성을유지하기위해노출과그로인한추가면역(boosting) 이필요한지평가할수있었다. 16명의백신접종어린이와 7명의자연면 역획득어린이에서 5년간 VZV 항체가양성으로유지되었다. 피부검사반 응역시백신접종군 16명중 14 명에서양성으로유지되었다. 6명의 VZV 혈청검사음성인어린이는 5년간계속혈청검사음성으로남아있었고이는이 기간동안 VZV 유행이없었음을의미한다. 그러므로백신에의해획득된체 액성과세포성면역은자연감염으로인한추가면역(boosting) 효과없이최 소한 5 년간유지된다. 증명하기는어렵지만체내에잠재하고(latent) 있는 VZV 의무증상재감염(subclinical reactivation) 이면역을자극할수있으며 면역적인기억을유지하는데있어외부로부터의 을수도있다. VZV 노출은필요하지않 -73-
나. 면역저하환자 건강한소아에서보다는항체가지속되는비율이낮았지만, 백신접종을받 은백혈병환자에서 VZV 항체가꽤오래지속되었다. 백신접종받고혈청 전환된소아들을 11년후에조사한결과 13% 에서 FAMA나 LA에서혈청 검사음성으로변화되었다. 이어린이들중대부분은 varicella에노출되었으 나병이들지는않았다. 재차혈청전환된이후백혈병소아에서항체가는 대개측정될수있는수준으로남아있으며증상없이재차혈청전환된환자 에서 western blot 항체유형은특징적인이차면역반응(anamnestic response) 를보인다. 또한이전에백신접종받았지만혈청검사음성으로변 한백혈병환자들이가족내수두환자와접촉한경우수두발병율이 30% 에불과하였는데이는수두에감수성이있는사람이가족내수두환자와 접촉하였을때예상되는발병율인 80~90% 에비하면매우낮은것이다. 시 간이경과하여백신접종받은백혈병소아들이젊은성인이될때까지 breakthrough 의발생률이나그증상의중증도가증가하지않았다. 백신접 종수년후에항체가의감소로더이상항체가측정되지않는이유는설명 하기어려운데, 면역력의감소로해석할수도있겠다. 그러나현재시점에서 추가예방접종(booster immunization) 은권장되지않는다. 장기간의추적연구가있었던다른면역저하군은신장이식을받은사람 들이다. 프랑스에서, 신장이식받기이전에예방접종을한소아들에대해 이식후항체지속에대해조사하였다. 10 년후, ELISA로검사하였을때 42% 에서혈청검사양성을보였다. 그런데 ELISA 방법은민감도가낮은검사 이므로민감도가더높은검사방법을사용한다면항체지속비율은더높 았을것이라고생각된다. 다. 건강한성인 NIAID 연구에서백신접종을받은미국성인들은접종 13년이후 FAMA -74-
또는 LA 로시행한검사에서혈청검사양성이었다. 백신접종을받은성인에 서 varicella 의발생빈도와중증도가시간이지나면서증가하지는않았다. 더최근에 120명의보건직종사자를대상으로한연구에서접종한지평균 8년후에 31% 에서 FAMA 검사에서항체가검출되지않았다. 12 명(10%) 에 서 varicella 가발병하였고, 이들의혈청검사에서항체음성으로나왔지만이 들모두증상은경미하였다. 이그룹의연구자들이시행한다른연구에서약 500명의성인백신접종자를 21년간추적연구한결과 9% 에서 chickenpox 가발생하였다. 이들중에서 85명의가족내수두환자에노출된사람들을 대상으로시행한연구에서 18 명(21%) 에서노출이있은후 varicella가발생 하였다. 가족내노출후발병율이나 breakthrough varicella의중증도가시 간이지나면서증가하지는않았다. Merck 의허가전백신의안전성에대한어린이와어른이포함된임상실 험에서 breakthrough varicella 가심하게나타난경우는거의없었다. 1600 만사용된후에단지 11개의증례에서만 breakthrough varicella가심했던 것으로보고되었다. 이들증례의대부분은, 백신을투여하였으나이에대해 면역학적으로반응을보이지않았던사람들에서발생하였을것으로생각된 다. 요약하자면, 대부분의건강한백신접종자들-성인과소아-에서체액성또 는세포성면역이장기간유지된다. 비록수두항체가감소하거나, 검사상 측정되지않더라도, VZV 에대한면역은지속된다. VZV에노출됨을통해추 가면역효과가나타나지만, 장기간의면역유지를위해그것이필요한지는 아직알려지지않았다. 현재문제가되고있는것은 breakthrough varicella 발생율이일부건강한백신접종자들에서도높다는것이다. 이는백신접종 용량과관련이있는것같기도하다. 그러나이들의증상은대개경미하다. 4. 예방접종한사람에서의대상포진 수두백신에대한주된의문점은잠복감염의형태로존재하여나중에대상 -75-
포진을일으킬수있는지에대한것이다. 이에대한답을명확히얻기위해 서는예방접종을받은건강한소아에서장기간추적관찰이필요하다. 그러 나 50여년에걸쳐이러한연구가실제적으로지속될수있을지에대해서는 의문스럽다. 그럼에도불구하고이문제에대해몇몇중요한정보들을얻는 것은가능하다. 미국에서시행한연구에서, 예방접종을받은건강한소아에 서대상포진의발생률은증가하지않았다. 예방접종을한건강한소아에서보고된대상포진의발생률은연간 10만명 당 13 명이었다. 자연적으로수두를앓았던 5~9세의소아에서는연간 10만 명당 30 명이었다. 예방접종받은사람 56명가운데임상적으로대상포진 으로진단받았던사람의발진에서검체를채취하여 Merck 판매후안정성 연구(post-marketing safety study) 에서조사하였다. Oka strain이 22명에 서확인되었고 wild-type이 10 명에서발견되었다. 이안전성자료(safety information) 는 1600만개이상의백신이판매된후에관찰된것임을상기 하여야한다. 이정보로부터대상포진의발생률은계산할수는없지만대상 포진은여전히예방접종을받은건강한소아에서극히드물게발생한다는 것은분명하다. 예방접종을한면역저하소아군과자연적으로수두를앓았던소아군에서 대상포진의발생빈도를비교한자료가있다. 백혈병발병이전에자연적으 로수두를앓았던백혈병소아에서, 건강한소아의경우에비해대상포진의 발생빈도가매우높기때문이다. 따라서예방접종을한백혈병소아들의대 상포진의발병을추적하였고자연감염이있었던백혈병환아와비교하였다. 일본에서의한연구에서는예방접종을받은 52명의소아가운데서 8명 (15%), 자연감염이있었던 63명의소아가운데서 11 명 (18%) 가대상포진이 발생하였다. 미국에서는예방접종을한백혈병환자 34명에서는발병하지 않았으나자연감염이있었던 73명의백혈병환자가운데서 15 명 (73%) 에서 대상포진이발생하였으며 (p=0.017), 예방접종이자염감염보다대상포진의 발병이더적다는것을시사하였다. NIAID 공동연구에서는대상포진의비 -76-
율은예방접종을받은사람중에서 2% 였고, 자연감염이있었던대조군에서 는 15% 였다. 예방접종한사람중에서일부를 96명의자연감염이있었던백 혈병환자들과화학요법계획(chemotherapeutic protocol) 에따라전향적으 로짝을지었다. 생명표분석에의하면대상포진의발생률은예방접종을받 은사람들이자연감염이있었던백혈병환자들의경우보다유의하게낮았다. 비슷한결과가신이식을한소아의예방접종에서도나타났다. 신이식전 에예방접종을한프랑스의소아들을대상으로한연구에서 10년이상의기 간동안대상포진의비율은예방접종을한소아에서 7% 였고, 이식전에수두 를앓았던소아들에서는 13% 를보였으며이식후 38% 에서수두가발생하 였다. 수두에자연감염된경우와비교했을때예방접종에서대상포진이더드물 게발생하는몇가지가능성이있다. 첫째로, 예방접종의경우백신에포함 되어있는바이러스가약독화되었기때문에 wild-type에비해재활성화될 능력이약하다는것이다. 두번째로, 백신의균주가바이러스혈증이나피부 감염을별로일으키지않는다면감각신경에침범하는비율도적을것이기 때문이다. 예방접종후발진이안생긴사람들(249명중 2%) 보다예방접종과관련되 어발진이생긴경우(83명중 16%) 에나중에대상포진이훨씬더많이발 생하였다. 이결과는 NIAID 공동연구에서확증되고확장되었다. 대상포진 이발생한 13명의예방접종을받은백혈병환자가운데서 11 명 (85%) 은이 전에 VZV 와관련된발진이있었고, 이가운데 8명은예방접종과관련이있 었으며 3명은 breakthrough varicella 와연관되었다. 발진의병력이없었던 두명의소아에서, 예방접종한부위에대상포진이발생하였다. 이전에 VZV와관련되어발진을보였던 268명의예방접종자는이전에 VZV와연관된발진이없었던 280명의예방접종자에비해서대상포진이 6 배이상발생하였다. NIAID 공동연구에서대상포진을일으키는바이러스를 4 가지로나눌수있었다. 두가지는백신형바이러스 (vaccine-type virus) -77-
