김기홍 : 조갑진균증의재발과재감염 초청원고 조갑진균증의재발과재감염 영남대학교의과대학피부과학교실 김기홍 =Abstract= Relapse and Reinfection of Onychomycosis Ki Hong Kim Department of Dermatology, College of Medicine, Yeungnam University, Taegu, Korea Onychomycosis is a common nail disease caused by a fungal infection. Mycologically confirmed onychomycosis should be treated. This is based on disease-specific considerations; cosmetic and functional disability, lack of spontaneous remission, impairment of health and well-being in elderly patients and need to reduce contamination in public bathing places and interpersonal infection among family. Though severity of onchomycosis is variable, treatment schedule is same according to fingernail onychomycosis and toenail onychomycosis. Combined treatment should be considered in special conditions; severe onycholysis, lateral onychomycosis, dermatophytoma, longitudinal streaks of onychomycosis, fungal disease involving the lunula, thickened nail plate. Duration of treatment should adjust to the individual cases by its severity of infection and infected characteristics. Objective method should be used to evaluate regularly efficacy of antifungal agents. Long-term and careful follow-up is necessary to reduce relapse or reinfection. [Kor J Med Mycol 6(4): 213-218] Key Words: Onychomycosis, Relapse, Reinfection 서 론 조갑진균증은백선균, 칸디다및기타진균이손톱과발톱에감염을일으켜조갑하부에각화증이발생하고, 조갑의유백색혹은황갈색변색과파괴를초래하는질환이다 1. 가장흔한것은백선균에의한조갑백선으로서발톱조갑진균증의약 90% 를차지하는데 2, 보고자와지역에따라칸디다및기타진균에의한조갑진균증의비율은차이가있다. 조갑진균증은진균의침범형태와부위에따라여러 별책요청저자 : 김기홍, 705-717 대구시남구대명동 317-1, 영남대학교의과대학부속병원피부과전화 : (053) 620-3741, Fax: (053) 622-2216 e-mail: khkim@med.yu.ac.kr 가지로구분하고그중원위부조갑하조갑진균증이가장흔하다 1,3. 침범되는과정은원인진균이조갑하소피 (hyponychium) 나측면조갑주름 (lateral nail fold) 을통해조갑상 (nail bed) 의각질층에침범하여표피에급성및아급성염증을일으키고, 이로인해각질층이두꺼워져조갑하각질증식이생기게된다. 이어서조갑판의하부로침범하여조갑상과조갑판의경계부가파괴되어조갑박리가일어나게된다 3. 조갑박리후여러가지세균이이차로침범하면회색, 녹색을나타낼수있다. 최근에조갑진균증이증가하고있는데이는노인인구가증가하고여러가지발생하기쉬운조건을동반하고있는경우가많아지고있기때문이다. 조갑진균증이잘발생할수있는조건은유전적인감수성, 발을덥고습기찬환경에오래노출시켰을 - 213 -
