소아급성림프구성백혈병의관해유도에있어프레드니솔론이완전관해율및합병증의발생에미치는영향 - 덱사메타손과의비교 가톨릭대학교의과대학소아과학교실 김민성ㆍ김명현ㆍ이재욱ㆍ장필상ㆍ정낙균ㆍ조빈ㆍ정대철ㆍ김학기 Potential Benefits of Prednisolone Administration Compared to Dexamethasone During Remission Induction Treatment for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Min-Sung Kim, M.D., Myoung-Hyun Kim, M.D., Jae Wook Lee, M.D., Pil-Sang Jang, M.D., Nak-Gyun Chung, M.D., Bin Cho, M.D., Dae-Chul Jeong, M.D. and Hack-Ki Kim, M.D. Department of Pediatrics, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea Purpose: Due to its high potency against leukemic blasts, our institution previously used dexamethasone during acute lymphoblastic leukemia (ALL) remission induction, but in our most recent treatment protocol, CMCPL-2009, we changed to prednisolone for steroid therapy. We compared both the rates of remission induction and significant complications observed during induction with CMCPL-2009, with those noted for our previous protocol, CMCPL-2005. Methods: We retrospectively reviewed the records of patients diagnosed with ALL from January 2005 to December 2008 at the Department of Pediatrics, St. Mary's Hospital, the Catholic University of Korea. Data concerning age, sex, WBC count at diagnosis, immunophenotype and overall risk group were collected for each patient. Results of remission induction treatment were compared between the two patient groups. Infection and other major complications resulting from treatment were investigated according to NCI toxicity criteria. Results: A total of 163 and 53 patients received remission induction under CMCPL-2005 and CMCPL-2009, respectively. In the CMCPL-2005 group, 152 (93.3%) achieved complete remission while 53 (100%) achieved CR in the CMCPL-2009 group. Patients in the CMCPL-2009 group had a significantly lower rate of major complications than those in the CMCPL-2005 group (P=0.004), including infectious complications. Conclusion: We changed dexamethasone to prednisolone for steroid treatment, yet found the remission induction rate to be comparable to that of our previous regimen. Rates of major complications including infection decreased significantly. (Clin Pediatr Hematol Oncol 2010;17:155 162) Key Words: Acute lymphoblastic leukemia, Remission induction, Dexamethasone, Prednisolone 책임저자 : 이재욱, 서울시서초구반포동 505, 가톨릭대학교의과대학서울성모병원소아청소년과학교실, 137-701 Tel: 02-2258-6382, Fax: 02-588-3589, E-mail: dashwood@catholic.ac.kr 임상소아혈액종양제 17 권제 2 호 2010 155