에의해서다른두가지는 wild-type VZV 에의해서발생하였다. 예방접종 을한건강한소아나어른에서는백신과연관된발진은드물었고, breakthrough 도드물었으며, 자연감염이있었던사람들보다예방접종을한 건강한사람에서대상포진이적게발생하였다. NIAID 공동연구에서 268명가운데 1명의성인에서만대상포진이발생하 였다. 예방접종을받았던이의사는예방접종후에혈청전환되었으나 1년 후에 VZV 항체는소실되었다. 그녀는수두환자에노출되었고후에다른증 상없이혈청전환되었다. 1년후에 wild-type VZV로인해흉부대상포진이 발생하였다. 비록 VZV에대한세포매개면역반응이예방접종을한성인에서 적게나타나고, 대상포진의소인으로작용한다고알려져있으나, 대상포진의 발생률은예방접종을한성인에서낮은것으로보인다. 위에기술한것처럼 비록백신형바이러스(vaccine-typed virus) 에의해발생하는것은아니지 만예방접종을한성인에서대상포진이발생하였다는보고가하나있다. 성 인에서 Oka strain 에의해대상포진이발생했다는보고는없다. 5. 수두백신과다른백신의동시투여 소아에게 MMR 백신과함께수두백신을투여할때의안정성과면역원성 에대한연구가수행되었다. Englund 등에의한보고에의하면서로다른 부위에서로다른주사기를사용하여동시에접종했을경우또는 6주간격 으로주사하였을경우네가지바이러스성분에대한혈청전환되는비율은 95% 이상이었다. 이연구에사용한수두백신은대락 3,450 PFU를포함하 고있었다. 모든백신은동시에접종하거나 6주간격을띄고접종하였을경 우경우모두에서별다른문제가없었다. Just 등에의한보고에의하면수 두백신을단독으로주사(~ 6000 또는 ~12,000 PFU) 하였을경우나 MMR 백신과함께주사하였을경우에혈청전환되는비율에는통계적으로유의한 차이가없었다. 그러나두가지백신을하나의주사기에섞어서주사하였을 -78-
때 20% 의소아에서는혈청전환이일어나지않았다. Merck에서제조하는 Oka 백신에대한더최근의연구에서는약 3000 PFU를 MMR과함께서로다른부위에주사하였을때유의한상호작용은 보이지않았다. 12~23 개월의소아를임의로 MMR과 6주간격으로주사하 거나동시에주사하였을때네가지바이러스에대해서 98% 이상에서혈청 전환을보였다. GMT(geometric mean titer) 도비슷하였다. Merck 에의해제조되는수두백신을경구용소아마비백신 (OPV), Haemophilus influenzae type b (Hib) 백신, MMR 백신, 디프테리아와파 상풍, 무세포(acellular) 와전세포(whole-cell) 백일해 (DTaP, DTwP) 백신 과함께사용하였을때안정성과면역원성에대한연구가시행되었다. 모든 백신은수두백신과함께투여하거나분리하여투여하였을때특별한부작 용이없었다. 한연구에서 12~23개월의소아를대상으로임의로 OPV, DTwP-Hib, MMR, 수두백신을함께투여하거나수두백신을 6주후에투 여하였을때 VZV 에대한역가(titer) 는모든백신을함께 (11.2 vs. 15.2 gp ELISA 로측정) 투여한군에서의미있게낮았으나 (p< 0.001), VZV에 대해혈청전환되는비율은두군모두에서 95% 이상이었다. 예방접종 1년 후 VZV에대한 GMT 는두군간에비슷하였다 (28.2 vs. 27.3). 또다른 연구에서 DTaP, Hib, OPV 접종 6 주후에수두백신을접종하였다. 모든항 원을검사하였을때유사한안전성과면역원성을나타내었다. 6. 예방접종의적응증 가. 건강한소아 Biken에서제조하는 Oka 백신은일본과한국에서건강한소아에게사용하 도록 1980 년대에허가되었다. Merck에서제조하는 Oka 백신은 1995년에 미국에서승인되었다. 백신의승인이후에미국소아과학회(American -79-
Academy of Pediatrics) 와예방접종자문위원회(Advisory Committee on Immunization, ACIP) 에서건강하고수두에감수성이있는 12개월에서 12세 의소아에게보편적으로백신을사용할것을권장하고있다. 현재는한번의 접종( 피하로투여) 이권장되고있으며 MMR 백신권장사항과마찬가지로소 아에서추가접종필요성에대한연구와조사가진행중에있다. GlaxoSmithKline과 Merck에서제조하는 Oka 백신이독일이나스페인같 은몇몇유럽국가에서건강한소아에게사용할수있도록허가되었다. Biken이나 GlaxoSmithKline, Merck에서제조하는 Oka 백신이필리핀이나 호주, 홍콩, 싱가포르, 태국, 브라질, 멕시코뿐만아니라몇몇극동아시아와 동남아시아중앙아메리카와남아메리카에서도사용승인되었다. 향후몇년 동안에전세계적으로많은선진국에서건강한소아를대상으로수두백신을사용할수있도록승인할것으로기대된다. 2002년에는미국이모든소아에게수두백신프로그램을적용하는유일한국가이었다. 노출후수두백신효과에대한자료에근거하여, 미국에서는수두에노출 된후에도수두백신을사용하도록권장하고있으며또한건강한소아와성 인에서돌발적인발생 (outbreak) 이일어났을때이의조절을위해서도사 용하는것을추천하고있다. 나. 면역저하된소아 수두백신은일본과한국, 몇몇유럽국가에서면역저하된소아에게도사용 하도록허가하고있다. 미국식약청(FDA) 에서는백혈병소아에서완전관해 가최소 1 년이상보일경우에한해, 접종대상개개인별로건강상태를참작 하여 (individual, compassiante-use) 접종을하도록하고있다. 이러한목 적으로예방접종할때에는 Bio-Pharm Clinical Service, Inc. 에있는 Varivax coordinating Center(4 Valley Square, Blue Bell, PA 19422; 미 국전화번호 215-283-0897) 에서연락하여조정할수있다. 미국에서백혈 -80-
병소아에게접종할때에는다음의권고사항을따른다. 1. 소아는적어도 1 년이상의완전관해기간이있어야한다. 2. 소아는예방접종당일에말초림프구수가반드시 700 개/mm3 이상이어 야한다. 3. 예방접종하기전에유사분열촉진물질(mitogen) 이나항원등을사용하여 말초림프구를자극하는, 세포매개면역에대한검사를하는것은선택사항 이다. 4. 백신접종 1주일전부터 1주일후까지는항백혈병화학요법제의투여를 중단하여야한다. 또한스테로이드는백신접종후 2주간사용하지말아야 한다. 첫번째접종을할때에만항백혈병화학요법제의투여를중단한다. 5. 3개월간격으로 2 회접종한다. 백신을접종한백혈병환자들에게 FAMA 나 LA와같은민감하고신뢰할수있는검사를해서혈청전환을확인해보는 것이바람직하다. 대부분상업적으로사용가능한 ELISA 검사는이러한목 적으로사용하기에는민감도가떨어지며다른 ELISA 검사를볼때이러한 고위험군의소아에게면역력을확인하기위해사용하는데에는많은제한사 항이따른다. 현재이러한목적으로는민감도가높은 LA 항체검사법이가 장널리사용된다. 6. 예방접종후에근접추적관찰 (close follow-up) 이, 가능한부작용을예 방하기위해추천된다. 50개이상의피부병변을보이는소아에게 ACV를투 약한다. 보통한번에 900 mg/kg 으로하루 4 번경구투약한다. 아파보이는 소아나광범위한(200 개이상) 피부발진을보이는경우에는수두의치료용 량 (1,500 mg/m 2 /day) 으로 ACV 를정맥주사한다. 일본에서는천식이나신증(nephrosis) 으로저용량의스테로이드를투여하는 경우처럼다소간의면역저하가있는소아에게안전하게예방접종을해오고 있다. 미국에서나온유용한자료는없다; 그러나일본의연구에근거해서 백신을이러한소아에게사용하는것을권장한다. 미국소아과학회는 2 mg/kg/day 을초과하여 prednisone 또는같은역가의스테로이드를사용하 -81-
