저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 위식도역류질환 (Gastroesophageal reflux disease, GERD) 은몬트리올합의에따르면, 위내용물 (gastric content) 이식도내로역류 (regurgitation) 하여일상생활에불편을주는증상을발생시키거나합병증을유발한경우로정의하고있다. 이때일상생활에불편을주는증상은위식도역류와관련된증상들이삶의질에나쁜영향을주는경우를말한다. 즉, 역류증상들이있지만환자자신이별로불편하게느끼지않는경우에는 GERD로진단하지않는다. 이러한위내용물의역류는대부분하부식도괄약근 (lower esophageal sphincter) 이이완될때, 또는위가 과도하게팽창되어있는경우발생한다. 위산은역류된위내용물중식도에손상을일으키는대표적인물질 이지만, 대부분의 GERD 환자에서정상적으로분비되며, 위산의과다분비가그원인은아니다. GERD 은미란성식도염 (erosive esophagitis, EE) 과비미란성역류질환 (non-erosive reflux disease, NERD) 으로분류할수있다. 이중 EE 는내시경적으로원위부식도점막의육안적인손상이있는경우로정의되 며, NERD 는전형적인역류증상은있으나내시경에서식도점막의육안적인손상이없는경우로정의된다. 과거에는 NERD은 GERD의경한형태의것으로서그중일부가시간의흐름에따라 EE으로진행한다고알려져있었다. 하지만 EE과 NERD을정확히감별할수없고증상에서삶의질에대한영향정도도두질환이비슷하고, 더욱이 NERD이 EE보다증상을조절하기가오히려더어려우며, NERD에서 EE으로의진행도상대적으로드문것으로보고되고있다. 이는 EE 과 NERD 의병태생리학적기전과임상적특성은차이가있기때문이다. 이러한 GERD 은초기 치료후 1 년이내에 80 90% 가재발하는만성질환으로생활습관변화와위산분비억제를통해서증상을 없애고식도염의호전, 합병증을예방하는것이치료의목표이다.
2/21 GERD의약물치료에는대부분양성자펌프억제제 (proton pump inhibitor, PPI) 와 H2수용체길항제 (histamine-2 receptor antagonist, H2RA) 가사용되고있으며, PPI가 H2RA 보다우수한약제로보고되고있다. 특히, PPI는 GERD의진단과치료에많은영향을주었고현재도 GERD 치료의근간이며가장효과적인약제이다. 하지만, PPI는 PPI의부작용및상호작용, PPI 불응성 GERD 및식도외증상치료시 PPI의유용선등에서해결해야할많은문제점을가지고있다. 케이캡정 (K-CAB, 성분명 : 테고프라잔, Tegoprazan, 씨제이헬스케어 ) 은세계최초의칼륨경쟁적위산 분비억제제 (Potassium-Competitive Acid Blocker, P-CAB) 로국내에서 2018 년 7 월 미란성위식도역류질환 의치료및비미란성위식도역류질환의치료 에국내신약 30 호로승인되었다. 이약제는식사와관계없이투여할수있으며, 미란성위식도역류질환의치료에서 1 일 1 회, 1 회 50 mg 을 4 주간경구투여한다. 이러한식도염이치료되지않거나증상이계속되는환자의경우 4 주더투여한다. 또한비미란성위식도역류질환의치료에서는 1 일 1 회, 1 회 50 mg 을 4 주간경구투여한다. 앞으로, 이약제는그동안의 GERD 주요치료약제이었던 PPI 와 H2RA 에서나타나는문제점을보완하고 GERD 약제의선택의폭을넓힐것이라생각한다. 위식도역류성질환 (Gastroesophageal reflux disease, GERD) 정의 위식도역류질환 (GERD) 은위내용물 (gastric content) 이식도로역류 (regurgitation) 하여불편한증상을유발 하거나, 이로인하여합병증을유발하는질환이다. 이는만성적이고재발성이므로치료를중단하거나약물의 용량을줄이면증상이재발하게되므로지속적인치료를필요로한다. Gastroesophageal Reflux Disease