156 김민성ㆍ김명현ㆍ이재욱등 서 론 생에미치는영향을알아보고자본연구를시행하였다. 급성림프구성백혈병 (acute lymphoblastic leukemia, ALL) 은소아혈액종양질환중에서가장유병율이높은질환으로써여러예후인자의분석을통한위험군의분류와이러한위험군분류에따른병합화학요법을시행함으로써치료성과가향상되고있어 80% 이상의 5년생존율을보이고있다 1,2). ALL 치료에서관해유도 (remission induction) 항암화학요법은체내의백혈병세포를 99% 이상제거하고정상적인조혈기능을회복시키는것이주목적이다. 관해유도에투여되는항암제는프레드니솔론 (prednisolone) 또는덱사메타손 (dexamethasone) 과같은스테로이드호르몬과빈크리스틴 (vincristine), 아스파라기나제 (asparaginase) 또는 anthracycline 계열약제이다 2). 이중스테로이드계열약제는백혈병세포에대하여중요한항암작용을하는제제로써치료기관의지침에따라프레드니솔론또는덱사메타손을관해유도및강화요법 (intensification therapy) 중에투여한다. 덱사메타손은프레드니솔론에비해 6배에서 9배정도더강한항염증작용을가지고있고백혈병세포에대한독성도시험관내실험에서결과에따르면 5 6배더높은것으로알려져있다 3). 또한덱사메타손은프레드니솔론보다중추신경계로침투율이높아관해유도후중추신경계의재발을억제하는데더유용하다고알려진바있다 4,5). 하지만고용량의덱사메타손은정상세포에도높은독성을보일수있어항암치료중비만, 혈당불내성, 고혈압, 그리고면역억제에의한감염등의합병증을초래할수있다 6). 그래서가톨릭대학교서울성모병원에서는 2005년 1월부터사용중인 ALL 병합요법지침 (CMCPL-2005) 에서 2009년 1월부터스테로이드를덱사메타손에서프레드니솔론으로바꾸어투여하고있다. 이에저자들은관해유도기간중 ALL 치료의기본약제중스테로이드의종류를덱사메타손에서프레드니솔론으로변경하여투여하는것이관해유도율및중증합병증발 대상및방법 1) 대상및관해유도지침가톨릭대학교서울성모병원소아청소년과에서 2005년 1월부터 2010년 3월까지 ALL로진단받은환아들의기록을후향적으로조사-분석하였다. 2005년 1월부터 2008년 12월까지 ALL로진단받은환아들은 CMCMP-2005 지침하에스테로이드를덱사메타손으로사용하여관해유도치료를받았으며이환아들을 CMCPL-2005 군으로정의하였다. 이군에서덱사메타손을 ( 하루용량 8 mg/ m 2 ) 총 3주동안 ( 일주일전처치기간포함 ) 투여후일주일동안감량중단하였다. 2009년이후에진단받은환아들은 CMCPL-2009 지침하에스테로이드를덱사메타손에서프레드니솔론으로바꾸어관해유도치료를받았고이환아들은 CMCPL- 2009 군으로정의하였다. 이군의환아들은프레드니솔론을 ( 하루용량 60 mg/m 2 ) 역시총 3주동안 ( 일주일전처치기간포함 ) 투여후일주일동안감량중단하였다. 두군모두에서 ALL 진단시척수강내항암요법 (intrathecal chemotherapy) 을시행하고관해유도시작전 7일간전처치기간 (prephase) 동안스테로이드를투여후관해유도를시작하였다. 스테로이드는총 3주사용후일주일간에걸쳐감량-중단하였다. 그외다른항암제의종류및용량용법에는차이를두지않았다 (Table 1). 대상환아에대한기초자료로성별, 나이, 진단당시백혈구수, 위험군분류및면역표현형, 진단시중추신경계 (CNS) 침범여부, 전처치스테로이드반응성에대해조사하였다. 이러한인자및관해유도후결과등을토대로각환자에서위험군분류를하였다 (Table 2). 2) 관해유도결과및합병증의분석각 CMCPL-2005 및 CMCPL-2009군의관해유도