는소아에게는최소 3개월동안스테로이드를중단한이후에예방접종할 것을권장하고있다. 41 명의무증상또는경한증상을가진, HIV에감염된 소아 (CDC class N1 or A1, age-specific CD4+ T-lymphocyte count 25%) 에게두번의수두백신을접종한제한된임상적연구에의하면예방접 종은안전하고면역원성을갖는다. 이자료에근거해서예방접종자문위원회 (ACIP) 는잠재적인위험과이득을비교한다음에, 무증상이면서 CD4+ 림프 구가 35% 이상을보일때, 수두예방접종할것을권고하고있다. 이것은 건강한소아에비해서 HIV에감염된소아들이수두나대상포진에의해위험 이증가하고사망률이증가하기때문이다. 이러한기준에맞는소아는 3개월 간격으로수두백신을 2 번접종하여야한다. 신이식을기다리고있는신부 전소아환자에게예방접종을하는것에대해미국에서문헌으로발표된권 고사항은아직없다. 다. 성인 건강한성인은심한수두를앓을수있기때문에수두에대해감수성이있 는성인들은예방접족을하는것이바람직하다. 특히다음과같은사람들에 게예방접종을하는것이중요하다; VZV에전염이되기쉬운환경에서살 거나일하는사람 ( 소아를가르치는교사, 낮에아이들을돌보아주는시설 에서근무하는사람, 아동보호시설에상주하는직원이나간부); 전염이발 생할수있는쉬운환경에서살거나일하는사람 ( 대학교학생, 소년원의수 용자나관리자, 군인); 임신하지않은가임기여성, 소아와함께사는사춘기 의청소년이나성인; 해외여행자. 수두에걸린과거력이없거나혈청학적으 로음성에근거해서감수성을결정할수있다. 4~8주간격으로 2회접종한 다. 특히가임기여성이나병원종사자는예방접종전에 ELISA나 LA를이 용하여감수성이있는지혈청학적검사를시행하는것이바람직하다. ELISA 는민감도가떨어지기때문에예방접종후에혈청전환이있는지확인해보 -82-
려면, LA 를이용하는것이좋다. 예방접종하기전에혈청학적검사를하는 것이불가능하다면수두에걸렸던과거력이없는성인에게예방접종을할 수있지만이러한성인가운데 70% 는이미수두에대한면역력이있다. 건 강관련종사자들사이에서수두가매년유행하는것에대해인도에서연구 한자료가있는데, 병원내전파를피하기위해감수성이있는사람은체계적 인예방접종하도록권장하였다. 라. 대상포진예방 VZV에대한체액성면역이있고수두를앓았던과거력이있는 55세에서 65세사이의건강한성인가운데상당수가 VZV에대해서세포매개면역반 응이음성이다. VZV에대한낮은세포매개면역반응이대상포진의발생을 쉽게하기때문에수두백신으로중장년층에게예방접종을할필요가있다. 한개방표지(open-label) 연구에서건강한 33명의노인을대상으로약독화 생백신으로예방접종을하였는데림프구전환 (lymphocyte transformation) 으로측정하였을때 28 명 (85%) 에서예방접종으로인해 VZV에대해세포 매개면역반응이음성에서양성으로바뀌었다. 예방접종을받은사람가운데 서 75% 는항체의역가가증가되었다. 이가운데서일부를재검한결과적어 도 1 년동안세포매개면역능의증가를나타내었다. 다른연구에서는예방접 종한노인 11명가운데 11 명에서반응세포 (responder cell) 의빈도레벨 의증가와함께세포매개면역반응이관찰되었으며이것은노인층에서대상 포진이발생후나타나는반응과유사한것으로보아예방접종이 응을이끌어낼수있음을시사하였다. T 세포반 일본에서는 50세이상을대상으로 IAHA로 VZV 항체를측정하고 VZV의 세포매개면역력을조사하기위해피부검사를하였다. 모두혈청학적으로양 성이었으나 8 명은피부검사에서음성을보였다. 높은역가의백신 (3.0 x 10 4 PFU) 이투여되었다. 예방접종이후에피부검사의반응이증가되었는데, -83-
8명가운데서 7 명이 (-) 에서 (+ 또는 ++) 를보였고 5명가운데 3 명이 (+) 에서 (++ 또는 +++) 를보였으며, 10명가운데 6 명이 (++) 에서 (+++) 를 보였다. VZV 항체역가의상승( 두배이상의상승으로정의) 이모든예방접 종자에서관찰되었다. 이러한항체의증가(boost) 는예방접종이전 1:16 이 하였던 15명가운데서 15 명에서일어났고, 예방접종이전에서 1:32 이상이 었던 24명가운데 19 명에서관찰되었다. 또한이러한결과는수두생백신의 접종이노인층에서 VZV 에대한면역능력을증가(boost) 시킬수있음을나 타낸다. 또한임상적연구들은, 면역력을증가시키면대상포진을예방하거나증상을 경미하게조절하는데효능이있을것이라고제시하였다. 백혈병소아를대상 으로한 NIAID 공동연구에서두번예방접종을한소아들에서한번접종한 소아들보다대상포진발생률이낮았는데, 이는잠복감염을가지고있다고추 정되는사람들에게예방접종을하는것이대상포진을예방할수있다는것 을시사한다. 또한이연구에서가족간에노출은대상포진을방어하는것과 연관이있었다. 55세에서 87세사이의 202명을대상으로한 uncontrolled study에서 VZV를항원으로사용하여시행한 lymphocyte transformation assay에서적어도 4 주이상반응세포(responder cell) 의증가를보임으로써 세포매개면역반응의증가가있음을나타내었다. 비록, 주로작은규모의연 구였기때문에대상포진의발생률의명백한감소는없었지만대상포진으로 추정되는모든경우는통증이거의없었고증상이매우경미하였고이환기 간이짧았다. 적은수(n=200) 의건강한노인층을대상으로한이중맹검연 구(double-blind controlled study) 에서예방접종후에 VZV에대한세포면 역반응의유의한증가가관찰되었다. 그러나이연구는대상포진이예방접 종에의해예방되거나증상이약화되는지를알아내는데에는표본의숫자 가부족하였다. 50세이상의 30,000명을대상으로하는이중맹검위약효 능검사(double-blind, placebo-controlled efficacy study) 가현재진행중에 있으며예방접종이대상포진을예방하거나조절할수있는지에대한명백한 -84-
결론을얻을수있을것이다. 골수이식환자의대상포진예방을위해불활성화수두백신 (inactivated form of varicella vaccine) 을사용할수있는지에대해연구되었다. 구들은고위험군환자에서대상포진을예방할수있음을시사하였다. 이연 자가 이식전에 1회접종하고이식후에 3회접종하여 6115 PFU의열불활성화 백신을 4번접종한 53명가운데 7 명(13%) 에서대상포진이발생하였고예방 접종을하지않은 58명가운데 19 명(33%) 에서대상포진이발생하였다 (p=0.01). 마. 우리나라에서의접종기준 ( 대한소아과학회 2002 년도규정) (1) 접종대상및시기 12개월이넘으면모든건강한소아를대상으로 1회접종 수두를앓은적이없는만 12 세이하의소아의경우, 1회접종 수두를앓은적이없는 13세이상의모든사람에게는 4~8주간격으로 2 회접종 수두를앓았는지정확하게확인이되지않는경우: 일단수두에감수성이 있는것으로판단하고접종 수두를앓은적이없는청소년, 성인중접종을반드시고려해야할경우 수두중증합병증발생위험이높은집단과접촉하는사람( 예; 의료인, 면역저하자의가족 ) VZV 에노출될위험성이높은집단( 예; 초등학교, 유치원, 탁아소, 집단보 호시설직원 ) 수두유행이일어날가능성이있는곳( 예; 대학생, 집단교정시설수용자 및직원, 군인) 임신하지않은가임여성 외국여행자 -85-
