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은우 석
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1 송영찬등 : 조갑진균증환자의동반질환및병용약물에관한연구 원 저 조갑진균증환자의동반질환및병용약물에관한연구 = Abstract = 건국대학교의학전문대학원피부과학교실, 가톨릭대학교의과대학피부과학교실 1, 고려대학교의과대학피부과학교실 2, 울산대학교의과대학피부과학교실 3, 한림대학교의과대학피부과학교실 4 송영찬 안규중 김형옥 1 계영철 2 최지호 3 박천욱 4 김광중 4 The Studies on the Concomitant Diseases and Combined Medication in Patients with Onychomycosis Young Chan Song, Kyu Joong Ahn, Hyung Ok Kim 1, Young Chul Kye 2, Jee Ho Choi 3, Chun Wook Park 4 and Kwang Joong Kim 4 Department of Dermatology, Konkuk University School of Medicine, Seoul, Korea, Department of Dermatology, The Catholic University College of Medicine, Seoul, Korea 1, Department of Dermatology, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea 2, Department of Dermatology, Ulsan University College of Medicine, Seoul, Korea 3, Department of Dermatology, Hallym University College of Medicine, Anyang, Korea 4 Background: Oral terbinafine, itraconazole and fluconazole are the most common agents used for the treatment of toenail onychomycosis. However, these agents differ markedly in their potential to cause clinically significant drug interactions. Triazoles such as fluconazole and itraconazole have been responsible for a greater number of clinically significant drug interactions than terbinafine. Objective: We performed this survey to provide the information about how many patients with onychomycosis have concomitant diseases and combined medication and to gauge about the drug interaction risk of antifungal agent. Method: The findings presented in this report are based on total 569 onychomycosis patients, with KOH positive, who visited 6 university hospitals from February 2007 to March Result: The patients with onychomycosis had concomitant diseases (43.1%) and used combination medication (36.4%). The majority of the patient have concomitant diseases, such as hypertension (12.2%), diabetic melitus (9.5%) and hyperlipidemia (4.1%), more frequent in elderly patients. Main factor to choose antifungal agent for the cure of onychomycosis is the efficacy of the medication (55%), as well as, the safety and drug interaction risk of antifungal agent, more important in case of the patient taking a variety of concomitant drugs. Conclusion: It is concluded that physicians should be aware of the potential interaction of the medications in order to prevent or reduce the burden of adverse events. It is required to have more cautious choice of oral antifungal agent in those patients who are taking combined medications in patients with onycomycosis. [Kor J Med Mycol 2007; 12(3): ] Key Words: Combined medication, Concomitant disease, Fluconazole, Itraconazole, Onychomycosis, Terbinafine 별책요청저자 : 안규중, 서울시광진구화양동 4-12, 건국대학교병원피부과전화 : (02) , Fax: (02) , kjahn@kuh.ac.kr