소아 ALL 의관해유도시프레드니솔론의유용성 - 덱사메타손과의비교 157 Table 1. Remission Induction Protocol for CMCPL-2005 and CMCPL-2009 CMCPL-2005 Prephase Dex 8 mg/m 2 for 1 week Triple IT* on 1 st day Induction therapy Dex 8 mg/m 2 days 1 14 Vcr 1.5 mg/m 2 days 1, 8, 15, 22 Daun 45 mg/m 2 day 1 Asp 6,000 U/m 2 days 2, 4, 6, 9, 11, 13, 16, 18, 20 IT-MTX days 1, 22 for CNS ( ) Triple IT* days 1, 8, 15, 22 for CNS (+) disease CMCPL-2009 Pred 60 mg/m 2 for 1 week Triple IT* on 1 st day Pred 60 mg/m 2 days 1 14 Vcr 1.5 mg/m 2 days 1, 8, 15, 22 Daun 45 mg/m 2 day 1 Asp 6,000 U/m 2 days 2, 4, 6, 9, 11, 13, 16, 18, 20 IT-MTX days 1, 22 for CNS ( ) Triple IT* days 1, 8, 15, 22 for CNS (+) disease *consists of intrathecal methotrexate, cytarabine and hydrocortisone. Abbrevations: Dex, dexamethasone; Pred, prednisolone; Vcr, vincristine; Daun, daunorubicin; Asp, asparaginase; MTX, methotrexate; IT, intrathecal; CNS, central nervous system Table 2. Risk Group Classification for both CMCPL-2005 and CMCPL-2009 Low risk All factors must be fulfilled Standard risk All factors must be fulfilled High risk Fulfillment of only 1 factor is sufficient Very high risk Fulfillment of only 1 factor is sufficient Age: 1 9.99 WBC count at diagnosis <50,000/mm 3 Good steroid prephase response Day 28 bone marrow study shows <5% blasts Cytogenetics show Trisomy (4&10&17), or TEL/AML1 Age: 1 9.99 WBC count at diagnosis <50,000/mm 3 Good steroid prephase response Day 28 bone marrow study shows <5% blasts Age: 10 14.99 WBC count at diagnosis 50,000/mm 3, <100,000/mm 3 CNS or testicular involvement at diagnosis Poor steroid prephase response Cytogenetics show E2A/PBX1 Age 1 year with MLL gene rearrangement Age 15 WBC count at diagnosis 100,000/mm 3 Cytogenetics show BCR/ABL Infant with MLL gene rearrangement Hypodiploidy <45 Day 28 bone marrow study shows 5% blasts
158 김민성ㆍ김명현ㆍ이재욱등 결과를분석하였다. 완전관해 (complete remission) 는말초혈액소견이정상으로회복되고골수검사에서모세포 (leukemic blast) 가 5% 미만인경우를기준으로정의하였고, 골수검사에서 5% 이상모세포가존재하는경우는관해실패 (induction failure) 로정의하였다. 전처치기간동안스테로이드에대한반응을분석하였으며, 7일간스테로이드전처치투여후말초혈액내모세포가 1,000/ mm 3 미만으로감소한경우를양호반응 (good response), 이상인경우를불량반응 (poor response) 으로정의하였다. 관해유도를위한입원기간동안치료로인한합병증에대해서도조사하였다. 감염성합병증은원인이밝혀지지않은열 (undefined fever), 임상적으로진단된감염 (clinically diagnosed infection, CDI), 그리고미생물학적으로진단된감염 (microbiologically diagnosed infection, MDI) 으로분류하였다. 그외간독성, 신경계, 위장관계, 내분비계등의관해유도와연관된다른합병증은미국 National Cancer Institute (NCI) 의독성기준을토대로조사하였고 (CTC version 4.0) 간독성은 NCI 독성등급 4, 그외다른합병증은 NCI 독성등급 3 이상을중증합병증으로판단하였다. 