때, 외상, 말초혈관장애, 당뇨등이있다 1. 조갑진균증은미용적인관점에서뿐만아니라기능적인장애를초래할수있고, 방치하였을때자연치유되지않으며, 환자의병변을통해가족간의감염을일으키는감염원으로역할을할수있으며공공장소를통해일반인에게도전파시키는기회를제공할수있으므로반드시치료하여야한다 4. 조갑진균증의치료는항진균제의경구투여가필수적인데 1958년부터백선의치료에 griseofulvin (GSF) 을사용하였다. GSF은조갑백선을치료하기위하여 6~18개월간장기간의투약이필요하며발톱의조갑백선에대한치료율이 3~38% 로낮다 5. 따라서최근에는 GSF 보다효과적인 itraconazole (ICZ), terbinafine (TBF) 등항진균제들이개발되어사용되고있는데손톱의조갑백선은 8주간, 발톱의조갑백선은 12주간으로치료기간이단축되었다. 그러나이러한약제들의치료율은조갑의침범정도와침범부위에따라차이가있을수있고, 연구자에따라서도차이가있다. Epstein 6 은 medline을검색하여발톱의조갑진균증에서항진균제복용후임상적평가와진균학적평가 ( 진균도말검사및진균배양검사 ) 를시행한논문을선택하여결과를종합하여보았다. 그결과치료후임상적으로완전히정상조갑이자라고, 진균도말검사와진균배양검사에서음성인경우를완치라고정의하였을때완치율은 TBF이 35% 에서 50%, ICZ이 25% 에서 40% 라고하였다. 본논문에서는조갑진균증치료할때효과를측정하는방법, 치료효과, 재발및재감염에대하여검토하고, 치료효과를높일수있는방법에대하여알아보고자한다. 본론 1. 조갑진균증치료효과에대한측정방법조갑진균증의치료에대한임상연구에서치료효과의판정은임상증상의호전정도와진균학적검사를병행하여시행하지만대부분은진균학적인기준에초점을두고치유여부를판정하여왔다. Shuster 7 는조갑진균증의치료에서항진균제의효과를측정하기위한기존의방법들이혼란스러웠으며결과 a: outward growth of nail b: inward spread of infected nail Zaias' method: a Shuster's method: (nail length - b) / a Fig. 1. Diagram of the objective method for determinating clinical drug effectiveness with antifungal in onychomycosis. 의재현성이부족하였으므로이를개선하기위해측정방법의모든절차에서약점을파악하고논리적인방법으로결과의재현성을높여야한다고하였다. 임상적인판정기준을객관적으로표시한것은 1983년 Zaias 8 가고안한방법이있다. 이방법은치료를시작하기전에병적조갑과정상조갑의경계부의조갑표면에표시를하고만약효과적으로치료되고있으면병변부가표시한경계보다더이상근위부로확장되지않고조갑이자라면서원위부로이동하여마침내정상조갑으로자라며, 효과적으로치료되지않는경우에는진균의침범이계속되어표시한경계를침범하여근위부로확장된다 (Fig. 1). 이런경우에는확장된경계부에다시경계를표시하고용량을높이거나항진균제를다른것으로사용하여효과를판정한다. 한편 Hay 등 9 은조갑의길이대신회복되는조갑의비율을표시하였다. 그러나이것은길이와는달리측정하기가어렵고근위부추벽에함몰되어가려진조갑의범위가다양하며, 조갑을깎아버리면영향을미칠수있고선상의변화를반영하지못하는단점이있다 10. Shuster 7 는 Zaias의개념을발전시켜병변은조갑상을통해근위부로확장되고조갑판의성장은원위부로자라므로, 병적인조갑과정상적인조갑의성장속도를비교하여 "outward movement of disease / outward growth rate of nail" 로표시하였다 (Fig. 1). 이방법에의 - 214 -
김기홍 : 조갑진균증의재발과재감염 하면항진균제가효과적으로작용하여조갑을침범한병변부가더이상확장되지않고정지상태이면조갑의성장속도에따라경계부가자라서 Zaias의방법과차이가없으나, 효과적이지못할때는조갑의병변부는근위부로계속자라며 (outward movement of disease), 조갑의성장속도보다병변이확대됨으로인해그비율이감소할것이다. 그러나이방법은이론적으로는타당성이있으나실제로시행하는것은복잡하여광범위하게시행되지않고있다 10. 진균학적인치유는병변에서진균이완전히제거되어현미경검사와진균배양검사에서음성인경우를말한다. 조갑진균증의진단을위하여는진균을확인하는것이필수적인과정이므로치료효과를판정할때도진균검사결과에의존하게된다. 그러나진균검사결과는여러가지요소들에의해영향을받을수있으므로신뢰도를높이기위하여는항상일정한결과를나타낼수있도록재현성이유지되어야한다. 하지만임상적으로조갑진균증이의심이되고진균도말검사에서양성인경우에도진균배양검사의양성율은 36% 로매우낮다. 