3/21 GERD은몬트리올합의 (2005 Motreal International Consensus) 에따르면, 위내용물이식도내로역류하여일상생활에불편 (troublesome) 을주는증상을발생시키거나합병증을유발한경우로정의하고있다. 이때일상생활에불편을주는증상은위식도역류와관련된증상들이삶의질에나쁜영향을주는경우를말한다. 즉, 역류증상들이있지만환자자신이별로불편하게느끼지않는경우에는 GERD로진단하지않는다. 위식도역류로인한전형적인증상인흉부작열감 ( 가슴쓰림, heartburn) 의빈도가 1주일에 2일이상발생하는경우에삶의질이유의하게감소하는것으로알려져있으며, 따라서, 훙부작열감의빈도로 GERD 여부를추정해볼수있다. 또한, 합병증에는식도염으로인한합병증혹은역류에서기인된천식, 인후두염, 만성기침등이있다. 분류 위식도역류질환 (GERD) 은미란성식도염 (erosive esophagitis, EE) 과비미란성역류질환 (non-erosive reflux disease, NERD) 으로분류할수있다. 이중 EE는내시경적으로원위부식도점막의육안적인손상이있는경우이며, NERD는내시경검사에서식도점막의육안적인손상이없으면서전형적인불편한역류증상이있는경우이다. 과거 NERD은 GERD의경한형태의것으로서그중일부가시간의흐름에따라 EE으로진행한다고알려져있었다. 하지만 EE과 NERD을정확히감별할수없고증상에서삶의질에대한영향정도도두질환이비슷하다. 더욱이 NERD이 EE보다증상을조절하기가오히려더어려우며, NERD에서 EE으로의진행도상대적으로드문것으로보고되고있다. 이는 EE과 NERD의병태생리학적기전과임상적특성은차이가있기때문이다. 따라서두질환은다른질환이라할수있다. 미란성식도염 (Erosive esophagitis. EE) 미란성식도염 (EE) 은내시경적진단에따른 Los Angeles(LA) 분류에서, 제시한특징적인점막결손이있 는경우로정의하고있으며, 이는미란성역류질환 (erosive reflux disease) 및역류성식도염 (reflux esophagitis) 등의용어를혼용되고있다.
4/21 LA Classification of Reflux Esophagitis LA 분류의가장큰특징은미란 (erosion) 과궤양 (ulcer) 을구분하지않고점막결손 (mucosal break) 이라는 개념을도입하였다는점이다. 이때점막결손은주위의정상점막과구분되는경계가분명한발적 (erythema) 이나함몰 (slough) 소견을일컫는것으로이것의길이와원주방향의크기를분류의기준으로설정하고있다. 이에따라, 미세변화식도염 (Minimal change esophagitis) 은 LA 분류에서 EE의진단기준인점막결손은아니지만하부식도에역류로인한변화가의심되는식도염으로구분한다. 미세변화병변소견으로발적 (erythema), 백색혼탁 (whitish turbidity), 부종 (edema), 세과립상변화 (fine granular change), 삼출 (exudate), 점막의조잡 (mucosal coarseness), 백태 (white coating), 접촉출혈 (contact bleeding), 점막파쇄성 (mucosalfriability), 혈관소실 (invisibility of vessels), 위식도경계부의흐림 (blurring) 등이있다. 비미란성역류질환 (Nonerosive reflux disease, NERD) 비미란성역류질환 (NERD) 은 Genval 워크샵보고에서내시경음성역류질환 (endoscopy-negative reflux
5/21 disease) 으로서바레트식도 (Barrett s esophagus) 나식도점막의미란이나궤양같은확실한점막결손 (mucosal break) 이없는경우로정의하고였다. 아울러, 하부식도점막의미세변화병변은점막결손으로 포함하지않으므로미세변화형식도염은 NERD 의범주에포함된다고할수있다. 내시경음성역류질환이란 GERD 증상을가진환자들의내시경검사에서식도부위에비정상소견이관찰 되지않는상태로서원래식도점막의손상 (damage) 이없는경우, 전에미란이있다가자발적으로치유된 경우, 최근의약물치료로미란이없어진상태로서식도점막의손상이없는경우를말한다. 다른 NERD의정의를보면, 아시아ㆍ태평양지역의합의는내시경검사에서식도점막의손상이없이불편한역류증상이있는경우를 NERD으로정의하며, 유럽합의에서는최근에위산분비억제제투여를하지않은상태에서실시한내시경검사에서식도점막의미란이나결손이없이역류와관련된불편한증상이있는경우로정의하고있다. 이에따라, 국내지침에서도 NERD 은내시경검사에서식도점막의손상이없이역류와관련된불편한 troublesome) 역류증상이있는경우로정의하고있다. NERD 는 24 시간식도 ph 검사및임피던스 (impedence) 검사에서많은환자들은연장된산노출시간을 나타내지만일부에서는산노출시간은정상범위내이지만산역류와증상이일시적으로상관관계를나타 낸다. 하지만, 흉부작열감을호소하는환자중정상내시경소견과정상산노출시간을보이면서증상과산 노출간에연관이없을경우, 로마기준 III 에따라 GERD 이없는복장뼈뒤쪽의불쾌감 으로한정하는 기능성흉부작열감증으로정의하며, 이는 NERD 으로포함하지않는다. 해부와구조 식도 (Esophagus) 식도는위와바로연결되어있는장기이지만. 식도점막과위점막을구성하는세포의종류는다르다. 식도 점막은편평상피 (squamous epithelium) 로이루어져있고, 위점막은원주상피 (columnar epithelium) 로구성되 어있다. 식도는음식물을입에서위까지전달해주는역할을하는장기로이와같은역할에적합하도록길이 18 26cm 정도의약간납작한근육질의관으로구성되어있고, 그내부는피부와같이중층편평상피