통계분석에서범주형변수의비교에는 chi-square test와 Fisher's exact test를사용하였고연속성변수의비교에는 t-test 를사용하였으며통계적유의수준은 P value< 0.05로하였다. 결과 1) 대상 2005년 1월부터 2010년 3월까지처음진단된총 216명의 ALL 환아가관해유도치료를받았으며, 2005년 1월부터 2008년 12월까지새로이 ALL 진단받은 163명의환아들은 CMCPL-2005 지침하에덱사메타손을투여받았으며, 2009년 1월부터 2010년 3월까지새로 ALL을진단받은 53명의환아들은 CMCPL-2009 지침하에프레드니솔론 Table 3. Patient Characteristics CMCPL-2005 (n=163) (%) CMCPL-2009 (n=53) (%) P value Sex 0.095 Male 96 (59) 38 (72) Female 67 (41) 15 (28) Age (years) 0.374 Median (range) 6.8 (0.3 18) 6.9 (0.3 16) Initial WBC count (/mm 3 ) 0.593 Median (range) 18,660 (640 782,700) 15,400 (750 506,900) Risk group 0.736 Low 30 (18) 11 (21) Standard 34 (21) 9 (17) High 42 (26) 17 (32) Very high 57 (35) 16 (30) Immunophenotype 0.980 B cell 143 (88) 47 (89) T cell 13 (8) 4 (8) Biphenotype 7 (4) 2 (4) CNS involvement 6 (4) 0 (0) 0.340 Steroid response 0.741 Good 145 (89) 48 (91) Poor 18 (11) 5 (9)
소아 ALL 의관해유도시프레드니솔론의유용성 - 덱사메타손과의비교 159 을투여받았다. 2) 환자특성 CMCPL-2005 군에속한 163명의환아들은남 96명, 여 67명이었으며진단당시나이의중앙값은 6.8세 (range: 3개월 18세 ), 진단당시백혈구수의중앙값은 18,660/mm 3 (range: 640 782, 700) 이었다 (Table 3). 진단시중추신경계침범을보인환아가 6명있었고, 면역표현형에서 T세포 ALL 13명, biphenotype 7명을제외한나머지는 B 전구세포계열이었다. 대상환아중 low risk group은 30명, standard risk group은 34명, high risk group 은 42명, very high risk group은 57명이었다. CMCPL-2009 군에속한 53명의환아들은남 38 명, 여 15명이었으며진단당시나이의중앙값은 6.9세 (range: 3개월 16세 ), 진단당시백혈구수의중앙값은 15,400/mm 3 (range: 750 506,900) 이었다. 진단시중추신경계침범을보인경우는없었으나초기척수검사를시행치못한 2명이있었고, 면역표현형에서 T세포 ALL 4명, biphenotype 2명을제외한나머지는 B 전구세포계열이었다. 대상환아중 low risk group은 11명, standard risk group은 9명, high risk group은 17명, very high risk group은 16명이었다. 성별, 진단시나이, 진단시백혈구수, 면역표현형에있어두군간에통계학적으로유의한차이는없었다. 관해유도전일주일간스테로이드전처치로말 Table 4. Results of Remission Induction Chemotherapy CMCPL-2005 (n=163) CMCPL-2009 (n=53) P value Final result 0.237 CR 152 (93) 53 (100) Induction 8 (5) 0 failure TRM 3 (2) 0 Abbreviations: CR, complete remission; TRM, treatment related mortality 초혈액내모세포가 1,000/mm 3 미만의양호반응을보인경우는 CMCPL-2005가 144명 (88.3%), CMCPL-2009가 47명 (88.7%) 으로두군간에유의한차이는없었다. 3) 치료성적 관해유도후의완전관해율은 CMCPL-2005 군에서는 152명이 (93.3%) 완전관해되었고, 관해실패는 8명, 치료중사망은 3명이었다. 사인은 3명모두패혈증이었다. CMCPL-2009 군에서는 53예모두관해유도항암치료후시행한골수검사에서완전관해가확인되었고, 관해실패, 관해유도항암치료중사망은없었다 (Table 4). 