또한약제에대한연구들에서치료전의진균배양음성률은 5% 이나치료후에는대조군에서도이보다높다 7. Drake 등 11 은발톱의조갑진균증을대상으로치료완료후대조군에서진균배양음성이 20% 이었고, Odom 등 12 은손톱을대상으로한연구에서 13% 이었다고하였다. 이런사실들은진균배양을통한약제의효과가실제보다더과장되어나타날수있음을시사한다. 2. 재발및재감염조갑진균증을치료하여진균학적으로음성으로치료되었다고판단된후새로운병변이나타날때이는재발하였거나또는재감염되었음을시사한다. 이와같은치료실패의기전은다음의두가지로설명할수있다 1. 첫째는비록임상적으로나진균학적으로완치되었다고판단하였으나작은부분에진균들이남아있다가시간이지나면서번식하고새로운병변으로확장되어임상적으로나타나는가능성이다. 이런경우에는재발또는치료실패라할수있을것이다. Evans 13 는조갑백선의치료에서실패 하는원인은항진균제를투여하면균사의일부가분절포자를형성하여성장을멈추고, 이로인해약제에영향을덜받기때문에오랫동안항진균제로치료하여도영향을받지않고남아있을수있다고하였다. 둘째는처음치료할때완치되었으나그후다시같은균종이나다른균종에의해다시감염되어새로운병변이발생하는것으로이런경우를재감염이라한다. 현실적으로재발과재감염은구별하기가어렵다. 즉다른균종에의해발생하는것은명백하게재감염으로확인할수있으나조갑진균증의원인균으로는 Trichophyton (T.) rubrum이대부분을차지하고있어서집락의형태만으로는서로같은균주인지, 또는서로다른균주인지구분하기어려운경우가많다. 이에따라분자생물학적인방법을통해같은균종내균주를구분하는방법들이연구되고있다. 최근김등 14 은 T. rubrum의균주간구분을하기위해 ribonomal DNA nontranscribed spacer (NTS) 부위의 TRS (tandemly repeated subelement) 1, TRS 2 부분을증폭하여형태가유사한 T. rubrum을 3가지로구분할수있었으며, 동일한환자의다른신체부위에서분리한균이 4명에서서로다른양상을나타내었다고보고하였다. 이와같이앞으로는분자생물학적인방법을이용하여집락의형태로구분하는것보다더자세하게같은균종내의균주를구분할수있을것으로전망되어이를이용하면많은발전이있을것으로기대된다. 조갑진균증의재감염과재발은임상적및진균학적으로치료되었다고판정한후환자를장기간추적관찰해야하므로자료가많지않다. Korting과 Schafer-Korting 5 은 GSF으로치료하여 9~12개월이상관찰한결과 40~70% 에서재발하였다고하였으며, Tosti 등 15 은전신적인항진균제복용으로완치후 12개월후 3%, 24개월후 19.4%, 36개월후 22.2% 가재발되었다고하였다. Drake 등 11 은발톱의조갑진균증환자 358명을대상으로 TBF 1일 250 mg, 12 주와 24주간치료한후이들을 48~96주간추적관찰하였다. 그결과 12주치료군은 12개월에 4%, 그후 11% 가재발하여 96주간에 15% 가재발하였고, 24 주치료군은 12개월에 2%, 이후 6% 가재발하여 96 주간에 8% 가재발하였다. 전체적으로추적관찰 96-215 -
주간에평균 11% 가재발하였으므로엄지발톱이광범위하게침범된경우에는 12주보다더장기간투여하는것이재발을낮추는데도움이된다고하였다 11. 3. 치료효과를높이기위한고려사항현재조갑진균증의치료는침범조갑을손톱과발톱인지구별하여각각의치료기간을정하고이에따라조갑의침범부위와범위에관계없이일률적으로치료하고있다. 그러나 Gupta와 Baran은항진균제가조갑에서침범한진균의성장을억제할수있는충분한농도로작용할수없는조건들을제시하고다음과같은경우에는병합요법이필요하다고하였다 16. 1) 심한조갑박리가있을때항진균제를투여하면혈류를통해흡수되어조갑상으로부터병변조갑으로배출되는데조갑박리가있으면병변조갑에항진균제가충분히침투하지못하여병변내에서의항진균제의농도가낮으므로항진균작용이불충분하여진균이살아남을수있다. 2) 외측부의조갑과조갑상이침범되었을경우중앙부에비하여상대적으로항진균제의농도가낮다고한다. 3) Dermatophytoma 조갑상과조갑사이에조갑박리가있어공간을만들고그속에케라틴과진균들이엉켜있는상태이며경구치료단독만으로는치료가불충분하다고한다. 4) 근위부에서원위부로선상으로침범되어있는경우 Dermatophytoma와마찬가지로케라틴과진균들이엉켜있고주위의조갑상에부종이있어서조갑상으로부터조갑으로약제의침투가불충분하다고한다. 5) 조갑반월 (lunula) 이침범되어있을때 6) 조갑이 2 mm 이상두꺼워져있을때조갑의가장표면까지진균의발육을억제할수있는충분한농도의항진균제가도달하지못한다고한다. 