청소년이나성인중수두병력이없는경우에접종을권유 (2) 접종용량및방법 0.5 ml, 피하주사 7. 금기증과주의사항 미국의예방접종자문위원회(ACIP) 에서권장하는예방접종과관련된금기 증과주의사항을아래기술하였다. 수두백신을접종하기전에아래사항에 유의하여야한다. 가. 백신성분에대한알레르기 젤라틴을포함하여, 백신의어떠한성분에도아나필락시스반응을보였던 사람에게백신접종은금기이다. 수두백신은보존제나계란단백-다른백신에 과민반응을야기하는물질들- 은포함하고있지않다. 수두백신은네오마이 신에아나필락시스병력이있는사람에게투여하면안된다. 나. 질병 심한질병을앓고있는사람은회복될때까지백신접종을연기하여야한 다. 백신은미열이있더라도, 경미한질병인경우( 예를들면, 설사또는상기 도감염) 접종할수있다. 비록수두나수두백신이결핵을악화시킨다는자 료는없지만예방접종은치료받지않았거나활동성결핵환자에게는추천되 지않는다. -86-
다. 변화된면역 미국에서는세포면역결핍이있는사람에게수두백신접종을금지하고 있다. 다음과같은사항이이런경우에포함된다; 혈액질환(blood dyscrasias), 백혈병( 앞에서기술된프로토콜에의거한경우는제외), 모든 종류의림프종, 골수나림프계에영향을주는악성종양. 수두백신사용에 대한개정된권고사항에서는체액면역이결핍된사람에게도예방접종을할 수있으며몇몇 HIV 감염된소아도예방접종이고려되고있다 ( 앞의내용 참조 ). 라. 스테로이드치료가필요한경우 스테로이드치료를받는특정상황( 예를들면, 천식) 과그밖의면역결핍 이없으며수두에감수성이있는사람들은 prednisone 투여량이 2 mg/kg 또는 20 mg/day 미만인경우, 예방접종을할수있다. 항체는예방접종 6 주후에평가하여야하고혈청전환이없는사람들은재접종하여야한다. 몇 몇전문가들은가능하면, 예방접종후 2~3주간스테로이드를중단할것을 권장한다. 감수성이있는소아에서흡입용스테로이드만사용할경우예방접종을안 전하게할수있는지에대해발표된데이터는아직까지없다. 그러나대부분 의전문가들은임상적경험에근거하여이러한소아들에게예방접종을하는 것이안전하다는데에의견의일치를보이고있다. 마. 아스피린을사용하는경우 아직까지수두예방접종후에아스피린사용과관련하여부작용이발생하 -87-
였다는보고는없다. 그러나아스피린의사용과관련하여수두이후에발생 하는라이증후군과의연관성때문에백신제조사들은예방접종후 6주동 안아스피린을사용하지말것을권장하고있다. 약독화 VZV를포함하는 백신을접종한소아들보다수두자연감염에걸린소아가아스피린과관련하 여더심각한부작용을일으킬수있기때문에류마티스관절염이나치료적 목적으로아스피린을사용해야하는소아들에게는우선예방접종을하고그 이후에자세한관찰을하도록하고있다. 바. 최근에혈액, 혈장, 면역글로불린을사용한경우 백신은약독화생백신이기때문에면역글로불린과함께사용하면안된다. 수두백신에미치는면역글로불린의영향은알려져있지않다. 그러나수동 적으로투여된항체는, 수두백신접종으로인하여체내에서일어나는면역 반응을억제할수있기때문에혈액제제 ( 세척된적혈구는제외), 혈장면역 글로불린, VZIG를투여한다음 5개월이내에수두백신을접종해서는안된 다. 또한면역글로불린이나 VZIG는예방접종의이득보다크지않을경우예 방접종후 3 주동안은투여하지않는다. 이기간내에예방접종을한사람들 은 5 개월이후에다시접종하거나, 6개월후에검사해서혈청검사음성인경 우다시접종한다. 사. 예방접종을받은사람과접촉한면역저하자 예방접종을받은다음에수두와유사한발진을보이는건강한사람이접촉 자 ( 예를들면, 가족구성원) 에게백신바이러스를전파할가능성은적다. 건 강한예방접종자로부터면역력이정상인(immunocompetent) 가족구성원에 게전파된경우가 4 건이보고되었다. 백신과관련하여발진을보인예방접종 자, 특히면역저하자와접촉하는건강관련종사자나가족구성원은심각한 -88-
후유증을보일수있는감수성있는사람들과접촉을피해야한다. 감수성이 있는면역저하자가예방접종후에발진을보이는사람과우연히접촉하였 다하더라도이러한형태의전파로인해서발생하는질환은경미할것으로 기대되기때문에 VZIG 를투여할필요가없다. 가족가운데면역저하자가 있더라도, 감수성이있는사람에게예방접종을하는것은금기가아니다. 아. 임산부와수유모 백신에사용하는바이러스로인해서선천성수두증후군이생긴신생아에대한보고는아직없지만임신기간중에예방접종은금기이다. 임신초기 3 개월또는임신기간아무때나우연히예방접종을하였다면산모와신생아 의결과를 Varivax Pregnancy Registry (1-800-986-8999) 에보고하여야 한다. 이등록사무소에보고된 92명의혈청음성인여성들은우연히예방 접종하였는데이가운데 58명은임신 1기와 2기에우연히 1 회접종하였다. 56 명의신생아가운데선천성수두증후군이발생한경우는없었고, 임산부 가있는집에서가족의예방접종은금기가아니다. 약독화백신의 VZV 가모유로분비되는지, 만약에분비된다면신생아가감 염될수있는지에대해서는알려져있지않다. 대부분의생백신은모유로분 비되지않는다고알려져있다. 그러므로미국예방접종자문위원회는수유모 들에게수두백신을접종하는것을고려하고있다. 이점에대해서는연구가 진행중이다. 8 절돌파감염 1. 서론 수두백신은 1970년대초몇몇생약독화바이러스백신이연구되었으나 -89-
1974년일본 Takahashi박사에의하여개발된 Oka주백신만이세계보건기 구에의하여적합한것으로간주되었다. Oka주백신은몇몇유럼국가에서 1984 년, 일본에서 1986 년, 한국에서 1988년에고위험군소아를대상으로 접종이인가되었고 1989년일본과한국에서건강한소아들에게도접종이허 가되었다. 미국에서는 1995년 Oka/Merck 수두백신 [Varicella Vaccine Virus Live (Oka/Merck); VARIVAX] 이건강한소아와어른을대상으로수두예방을위 해승인되었다. 백신의승인은 1981년시작된 13세이하소아 13000명이상과 어른, 청소년 1600명이상을대상으로한 36개의임상시험결과에따라이루어 졌다. 임상시험에서수두백신을접종한후일차수두항체반응은백신접종 6 주후 gpelisa 로결정하였다. 1990년대에들어와모든정상소아들을대상으 로하는접종스케줄이그외몇몇선진국에도입되면서수두예방접종은보 편화되었다. 2. 돌파감염(breakthrough infection) 의정의 수두약독화생백신이 1974년개발된후많은연구집단에의해임상시험 이수행되었다. 이시험들은백신이효과적으로체액면역반응과세포면역반 응을유발시켜훌륭한방어효과를낸다는것을증명하였다. 그러나예방접 종자중일부에서완화된수두에걸린다는보고가있었다. 예방접종후수두 발병률은접종후 1년동안1.9%, 2년안에 1.4% 혹은 4.5% 로보고되었다. 장기간추적관찰한연구들에서조차누적발병률이예방접종후 7~8년동 안 4.6% 혹은 4.8%, 10년동안 3% 혹은 5.8%~8.7% 로보고되었다. 수두에서의 돌파감염 이란야생형수두 (wild type chickenpox) 와비교해 사용되는용어로백신을접종받은사람에서야생바이러스에노출되었을 때일어나는수두질환을의미한다. 수두에이환되기전최소한 42일내에 수두백신접종을한경우야생형수두로정의하고예방접종후 42일이후 -90-