2 서론조갑진균증은피부사상균이나칸디다등진균에의해발톱이나손톱이감염되어발생하는조갑질환으로전체백선의 10~15% 를차지하며손톱보다는주로발톱을침범하는경우가많다. 조갑진균증이발생하는경우조갑판의원위부와측면에서시작하며조갑하나표면에서감염을일으켜흰색내지황색혹은황갈색을띄고조갑하에서각질이비후되어혼탁해지며광택을잃고더진행되면부스러져서정상조갑의형태를잃게된다. 원인진균은 Trichophyton(T.) rubrum이가장많이분리되었으며최근에는 90% 를차지하고있다. 현재까지의조갑진균증의치료로는국소항진균제의도포나경구용항진균제의복용이주된부분을차지하나치료기간을단축하기위해외과적으로나 40% 요소연고를사용하여병변조갑을제거한후치료하기도한다. 경구용항진균제에는 griseofulvin, ketoconazole, itraconazole, fluconazole 및 terbinafine이사용되어왔으나, griseofulvin, ketoconazole은장기간복용해야한다는점그리고간독성등의부작용때문에현재는거의사용되지않고있다. 현재가장많이사용되고있는항진균제는 terbinafine, itraconazole 및 fluconazole이고, 이들은조갑진균증의치료에있어서대체로효과적이며안전하지만각약제들마다의독특한투약방법과투약기간에따른환자순응도에따라서각기다른치료성공률을보이고있다 1. Fluconazole이나 itraconazole같은 triazoles은 terbinafine 보다임상적으로병용약물과의약물상호작용을더많이유발하는것으로알려져있다. Itraconazole과그정도는덜하지만고용량의 fluconazole은 CYP3A4 억제제이므로, 이효소추출약물인몇몇 H1-antihistamines이나 HMG-CoA reductase inhibitors 및 benzodiazepines 과는병용투여해서는안된다. 또한 cyclosporine 및 quinidine과같은약물들은 triazoles과병용투 여시세심한주의가필요하나, terbinafine의경우약물상호작용이없는것으로알려져있다. 그러나조갑진균증은 40세이상의성인에서호발하는질환이므로고혈압, 당뇨병, 다른피부질환이나심장질환등다양한소위성인병과동반되어있는경우가많다. 따라서이러한환자들은다양한약물을동시에상용할수밖에없는경우가많을것으로생각되나아직도이러한약물들에관한상호작용과영향에관하여이해가부족한실정이다. 이에본연구에서는피부과를내원한조갑진균증환자들의동반질환과병용약물의실태를파악하여백선및조갑진균증환자의치료를위한항진균제선택에있어서그효율성과안전성을높이고환자의만족도를높이는데도움이되고자이연구를실시하였다. 대상및방법 1. 대상 2007년 2월부터 2007년 3월까지 2개월동안가톨릭대학교강남성모병원, 한림대학교강남성심병원, 건국대학교병원, 고려대학교안암병원, 울산대학교서울아산병원, 한림대학교성심병원피부과외래를내원하여임상적으로조갑진균증이의심되는환자를대상으로 KOH 검사를실시하였으며 KOH 양성인 569명의환자를대상으로하였다. 2. 방법 1) 분류환자의진료기록지를검토하여 itraconazole 월주기요법투여군 (400 mg/day), terbinafine 일연속요법투여군 (250 mg/day), fluconazole 주주기요법투여군 (150 mg/week) 으로구분하였다. 2) 분석치료완료에필요한투약기간과분석방법조사기간내에투여개시된환자의진료기록을분석하여환자별투약기간을파악하였으며, 분

1%) 으로해당동반질환으로는고혈압 (12.2%), 당뇨병 (9.5%), 피부질환 (7.2%), 위장질환 (5.5%), 관절질환 (4.9%), 고지혈증 (4.1%), 정신질환 (1.9%) 의순서로조사되었다. 특히고혈압, 당뇨, 피부질환이동반된빈도가높았음을알수있다 (Fig. 2).

3 송영찬등 : 조갑진균증환자의동반질환및병용약물에관한연구 석항목은성별, 나이, 감염부위, 치료약물과그선택이유, 동반질환및병용약물의유무와종류로하였다. 통계는 Chi 2 test로처리하였고, p- value < 0.05이면유의한것으로보았다. 결과 1. 성별, 연령분포조사대상자 569명 ( 남자 309명, 여자 260명 ) 의남녀비는 1.2:1로남자가약간많았으며, 연령별로는 6세부터 86세까지전연령층에분포하 였으며, 평균연령 50세로 50세이상의노인환자의비율이 52.9% 를차지하였다 (Fig. 1). 2. 동반질환조갑진균증환자중동반질환을가지고있는환자는총 244명 (43.1%) 으로해당동반질환으로는고혈압 (12.2%), 당뇨병 (9.5%), 피부질환 (7.2%), 위장질환 (5.5%), 관절질환 (4.9%), 고지혈증 (4.1%), 정신질환 (1.9%) 의순서로조사되었다. 특히고혈압, 당뇨, 피부질환이동반된빈도가높았음을알수있다 (Fig. 2). 고혈압과당뇨 Fig. 1. Patient profile of the gender and age in patients with onychomycosis. Fig. 2. Rates with concomitant diseases in patients with onychomycosis

4%), 피부질환약 (5.5%), 관절질환약 (3.7%), 고지혈증약 (3.6%), 위장질환약 (3.4%), 정 Fig. 3. The frequent rates of concomitant diseases in patients with onychomycosis by age groups.