이와같이경구투여만으로충분한치료결과를얻지못하는경우에는처음부터발조술및국소치료제병용요법등을시도할수있을것이다. Baran 등은조갑기질 (nail matrix) 부위를침범한발톱조갑백선환자들을대상으로 TBF을 1일 250 mg 씩 12주간경구투여한군과 TBF 경구투여와함께 5% amorolfine nail lacquer를 1주에한번씩국소도포하는치료를병용한군을치료 18개월후임상적및진균학적으로완치된치료효과를비교하였다 17. 그결과 TBF 단독치료군에서는 37.5% 가완치되었으나국소치료를병용한군에서는 72.3% 가완치되었으며, 특히조갑기질부위를침범한발톱조갑백선환자들에서는병용치료가상승적인치료효과를나타낸다고하였다 17. 경구치료때항진균제가조갑에도달하는경로는조갑기질을통해서조갑에도달하는것과조갑상을통해조갑에도달하는것의 2가지가있으며조갑상을통해서조갑의내면에서외부로퍼져간다. 만약국소치료를병용하면조갑의외부로부터내면으로스며들게되어항진균제의농도를더높일수있어상승작용을할수있을것이다 10. 우리나라에서는 80년대에는조갑진균증의치료에외과적발조술과화학적발조술을병용하여완치율을높이기위해노력하였으나 TBF과 ICZ이광범위하게사용된이후에는이들약제의단독치료가주로사용된듯하다. 외래에서실제로치료하는환자들은임상연구때와는달리적은수의환자들만관심을가지고처방된항진균제를규칙적으로복용하는것으로추측된다. 저자가조사한결과로는치료기간이길수록치료에대한순응도가떨어졌으며 6개월이상투여하여야하는 GSF과 ketoconazole 의경우치료를완료한비율이각각 6.8%, 7.4% 였으며, 12주간투여하여야하는 TBF과 ICZ은각각 31.8%, 32.8% 에서치료를완료하였다 18. 김등은조갑진균증환자들의치료에대한순응도를경구용항진균제단독치료와경구용및국소용항진균제병용치료를비교한결과단독치료에서는 39%, 병용치료에서는 61% 를나타내어항진균제경구투여및국소도포를병용하였을때순응도를높일수있었다 19. 그러므로조갑진균증병변의특징과침범정도등을고려하여필요한경우에는국소용항진균제를병용치료하는것이도움이될수있을것으로생각된다. - 216 -
김기홍 : 조갑진균증의재발과재감염 결론여러가지경구용항진균제의개발로조갑진균증은완치될수있는질환으로인식되고있지만실제로는치료중에포기하는경우가많고완치되는비율도아직낮다. 그러므로병변의침범부위, 침범정도, 특성등을고려하여경구용항진균제와국소용항진균제를병용투여하는것이조갑진균증의완치율을높이기위하여필요하다고생각된다. 또한치료효과를관찰하기위해객관적인방법을사용해주기적으로평가하고, 치료후에도좀더장기간동안추적관찰하여완치여부를확인함으로써조갑진균증의치료에대한신뢰를높일수있고재발을줄일수있을것이다. 참고문헌 1. Gupta AK, Albreski D, Rosso JQ, Konnikov N. The use of the new oral antifungal agents, itraconazole, terbinafine, and fluconazole, to onychomycosis and other dermatomycoses. Curr Probl Dermatol 2001; 13: 213-248 2. Gupta AK, Jain HC, Lynde CW, Watteel GN, Summerbell RC. Prevalence and epidemiology of unsuspected onychomycosis in patients visiting dermatologist's offices in Ontario, Canada - a multicenter survey of 2001 patients. Int J Dermatol 1997; 36: 783-787 3. Zaias N, Drachman D. Onychomycosis. Arch Dermatol 1972; 105: 263-274 4. Robert DT. Onychomychosis: current treatment and future challenge. Br J Dermatol 1999; 141: S1-4 5. Korting HC, Schafer-Korting M. Is tinea unguium still widely incurable? Arch Dermatol 1992; 128: 243-248 6. Epstein E. How often does oral treatment of toenail