이환되는경우는돌파감염으로정의한다. 3. 돌파감염에관한연구들 1984년미국에서시행된 Oka 주유래수두백신 (Merck) 의이중맹검위약 대조군임상시험 ( 위약군 446 명, 백신군 468 명/ 접종용량 17,000 PFU/dose) 에의하면첫 9개월동안위약군에서만 39명의수두환자가발생 하여 100% 의예방효과를보였다. 이후 2년째추적조사에서는백신접종군 에서도 1명의수두환자가발생하여 98% 의방어율을나타내었다. 이러한 결과를토대로나머지위약군모두에게수두백신을접종하고 7년간추적 관찰결과 95% 의방어율을보였다. 그러나이경우는현재통상접종량보다 많은량이투여된경우로이자료를일반화하기다소어려운점이있다. 핀란드에서시행된또다른 Oka 주유래수두백신(SmithKline Beecham) 의 이중맹검위약-대조군임상시험결과를보면 10개월-30개월의소아 513명 을고용량접종군( 접종량 10,000-15,850 PFU/dose), 저용량접종군 (1,260-630 PFU/dose), 위약군으로분류한후 29 개월을추적관찰하였다. 백신접종군모두에서 100% 의 FAMA 항체양전률을확인하였으며추적기 간동안수두가유행하였는데고접종량군에서는 3%, 저용량군에서는 11.4%, 위약군에서는 25.5% 의발병율을보여방어효능은고용량군 88.2%, 저용량 군 55.3% 로나타났다. 상기두임상시험에서백신접종자의돌파감염임상 양상은모두가벼운증상으로자연감염에의한수두경우보다수포수가 약 1/10 로줄어들었고, 약반수의환자에서는수포형성없이발진만있었 다. 전신증상으로약 14% 에서 38.9 이상의발열이있었다. 1980년대후반 Merck사수두백신을접종한 3,303 명( 접종량 1,000-1,625 PFU/dose) 을추적한결과 82명에서가족내수두가발생하였는데접종아의 80% 에서는수두증상이나타나지않았으며 20% 에서가벼운수두가발생하 여 12% 의돌파감염율을보였다. 이결과는가족내수두환자가발생한경우 -91-
자연감염율 80-90% 와비교해보면방어효과를충분히짐작할수있다. 일본에서 1991-1993년간수두백신접종자 2,454명을대상으로한전향적 조사결과에의하면돌파감염율이첫 1년간 6.2%(151 명발병) 로가장많이 발생하였다. 이전에시행된 1987-1990년조사에의하면접종후 6-36개월 동안 12% 에서돌파감염이관찰되었다. 또다른조사에의하면접종후 7년 간총발병율은 34% 였으며모든환자에서경한증상을나타내었다. 일본이외국가에서시행된임상자료들을종합해보면현재돌파감염율은 연간 1-3% 에서발생하였고접종후시간이경과한다고돌파감염율이증가 하지는않았다고보고되었다. 면역저하자들에서예방효과도유사하다. 미국 NIAID (National Institute of Allergyu and Infectious Diseases) 결과에의하면 548명에서백혈병환아를 대상으로 Oka주수두백신을접종하였는데이중 115명에서가족내수두전파 가있었고접종자중 15명만이수두에이환되어발병률 13%, 방어율 85% 로 정상소아와유사한결과를보였다. 일본에서시행된임상조사결과도가족내 전파방어율 81.8% 로유사하였다. 국내생산제품의수두백신의위약-대조군에의한예방효과나돌파감염빈 도에대한연구자료는없다. 4. 돌파감염에영향을미치는인자 : 위험요인 돌파감염에영향을미치는인자는두가지를대표적으로든다. 첫째는예방 접종이후경과한시간이며둘째는예방접종시의접종자나이이다. 예방접 종이후경과한시간에따라방어력이소실된다는것을보여주는아래그림 (Fig. 1) 은여러가지모델에서백신접종후매년돌파감염율을보여주는 그림으로어떤백신의경우라하더라도처음에는예방접종으로완전히방 어가되지만매년약 되는것을말한다. 3% 정도로비교적빠르게개인적으로방어력을잃게 -92-
<Fig. 1. Estimated vs observed annual breakthrough percentage as a function of time after vaccination. The number of children in the study for each time point is: 1151, 1148, 974, 835 and 796 for Lot 1991 ( ) [In house data provided by Merck Research Laboratories]; 2994, 2415, 911, 538, 376 for Lot 1987 ( ) and; 487 (401 active), 543, 534, 528 and 518 for Lot 1982 ( ) (Ref. P.R. Krause and D.M. Klinman, Efficacy, immunogenicity, safety, and use of live attenuated chickenpox vaccine. J Pediatr 1995;127:518 525)> 예방접종이후경과한시간이돌파감염의위험성에가장중요한요인이라는 것은대부분인정되고있다. 수두가유행하기전 5년전에예방접종을받은 경우수두가유행하기 4년이내접종받은경우의학생들에비해의미있게 돌파감염의위험성이많다고보고되었다. 그러나백신접종시의나이에따라돌파감염의위험성이증가한다는것에 대해서는이견이있다. 한연구자는 14개월이전에예방접종을받은군과 14 개월이후예방접종을받은군에서예방접종시의나이는백신실패율과 관련이없다고보고하였다. 그러나다른보고들에서는백신접종시의나이와 -93-
돌파감염의위험성간연관성이있다고보고되었다. Connecticut에서시행 된연구에서수두백신의효과는 79% 이며 14개월미만에예방접종을받은 경우의미있게돌파감염의위험성이증가한다고하였다. Illinois에서시행한 연구에서도백신의효능은 88% 이며백신접종을 12-15 개월나이에받은 경우돌파감염의위험률이의미있게높았다고보고하였다. 전반적으로백신접종시의나이가돌파감염의위험성과관련이있다고하 는내용은백신접종후 1년간만백신접종시의나이가돌파감염발생에 영향을주며그이후에는영향을주지않는다고보고되기도한다. 5. 돌파감염에영향을미치는인자로서예방접종 6주후항체반응 기존에시행된몇가지코호트연구에서접종후돌파감염의연간발생률을결 정하기위한장기간추적관찰연구를시행하였다. 이광범위한데이터베이스 에서 gp ELISA에의해결정된일차수두항체반응과접종후 돌파감염에수 반되는위험도사이의관련성이연구되었는데임상적추적관찰 2년의결과로 백신접종후일차적수두항체반응이돌파감염율과역관계를가지고있다는 것이확인하였다. 이를기초로다음의연구에서는 1991~1993년사이에 Oka/Merck 수두백신을 1회접종받은환아에서백신 6주후항체반응과 7년 간돌파감염예방과의관련성에대해분석하였다. 가. 방법과대상 (1) 대상과연구계획 임상적으로수두의과거력이없는 1~12세건강한소아를미국 19개연구센 터중한곳에서 2 개의임상시험중하나에참가시켰다. 백신후항체형성에 실패한군( 일차백신실패) 과추적관찰중항체를소실한군( 이차백신실패) 에 -94-
대해서는다시백신접종을시행하였다. 급성기와회복기혈청샘플을얻기위 해연구장소에서수두유사증세를보이는경우부모에게즉시보고하도록하 였다. 또한수두와대상포진에노출정보를공급하고보고되지않은수두발생 경우를기록하기위해부모에게매년질문지를작성하도록하였다. (2) 백신 Oka/Merck 수두백신은사람과기니돼지 cell lines에서일련의과정에의해 parental wild-type Oka VZV에의해파생된생백신 VZV strain (Oka/Merck) 이포함된다. 소아는 2900 ~ 9000 plaque forming units (PFU)/dose범위에서 Oka/Merck 수두백신 5 lots 중하나로부터 1 회투여받았다. (3) 검사방법 수두특이면역반응은이전에언급된 VZV glycoprotein의항체를입증된 ELISA(gpELISA) 에의해측정되었다. 이방법은 Merck Research Laboratories에서시행하였고 negative serum control values에서파생한 cut-off value를초과하면 seropositive로하여 0.6 gpelisa units의항체가 를기준으로삼았다. 일차수두항체반응은백신 6 주후결정하였다. 돌파감염이의심되는경우, 급 성기와회복기혈청샘플을 gpelisa 을이용하여분석하였다. 급성기, 회복기 항체가 200 gpelisa units 이상이거나급성기와회복기사이항체가가 4배이 상증가하고한항체가가 급성기와회복기사이항체가가 gpelisa units 인경우수두임을의심하였다. 200 gpelisa units 이상인경우수두로진단하였다. 4배증가하고항체가중최소하나가 50 ~ 199-95-