4 는 50대이후환자의 14% 이상에서동반되었으며 (70대이후 21% 이상 ) 70대이상은고혈압, 당뇨외에도, 관절질환, 심장질환, 고지혈증이각각 10% 이상동반되며, 50, 60대의경우는고혈압과당뇨외에도, 위장질환, 피부질환이각각 5~ 8% 정도동반되었다. 또한 50대이후환자의경우고혈압, 당뇨병이외에도관절질환, 심장질환, 고지혈증등의동반질환을가진환자의비율이 증가하고있음을알수있다 (Fig. 3). 3. 병용약물병용약물복용환자는 204명 (36.4%) 이었으며, 복용약물이있으나알수없는환자의경우는 5명이었다. 복용약물로는, 고혈압약 (9.8%), 당뇨병약 (8.4%), 피부질환약 (5.5%), 관절질환약 (3.7%), 고지혈증약 (3.6%), 위장질환약 (3.4%), 정 Fig. 3. The frequent rates of concomitant diseases in patients with onychomycosis by age groups. Hypertension and diabetes mellitus were frequent accompanying diseases with onychomycosis, where they are over 14% of the patient over sixth decades age groups. Fig. 4. Combined medication rates in patients with onychomycosis by concomitant disease

송영찬등 : 조갑진균증환자의동반질환및병용약물에관한연구 신질환약 (1.8%) 의순이었다 (Fig. 4). 또한 itraconazole과병용주의약물인 CCB (calcium channel blocker) 의경우고혈압약중에서 39.0% 로 ( 전체병용약물중에서 4.1%) 가장많이투여되었으며이는전체환자중 itraconazole 처방율인 52.

그러나동반질환이있다고응답한사례 중병용약물을구체적으로모르고있는경우가고혈압약 27%, 고지혈증약 15% 등과같이비교적많음을고려할때항진균제처방시환자의치료중약물에대한충분한사전인식이필요하다고하겠다. 4.

5 송영찬등 : 조갑진균증환자의동반질환및병용약물에관한연구 신질환약 (1.8%) 의순이었다 (Fig. 4). 또한 itraconazole과병용주의약물인 CCB (calcium channel blocker) 의경우고혈압약중에서 39.0% 로 ( 전체병용약물중에서 4.1%) 가장많이투여되었으며이는전체환자중 itraconazole 처방율인 52.4% 보다매우낮은수치이나여전히주의가요구된다. 또한 itraconazole과 fluconazole 병용금기약물인 triazolam 병용환자중이두약물이처방되는사례는없었으나고지혈증치료제인 simvastatin, lovastatin을복용하는환자에게 itraconazole 이처방된 case가각각 2례, 1례가조사되어횡문근융해증등의부작용에대한세심한주의가요망된다. 그러나동반질환이있다고응답한사례 중병용약물을구체적으로모르고있는경우가고혈압약 27%, 고지혈증약 15% 등과같이비교적많음을고려할때항진균제처방시환자의치료중약물에대한충분한사전인식이필요하다고하겠다. 4. 병용약물에따른항진균제처방선호및이유 Terbinafine 은비교적전연령대에서골고루처방되었으나, itraconazole은 70대이상에서 34% 로그처방율이상대적으로적었고, fluconazole은 30 세미만의젊은연령층에서 11% 로처방율이비교적적었다 (Fig. 5). 동반질환에따른병용약물이있는경우, 병용약물이없는경우에비해, Fig. 5. Antifungal agents in relation with patient age. Fig. 6. Medication of antifungal agents in relation with or without combined medication. Medication rate of terbinafine is significantly higher in onychomycosis patients who have concomitant diseases (p<0.05), while itraconazole is significantly higher in onychomycosis patients who have not concomitant diseases. Fluconazole is not related with concomitant diseases (p<0.05)

6 terbinafine의처방율이높았고 (43%), itraconazole 의처방율은떨어졌다 (43%). 즉병용약물유무에따른항진균제처방선호는 terbinafine의경우, ' 병용약물이있는환자 ' 에서의처방율이 ' 병용약물이없는환자 ' 에서의처방보다유의하게높았으며, itraconazole의경우, ' 병용약물이없는환자 ' 에서의처방율이 ' 병용약물이있는환자 ' 에서의처방보다유의하게높았고 fluconazole의경우는병용약물유무에상관없이 itraconazole과유사한경향을보였다 (Fig. 6). 병용약물별로는정신질환 (80%), 피부질환 (58%), 고지혈증 (45%) 당뇨병 (40%) 및고혈압 (39%) 약물을병용하는경우 terbinafine의처방율이상대적으로높았으며, itraconazole은피부질환을제외한모든질환약물복용시상대적으로낮았는데, 특히정신질환약물 (10%) 및고지혈증약물 (25%) 복용시저하폭이컸다. Fluconazole의경우피부질환약물을병용하는경우처방율이현저히떨어졌으며 (0%), 위장질환 (37%), 관절질환 (40%) 및당뇨병 (23%) 약물을복용하는경우처방율이증가하였다 (Fig. 7). 그리고동반질환에관계없이각항진균제를선 Fig. 7. Antifungal agent in relation with concomitant diseases. Fig. 8. Choosing reasons of antifungal agents in patients with onychomycosis who have concomitant diseases and combined medication, and in total patients included