4) 합병증 관해유도당시신경계, 위장관계등의합병증중 NCI 독성 Grade 3 이상의합병증을 1개이상보인경우가 CMCPL-2005에서는 59명 (36.2%), CMCPL-2009에서는 8명 (15.1%) 으로 CMCPL-2009 환자군이관해유도기간동안중증합병증을경험할가능성이유의하게낮았다 (P=0.004) (Table 5). 중증합병증중가장발생률이높은감염성합병증에대해서는 NCI 독성기준 Grade 3 이상의발열을동반한감염은 CMCPL-2005에서는 44명 Table 5. Complications during Remission Induction CMCPL-2005 (n=163) (%) CMCPL-2009 (n=53) (%) P value At least 59 (36) 8 (15) 0.004 1 major complication during RI Infectious* 44 (27) 5 (9) Neurologic* 6 (4) 0 (0) Gastrointestinal* 12 (7) 0 (0) Hepatic 13 (8) 3 (6) * NCI toxicity criteria grade 3 NCI toxicity criteria grade 4 Abbreviations: RI, remission induction
160 김민성ㆍ김명현ㆍ이재욱등 Table 6. Infectious Complications during Remission Induction CMCPL-2005 CMCPL-2009 P value (n=163) (%) (n=53) (%) Infectious 44 (27) 5 (9) 0.008 complications* Undefined 19 (12) 5 (9) fever CDI 21 (13) 0 MDI 4 (2) 0 * NCI toxicity criteria grade 3 Abbreviations: CDI, clinically diagnosed infection; MDI, microbiologically diagnosed infection (27.0%), CMCPL-2009에서는 5명 (9.4%) 이보고되어중증감염성합병증에대해서도 CMCPL-2009 환자군의발생률이유의하게낮았다 (P=0.008). MDI의경우는 CMCPL-2005에서는 4예로, 중심정맥관에서채취한혈액배양에서 Pseudomonas aeruginosa, Candida tropicalis 각각 1예, 소변배양에서 Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecium 각각 1예였다. 반면 CMCPL-2009로치료받은환아군에서는 MDI가확인되지않았다 (Table 6). 고 소아 ALL의관해유도기간동안여러스테로이드제제중어느스테로이드가 ALL 관해유도에가장유용한지에대한연구들이기존에이루어졌다. Hurwitz 등 7) 과 Mantadakis 등 8) 은프레드니솔론보다반감기나작용시간이긴덱사메타손을사용할경우세균성및진균성패혈증등의감염성합병증이증가하고이로인해프레드니솔론사용시보다오히려관해유도율이낮다고의견을제시하였다. Igarashi 등 9) 은프레드니솔론대신덱사메타손을관해유도및강화요법에사용시 6 년생존율에차이가없는데비해스테로이드로인한합병증은증가하기때문에덱사메타손은중추신경계재발의가능성이높은일부환아에만적용할것을추천하였다. 그러나 Bostrom 등 10) 은 찰 관해유도시프레드니솔론대신덱사메타손을사용함으로써 6년생존율을향상시킬수있었고감염성합병증의발생은차이가없었다고보고하였다. CMCPL-2009 치료지침부터관해유도치료기간중스테로이드의종류를덱사메타손에서프레드니솔론으로변경한목적은일차적으로는기존 CMCPL-2005의관해유도성적과동등한관해유도율을지향하면서이차적으로는관해유도기간중감염및기타중증합병증의발생을감소시키고자함이었다. 본연구의치료성적을보면 CMCPL-2009의관해유도율은 100% 로 CMCPL- 2005의 96% 와통계적으로유의한차이가없었으며스테로이드를프레드니솔론으로바꾼후관해유도기간중중증합병증의발생이감소하는것을확인하였다. 관해유도의목적은체내존재하는백혈병세포를 99% 이상제거하는것인데본병원에서는병합화학요법에사용되는스테로이드를덱사메타손에서프레드니솔론으로변경하여도이목적을달성할수있었다. 소아 ALL의치료에있어서흥미로운점중하나는 Gaynon 등 11) 이제시한장기적인치료에서의 역전 현상이다. 즉, 고위험군환아들이관해유도후여러강화요법을적극적으로시행받은후장기예후는관해유도후덜적극적인치료를받은표준위험군환아들보다더좋을수있음을확인하였다. 그외 Hann 등 12) 과 Reiter 등 13) 도관해유도후적합한강화요법을시행하는것이고위험군뿐만아니라저위험군환아들에서도장기예후를향상시킬수있다고제시하였다. 이러한의견들을토대로모든위험군에서감염성독성등의중증합병증을최소화한적절한병합화학요법의관해유도를시행후각위험군에적합한강화요법을적극적으로시행하는것이장기예후를증진시키는방안이라하겠다. 본연구의중요한제한사항으로는우선전향적인무작위임상시험배경하에덱사메타손및프레드니솔론을비교한것이아니기때문에객관적인항암치료의차이외에감염성합병증등에