onychomycosis produce a disease-free nail? Arch Dermatol 1998; 134: 1551-1554 7. Shuster S. Onychomycosis: making sense of the assessment of anti-fungal drugs. Acta Derm Venereol 1998; 78: 1-4 8. Zaias N, Drachman D. A method for the determination of drug effectiveness in onychomycosis. J Am Acad Dermatol 1983; 9: 912-919 9. Hay RJ, Clayton YM, Griffiths WAD, Dowd PM. A comparative double blind study of ketoconazole and griseofulvin in dermatophytosis. Br J Dermatol 1985; 112: 691-696 10. Baran R, Hay R, Haneke E, Tosti A, Piraccini BM. Onychomycosis. 1st ed, London, Martin Dunitz Ltd, 1999: 1-74 11. Drake LA, Shear NH, Arlette JP et al. Oral terbinafine in the treatment of toenail onychomycosis: North American multicenter trial. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 740-745 12. Odom RB, Aly R, Scher RK et al. A multicenter, placebo-controlled, double-blind study of intermittent therapy with itraconazole for the treatment of onychomycosis of the fingernail. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 231-235 13. Evans EGV. Causative pathogens in onychomycosis and the possibility of treatment resistance: review. J Am Acad Dermatol 1998; 38: S32-36 14. 김현철, 박진우, 정기백등. Ribonomal DNA의 Nontranscribed Spacer를이용한 Trichophyton rubrum 균주간구분. 대피지 2001; 39: S88 15. Tosti A, Piraccinin BM, Stinchi C, Colombo MD. Relapses of onychomycosis after successful treatment with systemic antifungals: a three-year follow-up. Dermatology 1998; 197: 162-166 16. Gupta AK, Baran R. Ciclopirox nail lacquer solution 8% in the 21st century. J Am Acad Dermatol 2000; 43: S96-102 17. Baran R, Feuilhade M, Datry A et al. A randomized trial of amorolfine 5% solution nail lacquer combined with oral terbinafine compared with terbinafine alone in the treatment of dermatophytic toenail onychomycoses affecting the matrix region. Br J Dermatol 2000; 142: 1177-1183 18. 이지민, 신동훈, 최종수, 김기홍. 최근 12년간피부과외래를방문한조갑백선환자의치료결과 - 217 -
분석을통한실제임상에서항진균제의효과및환자의순응도조사. 대피지 1998; 36: 772-779 19. 김현철, 박진우, 정기백, 최종수, 김기홍. 조갑진 균증에서경구치료제치료와국소제병용치료의경과관찰비교. 대한의진균학회제8차학술대회초록집 2001: 40-218 -