6/21 (stratified squamous epithelium) 로덮여있다. 식도는입구로부터거의수직으로전방의기관과후방의척추사이에서정중선의약간좌측에위치하면서하행하고대동맥과기관지등의압박에의해굴곡된다. 즉, 윤상인두근 (cricopharyngeal muscle) 의하단제 6 경추 (cervical vertebrae) 높이에서시작되어제 10 11 흉추 (thoracic vertebrae) 높이에서횡격막 (diaphragm) 을지나분문부 (cardiac region) 에이르는약 25cm의관모양의장기이다. 경부식도 (cervical esophagus) -> 상부흉부식도 (upper thoracic esophagus) -> 중간흉부식도 (mid-thoracic esophagus) -> 하부흉부및복부식도 (lower thoracic and abdominal esophagus) Classification of Esophagus 식도의직경은 1.5 2.0cm 이며, 식도점막은분홍빛을띠는흰색이나회색처럼보이는다층편평상피로 덮여있다. 식도관강은유연하고팽창하면서편평해지는세로점막주름을갖고있으며, 식도의점막하 혈관은내시경검사에서가늘고, 작고, 섬세한모습으로보인다.
7/21 한국인에서내시경을이용한식도의길이는상절치로부터 40.9±2.8cm까지로보고하고있다. 식도의내강은음식을삼킴에따라전후경은 2cm까지, 측방으로는 3cm까지확장된다. 성인에서식도는윤상연골 (cricoid cartilage) 부근즉, 5 6번경추간강 (cervical intervertebral space) 높이에서인두식도접합부를이루며시작되어위식도접합부, 즉 10번흉추높이까지이어진다. 1. 식도근육 식도근육은상부 5 33% 는횡문근 (striated muslce) 으로하부 33% 는평활근 (smooth muscle) 으로그사이는두가지근육의이행부로구성되어있다. 식도입구는횡문근인상부식도괄약근 (upper esophageal sphincter, UES) 은하인두수축근 (inferior pharyngeal constrictor) 이윤상인두근과만나는부위에서시작하며안정시에수축하고있어서고압대 (high pressure zone) 를유지하므로흡입한공기가식도로들어가지않도록막아준다. UES 하부로부터식도벽은내윤상근 (inner circular muscle) 과외종주근 (outer longitudinal muscle) 으로분리된다. 식도는횡격막식도열공부위에서평활근인하부식도괄약근 (lower esophageal sphincter, LES) 으로끝나는데 2 4cm 길이의비대칭성으로두꺼워진내윤상평활근으로구성된다. LES 또한안정시에수축하여고압대를형성하며, 이는위산이식도로역류되는것을방지해준다. Lower Esophageal Sphincter( 출처 : www.abdominalkey.com)
8/21 2. 식도의신경분포 해부학적으로상부식도는미주신경에서분지한반회후두신경 (recurrent laryngeal nerve) 의신경지배를받는다. 흉부식도의상부또한미주신경의분지와좌반회후두신경의신경지배를받는다. 그하부는좌우미주신경이교감신경과서로얽혀식도신경총 (esophageal plexus) 을이루며지배하고있고, 여기로부터앞, 뒤미주신경줄기 (anterior and posterior vagal trunk) 를횡격막상부까지형성하고있다. Esophageal Plexus 횡격막하부는왼쪽의앞미주신경줄기가앞위가지 (anterior gastric branch) 와간가지 (hepatic branch) 로분지되며, 오른쪽의뒤미주신경줄기가뒤위가지 (posterior gastric branch) 와복강신경총 (celiac plexus) 으로가는가지로분지된다. 교감신경은상경부신경절 (superior cervical region), 교감신경사슬 (sympathetic chain), 주내장신경 (major splanchnic nerve), 흉부대동맥신경총 (thoracic aortic plexus), 경부신경절로공급하고있다.