(4) 돌파감염의요약과백신효용성평가 모든수두발생경우에서백신 42일이후발생한모든수두발생경우는돌파 감염에포함하였다. 대상포진이발생한군이나백신 42일내에수두가발생한 군은제외하였다. 재백신군은재백신시점에서제외하였다. 유실되거나 6주후 수두항체가를측정하지못한군은일차수두항체반응과돌파감염율의관련성 분석에서제외하였다. (5) 통계학적모델 Weibull에의한 Accelerated failure time model은백신 6주후 gpelisa로측 정한수두항체가와백신후수두발생시점사이의관련성을평가하는데이용 되었다. 인종, 성별, 백신접종나이, 백신의용량은강력한 covariates로고려 되었다. 선택된모델에기초하여, 추적기간 time t를통한예측된누적수두률 은각각의대상에서계산되었다. 각각의대상에서예측된년수두발생률은 1-(1- 누적수두률) 1/t 로계산하였다. 모든대상에서의예측된누적수두발생률 과년수두발생률의평균은각각의연구코호트에서예측된누적수두발생률과 년수두발생률로산출하였다. 예측된백신효용성은 1-( 예측된연간수두발생 률/ 나이에기초한기대된연간수두발생률) 로계산하였다. 나. 결과 (1) 인구통계 모두 1164 명을백신접종하였다. 2명에서추적관찰기간중대상포진이발생 하였고, 백신후 42일이내에 8명에서수두가발생하여이들은분석에서제외되 -96-
었다. 추가로 67명소아가유실되거나 off-schedule postvaccination varicella antibody titers 여서일차면역반응과예방접종후돌파감염발생율 의관련성분석에서제외되었다. 분석대상 1087명중에서 54% 가남자였고 88% 가 Caucasian 이였다. 참가대상의평균나이는 3.6 세였다. 대상중 78% 의 나이가 1 ~ 5 세사이였다. 대상중 86% 에서백신전에 seronegative이였고 9% 에서항체가가 0.6 ~ 5 gpelisa units 이였다. (2) 일차항체반응과돌파감염증례 백신 6주후대상중 99% 에서 (1087명중 1078) seropositive 였다. geometric mean 수두항체가는 12.9 gpelisa units 였다.(95% 신뢰구간 12.1~13.8). 6 명소아는재백신하였다.3 명은일차백신실패때문이었고,3명은이차백신 실패때문이었다. 66명소아에서백신 42 일이후임상적으로수두가발생하였다. 이중 29명은 검사기준에기초하여수두가의심되거나확인되었고 37명은샘플이없거나실 험실분석에샘플이불충분하였다. 피부병변의수와형태에대한정보는수두 발생 66명중 63 에서이용되었다. 피부병변의최고당일총수는 2 ~ 272( 평균 25) 범위였다. 48 명의소아에서수포성병변을보였다. 63명중 35 명에서(56%) 발진이나타나자마자임상연구자가진찰하였다. 수두발생의경우에서임상연 구자에게보여진피부병변의최고당일총수는 3~276( 평균,31) 범위였고, 2~100( 평균,11) 의경우에서는임상연구자에게보여지지않았다. 발열의 유무에관한정보는 66명중 46 에서이용되었다. 1명에서체온이 102 F( 경구) 이상이었고, 한명은발열이보고되었으나체온이기록되지않았다. 수두의매년발생수는추적관찰기간중첫 4년동안은증가하였고 4년째최 고에이른후, 점차감소하였다(Table 1). -97-
<Table 1. Life table estimates of varicella rates> * Subject was lost to follow-up or revaccinated during interval or follow-up was ongoing as of March 14, 1999. Event rate = number reported varicella cases postvaccination/person years at risk. Numbers in parentheses, median of maximum total lesions. 추적관찰된 7년동안기록된년수두발생률은 0.9% (95% 신뢰구간 0.7%~ 1.1%) 였다. 만약이소아들이백신을하지않은채 7년동안추적관찰되었을 경우, 기대되는년발생률은 15.4% 이다. 그러므로이연구인구에서평가된백 신의효용성은 94.0% (95% 신뢰구간 92.6%, 95.4%) 였다. 누적수두발생률과 백신 2, 3) 6 주후수두항체가, 백신접종시나이사이에서역관계가성립된다.(Fig. -98-
<Fig. 2. Cumulative varicella rates through 7 years by 6-week varicella antibody titer (gpelisa) based on life table estimates.> <Fig. 3. Cumulative varicella rates through 7 years by age at vaccination based on life table estimates.> -99-
5gpELISAunits이상의백신 6주후항체가를가진소아들사이에평가된백 신효용성은 95.5% (95% 신뢰구간 94.2%~96.8%) 인데비해 5 gpelisa units 이하의백신 6주후항체가을가진소아에서평가된백신효용성은 83.5%(95% 신뢰구간 76.9%~89.5%) 였다. 5 gpelisa units 이하의백신 6주 후항체가을가진소아는 5 gpelisa units 이상의 titer를가진소아에비해돌 파감염발생이 3.5 배더높았다. 더군다나 5 gpelisa units 이하의백신 6주후 항체가를가진소아에비하여 5gpELISAunits 이상의항체가를가진소아는 더소수의피부병변을가졌다. ( 피부병변의최고당일총수, 평균; 51, 15.5 ). (3) 돌파감염과예방접종 6주후 gp ELISA 항체가사이의연관성에대한모델 시간과수두에대해분석한통계학적모델에서몇몇 covariates을고려해볼 때, 단지백신 6주후수두항체가와백신접종나이만이수두의 7년누적가능 성을평가하는데중요하였다. 백신접종나이는연구집단에서 wild-type 수두 에노출되는나이를측정하는간접적인방법으로도고려되었다. 성별, 인종, 백신접종용량의효과는통계학적모델에서중요하지않았다. time t 를통한수두누적가능성은다음의방정식을사용하여 final log normal model 에기초하여평가하였다. C (t) = Φ 1/1.68(log(t) - 1.62-0.73 logx1-0.37x2) 이경우X1는백신 6 주후항체가(gpELISA) 이며 X2 는백신접종나이이다. 이 모델은누적수두발생률이감소할수록백신 6주후수두항체가나백신접종나 이가증가하는것을보여주고있다. 모델에서기초한 Fig. 4에서는수두의누적 발생가능성과백신 6주후항체가의역관계를 1.5, 3.5, 5.5세에백신접종한경 우에서보여주고있다.lognormalmodel 에기초할때, 수두의누적발생가능 성은 6.3% (95% 신뢰구간 4.9%~7.8%) 로추측된다. 이러한평가는생명표에 기초하여평가된누적수두발생률인 6.2% (95% 신뢰구간 4.7%~7.6%) 와매 우유사하다. 모델에기초한연간수두률은 1.0% (95% 신뢰구간 0.7%~1.2%) - 100 -
이며이는관찰된연간수두률인 0.9% (95% 신뢰구간 0.7~1.1%) 와비교해볼 수있다. 또한추측된백신효용성은 93.8% (95% 신뢰구간 92.1~95.2) 이며이 는평가된백신효용성이 94.0% (95% 신뢰구간 92.6~95.4) 인것과비교해볼 수있다. <Fig. 4. Estimated probability of varicella through 7 years postvaccination (log normal model) by varicella antibody titer (gpelisa) 6 weeks postvaccination, for three age groups at vaccination.> (4) 모델의predictive value에대한평가 모델의 predictive value은 model-predicted annual varicella rate와관찰된 연간수두발생률에대한백신의효용성, 돌파감염에대한장기간의추적관찰 에따른백신접종한소아들의 5개코호트연구에서평가된백신의효용성을비 - 101 -