7 송영찬등 : 조갑진균증환자의동반질환및병용약물에관한연구 택한주된이유로는, ' 확실한치료효과 ' 가가장많았으나 (55%) 병용약물이있는경우에는그렇지않은경우보다 ' 안전성 ' 과 ' 약물상호작용 ' 을더욱고려하는것으로나타났다 (Fig. 8). 고찰조갑진균증은조갑에이환되는질환중매우흔한질환으로그유병율은 2~8% 까지다양하게보고되었다 2~4. 이질환은노인에서더흔히발생하며당뇨병이나면역결핍상태에서더흔하게발생한다 5. 본연구에서도 40세에서 69세연령의환자가전체환자의 60% 로가장많은수를차지하였다. 본증의진단방법으로는 KOH 도말검사, 진균배양검사, 병리조직검사, 조갑조직진균검사 (KONCPA) 6 등이있는데이중배양검사는검사자에따라다소차이는있으나높은위음성율과함께 7 배양검사과정중오염등에의해위양성율도높으므로조갑진균증진단을위해서는 KOH 도말검사가훨씬유용성이크다고하겠다. 과거의조갑진균증의치료는 griseofulvin에국한되었으나이는완치율도낮고, 치료기간이긴단점이있어최근에는거의사용되지않고있다. 1980년 triazole 유도체인 itraconazole이경구용항진균제로개발되면서다양한항진균제가등장하였고, 현재항진균제는크게 polyene계, azole계, allylamine계약물등으로나뉜다. Polyene 계약물에는 nystatin, amphotericin B가있으며, azole계약물에는 ketoconazole, miconazole과같은 imidazole 계약물과 itraconazole, fluconazole과같은 triazole 계약물이있으며, allylamine계약물로는 terbinafine이있다. 이중국내에서가장많이사용되는항진균제인 terbinafine, itraconazole 및 fluconazole 은백선과조갑진균증치료에효과적이며내약성이우수하다고잘알려져있는약물들이다. 그러나이세약물의작용기전의차이로인해약물상호작용의관점에서볼때각각다른특징을가진다는것은주목할만하다. Itraconazole은 triazole 계열의항진균제로 lano- sterol을 14-demethyllanosterol로변화시키는 14- demethylase에작용하여진균세포막의주성분인 ergosterol의합성을억제한다. 14-demethylase가간장의 cytochrome P450 산화효소계에속하므로이와관련된약물상호작용의문제를일으킬수있다. 특히 itraconazole 사용으로혈중농도가유의하게상승하는약물인 cyclosporin, terfenadine, lovastatin, simvastatin 등은병용금기약물로구분되어있으므로그사용에좀더유의해야한다. 그리고 fluconazole은 itraconazole과같이 triazole 계열의항진균제로서경구사용과함께정맥주사로도사용되고주로신장을통해서배설되는약제이다. 작용기전도 itraconazole과같이 14- demethylase에작용하여진균세포막의주성분인 ergosterol의합성을억제하고, 역시 14-demethylase 가간장의 cytochrome P450 산화효소계에속하므로이와관련된약물상호작용이문제가된다. 따라서 fluconazole 사용으로혈중농도가유의하게상승하는약물인 phenytoin, warfarin, tolbutamide, cyclosporin 등은그사용에유의해야한다. 반면에 terbinafine은 allylamine 계열의항진균제로가장흔한원인균인백선균에선택적으로효과가있으며, 작용기전으로는 squalene을 squalene-2, 3 oxide로 epoxidation시키는 squalene epoxidase에작용하여진균세포막의주성분인 ergosterol의합성을억제한다. 따라서간장의 cytochrome P450 산화효소계에작용이적어약물상호작용의위험이적다. 또한세포내에축적된 squalene이 fungicidal activity를보인다. 이러한항진균제의효과를비교하는여러연구가시행이되었고, 특히 terbinafine으로치료한군에서 itraconazole로치료한군보다완치율이더높고, 재발율도낮은것으로보고되었다 9~12. 이는 itraconazole의정진균성에비해 terbinafine은살진균성을보이기때문이라사료되었다. Itraconazole, terbinafine, fluconazole은각각치료기간과복용법이상이한데, 이에따라환자의순응도역시차이를보인다. 김등 13 은조갑진균증치료에있어서약제순응도에대한연구를시