9/21 Esophageal Nerve 상부식도의횡문근 (striated muscle) 은흥분성미주신경의지배를받고있으며구-인두근육과마찬가지로연수 (medulla) 의연하중추에의해운동단위의연속성활성화로부터연동운동이일어난다. 하부식도의평활근 (smooth muscle) 부위는부교감신경과교감신경의지배를받으며, 부교감신경은미주신경을통해식도연동운동을조절한다. Esophageal motor innervation
10/21 따라서미주신경의자극은어떤근신경총신경세포가자극을받느냐에따라식도근육의흥분또는억제를일으킬수있다. 흥분성신경세포들은콜린성수용체를통해종주근과윤상근모두를수축하고, 억제성신경세포들은산화질소 (nitric oxide, NO) 신경을통해주로윤상근에작용하며하부식도에서점차적으로긴억제를일으킨다. 흥분성근신경세포들의콜린성자극은니코틴성인반면, 억제성신경세포들의경우무수카린성일수있다. 점막하층에서감각신경그물 (neuronal sensory network) 을이루고있는점막하신경총 (Meissner's plexus) 은식도벽내에서구심성자극을담당하는역할을한다. 이들자극은미주신경과교감신경모두를통해중추신경계로전달된다. 구심성미주신경을경유하여전달된자극은중추신경계의고속핵 (nucleus tractus solitarius) 에도달하고, 이곳에서다시의문핵과등쪽핵으로전달되어이곳에서운동신경을통한조절을한다. 식도주위 1. 위식도접합부 (Esophagogastric Junction) 위식도접합부는복잡한해부학적구조로인해여러방법으로정의할수있으며, 평평상피-원주상피접합부 (squamocolumnar junction, SCJ) 및하부식도괄약근 (LES) 의용어와함께사용되어혼돈되는부위로서일반적인정의는식도근육과위근육이서로접하고있는부위이다. 위장관근육을관찰할수없으므로내시경으로관찰가능한위주름의근위부끝부분을위식도접합부로간주한다. 위식도접합부는 SCJ와혼동되어사용되곤하는데, SCJ는회백색의식도편평상피가끝나고핑크색의위원주상피가시작하는부위로서대개 Zig-Zag 모양의경계를이루고있어 Z-line이라고도불리운다. LES은하부식도에위치하며길이는약 3 cm가량으로서횡격막식도열공을기준으로일부는횡격막의위에있으며일부는횡격막의아래에있다. LES의가장아래에 SCJ가존재한다. 내시경으로확인할수있는위식도접합부의표식자로서양에서는위주름의근위측종말부 (proximal end of longitudinal gastric fold) 를, 일본에서는식도하부책상혈관의하단 (distal margin of esophageal palisade vessels) 을사용하곤한다. 위주름의근위측종말부를이용하는경우내시경검사시에주입하는공기의양이나호흡혹은근위부위의위축성위염정도에따라달라질수있고, 식도하부책상혈관의하단을사용하는경우역류성식도염이나바렛식도환자에서관찰이용이하지않을수있는단점이있다.