소아 ALL 의관해유도시프레드니솔론의유용성 - 덱사메타손과의비교 161 대한보조적요법의발전등이이러한연구지표에미치는영향을포함하지않는중요한제한점을가지고있다. 또한두군의환자수도뚜렷한차이를보이고있기때문에두군의공정한비교에역시제한점이있다. 마지막으로연구기간을관해유도를위한입원기간으로지정하였기때문에짧은기간동안발병하지않는스테로이드로인한장기합병증에대해분석하지못하였다. Mattano 등 14) 은장기추적검사에서스테로이드를고용량으로투여받은환아중진단시 10세이상인 ALL 환아들이골괴사발생의위험이높다고보고하였고이러한특징은국내환아의치료에서도확인되었다 15). 이러한고연령환아군의골괴사발생률등스테로이드의다른중증합병증에대한검토를위해서는더장기적인추적관찰이필요할것이다. 또한대상환아들의장기생존율에대한조사가필요하고특히관해기간이짧고예후가불량한필라델피아염색체양성환아, 연장에비해스테로이드내성이강한영아 ALL 환아의스테로이드변경후생존율에대한지속적인검토가필요하다. 결론적으로본연구에서는 CMCPL-2009 지침하에관해유도시프레드니솔론을사용하여항암치료를한경우에도기존의치료지침과동등한높은관해유도율을확인하였으며관해유도기간중감염성합병증을포함한중증합병증의감소를확인할수있었다. 본연구는관해유도기간동안의짧은상태를분석한것으로향후스테로이드가장기적으로미치는영향에대한분석과생존율에미치는영향에대한연구가필요할것으로판단된다. 요약목적 : 림프모세포에대한강력한항암작용을감안하여본원에서는소아급성림프구성백혈병의관해유도시덱사메타손을사용했는데 2009년부터시행하고있는 CMCPL-2009 지침에서는프레드니솔론을사용하고있다. 본연구에서는관해유 도시스테로이드종류를바꾼후기존 CMCPL- 2005에비해현 CMCPL-2009에서의관해유도율및중증합병증의발생률에대해조사하였다. 방법 : 2005년 1월부터 2008년 12월까지가톨릭대학교성모병원소아청소년과에서급성림프구성백혈병을진단받은환아들의의무기록을조사하였다. 각환아에대해진단시나이, 백혈구수, 면역표현형, 전체위험군등기본자료를확인하였다. 두항암치료군에따라관해유도후치료결과를비교하였고감염등중증합병증에대해서는 NCI 독성기준에따라분류진단하였다. 결과 : CMCPL-2005 및 CMCPL-2009 지침하에각각 163명과 53명이진단후관해유도치료를받았다. CMCPL-2005군에서는 152명 (93.3%), CMCPL- 2009군에서는 53명 (100%) 에서완전관해가확인되어관해율에서유의한차이가없었다. 하지만 CMCPL-2009군에서 CMCPL-2005군에비해감염성합병증등중증합병증의발생률이유의하게낮았다 (P=0.004). 결론 : 관해유도시스테로이드종류를덱사메타손에서프레드니솔론으로바꿨지만완전관해율은유사하였다. 반면에감염을포함한중증합병증의발생은감소하였다. 참고문헌 1. Pui CH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1998;339:605-15 2.Pui CH, Evans WE. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2006;354:166-78 3. Ito C, Evans WE, McNinch L, Coustan-Smith E, Mahmoud H, Pui CH, et al. Comparative cytotoxicity of dexamethasone and prednisolone in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1996;14:2370-6 4. Jones B, Freeman AI, Shuster JJ, Jacquillat C, Weil M, Pochedly C, et al. Lower incidence of meningeal leukemia when prednisolone is replaced by dexamethasone in the treatment of acute lymphocytic leukemia. Med Pediatr Oncol 1991;19:269-75 5. Balis FM, Lester CM, Chrousos GP, Heideman RL, Poplack DG. Differences in cerebrospinal fluid
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