교하여평가되었다 (Table 2). <Table 2. Comparison of observed and model-predicted annual incidence of varicella and vaccine efficacy> * Varicella postvaccination is based on 7 years of follow-up. Numbers in parentheses, 95% CI. Small discrepancies between model predicted and observed differences are due to rounding. Varicella postvaccination is based on 9 years of follow-up. 예측된연간수두발생률과백신의효용성은관찰된연간수두발생률과모든 코호트연구에서평가된백신효용성과유사하다. 이연구에는 1987년제조된 백신을 1000 ~ 1625 PFU/dose 용량으로 1회투여받은 1 ~ 12세소아그룹 은제외되었다. 이경우에모델에서의수두발생률은 1.8% (95% 신뢰구간 1.3%~2.5%) 였고, 관찰된수두발생률은 2.6% (95% 신뢰구간 2.4%~2.8%) 였 다. 백신효용성은각각 88% (95% 신뢰구간 83.4%~91.3%) 와 82.7% (95% 신 - 102 -
뢰구간 81.4%~84.0%) 였다. 다. 결론 본연구를통해 Oka/Merck 수두백신에대한일차항체반응과수두예방의 관련성에대하여이전연구의결과를확인하였는데백신 6주후수두항체가와 돌파감염의위험도사이의역관계를확인할수있었다. 이연관성은통계학적모 델에서도정확하게나타났다. Oka/Merck 수두백신의효용성은 94% 였고돌파 감염증례가발생했을때백신을접종한군은백신을접종하지않은군에비해 수두를경하게앓았다. 수두의분포도는연구대상인구의나이분포도과연관 성을보였다. 연구대상군의참가나이는 1 ~ 5세였으며추적관찰 4년후에는 5 ~9 세였다. 백신접종을하지않은연구대상군은 5~9세에서가장발생률이 높았으며추적관찰 4 년동안수두에노출이가장많았다. 본결과는수두예방에수두항체가가절대적인연관성은없다는것을보여준 다. 항체가가가장낮은사람에서전형적인수두(300 lesions) 가예방되었고간 혹항체가가높은사람에서경한돌파감염을경험하였다. 그럼에도불구하고백 신 6주후 5 gpelisa이상의수두항체가는개개인의백신에서예방과대략의 연관성이있다. gpelisa는단지부분적으로정제된 VZV glycoprotein에대한 IgG 총항체가 를측정한다.Oka/Merck 수두백신은세포면역및체액면역유도와연관성이 있으며세포면역과체액면역은수두예방에중요한역할을한다.gpELISA에 의해결정된항체가는중화항체의수위와연관성이있으며수두특이세포면역 의유도와도연관성을보여준다. 그러므로 gpelisa에의해결정된항체가는 기능적면역의임상적으로상응하는표식인자로서고려될수있다. 6. 약독화생백신을접종한건강한소아에서관찰된수두발생률 약독화생백신인 Oka 주수두백신은일본에서 1986년 9월 25일허가가 - 103 -
나서 1987년 3월 17 일부터일본에서사용가능하게되었다. 이수두백신 을맞은일본의건강한어린이들중에서수두발병률을측정하기위해서, 6~8 년동안일년에한번씩설문엽서를이용해그들을추적관찰하였다. 본연구에서는 1987년 3월부터 1989년 12월사이에일본에서수두생백 신을맞은사람들중에서관찰된수두발병자수와발병률을조사하였다. 가. 방법 (1) 연구대상 10개월에서 15세사이의 593명의건강한어린이들이 1987년 3월부터 1989년 12 월까지병원에서수두약독화생백신(Oka 주) 을맞았다. 예방접 종을시행한날짜에따라연구대상을세집단(A,B,C) 으로나누었다. A집단 은 1987년 3월부터 1988년 1월까지예방접종을시행한 258명으로구성되 었고, B집단은 1988년 2월부터 1988년 12월사이에예방접종한 167 명, C 집단은 1989년 1월부터 12월사이에주사맞은 168명의예방접종자들로 구성되었다. (2) 예방접종자의추적관찰 설문엽서를이용하여예방접종자들이수두혹은대상포진환자들과접촉 한적이있는지, 그들이수두에걸렸는지아닌지, 그들이수두에걸렸다면 임상증상은어떤지조사하였다. 이들의답변을기초로해서발병률을계산 하였다. (3) 백신 수두약독화생백신은일본오사카에있는오사카대학의미생물질환연 - 104 -
구기관으로부터얻었다. 백신은동결건조된상태로영하 20 에서보관되 었고, 접종직전에액화시켰다. A집단에게사용된백신은 BVZ001~003이 고, B집단은 BVZ002~010, C집단은 BVZ009~016 이었다. 백신은바이러스 1000 플라크형성단위이상을함유하였다. (4) 항체분석 예방접종직전과 4~6 주후에채혈이이루어졌다. 항체가는면역부착혈구 응집측정법(IAHA) 으로측정되었고, 미생물질환연구기관에서수행되었다. (5) 통계방법 우리는빈도비교를위해 Chi-squared test 를, 두집단의평균값을비교 하기위해서 Student's t-test 를이용하였다. 수두백신의예방효과는다음과같이계산하였다 : (1- 예방접종후수두발병률/ 수두발병률) 100% 예방접종을시행하지않은 0~8세의일본어린이들중에서수두의누적발 병률은오자끼등에의해보고된나이별발생률을이용해서계산하였다. {1-(1-0.096)(1-0.133)(1-0.143)(1-0.158)(1-0.151) (1-0.133)(1-0.072)(1-0.042)(1-0.031)} 100 = 59.8% - 105 -
나. 결과 (1) 임상환자수와발병률 10 명(A집단 5 명, B집단 5 명, C집단 0 명) 이 6 주안에수두에걸렸다. 이 환자수는자연수두의잠복기동안예방접종을시행한것으로추정되어연 구에서제외되었다. 각설문지로부터보고된 A,B,C 집단의수두발병환자 수는그림1 에서보여진다. A집단에서는수두에걸린사람의수가 1989년 20명에서 1994년 0명으로서서히감소하고 1996년에 2명으로다시증가했 다. B집단에서는 1990년에서 1992년까지수두에걸린환자의수가동일하 게남아있다가, 1994년에 1 명으로급격히감소했다. C집단에서는 1991년 20명에서 1994년 3 명으로환자수가꾸준히감소하였다. 예방접종후 6주안 에수두에걸린총예방접종자수는 A집단에서 61 명, B집단에서 51 명, C집 단에서 45 명이었다. 수두에걸린환자중에서, 133 명의환자(84.7%) 가수두 를진단하는의사에게진찰을받았다. 모든설문지에대한설문엽서의응답률은 78.9% 에서 98.6% 사이였다. A 집단에서첫번째조사에서네번째조사까지발병률은연간 9.4%~10.4% 였으나, 다섯번째에서여덟번째설문에서의발병률은 3.6% 미만이었다(Fig. 5). B집단에서첫번째에서네번째연구동안연간발병률은 9.5%~18.2% 였으나, 다섯번째, 여섯번째, 일곱번째에서는 0%~4.9% 였다(Fig. 5). C집 단에서는첫번째와두번째조사에서발병률은연간 16.3% 와 15.6% 였으 나, 세번째, 네번째, 다섯번째, 여섯번째에서는각각연간 6.2%, 5.2%, 5.7%, 2.1% 였다(Fig. 5). 6~8년동안세집단의누적발병률은각각 61/193(31.6%), 51/137(37.2%), 45/129(34.9%) 였다. - 106 -