11/21 이론적으로위주름의근위부끝부분과 SCJ (Z line) 그리고횡격막열공 (diaphragmatic pinch) 이같은위치에존재하고해당부위를위식도접합부라고부르지만, 실제많은경우에이 3가지는서로다른높이에위치하게된다. 가령식도열공탈장 (hiatal hernia) 및바렛식도가있는경우 SCJ이위식도접합부보다근위부에위치하게된다. 2. 하부식도괄약근 (Lower esophageal sphincter, LES) 하부식도괄약근 ( 조임근 ) 은위와식도의연결부위에있는고압력대로서식도근육과위근육섬유로이루어진내인성근육으로주로구성된다. 식도근육의식도체부에서관찰되는근육보다두꺼우며오른편에식도평활근의걸쇠모양의반원형배열로구성되어있고, 신경호르몬조절에의해근육의긴장도가조절되나콜린성자극에반응하지않는다. LES은횡격막각 (crural diaphragm) 과함께위내용물의식도내역류를방어하는주요항역류장벽 (anti-barrier) 을형성한다. LES은대칭적인환상근 (circular muscle) 으로구성된단순한구조물이아니라서로다른근육들로구성된약 2.5 4.5cm 길이의기능적구조물이다. LES의상부는횡격막열공 (diaphragmatic hiatus) 내에, 하부는복강내에위치한다. LES 근처에서장막 (visceral peritoneum) 과횡격막식도인대 (phrenoesophageal ligament) 는식도를싸고있다. 횡격막식도인대는횡격막각으로부터기원한결체조직의섬유층으로복강내에 LES을유지하는지지역할을한다. 위분문부와말단부식도는예각 (angle of His) 을이루어피판 (flap) 이나핀치콕 (pinchcock) 역할을하여위내용물의식도내역류를막아준다. 횡격막각을구성하는골격근은외인성근육으로 LES의근위부 2 4cm를압착하고흡기시압력을올려준다. 가장높은압력을보이는위치는내인성근육과외인성근육섬유가함께존재하는부위로흡기시복강내양압에서흉강내음압으로압력이전환되는점인호흡전환점 (respiratory inversion point) 에보통존재한다. 위산분비 1. 장크롬친화성세포 (Enterochromaffin like cell, ECL cell)
12/21 ECL 세포는위산분비에서대뇌신경조절과위내의조절사이에중요한연결고리역할을한다. 이세포 는위산분비에관여하는산분비점막 (oxyntin mucosa) 으로많은히스타민 (histamine) 과히스타민생성에 필요한 histidine decarboxylase(hdc) 효소를함유하고있다. 이세포는주로위상피세포아래에위치하여있으므로직접적으로위강과접촉하지는않기때문에위 내용물에의해서자극을받지는않으나대신하여 ECL 세포를자극하는그리고상대적으로억제기능을하는 수용체가다수위치하여히스타민분비조절기능을한다. Enterochromaffin like cell( 출처 : www.accessmedicine.com) 2. 위벽세포 (Gastric parietal cell) 위벽세포내에위치한분비소관 (secretory cannaliculus) 은위산분비에관여한다. 위벽세포에는매우많은 미토콘드리아와 H+K+-ATPase 가포함되어있고주로위선의경부내에위치하나조금더분화되어위선하부 로위치한위벽세포에는 Cl- 를분비하는 NKCC2(NaKCl2 cotransporter) 를함유하게된다.