8 행하여 itraconazole 3회주기요법을완료한군은 61%, terbinafine의경우 12주의치료를완료한군은 43%, fluconazole 8개월이상의치료를완료한군은 21% 의결과를보였다. 이는 8개월이상장기간의치료를요하는 fluconazole 치료의경우환자의순응도가매우낮음을알수있었으며, 같은 3개월이라도 1주일간만약을복용하고 3주간투여중지하였다가다시재복용을하는 itraconazole의경우가매일약제를복용해야하는 terbinafine 군보다순응도가높다는것을시사한다. Itraconazole과 terbinafine의장기간치료효과를비교한이제까지의연구결과는 terbinafine이완치율이나재발률면에서더우세하다고보고하였으나, 이는그대상을치료를완료한군에한정하였고실제임상에서는약제의치료효과뿐아니라그순응도역시치료효과에영향을미칠것으로생각된다 14. Itraconazole의투여시나타날수있는부작용은대개는경미한것으로구역, 상복부불쾌감, 복부팽만감등의가벼운위장관장애와간혹두통등의증상이나타나는것으로알려져있고, 드물게간기능검사상이상을초래한경우도있다 15. 그러나 itraconazole은과거에사용되었던 ketoconazole과는달리진균의 cytochrome P450 에대해선택적으로작용하여포유동물의 cytochrome에는거의영향을미치지않기때문에다른내분비계에미치는영향이적다 16. Terbinafine 투여시에도역시상복부불쾌감, 구역질, 전신허약감, 안면및수부부종등이나타날수있으나경미하고일시적인것으로알려져있다 17. 노인층에서는만성질환을동반하는경우가많은데, 이중당뇨병에서조갑진균증의유병률이가장높은것으로보고되고있으며 18, 당뇨병이있는경우에는면역기능이저하되고혈액순환이원활하지않고감각이둔화되기때문이다. 이번조사에서는특별한동반질환을가진환자는총 2443명 (43.1%) 이었으며, 고혈압, 당뇨병, 피부질환이대부분이었다. 문등 19 은조갑진균증의유병률이기저질환이있는군과없는군사이에 통계적으로유의한차이가없다는결과를발표한바있는데혈당의조절이잘되지않고합병증이동반된심한당뇨병환자는이번조사에포함되지않았기때문이라고설명하였다. 또한권등 20 은조갑진균증에이환되지않은당뇨병환자군의정상발톱은비당뇨병대조군의정상발톱에비해성장속도가느렸으며, 이를당뇨병환자에서조갑진균증발생률이더높다는사실과연결해본다면, 발톱의느린성장속도가조갑진균증발생에기여할것이라고하였으며또한조갑진균증에이환된당뇨병환자는당뇨병이없는조갑진균증환자와발톱성장속도에서차이를보이지않았으므로, 당뇨병이있는환자가조갑진균증에이환되었을경우발톱의성장속도가비당뇨병환자에비해느리기때문에이환기간이연장되고그에따른합병증이증가하는것은아니라고하였다. 손등 18 은노인층은조갑의노화와다른질병으로인한면역저하로감염이쉽게되고조갑진균증에대한인식부족과치료의지의부족으로장기간균을보유하여가족및사회의진균감염에중요한원인요소가될수있으므로노인환자에대한교육과치료에적극적인지원이필요하다고보고하였다. 현재조갑진균증약물선정시 ' 약물상호작용 ' 에대해서는 ' 효과 ', ' 편리함 ( 주기요법 )' 및 ' 안전성 ' 을고려한다음으로고려되어그중요도에대한인식이떨어지는것으로나타났다. 인식뿐아니라실제처방에서도, 병용약물이없는경우에비해, 동반질환에따른병용약물이있는경우병용시더많은주의가요망되는 itraconazole 처방율의저하폭이크지않았다. 즉, 조갑진균증환자중동반질환및병용약물복용환자가많은것을고려할때, 항진균제선택시, 약물상호작용에대한세심한주의가필요하다고할수있다. 결론본연구에서는 2007년 2월부터 2007년 3월까