<Fig. 5. ( ) Number of breakthrough varicella cases and (- -) the attack rate of breakthrough varicella in these groups of vaccinees (Group A, A and C) from the 1989-96 questionnaires.> (2) 각설문별발병률 세집단에있는모든연구대상자들의자료를설문조사시간에따라재배 열하였다. 첫번째조사기간동안응답률은 82.4% 였다. 첫번째설문에서 53명의예방접종자가예방주사후 6주안에수두에걸 렸다고대답했다. 첫번째연구에서수두발병률은 53/459으로연간 11.5% 였다. 두번째설문에서도발병률은비슷하게 44/343, 연간 12.8% 였으며, 세번째, 네번째, 다섯번째, 여섯번째, 일곱번째, 여덟번째조사에서발 병률은각각연간 11.2%(29/260), 8.5%(18/211), 3.8%(7/182), 1.7%(3/175), 0.9%(1/106), 2.9%(2/64) 였다. 첫번째에서세번째연구동 안의발병률(>10%) 과다섯번째에서여덟번째조사동안의발병률(<4%) - 107 -
사이에는상당한차이가있었다(Fig. 6). 8년간의연구에서수두에걸린누 적환자수는 157 명이었고, 누적발병률은 157/459, 34.2% 였다. <Fig. 6. ( ) Number of breakthrough varicella cases and (- -) the attack rate of breakthrough varicella in whole subjects at the successive investigation times.> (3) 혈청전환된연구대상자중수두발병률 예방접종전에수두바이러스에대한검출할수있는항체를가지고있지 않았다가(IAHA 항체 <2), 주사후에혈청전환된(IAHA 역가 4) 예방접 종자는 155 명있었다. 1989년에서 1996 까지, 155명의연구대상자중에서 51 명이수두에걸렸다고응답하고, 81명의예방접종자가수두를앓지않았 다고대답했다. 그러므로혈청전환된예방접종자에서의발병률은 51/132, 38.6% 였다. - 108 -
(4) 항체가와수두발병률사이의관계 혈청전환된예방접종자들을 IAHA 역가에따라여섯집단으로나누었고, 수두에걸린사람의수를조사했다. 수두에걸린사람과걸리지않은사람 사이에 IAHA 역가분포양상은주목할만한차이가없었다. 수두에걸린집 단에서평균항체가는 2 였고, 반면에수두에걸리지않은집단에서의평균 항체가역시 2 였다. 즉둘사이에는유의한차이가없었다. 1:16 이상의 IAHA 역가를가지는예방접종자에서의발병률은 25/70 (35.7%) 인반면, 1:4 혹은 1:8의 IAHA 역가를가지는사람에서의발병률은 26/62(41.9%) 였 다(Table 3). Chi-squared test를이용한전자와후자의발병률사이에유 의한차이는없었다. <Table 3. Immune adherence hemagglutination assay (IAHA) levels and occurrence of breakthrough varicella> (5) 수두바이러스에노출된예방접종자의비율 각설문에서그들의집, 학교, 유치원, 탁아소혹은기타장소에서수두바 이러스에노출된예방접종자의비율을조사했다. 첫번째에서네번째까지 - 109 -
설문에서 45~53% 의연구대상자가수두바이러스에노출되었고, 40~48% 에 서는노출되지않았으며, 약 7% 는그들이수두바이러스에노출되었는지아 닌지확신할수없었다. 다섯번째에서여덟번째까지설문에서노출된예방 접종자의비율이약 12% 까지서서히감소하였고노출되지않은사람의비 율은 70% 까지증가하였다(Fig. 7). (6) 집에서수두바이러스에노출된예방접종자중발병률 집에서수두바이러스에노출된예방접종자의수와그중에서수두에걸 린환자의수가 Fig. 8 에나와있다. 노출된예방접종자수와수두에걸린환 자수모두예방접종후에시간이지남에따라감소하였다. 첫번째설문에서 가족에게서수두바이러스에노출된예방접종자수는 21 명있었고, 여섯번 째에서는 5 명, 일곱번째에서는 1 명, 여덟번째에서는 0 명있었다. 첫번째 에서네번째연구까지평균수두발병률은 28/62( 연간 45.2%) 인반면다 섯번째에서여덟번째조사기간동안평균발병률은 1/22( 연간 4.5%) 였 다. <Fig. 7. ( ) Number of vaccinees exposed and ( ) those exposed to varicella-zoster infections during the 1-year-period prior to the annual questionnaire, ( ) Unknown. - 110 -
<Fig. 8. ( ) Number of vaccinees exposed to varicella-zoster virus infections in their home during the 1-year-period prior to the next annual questionnaire and (- -) the attack rate of breakthrough varicella per year. (7) 수두에걸린예방접종자의연령분포 예방접종자가수두에걸린나이는 4세에단일정점을이루고오른쪽으로 가면서감소하는분포곡선( 그림5) 을보여주는반면, 백신을맞은나이의분 포는 1세에서최고점을이루고다음으로 3세에서최고점을가지는두개의 정점을가지며한쪽으로치우친분포곡선을갖는다. 수두에걸린 157명중 에서 41 명(26.1%) 는 4살이고 33(21.9%) 는 5 살이었다. 즉수두에걸린환자 의약반정도가나이가적은어린이였다. - 111 -
<Fig. 9. (- -) Distribution of age when the subjects received varicella vaccine and ( ) age distribution of breakthrough varicella (BV) patients. (8) 예방접종으로부터수두발병까지의기간 예방접종으로부터수두발병까지의기간이수두에걸린날짜를알고있는 156 명의수두환자들을대상으로해서연구되었다. 예방접종후 1년안에 29 명(18.6%) 의환자들이수두에걸렸고, 1~2년에는 85 명(54.5%), 백신접종 후 3~4년에는 31 명(19.9%) 의수두환자가있었다. 9명의예방접종자들이백 신접종후 5~6 년에수두에걸렸고, 예방접종후 7~8년에는 2명의환자가있 었다 (Table 4). 혈청전환된집단에서, 50명의수두환자들이수두에걸린날짜를보고했 는데, 12 명(24.0%) 은백신접종후 1 년안에수두에걸렸고, 25 명(50.0%) 은 1~2 년에, 7 명(14%) 은 3~4 년에, 5명은백신접종후 5~6년에수두에걸렸다 (Table 4). - 112 -
<Table 4. Time period from vaccination to breakthrough varicella> (9) 예방접종후수두발병의임상적특징 예방접종후에수두에걸린 157 명중에서, 150명이그들의최고체온에 대해말해주었다. 52 명(8.7%) 의환자들이 37.5 이상의발열을보였는데, 오직 13 명(8.7%) 의환자만이 38.5 이상의고열을호소했다. 이환자들중 80% 가초과되는이들에서, 발열은오직하루이틀동안만지속되었다. 수포 와구진의수가 153 명의수두환자들에의해보고되었는데, 그들중 92명 (60.1%) 의환자들이 30 개미만의발진을가졌고, 18 명(11.8%) 이약 100개의 수포와구진을가졌다. 예방접종후 7년이넘어서수두에걸린두명의예방 접종자중에서, 한명은열이없었고, 다른한명은하루동안 38.0 의발열 이있었다. 두명모두약 50 개의피부병변이있었다. 예방접종후에수두 를앓은환자들중이차세균감염, 폐렴, 뇌염과같은합병증이발생한경 우는없었다. 추적관찰기간중에백신접종자중에서대상포진을진단받은 환자는없었다. 다. 결론 1987년 3월부터 1989년 12 월까지수두백신(Oka strain) 을접종받은어린 - 113 -