13/21 이러한위벽세포가자극되면 tubule 의수는급격히감소하고대신하여 microvilli 를형성하여 secretory cannaliculus 를형성하게되며, 이때수많은 actin fiber 가작용을하게된다. 위벽세포를자극하게되는여러가지의수용체는위벽세포저부나측부에위치하게되는데자극을증가 시키는 M3 및 H2 수용체와억제에관여하는 EGF, SST, EP3 등의수용체가있다. 위벽세포는위산분비기능이외에 ion transport homeostasis에도매우중요한기능을하는데, 이에관여하는 transporters로는 Na+, K+ pump(nhe), Cl/HCO3 exchanger(ae), 그리고 NaKCl2Cotransporter (NKCC2) 가있다. H+, K-ATPase는세포정상부위에위치하는반면에 NHE나 AE 등은세포바닥측부에위치하여직 간접적으로위산분비기능을도우며또한 homeostatic response에도관여하게된다. 3. 히스타민 -2 수용체 (Histamine type 2 receptor) 히스타민-2 수용체는 7개의 transmembrane(tm) domain 수용체로서 N-terminal은세포밖에 C-terminal은세포내에위치하여 trimerin G 단백질이 TM 그리고 C-terminal에부착되고활성화되어 GDP가 GTP로전환되면서 β 및 γ dimer가활성화되어 camp를형성하고결과적으로콜린수용체에의하여활성화된 phospholipase C(PLC) 에의한 IP3가증가되고 Ca++ 증가, PLA 증가에의하여 proton pump가활성화되고 cannaliculi에부착됨으로서위산분비가개시된다 (camp-dependent pathway). Activation of the Histamine Type 2 Receptor
14/21 4. K+-ATPase 위산분비에대한 H+, K+-ATPase 에대한개념은 1976 년도에처음소개되었는데, 이는미주신경말단에서 분비되는아세틸콜린, 전정부 G 세포에서분비된가스트린, 장크롬친화세포에서분비된히스타민에의해조절 되고, 위산분비의기능적주요부위는 H2 수용체와 H+, K+-ATPase 이다. 히스타민은벽세포 (parietal cell) 의 H2 수용체에결합하여세포내의 camp 농도를높이고 protein kinase A 효소를활성화시킨다. 활성화된 protein kinase A는 H+, K+-ATPase를세포질에서원형질막으로이동시키는데관여하는세포골격단백질을인산화시킨다. 즉, 관소포 (tubulovesicle) 막에서비활성화상태로있던 H+, K+-ATPase가활성화된후소관 (canaliculus) 으로이동하게된다. 소관으로이동한 H+, K+-ATPase는세포밖의 KCl와접촉하여세포내양성자 (proton) 와세포외 K이온을교환하면서위산이분비된다. H+, K+-ATPase( 출처 : www.accessmedicine.com) 이러한벽세포의주기능인위산분비는양성자펌프에서일어나는데양성자펌프생산의반감기는 50 시간 정도이며새로운펌프의생산에는 96 시간이걸린다.
15/21 원인 (Cause) GERD의가장기본적인원인은위내용물 (gastric content) 이식도로역류 (regurgitation) 하는것이다. 이러한역류는대부분 LES이이완될때, 또는위가과도하게팽창되어있는경우발생한다. 역류된위내용물중식도에손상을일으키는대표적인내용물은위산이지만위산은대부분의 GERD 환자에서정상적으로분비되며, 위산과다가그원인은아니다. 역류현상이발생하는데에는다른많은원인이작용하고있다. 가장중요한원인중하나는 LES의기능손상이다. 대부분의역류는 LES이이완되어있는잠깐동안일어난다. LES은정상적으로는닫혀있어위에서식도로의역류가발생하지않고, LES이이완되는경우에는식도에서위로수축운동이일어나서식도에있는내용물이위로이동한다. 하지만위로내용물을이동시키는운동이없는비정상적인경우에 LES이이완되면역으로위에서식도로위산이포함된위내용물이이동하게된다. 아울러횡경막의근육층도하부식도에중요한역할을하여역류가발생하지못하도록돕고있다. 다른원인중하나는위의과도한팽창이다. 위가과도하게팽창하여위의압력이올라가있는경우에는위내용물이식도로더잘역류하게된다. 위의압력은대부분식후에올라가게되며과식등은위의팽창과연관되어 GERD을더잘유발하는것으로알려져있다. 이렇게역류현상이발생하여도상당부분은침에의해중화되거나식도에서다시위로배출하는운동이일어난다. 이러한자연적인방어기전이떨어져있는것도 GERD의중요한원인이다. 병태생리 (Pathophysiology) GERD 는복잡한다인성 (multifactorial) 질환으로서위식도역류현상의과도한발생, 역류물에대한식도의 청소능저하, 역류된위액의산성도증가, 식도나식도상부점막의역류물에대한증가된민감도등에의해 좌우된다. LES의기능장애는주로일과성하부식도괄약근이완 (transient LES relaxation, TLESR) 과낮은 LES 압 (LES pressure, LESP) 에의해발생하고, 식도열공탈장 (hiatal hernia), 식도배출장애, 복압증가, 내장과민성, 점막방어인자손상, 중추감작 (central sensitization), 정신적요소등이있다. 특히최근대두되는기전중하나는 acid pocket( 산주머니 ) 이다.