9 송영찬등 : 조갑진균증환자의동반질환및병용약물에관한연구 지 2개월간가톨릭대학교강남성모병원, 한림대학교강남성심병원, 건국대학교병원, 고려대학교안암병원, 울산대학교서울아산병원, 한림대학교성심병원피부과외래를내원하여임상적으로조갑진균증이의심되는환자를대상으로 KOH 검사를실시하였으며 KOH 양성판정받은 569명의환자를대상으로조사를실시하여성별, 나이, 감염부위, 치료약물과그선택이유, 동반질환및병용약물의유무와종류등을조사하여다음과같은결과를얻었다. 1. 연령별로는 50대군이가장많았고, 50세이상의노인환자는전체의 52.9% 이었다 2. 피부과를내원한조갑진균증환자중동반질환을가지고있는환자는전체의 43.1% 이며, 조갑진균증환자의동반질환으로는고혈압 (12.2%), 당뇨병 (9.5%), 피부질환 (7.2%), 위장질환 (5.5%), 관절질환 (4.9%), 고지혈증 (4.1%), 정신질환 (1.9%) 등이었다. 3. 전체조갑진균증환자중병용약물을복용하고있는환자는 36.4% 이었으며, 복용약물로는고혈압약 (9.8%), 당뇨병약 (8.4%), 피부질환약 (5.5%), 위장질환약 (3.4%), 관절질환약 (3.7%), 고지혈증약 (3.6%), 정신질환 (1.8%) 순이었다. 4. 처방항진균제를선택한주된이유로, ' 확실한치료효과 ' 가가장많았고 (55%), 복용약물이있는경우는 ' 안전성 ' 과 ' 약물상호작용 ' 을더욱고려하는것으로나타났다. 이상의결과로볼때피부과를방문한조갑진균증환자중동반질환이있는경우에는항진균제선택시병용약물의약물상호작용에대한더욱세심한주의가필요하다고할수있다. 그러나현재조갑진균증환자에있어서동반질환과병용약물에대한자료가많이부족한실정이다. 그러므로향후백선및조갑진균증환자의항진균제처방에있어서효율성과안전성을높이고환자의만족도를높이는데도움이되는데이터베이스를구축해야하기위해많은연구가필요할것으로생각한다. 본연구는한국노바티스주식회사의지원에의하여이루어졌음참고문헌 1. 이양원, 정성태, 안규중. 족부조갑진균증치료에서수종경구용항진균제에따른환자순응도에대한후향적연구. 의진균지 2002; 7: Robert DT. Prevalence of dermatophyte onychomycosis in the United Kingdom: result of an omnibus survey. Br J Dermatol 1992; 126(suppl): Heikkila H, Stubb S. The prevalence of onychomycosis in Filand. Br J Dermatol 1995; 133: Sais G, Jucgla A, Peyri J. Prevalence of dermatophyte onychomycosis in Spain: a cross-sectional study. Br J Dermatol 1995; 132: Gupta AK, Konnikov N, MacDonald P, Rich P, Rodger NW, Edmonds MW, et al. Prevalence and epidemiology of toenail onychomycosis in diabetic subjects: a multicentre survey. Br J Dermatol 1998; 139: 권경술, 임채성, 장호선, 오창근, 정태안. 조갑진균증진단에있어 KOH 도말검사, 배양검사, KONCPA 법및 Fungi-Fluor 염색법의비교관찰. 의진균지 1998; 3: Liu HN, Lee DD, Wong CK. KONCPA: a new method for diagnosing tinea ungium. Dermatol 1993; 187: 서구일, 김정애, 임정구, 은희철, 윤재일. 전방대대병사들에서족부백선유병률. 대피지 2000; 38: Heikkila H, Stubb S. Long-term results in patients with onychomycosis treated with terbinafine or itraconazole. Br J Dermatol 2002; 146: Cribier BJ, Paul C. Long-term efficacy of antifungals in toenail onychomycosis: a critical review. Br J Dermatol 2001; 145: Sigurgeirsson B, Olafsson JH, Steinsson JP, Paul C, Billstein S, Evans EG. Long-term effectiveness of

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한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구

한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구 한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구 - - i - - i - - ii - - iii - - iv - χ - v - - vi - - 1 - - 2 - - 3 - - 4 - 그림 1. 연구대상자선정도표 - 5 - - 6 - - 7 - - 8 - 그림 2. 연구의틀 χ - 9 - - 10 - - 11 -