16/21 Pathophysiology of Gastroesophageal Reflux Disease LES 의기능장애 LES 의기능장애에의한낮은 LES pressure( 압력 ) 과일시적 LES 이완, 해부학적기전중대표적인식도 열공탈장 (hiatal hernia), 식도배출장애, 복압증가, 내장과민성, 점막방어인자손상, 중추감작 (central sensitization), 정신적요소등은잘알려진위식도역류질환의병태생리학적기전이다. 1. 일과성하부식도괄약근이완 (Transient lower esophageal sphincter relaxation, TLESR) TLESR은정상인과대부분의 GERD 환자에서위식도역류를유발하는주요기전으로알려져있다. TLESR은연하 ( 삼킴 ) 와관계없이일어나는 LES의지속적인이완으로서식사, 공기주입등에의한팽창으로위의근위부가신전 (extension) 되면기계적수용체가활성화되면서구심성미주신경을통해뇌간의고립로핵 (nucleus tractus solitarius) 으로자극이전달되고, 중추의패턴생성기 (pattern generator) 와원심성미주신경을통해서 LES의근육층신경얼기의억제성신경세포가활성화되어이완이일어난다. TLESR은자연적으로발생하는 LES과횡격막각의동시성이완으로그기간은 10 60초정도이다.
17/21 TLESR 의고전적인식도내압검사상정의는 LES 의발생시작 4 초전에서 2 초후까지연하가관찰되지 않으며, 이완속도가초당 1mmHg 이상, 10 초이내에완전이완이시작되고잔여압력 (nadir pressure) 이 2mmHg 이하이어야한다. Transient Lower Esophageal Sphincter Relaxation( 출처 : www.medscape.com) 1) TLESR 에관여하는요인 LES은미주신경으로구성되는부교감신경과주로비장신경 (splanchnic nerve) 인교감신경모두에지배를받는다. LES으로부터의구심성미주신경 ( 감각신경원 ) 은후뇌의고립로핵 (nucleus tractus solitarus) 으로, 원심성미주신경 ( 운동신경원 ) 은미주신경의등쪽운동핵 (dorsal motor nucleus) 의전신경절섬유에서 LES까지분포하여 LES 이완을조절한다. 정상적 LES 이완은연하로시작된인두부자극에의한억제, 식도내강의팽창으로초래된연하없이발생한 이차성수축및연하나이차성수축과관련없이위내강, 특히위분문부팽창에의해자극된이완에의해 발생한다. 감각시발점이 LES 에대하여원위부에있기때문에횡격막각과 LES 의동시성이완의기간이연하유발성 이완이나식도팽창성이완에비하여길다. 그외에앉은자세등도 TLESR 을자극하는것이관찰되었다. TLESR 은미주신경매개로발생하여미주신경절제술후에는발생이감소한다.
18/21 Altering Transient Lower Esophageal Sphincter Relaxations( 출처 : www.medscape.org) 많은신경전달물질들과호르몬들은 LES의긴장도를조절한다. Nitric oxide(no), nitrates, vasoactive intestinal peptide(vip), nicotine, β-adrenergic agonists, dopamine(d2), cholecystokinin(cck), secretin, calcitonin gene-related peptide(cgrp), adenosine, prostaglandin E, xanthenes, IL-1β 등은하부식도괄약근압 (lower esophageal sphincter pressure, LESP) 을하강시키고, muscarinic M2, M3 receptor agonists, gastrin, substance P, α-adrenergic agonists, prostaglandin F2α, angiotensin II, motilin, galanin, bonbesin은 LESP을상승시킨다. Substances Altering The LES pressure
19/21 2) TLESR 과연관된식도운동의특징 TLESR의빈도는대뇌피질에서조절되며깊은수면중에는감소한다. 연하로유도되는 LES 이완은억제성및자극성경로가모두관여하지만 TLESR에는오직억제성경로만이영향을미친다. 식도단축 (Esophageal shortening) 은식도종주근 (longitudinal muscle) 수축에의해발생하며 TLESR의시작전에이미발생하여지속기간내내관찰된다. 이러한식도단축은연하에의한 LES 이완에서는미미한반면, TLESR에서는그단축길이가커서강력한종주근수축을추측할수있다. 한편, TLESR 동안에는식도압력의상승이일반적으로관찰되는데, 이는종축으로의식도단축으로인한식도공동강 (common cavity) 용적의감소와식도순응도 (compliance) 의감소때문이다. 결국, TLESR 은식도체부의수축운동으로역류된내용물의청소와함께종결된다. TLESR 후관찰되는 식도체부의수축운동으로가장흔한것은부분형이차성수축이며일차성연동운동, 완전형이차성수축의 순으로관찰된다. 2. Acid pocket( 산주머니 ) 의형성 대부분역류는식후 (postprandial) TLESR 로인해발생한다. 식후음식이위산을중화시킬것이라는일반적 예측과는반대로식사초기에도위산역류는발생한다. 이는식후분비된위산은음식물위에부유하며이 위산이 LES 가이완될때식도로역류하는저장고역할을하기때문이다. 즉, acid pocket은식후에분비되는위산들이음식물과섞이지않고음식물에의해중화되지않은상태로음식물의상층에위치하면서위산층을형성하게되는경우이다. Acid pocket은식후의위산역류로인해나타나는증상들의중요한원인이될수있으며, 특히식도열공탈장 (hiatal hernia) 가있는경우에는 acid pocket에의한역류가증가하게된다.
20/21 Acid Pocket( 출처 : Gastroenterology 2001) 위내 ph는식후위의전반적인 ph가 4.7까지높아지지만, 위식도접합부직하부에약 2cm 정도는 ph가 1.6정도로낮게유지되는부위 (acid pocket가있다. 이는식후 14분부터관찰되기시작하여약 90분정도지속된다. 식후위식도접합부직하부에 ph가낮은액체가모여있기때문에 TLESR은산역류를일으킬수있게된다. 이러한 acid pocket 은정상인과 GERD 환자에서그크기와위치에약간차이가있다. 일반적으로 GERD 환자에서 acid pocket 은길고보다위쪽에자리잡고있다. 특히, 식도열공탈장 환자에서 acid pocket 은횡경막보다위쪽에위치한다. 따라서 acid pocket 이횡경막보다아래쪽에위치한경우 TLESR 의 10% 에서산역류가일어나지만, acid pocket 이횡경막보다위쪽에위치한경우 TLESR 의 80% 에서산역류가 일어난다. 특히, GERD 환자와건강인을비교하였을때 GERD 환자들의 acid pocket 범위가더넓고 acid pocket의근위부경계가위식도접합부에더가깝다고보고되었다. 또한, acid pocket와 GERD 발생증가에는식도열공탈장의존재와횡격막에대한산주머니의상대적위치가중요하게작용한다. 즉, acid pocket 열공입구로확장되어있거나횡격막위로위치하게되면 acid pocket는역류물의주원인이되어산역류를 5배이상증가시키게된다. 아울러식도열공탈장의크기가큰경우에는열공낭이위산의저장고역할을하게되어삼킴 ( 연하 ) 또는 힘주기하는동안식도로재역류가일어날수있게한다. 이러한이유로식후 LES 의이완이나식도열공탈장
21/21 이있는환자들에서 LESP 가낮을때위산역류의위험도가증가한다. 3. 기타 GERD의위험요인으로는남성, 60세이상의고령, 흡연, 음주, 비만, LES 압력을저하시키는약제의복용, 운동, 과식, 고지방식및카페인함유음료섭취등이있다. 최근서구화된식습관으로비만인구가늘어나면서비만과 GERD에대한연구가활발하게이루어지고있다. 2005년에체질량지수 (body mass index, BMI) 가복부비만과관계가많다는보고가있으며최근국내연구는 BMI보다복부비만이역류성식도염에더중요한위험인자라고보고하였다. 참고자료 국내식약처허가사항위식도역류질환임상진료지침개정안 2012 Korean J Gastroenterol, Vol. 70 No. 1, July 2017 The Korean Journal of Medicine: Vol. 88, No. 1, 2015 Korean J Gastroenterol, Vol. 66 No. 2, August 2015 Korean J Gastroenterol, Vol. 64 No. 3, September 2014 Korean J Gastroenterol Vol. 59 No. 3, 205-210 The Korean Journal of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research Vol. 9, No. 1, 11-17, July 2009 Korean J Fam Pract. 2013;3:388-394 대한소화관운동학회지 2006;12:1-7 The Korean Journal of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research: 제 5 권제 2 호 2005 기타각종인터넷자료